PL174506B1 - Nowe związki morfolinowe będące antagonistami receptora tachykininy i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Abstract

1 Nowe zwiazki morfolinowe bedace antagonistami receptora tachykininy, o wzorze strukturalnym I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym R 1 wybrany jest z grupy obejmujacej (1) atom wodoru, (2) C 1 -6 alkil, niepodstawiony lub podstawiony jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej (a) hydroksyl, (b) okso, (c) C 16 alkoksyl, (d) fenylo-C1 3 alkoksyl, (e) fenyl, (f) -CN, (g) atom chlorowca, (h) -NR9R 1 0 , gdzie R9 1 R 1 0 wybrane sa niezaleznie z grupy obejmujacej (I) atom wodoru, (II) C 1 6 alkil, (III) hydroksy-C1 6 alkil 1 (IV) fenyl, (i) -NR9 C O R 1 0 , gdzie R9 1 R 1 0 maja znaczenie podane wyzej, (j) -NR9 C 0 2 R 1 0 , gdzie R9 1 R 1 0 maja znaczenie podane wyzej, (k) -CONR9R 1 0 , gdzie R9 1 R 1 0 maja znaczenie podane wyzej, (l) -COR9, gdzie R9 ma znaczenie podane wyzej, (m) -CO2R9 , gdzie R9 ma znaczenie podane wyzej, (n) grupe heterocykliczna, przy czym grupa heterocykliczna wybrana jest z grupy obejmujacej . . . PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki morfolinowe, będące antagonistami receptora tachykininy oraz sposób ich wytwarzania.

Związki według wynalazku są antagonistami receptora tachykininy i w związku z tym znajdują zastosowanie w leczeniu chorób zapalnych, bólu lub migreny oraz astmy.

Pewne ze związków według wynalazku są blokerami kanałów wapnia i są przydatne w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych takich jak dusznica bolesna, nadciśnienie i niedokrwienie.

Stan techniki

Znieczulenie historycznie uzyskiwano w ośrodkowym układzie nerwowym stosując opiaty i ich analogi, będące środkami uzależniającymi, a obwodowo stosując inhibitory cyklooksygenazy, wywierające działanie uboczne na żołądek. Antagoniści substancji P mogą wywołać znieczulenie zarówno ośrodkowo jak i obwodowo. Dodatkowo antagoniści substancji P hamują zapalenie neurogenne.

Neuropeptydowe receptory substancji P (neurokinina 1; NK-1) powszechnie występują w układzie nerwowym ssaków (zwłaszcza w mózgu i w zwojach rdzeniowych), w układzie krążeniowym i w tkankach obwodowych (zwłaszcza w dwunastnicy i w jelicie czczym) oraz odgrywają rolę w regulacji szeregu różnych procesów biologicznych. Należy do nich czuciowo odbieranie powonienia, wzroku, słuchu i bólu, kontrola ruchu, ruchliwość żołądka, rozszerzanie naczyń, ślinienie się i oddawanie moczu (B. Pernow, Pharmacol. Rev., 1983, 35, 85-141). Podtypy receptorów NK1 i NK2 uczestniczą w przenoszeniu synaptycznym (Laneuville i inni, Life Sci., 42: 1295-1305 (1988).

Receptor substancji P należy do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Ta nadrodzina stanowi grupę receptorów bardzo zróżnicowanych w odniesieniu do aktywujących ligandów i funkcji biologicznych. Oprócz receptorów tachykininy do tej nadrodziny receptorów należą opsyny, receptory adrenergiczne, receptory muskarynowe, receptory dopaminy, receptory serotoniny, receptory hormonu pobudzającego tarczycę, receptor hormonu luteinizującego-hormonu choriogonadotropowego, produkt onkogenu ras, receptory czynnika kojarzącego drożdży, receptor Dictyostelium cAMP, receptory innych hormonów i neurotransmiterów (patrz A. D. Hershey i inni, J. Biol. Chem., 1991,226,4366-4373).

Substancja P (określana również w opisie jako SP) jest naturalnym undekapeptydem należącym do rodziny peptydów tachykininowych, przy czym nazwa ta jest związana z ich bezpośrednim działaniem kurczliwym na tkankę pozanaczyniowych mięśni gładkich. Tachykininy wyróżniają się obecnością zachowawczej sekwencji Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 na końcu karboksylowym. Oprócz SP do znanych tachykinin ssaków należy neurokinina A i neurokinina B. Według obowiązującej nomenklatury receptory SP, neurokininy A i neurokininy B określa się odpowiednio jak nK-1, NK-2 i NK-3.

W szczególności substancja P jest farmakologicznie aktywnym neuropeptydem wytwarzanym przez ssaki, wykazującym następującą charakterystyczną sekwencję aminokwasów:

Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NFb (Chang i inni, nature New Biol. 232,86 (1971); D. F. Veber i inni, patent USA nr 4 680 283).

Neurokinina A zawiera następującą sekwencję aminokwasów:

His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Vał-Gly-Leu-Met-NH2

Neurokinina B zawiera następującą sekwencję aminokwasów:

Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-Nlfe

Substancja P działa jako środek rozszerzający naczynia, czynnik tłumiący czynność, pobudza ślinienie się i zwiększa przepuszczalność kapilarną. Jest ona również zdolna do wywoływania u zwierząt zarówno analgezji jak i przeczulicy bólowej, w zależności od dawki i wrażliwości zwierzęcej na ból (patrz R. C. A. Frederickson i inni, Science, 109, 1359 (1978); P. Oehme i inni, Science, 208, 305 (1980), a ponadto odgrywa rolę w przenoszeniu wrażeń czuciowych i odbieraniu bólu (T. M. Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol. 28, 189 (1981)). Tak np. uważa się, że substancja P odgrywa rolę między innymi w przekaźnictwie nerwowym wrażenia bólu [Otsuka i inni, Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia w 1982, Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (publikacja Pitman) oraz Otsuka i Yanagisawa, Does Substance P Act

174 506 as a Pain Transmitter?, TIPS (grudzień 1987), 8, 506-510]. W szczególności wykazano, że substancja P odgrywa rolę w przenoszeniu bólu migrenowego (patrz B. E. B. Sandberg i inni, Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982)) oraz przy zapaleniu stawów (Levine i inni, Science, (1984), 226,547-549). Peptydy te odgrywają również rolę w zaburzeniach żołądkowojelitowych (GI) i w chorobach przewodu GI takich jak zapalna choroba jelita, wrgodziejąee zapalenie okrężnicy, choroba Crohna itp. (patrz Mantyh i inni, Neuroscience, 25 (3), 817-37 (1988) oraz D. Regoli w Trends in Cluster Headache, red. F. Sicuteri i inni, Elsevier Scientiίϊe Publishers, Amsterdam, 1987, str, str. 85-95).

Zakłada się również, że występuje neurogenny mechanizm zapalenia stawów, w którym substancja P może odgrywać pewną rolę (Kidd i inni, A Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis w The Lancet, 11 listopada 1989, oraz Gronblad i inni, Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis w J. Rheumatol. (1988), 15 (12), 1807-10). W związku z tym uważa się, że substancja P odgrywa rolę w zapalnej reakcji przy takich chorobach jak reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie stawów i kości (O'Byrne i inni, w Arthritis and Rheumatism (1990), 33,1023-8). Do innych chorób, w przypadku których uważa się, że antagonisty tachykininy mogą znaleźć zastosowanie, należą stany alergiczne (Hamelet i inni, Can. J. Pharmacol. Phosiol. (1988), 66,1361-7), immunoregulacja (Lotz i inni, Science (1988), 241, 1218-21; Kimball i inni, J. Immunol. (1988), 141 (10), 3564-9; oraz A. Perianin i mni, Biochem, Biophys. Res. Commun. 161,520 (1989)), rozszerzanie naczyń, skurcz oskrzeli, odruch trzewny Iub neuronalna regulacja wnętrzności (Mantyh i inni, PNAS (1988), 85, 3235-9), oraz, ewentualnie, zatrzymanie Iub spowalnianie zmian neurogwyrodnieniowyeh z udziałem β-amyloidu (Yanker i inni, Science, (1990), 250, 279-82) w otępieniu starczym typu Alzheimera, chorobie Alzheimera Iub zespole Downa. Substancja P może również odgrywać rolę w chorobach demilinacyjnych takich jak stwardnienie rozsiane i stwardnienie zanikowe boczne [J. Luber-Narod i inni, poster przedstawiony naXVIII Kongresie C. I. N. P., 28 czerwca© lipca 1992, w druku]. Antagonisty selektywne względem receptora neurokininy 1 (NK-1) i/lub neurokininy 2 (NK-2) mogą być przydatne w leczeniu chorób astmatycznych (Frossard i inni, Life Sci., 49, 1941-1953 (1991); Advenier i inni, Biochem. Biophys. Res. Comm., 184 (3), 1418-1424(1992)).

Antagoniści substancji P mogą być przydatni do wpływania na neurogeniczne wydzielanie śluzu w drogach oddechowych ssaków i w związku z tym w leczeniu Iub usuwaniu objawów chorób objawiających się wydalaniem śluzu, zwłaszcza mukowiseodogy [S. Ramnarine i inni, skrót wystąpienia na 1993 ALA/ATS Int'l Conference, 16-19mają 1993, zostanie opublikowane w Am. Rev. Respiratory Dis., maj 1993, w druku].

Ostatnio podjęto próby uzyskania substancji peptydopodobnych będących antagonistami substancji P i innych peptydów tachokininowych, tak aby skuteczniej leczyć różne zaburzenia i choroby wymienione powyżej. Patrz np. zgłoszenia patentowe europejskie (publikacja EPO nr 0 347 802, 0 401 177 i 0 412 452), w których ujawniono różne peptydy jako antagonisty neurokininy A. Ponadto w publikacji EPO nr 0 336 230 ujawiono heptapeptydy będące antagonistami substancji P, przydatnymi w leczeniu astmy. W opisie patentowym USA nr 4 680 283, Merck, również ujawniono peptydowe analogi substancji P.

Pewne inhibitory tachykinin opisano w patencie USA nr 4 501 733; zastąpiono w nich reszty w sekwencji substancji P resztami Trp.

Kolejną klasę antagonistów receptorów tachykininy, zawierającą monomeryczny Iub dimeroegny mer heptapeptydowy w postaci liniowej Iub pierścieniowej, opisano w opisie zgłoszenia patentowego GB-A-2216529.

Peptydowy charakter takich substancji powoduje, że są one zbyt nietrwałe z metabolicznego punktu widzenia, aby mogły służyć jako praktyczne środki terapeutyczne w leczeniu chorób. Natomiast niepeptydowe antagonisty według wynalazku nie wykazują tej wady, w związku z czym oczekuje się, że będą one trwalsze z metabolicznego punktu widzenia niż środki opisane powyżej.

Wiadomo, że baklofen (kwas β-(aminoetylo)-4-ehlorobenzenopropanowo) w ośrodkowym układzie nerwowym skutecznie blokuje działanie pobudzające substancji P, jednak z uwagi na to, że baclofen w wielu obszarach hamuje również reakcję pobudzające na inne związki takie

174 506 jak acetylocholina i glutaminian, nie jest on uważany za specyficznego antagonistę substancji P. W publikacjach zgłoszeń patentowych PCT nr WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 i WO 92/12152 (Pfizer) oraz w publikacjach (Science, 251, 435-437 (1991); Science, 251, 437-439 (1991); J. Med. Chem., 35, 2591-2600 (1992)) ujawniono pochodne

2- arylometylo-3-podstawionej aminochinuklidyny, które, jak to stwierdzono, są przydatne jako antagoniści substancji P w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, chorób zapalnych i bólu lub migreny. W publikacji zgłoszenia patentowego firmy Glaxo (publikacja EPO nr 0 360 390) ujawniono różne aminokwasy i peptydy podstawione spirolaktamem, będące antagonistami lub agonistami substancji P. W publikacji zgłoszenia patentowego PCT nr WO 92/06079 (Pfizer) ujawniono analogi niearomatycznych heterocykli zawierających azot ze skondensowanym układem pierścienia przydatne w leczeniu chorób przebiegających z udziałem nadmiaru substancji P. W publikacji zgłoszenia patentowego PCT nr WO 92/15585 (Pfizer) ujawniono pochodne l-azabicyklo-[3.2.2]nonano-3-aminy jako antagonistów substancji P. W publikacji SanofTego (Life Sci., 50, PL101-P1106 (1992) ujawniono pochodną 4-fenylopiperydyny jako antagonistę receptora neurokininy A (NK2).

Howson i inni (Biorg. & Med. Chem., Lett., 2 (6), 559-564 (1992)) ujawnili pewne związki

3- amino- i 3-oksychinuklidynowe i icy wiązanie z receptorami substencji P. W publ ikacji EPO nr 0 499 313 ujawniono pewne uwisukt 3-oksy i 3ettoauabicyklicząe jako antagonistów tachyatniny. W patenach USA nr 3 506 673 ujawniono pewne związki 3-hydroksychtnuklieynowe jako środki pobudzające ośrodkowy układ nerwowy. W zgłoszeniu patentowym EPO (Pfizer) (publikacja EPO nr 0 436 334) ujawniono pewne związki 3-aminopiperydynowe jako antagonisty substancji P. W opisie patentu USA nr 5 064 838 ujawniono pewne 1,4edtpodstawione związki piperydynylowe jako środki przeciwbólowe. W publikacji PCT nr WO 92/12128 ujawniono pewne związki piperydynowe i pijolteynowe jako środki przeciwbólowe. Peyronel i inni (Biorg. & Med. Chem. Lett., 2 (1), 37-40 (1992) ujawnili związek pirolidynowy ze skondensowanym układem pierścieniowym jako antagonistę substancji P. W publikacji EPO nr 0 360 390 ujawniono pewne pochodne spirolaktamowe jako antagonistów substancji P. W opisie patentu USA nr 4804661 ujawniono pewne związki piperazynowe jako środki przeciwbólowe. W opisie patentu USA nr 4 943 578 ujawniono pewne związki piperazynowe przydatne w zwalczaniu bólu. W publikacji PCT nr WO 92/01679 ujawniono pewne 1 ^^podstawione piperazyny przydatne w leczeniu zaburzeń pamięci, w których odgrywa rolę zabużenie dopamiąoergicune

Przedmiotem wynalazku są nowe związki określone wzorem strukturalnym I:

R¹ i

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym:

R1 wybrany jest z grupy obejmującej:

(1) atom wodoru;

(2) C1-6 alkil, ątepodstawioąy lub podstawiony jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

(a) hydroksyl, (b) okso, (c) C1-6 alkoksyl, (d) fenylo-Ci-3 alkoksyl,

174 506 (e) fenyl, (f) -CN, (g) atom chlorowca, (h) -NR⁹Rio, gdzie R⁹ i R^w wybrane są niezależnie z grupy obejmującej:

(i) atom wodoru, (ii) Ci-6 alkil, (iii) hydroksy-Ci-6 alkil i (iv) fenyl, (i) -NRRcOR¹⁰, ggzże R⁹ i R¹⁰ mają znacczme ppdaae wyżżej (j) -NR9CO?Ri0, gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wyżej, (k) -CONR⁹Ri°, gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wyżej, (l) -COR9, gdzie r9 ma znaczenie podane wyżej, (m) -CO2R , gdzie r9 ma znaczenie podane wyżej, (n) grupę heterocykliczną, przy czym grupa heterocykliczna wybrana jest z grupy obejmującej:

(A) beazimiZcnolil, (B) beanofuranyl, (C) benzotiofeażl, (D) bennokscnolil, (E) furanyl, (F) imidcnolil, (G) indolU, (H) izoksanolil, (I) izotiazolil, (J) dksadianolil, (K) oksazolil, (L) p^azyny^ (M) pirazolU, (N) pirydyl, (O) pirymidyl, (P) pirolil, (Q) chinolil, (r) tetramlU, (S) ttadi^zolil, (T) tiazolil, (U) tienyl, (V) tnanolil, (W) azetydynyl, (X) 1,4-dioksaayl, (Y) heksahyZrocnepinyl, (Z) oksanyl, (AA) piperazynyl, (AB) piperydynyl, (AC) pirollZyayl, (AB) tetrahydrofuranyl i (AE) tetrahydrotijażl przy czym grupa heterocykliczna jest niepodstawiona lub podstawiona jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

(i) Cii6 aUkiil mepodstawiony lut) podstawiony atomem clnloixo'^<3;La grnpą -CF3, -OCH3 lub fenylową, (ii) Ci-6 alkoksyl, (iii) okso, (iv) hydroksyl, (v) tiookso,

174 506 (vi) -SR9, gdzie r9 ma znaczenie podane wyżej, (vii) atom chlorowca, (viii) grupę cyjanową, (ix) ff ny U (x) tnifluonomRtpl, (xi) -(CH2)uNr9r1°, g0eiR m równe jest 0,1 lub 2, a r9 i R”⁰ mają znaczenie podane wyżej, (xii) -NR9cOR’0° gdzie r9 i r”° mają znaczenie podane wpżej, (xiii) -CONR9R¹⁰, gdzie r9 i r”° mają znaczenie podane wyżej, (xiv) -CO2R⁹, gdzie r9 ma znaczenie podane wyżej oraz (xv) -(CH2)u-Or9, gdzie m oraz r9 mają znaczenie podanej wyżej;

R2 i R oznaczają atomp wodoru;

X oznacza -O-;

11

R oznacza fenyl, nlepoOstawionp lub podstawiony jedną lub kilkoma grupami R ,

R”² a i”³;

7 8 każdy z R , R i R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej:

(0) atom wodoru;

(2) C-6 alkil, niezodrtawiąny lub podstawiony jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

(a) hydroksyl, (b) okso, (c) C1-6 alkokspl, (d) fenylo-Ci-3 alkoksyl, (r) fenyl, (f) -CN, (g) atom chlorowca, (h) (NR⁹R(^θ, zOzIr r9 i R” mają znaczenie podane wpżej, (i) -NR9cO2R1⁰ , gdzie r9 i R(0mają znaczenie podane wpżej, (j) -NR⁹COR1°, gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wpżej, (k) -CONR^ ^o, gdzie r9 i R” mają znaczenie podane wyżej, (i) -COR9, ρΖοϊζ Ri mm zeancejliz pz0nne wypżj, (m) -CO2R, gdzie r9 ma znaczenie podane wpżej;

(3) C2-6 alkenyl, niRpoOrtawiony lub podstawiony jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

(a) hydroksyl, (b) okso, (c) C(-6 alkokspl, (d) fenylo-Ci-3 alkokspl, (e) fenyl, (f) -CN, (g) atom chlorowca, (h) -CONR9r(°, gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wyżej, (i) -COR⁹ ggojz R⁹ mm zeanjZRiz pzdnne wypżj, (j) -CO2R9, gdzie r9 ma znaczenie podane wpżej;

(4) C₂-6 alkinpl;

(5) fenyl, niezoOrtawionp lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupp obejmującej:

174 506 (a) hydroksyl, (b) Ci-6 alkoksyl, (c) Ci-6 alkil, (d) C2-5 alkenyl, (e) atom chlorowca, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)_m-NR⁹R¹⁰, w której m, R⁹ i R^w mają znaczenie podane wyżej, (j) -NR9CoR¹0.₎ gdzie r9 i R™ mają znaczenie podane wyżej, (k) -NR9cO2R’9 , gdzie r9 i Ri” mają eanceeain podane wyżej, (l) -CONR9r¹⁰, gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wyżej, (m) -CO2NR⁹R , gdzie r9 i R^ro mają znaczenie podane wyżej, (n) -COR99 gdzie R9 ma znaczenie podane wyżej, (o) -CO2R9, gdzie r9 ma zaazzna1n podane wyżej;

(6) atom chlorowca;

(7) -CN;

(8) -CF3;

(9) -NO₂.

(10) SR¹⁴, gdzie R oznacza atom wodoru lub C1-6 alkil;

(11) SOR14, gdzie R^M ma znaczenie podane wyżej;

(12) SO2R^U, gazie Ri⁴ ma znaznnnin podane wyżej;

(13) -NR⁹COr1⁰, ddzin r9 i R^w mają znacenain podane wyżej, (14) -CONR⁹R¹⁽⁾, gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wyżej, (15) -NR9r1°, gdzie r9 i R^w mają eaacenn1n podane wyżej, (16) -NR9CO2RD, gdzie R⁹ i Ri” mają znaczenie podane wyżej, (17) hydroksyl;

(18) Ci-6 alkoksyl;

(19) -COR9 gdzie R⁹ ma znacennin podane wyżej, (20) -CO2R9, gazin R9 ma znaczenie podane wyżej;

każdy z R^H, R^ i Rⁿ jest niezależnie wybrany spośród grup R⁶, r7 i R⁸;

Y wybrarw yert z geupy obejmującej -O- e -CHR^{1 5}-, gdzie jest wytoai^ ił grapy obejmującej:

(a) C1-6 alkil, a1epodstαwioaż lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikiem i wybranymi z grupy obejmującej:

(i) hydroksyl, (ii) o^^^, (iii) C1-6 alkoksyl, (iv) fenylo-Ci-3 alkoksyl, (v) fenyl, (vi) -CN, (vii) atom chlorowca, (viii) -NR9r¹⁰, gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wyżej, (ix) -FNRcOR, gcd^ńe R⁹ i R¹⁰ mają znaazerne podane wyżce, (x) -NR⁹CO2RD, gdzie R⁹ i R¹” mają znaczenie podane wyżej, (xi) -CONR9r’0, gdzie R⁹ i R¹” mają znaczenie podane wyżej, (xii) -COR9, gdein R⁹ ma znaczenie podane wyżej, (xiii) -CO2R , gdzie R⁹ ma zaacennin podane wyżej, (b) fenyl, ainpoastawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

(1) 1^ζζο08^, (ii) C1-6 aakoksyl, (iii) Ci-6 alkil, (iv) 5 alkenyl,

174 506 (v) atom chlorowca, (vi) -CN, (vii) -NO2, (viii) -CF3, (ix) -(ODo-NR'^¹⁰, w której m, R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (x) eNR9cOR^lθo gdzie r9 i R^rt mają znaczenie podane wyżej, (xi) -NR9CO2R1 , gdzie r9 i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (xii) -CONR9r10_; gdzie r9 i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (xiii) -CO2NR9r10, gdzie r9 i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (xiv) -COR9, gdzie r9 ma znaczenie podane wyżej, (xv) -CO2R9, gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej;

Z wybrany jest z grupy obejmującej:

(1) atom wodoru, (2) C14 alkil i (3) hydroksyl, z tym że w przypadku gdy Y oznacza -O-, to Z ma znaczenie podane wyżej z wyjątkiem grupy hydroksylowej, a w przypadku gdy Y oznacza -CHR1⁵-, to Z i R1⁵ mogą być połączone razem tworząc wiązanie podwójne.

Związki według wynalazku zawierają centra asymetrii, przy czym wynalazek obejmuje wszystkie izomery optyczne i ich mieszaniny.

Ponadto związki z wiązaniami podwójnymi węgiel-węgiel mogą występować w postaci izomerów Z- i E-, przy czym wszystkie formy izomeryczne objęte są zakresem wynalazku.

Gdy jakakolwiek ze zmiennych (np. alkil, aryl, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R'0 R^u, Rⁿ, Rⁿ itd.) występuje więcej niż jeden raz w dowolnej zmiennej lub we wzorze l, to jej określenie w każdym przypadku jest niezależnie od określenia w każdym innym przypadku.

W użytym znaczeniu określenie alkil obejmuje grupy alkilowe o podanej liczbie atomów węgla, w konfiguracji liniowej, rozgałęzionej lub cyklicznej. Do przykładowych grup alkilowych należy metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, i zo-, sec- i tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, 3-etylobutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, norbornyl itp. Alkoksyl oznacza grupę alkilową o podanej liczbie atomów węgla, połączoną poprzez mostek tlenowy, taką jak metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl i pentoksyl. W użytym znaczeniu określenie alkenyl obejmuje łańcuchy węglowodorowe o podanej liczbie atomów węgla, w konfiguracji liniowej lub rozgałęzionej, zawierające co najmniej jedno wiązanie nienasycone, które może występować w dowolnym miejscu wzdłuż łańcucha, takie jak etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, dimetylopentenyl itp., obejmując formy E i Z, gdy jest to możliwe. W użytym znaczeniu atom chlorowca lub chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu.

. Jak to jest zrozumiałe dla specjalistów, do farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą, ale nie wyłącznie, sole z kwasami nieorganicznymi takie jak chlorowodorek, siarczan, fosforan, difosforan, bromowodorek i azotan, albo sole z kwasami organicznymi takie jak jabłczan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, octan, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, 2-hydroksyetylosulfonian, pamian, salicylan i stearynian. Podobnie do farmaceutycznie dopuszczalnych kationów należą, ale nie wyłącznie, kation sodowy, potasowy, wapniowy, glinowy, litowy i amonowy.

W związkach o wzorze l korzystnie:

R1 wybrany jest z grupy obejmującej:

(1) C1-6 ad-6 niepodstawiony lub postawiona jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

(a) grupę heterocykliccykl czym hetesocykliczbe wybrany jesn z gsupy obejmującej:

(A) benzimidazohl, (B) imidazolil, (C) izoksazolil, (D) izotiazolil, (E) oksadiazolil, (F) pirazynbl,

174 506 (G) pirazolil, (H) pirydyl, (I) pirolil, (J) tetrazolil, (K) tiadiazolil, (L) triazolil i (M) piperydynyl, przy czym grupa heterocykliczna jest niepodstawiona lub podstawiona jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

(i) C1-6 alkil, niepodstawiony lub podstawiony atom chlorowca, grupą -CF3, -OCH3 lub fenylową, (ii) C1-6 alkoksyl, (iii) okso, (iv) tiookso, (v) grupę cyjanową, (vi) -SCH3, (vii) fenyl, (viii) hydroksyl, (ix) trifluorometyl, (x) -(CH2)mNR R , gdzie m równe jest 0, 1 lub 2, a R i R są niezaleznie wybrane z grupy obejmującej:

(I) atom wodoru, (II) C1.6 alkil, (III) i (IV) fenyl, (xi) -NR9COR1⁰. gdzie R⁹ i R^ mają znaczenie podane wyżej i (xii) -CONR9R¹⁰, gdzie R9 i R^w mają znaczenie podane wyżej;

R⁵ oznacza fenyl, niepodstawiony lub podstawiony atomem chlorowca;

R⁶, R⁷ i R⁸ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej:

(1) atom wodoru, (2) C1-6 alkil, (3) atom chlorowca i (4) -CF3;

Y oznacza -O-; a

Z oznacza atom wodoru lub C1- alkil.

Grupę nowych związków według wynalazku stanowią związki, w których R⁴ oznacza -YCHZ-fenyl, a R⁵ oznacza fenyl, o wzorze strukturalnym:

lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie R1 R², r3, r6, r7, r8, r^h, r^u, r^b, γ i Z mają znaczenie podane wyżej.

Korzystną grupę nowych związków według wynalazku stanowią związki o wzorze strukturalnym II:

174 506

Π

Iub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie R1 R², r3, R⁶, R⁷, R⁸, R^h, R¹², R^b, Y i Z mają znaczenie podane wyżej.

Inną korzystną grupę nowych związków według wynalazku stanowią związki o wzorze strukturalnym III:

lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie R1 r2, r3, r6, r7, r8, r^h, Rⁿ, r^b, γ i Z mają znaczenie podane wyżej.

W korzystnym wariancie związków według wynalazku R1 wybrany jest spośród następujących podstawników:

174 506

174 506

174 506

Do korzystnych związków objętych zakresem wynalazku należą:

1) 2-(3,5-bis-(trifluorometolo)bengyloksy)-3-fenolomoifolina;

2) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometolo)benzolokso)-3-fenylo-4-metolokarboksamidomorfolina;

3) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometolo)benzylokso)-3-fenylo-4-metoksykarbonylometolo morfolina;

4) 3-fenylo-2-(2-(3,5-bis(trifluorometylo)fenolo)etylo)-morfolina;

174 506

5) 2-(S)-(3,5-bts(trifluorometylo)beązyloksy)-3-(S)efenylomorfoltąa:

6) 4-(3-( 1,2,4-triazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bic(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-feąylomofolina;

7) 4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triαzolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifIuorometylo)beązyloksy)e3-(S)-fenylomofoliąa;

8) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benuyloksy)-3e(R)-feąylomojfoliąa;

9) 4-(3-( 1,2,4-triauolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bίs(trifuorometylo^enzyloksy^^R)fenylomorfoliąa;

10) 4-(2-imidazolo)metylo)-2e(S)-(3,5-bis(trifluoIΌmetylo)benuyloksy-3-(R)efeąylomorfolina;

11) 4e(4etmtdazolo)metylo)-2-(S)-(3,5ebic(trifluorometylo)benzyloksye3-(R)-feąylomorfolina;

12) 4e(amiąokarbonylometylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy-3-(R)-feąylomojfoltąa;

13) 4-(2-tmtdazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluoIΌmetylo)beązyloksy-3-(S)-feąylomorfoliąa;

14) 2-(S)-(3,5-dirhloj^obenuyΊoksy)-3-(S)-fenylomorfoliąa;

15) 2-(S)-(3,5-dirhlorobenzyloksy)e4-(3-(5-okco-1,2,4-triazolo)metylo)-3-(S)-feąylomorfolina;

16) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)beąuyloksy)-4-(metoksykarboąylometylo)-3-(S)fenylomorfolina;

17) 2-(S)e(3,5-bis(trifkIoroInetylo)beąu,yloksy)-4-(karboksymetylo)-3-(S)efeąyloruojfolina;

18) 2-(S)-(3,5-bis(trifluojometylo)benzyloksy)-4-((2-aminoetylo)amiąokarbonylometylo^^Styfenylomorfolina;

19) 2-(S)-(3,5-bis(tπΠuoroIuetyki)beąuyloksy)-4-((3-aminopropylo)amiąokarbOe ąylometylo)-3e(S)-feąylomorfoltna;

20) 2e(S)-(3,5ebis(trifluorometylo)benuyloksy)-4-(2-( 1-(4-benzylo)piperyeyąo)etylo)3-(S)-feąylomorfoltąa;

21) 2e(S)-(3,5ebts(trifluorometylo)beązyloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benuylomofolina;

22) 2-(S)e(3,5-bis(trifluorometylo)beąuyloksy)-3-(S)-(4-fluoIΌfeąylo)morfohąa;

23) 2-(S)-(3,5-bis(tslfluorometylo)benuyloksy)-3e(s)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso1H,4H- 1,2,4-triauolo)metylomorfoltna;

24) 2e(S)e(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-((3-pίrydylo)metylokarboąylo)-3(R)-feąylomorfolina;

25) 2-(S)e(3,5ebis(trifΊuojometylo)benzyloksy)-4-(metoksykarbonylopentylo)-3-(R)feąylomojfoltna;

26) 2-(S)e(3,5-bis(trifluorometylo)benuyloksy)-4-(karboksypentylo)-3-(R)efenylomorfolina;

27) 2-(S)-(3,5-bis(tπfluojometyk))beązyloksy)-4-(metyloaminokarboąyk)peątyki)-6okso-heksylo)-3-(R)feąylomorfolina; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze strukturalnym V

174 506

Iub jego farmaceutżcnale dopuszczalnej soli, w którym Ri wybrany jest z grupy obejmującej:

(1) atom wodoru;

(2) Ch6 alkil, aiepoZstawionż lub podstawiony jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

(a) hydroksyl, (b) okso, (c) Ch6 alkoksyl, (d) fenylo-C1-3 alkoksyl, (e) fenyl, (f) -CN, (g) atom chlorowca, (h) -NR⁹Ri°, gdzie R⁹ i Ri wybrane są niezależnie z grupy obejmującej:

(i) atom wodoru, (ii) Ci-6 alkil, (iii) hy/roksy-Ci-6 alkil i (iv) fenyl, (i) -NR⁹COR^l(io gd/że R⁹ i R¹ ^mają znaazznie poddan ww^j (j) -NR9CO?Ri¹⁰, gdzie r9 i Rf mają znaczenie podane wyżej, (k) -CONRk⁰, gdzie r9 i RH mają znaczenie podane wyżej, (l) -CÓR! gg/ńi R⁹ nm ζ^καΜβ ppdzca ww^żę (m) -CO2R⁹, g/zie r9 ma znaczenie podane wyżej, (n) grupę heterocykliczną, przy czym grupa heterocykliczna wybrana jest z grupy obejmującej:

(A) beazlmlZczolil, (B) benzofuranyl, (C) beazotlo-enyl, (D) ben^ks^o^^ (e) furanyl, (F) imiZazolil, (G) indolil, (H) izoksαzdlll, (I) ii^c^o^^^a^^olil, (J) oksadianolil, (K) oksazolil, (L) pirazynyl, (M) pirazolil, (N) piry/yl, (O) pirymi/yl, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetramlU, (S) tiadiazolil, (t) tiazolil, (U) tienyl, (V) triazolil, (W) azety/yny^ (X) M-dioksanyl, (Y) heksahżZroazeoinżl, (Z) oksanyl, (AA) piperazyny^ (AB) piperydyny), (AC) olrollZyayl, (AD) tetrahydrofuranyl i

174 506 (AE) tetrahydrotienyl przy czym grupa heterocykliczna jest niepodstawiona lub podstawiona jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

(i) C16 alkil, niepodstawiony lub podstawiony atomem chlorowca, grupą -CF3, -OCH3 lub fenylową, (ii) C1-6 alkoksyl, (iii) okso, (iv) hydroksyl, (v) tiookso, (vi) -SR⁹, gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej, (vii) atom chlorowca, (viii) grupę cyjanową, (ix) fenyL (x) tritluorometyl, (xi) -(CH2)mNR⁹R1°, gdzie m równe jest 0,1 lub 2, a r9 i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (xii) -NR9cORH. gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wyżej, (xiii) -CONR9R i⁰ , gdzie r9 i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (xiv) -CO2R9, gdzie r9 ma znaczenie podane wyżej oraz (xv) -(CH2)m-OR9, gdzie m oraz r9 mają znaegenie podanej wyżej;

R2 i R³ oznaczają atomy wodoru;

każdy z r6, r7 i R8jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej:

(1) atom wodoru;

(2) C16 alkil, niepodstawiony lub podstawiony jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

(a) hydroksyl, (b) okso, (c) C1-6 alkoksyl, (d) fenylo-C- alkoksyl, (e) fenyl, (f) -CN, (g) atom chlorowca, (h) -NR9r¹⁰, gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wyżej, (i) -NR9cOR0⁾gdg^zte R^i R^{1 0} mają znazeenie oodan e wyejy, (j) -NR⁹CO2Ri⁰, gdzie R⁹ i R¹⁰ mają gzaezezie podane wyżej, (k) -CONR⁹rH, gdzie R⁹ i R™ mają znaezenie podane wyżej, (l) “COR9 »dzie R⁹ ma ζ^^ό:^ podann wwOże (m) -CO2R9 , gdzie R9 ma znacgezie po0aze wyżej;

(3) C2-6 alkeny^ ninpodstawiozy lub podstawiony jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

(a) hydroksyl, (b) okso, (c) C1-6 alkoksyl, (d) fenylo-Ci-3 alkoksyl, (e) fenyl, (f) -CN, (g) atom chlorowca, (h) -CONR9R¹⁰, gdzie r9 i R¹⁰ mają gnaezenin po0azn wyżej, (i) -COR9, gdzie R9,ma gnacgnzie podane wyżej, (j) -CO2R9, gdzie R9 ma gnacgnzie podane wyżej;

(4) C2-6 -Ι^ζοΙ;

(5) fenyl, ziepodstawiony lub podstawiozy jednym lub kilkoma podstawzikami wybranymi z grupy obejmującej:

(a) hydroksyl, (b) C1-6 alkoksyl,

174 506 (c) Ci-6 alkil, (d) C2-5 alkenyl, (e) atom chlorowca, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF₃, (i) -(CH2)_m-NR⁹R¹⁰, w której m, R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (j) -NR⁹COR¹⁰. gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (k) -NR⁹CC>2R , gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (l) -CONR⁹R?°, gdzie R⁹ i^R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (m) -CO2NR⁹R¹ , gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (n) -COR⁹. gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej, (o) -CO2R⁹, gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej;

(6) atom chlorowca;

(7) -CN;

(8) -CF₃;

(9) -NO2· (10) SR ,j>dzie R¹⁴ oznacza atom wodoru lub Ci-6 alkil;

(11) SOR , gdzie R¹⁴ ma znaczenie podane wyżej;

(12) SO2R¹⁴, gdzie R¹⁴ ma znaczenie podane wyżej;

(13) -NR⁹COR¹⁰, gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (14) -CONR⁹R , gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (15) -NR^R¹ , gdzie R⁹ i R^° mają znaczenie podane wyżej, (16) -NR CO2R , gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (17) hydroksyl;

(18) C1-6 alkoksyl;

(19) -COR⁹^ gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej, (20) -CO2R , gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej;

każdy z R¹¹, R ² i R¹³ jest niezależnie wybrany spośród grup R⁶, R⁷ i R⁸; Y oznacza -O-; a

Z oznacza atom wodoru lub C1-4 alkil;

polegający na tym, że kontaktuje się związek o wzorze IV

w którym R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³ i Z mają znaczenie podane wyżej, z kwasem nieorganicznym lub organicznym wybranym z grupy obejmującej: kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy, kwas solny i ich mieszaniny; w rozpuszczalniku aprotonowym wybranym z grupy obejmującej toluen, benzen, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, eter dietylowy, dimetoksyetan, octan etylu i ich mieszaniny, w temperaturze od °C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika do czasu zakończenia reakcji.

Związki według wynalazku są przydatne jako środki do antagonizowania tachykininy, zwłaszcza substancji P i neurokininy A w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zaburzeń

174 506 ośrodkowego układu nerwowego, chorób zapalnych, bólu lub migreny i astmy u ssaków wymagających takiego leczenia. Aktywność tę można wykazać w następujących badaniach.

A. Ekspresja receptora w COS

W celu wykonania ekspresji klonowanego ludzkiego receptora neurokinlnb 1 (NK1R) przejściowo w COS przeprowadzono klonowanie cDNA ludzkiego NK1R w wektorze ekspresji pCDM9 pochodzącym z pCDM8 (lNVlTROGEN) dokonując insercji genu odporności na ampicylinę (nukleotydu od 1973 do 2964 z BLUESCR1PTSK+) w miejscu Sac II. Transfekcję 20 gg plazmidowego DNA w 10 milionach komórek COS osiągnięto na drodze elektroporacji w 800 gl bufora transfekcji (135 mM NaCl, 1,2 mM CaCh, 1,2 mM MgCh, 2,4 mM K2HPO4, 0,6 mM KH2PO4, 10 mM glukoza, 10 mM HEPES o pH 7,4) przy 260 V i 950 gF stosując urządzenie IBI gEnEZAPPER (EBI, New Haven, CT). Komórki lnkukowano w 10% płodowej surowicy cielęcej, 2 mM glutaminie, 100 U/ml penicyliny-streptomycyny i 90% ośrodka DMEM (GIBCO, Grand Island, NY), w 5% CO2 w 37°C przez próbą wiązania.

B. Trwała ekspresja w CHO

W celu uzyskania stabilnej linii komórkowej wytwarzającej w wyniku ekspresji klonowany ludzki NK1R, cDNA subklonowano w wektorze pRcCMV (INVTTROGEN). Transfekcję 20 gg plazmidowego DNA w komórkach CHO osiągnięto na drodze elektroporacji w 800 (il bufora transfekcji uzupełnionego 0,625 mg/ml DNA spermacetu śledziowego przy 300 V i 950 gF stosując urządzenie IBI GENEZAPPER (IBI). Transfekowane komórki inkubowano w ośrodku CHO [10% płodowej surowicy cielęcej, 100 U/ml penicyliny-streptomycyny, 2 mM glutaminy, 1/500 hipoksantynbetymidynb (ATCC), 90% ośrodka IMDM (jHr BIOsClENCES, Lgngχa, KS), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)] w 5% CO2 w 37°C, aż do momentu, gdy można było zaobserwować kolonie. Każdą kolonię oddzielono i kontynuowano reprodukcję. Klon komórkowy o najwyższej liczbie ludzkiego NK1R wybrano do późniejszego zastosowania, np. do selekcjonowania leków.

C. Metodyka badań przy wykorzystaniu COS lub CHO

Badanie wiązania ludzkiego NK1R powstałego w wyniku ekspresji w komórkach COS lub CHO oparte jest na wykorzystaniu ^I-substancji P (¹²⁵I SP, z DU PONT, Boston, MA) jako radioaktywnie znaczonego ligandu, który konkuruje z nieznaczną substancją P lub z jakimkolwiek innym ligandem w wiązaniu z ludzkim NK1R. Monowarstwowe hodowle komórek COS lub CHO rozszczepiono nieenzbmatycznbm roztworem (SPECIALTY MEDIA, Lavalgtte, NJ) 1 ponownie zawieszono w odpowiedniej ilości buforu do wiązania (50 mM Tris o pH 7,5, 5 mM MnCh, 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml bncytracbny, 0,004 mg/ml leupeptyny, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM fosfornminon) tak, że przy 200 gl zawiesiny komórek osiągnie się wzrost do około 10000 cpm (zliczeń/minutę) specyficznego wiązania 'U-SP (około 50 000 do 200 000 komórek.

W próbie wiązania 200 gl komórek dodano do probówki zawierającej 20 gl 1,5-2,5 nM ^I-SP i 20 gl nieznaczonej substancji P lub dowolnego innego badanego związku. Próbki inkubowano w 4°C lub w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę z łagodnym wytrząsaniem. Związaną radioaktywność oddzielono od niezwiązanej radioaktywności na filtrze GF/C (BRANDEL, Gaithersburg, MD) wstępnie zwilżonym 0,1 % polietylenoiminą. Filtr przemyto trzykrotnie 3 ml buforu do przemywania (50 mM tris o pH 7,5, 5 mM MnCh, 150 mM NaCl) i jego radioaktywność oznaczono w liczniku promieniowania y

Aktywowanie fosfolipazy C przez NK1R można również oznaczać w komórkach CHO wytwarzających w wyniku ekspresji ludzki NK1R określając nagromadzanie się monofosforanu inozytolu będącego produktem degradacji IP3. Wykonano posiew komórek CHO na płytce o 12 zagłębieniach, w ilości 250 000 komórek/zagłębienie. Po inkubowaniu w ośrodku CHO przez 4 dni komórki obciążono ³H-miolnozbtolem o aktywności 0,025 gCi/ml, prowadząc inkubację przez noc. Pozakomóreową radioaktywność usunięto w wyniku przemywania roztworem soli buforowanym fosforanem. Do zagłębienia dodano LiCl do uzyskania ostatecznego stężenia 0,1 mM, z dodatkiem Iub bez badanego związku i inkubację w 37°C kontynuowano przez 15 minut. Do zagłębienia dodano substancję P do uzyskania ostatecznego stężenia 0,3 nM, w celu uaktywnienia ludzkiego NK1R. Po 30 minutach inkubacji w 37°C ośrodki usunięto i dodano 0,1 N HCl. Każde z zagłębień poddano obróbce ultradźwiękami w 4°C i wyekstrahowano mieszaniną CHCh/metanol (1:1). Fazę wodną wprowadzono do 1-ml kolumny jonowymiennej Dowex

174 506

AG 1X8. Kolumnę pnjRmpto 0,1 N kwasem mrówkowym, a następnie 0,025 M mrówczanem amonowpm-0,1 N kwasem mrówkowym. Monofosforan inozytolu eluowano 0,2 M mrówczanem amonowym-O,” N kwasem mrówkowym i oznaczano ilościowo za pomocą licznika promieniowania y.

Związki według wynalazku są przydatne w profilaktyce i leczeniu wielu różnych stanów kllnijenpjh charakteryzujących się obecnością nadmiaru aktywności tachykininowej, a zwłaszcza substancji P.

Do stanów takich należeć mogą zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego takie jak stanp lękowe, depresja, psychoza i schizofrenia; zaburzenia nRurodjgenerajyjnj takie jak otępienie nie związane z AlDs, otępienie starcze typu Alzheimera, choroba Alzheimera i zespół Downa; choroby djmielinacyjnR takie jak stwardnienie rozsiane i stwardnienie zanikowe boczne (ALS; choroba Lou Gehriga) i inne zaburzenia neuropatologijzne takie jak neuropatia obwodowa, np. neuropatia związana z AIDS, neuropatia cukrzycowa, neuropatia wywołana chemioterapią oraz neuralgia poopryreczkowa i innego rodzaju; choroby dróg oddechowych takie jak przewlekła czop^jąca choroba dróg oddechowpch, oskrzelowe zapalenie płuc, skurcz oskrzeli i astma; choroby charakteryzujące się neunogjnicenym wydzielaniem śluzu takie jak mukowirjydoza, choroby zapalne takie jak choroba zapalna jelita, łuszczyca, gościec mięśniowo-ścięgnowy, zapalenie stawów i kości oraz reumatoidalne zapalenie stawów,; alergie takie jak egzema i katar; zaburzenia związane z nadwrażliwością takie jak zatrucie sumakiem jadowitym; choroby oczu takie jak zapalenie spojówek, wiosenne zapalenie spojówek itp; choroby skórne takie jak kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skórp, pokrzywka i inne egzemow: zapalenia skóry; nałogi takie jak alkoholizm; zaburzenia somatyczne związane ze stresem; dys^Aa odruchowa takajak zespół barek/ręka; zaburzenia umysłowe; niepożądane reakcje odpornościowe takie jak odrzucenie przeszczepionych tkanek i zaburzenia zwieeanR ze wzrostem lub spadkiem odporności takie jak liszaj rumieniowaty układowy; zaburzenia i choroby układu żołądkowo-jelitowego (GI) takie jak zaburzenia związane z neuronalną regulacją wnętrzności, np. wneą0eiRjąje zapalenie okrężnicy, choroba Crohna i nietneymanie moczu; wymioty takie jak ostre, opóźnione i spodziewane wpmiotp wywołane np. przez chemioterapię, promieniowanie, tokspnp, ciążę, zaburzenia przedsionkowe, ruch, zabieg chirurgiczny, migrenę i zmiany ciśnienia w wln0eie; zaburzenia w funkcjonowaniu pęcherza takie jak hipennRfleksSa wyzleracza pęcherza; choroby tkanki włóknistej i kolagenu takie jak motylka twardziny skórp i eozynochłonna, zaburzenia w krążeniu krwi spowodowane przez choroby powodujące rozszerzenie i skurcz naczyń, takie jak dusznica, migrena i choroba Reynauda; a także ból i nocpcepcja, np. ta, która preypirywanasest lub związana z jakimkolwiek powyższych stanów, zwłaszcza z przenoszeniem bólu w migrenie. W związku z tym ewieeki te można łatwo przystosować do zastosowania terapeutycznego w leczeniu zaburzeń fizjologicznych związanych z nadmiernym pobudzeniem receptorów tachpkininp, zwłaszcza neurokinin^-l oraz jako antagonisty neurokininy-l w profilaktyce i/lub leczeniu dowolnego z powyższych stanów klinicznych u ssaków, w tym również u ludzi.

Tak na przykład związki według wynalazku można z powodzeniem zastosować w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak stanp lękowe, depresja, psychoza i schizofrenia; zaburzenia nRuroOegenRrajyjne takie jak otępienie starcze· typu Alzheimera, choroba Alzheimera i zespół Downa; choroby dróg oddechowych, zwłaszcza te, które zwieeane są z nadmiernym wydzielaniem śluzu, takie jak przewlekła czop^ąca choroba dróg oddechowych, oskrzelowe zapalenie płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, mukowiscydoea, astma i skurcz orkneeli; choroby zapalne takie jak choroba zapalna jelita, zapalenie stawów i kości oraz reumatoidalne zapalenie stawów; niepożądane reakcje odpornościowe takie jak odrzucenie przeszczepionych tkanek; zaburzenia i choroby układu żołądkowo-jelitowe (GI) takie jak zaburzenia związane z neuronalną regulacją wnętrzności, np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna i nietrzpmanie moczu; zaburzenia w krążeniu krwi spowodowane przez rozszerzenie naczyń; a także ból i nocpceptia, np. ta, która przypisywana jest lub związana z jakimkolwiek z powyższych stanów, zwłaszcza z przenoszeniem bólu w migrenie.

Jako środki blokujące kanały wapniowe pewne związki według wynalazku są przydatne w profilaktyce i leczeniu stanów klinicznych, w przypadku których korzystne jest zahamowanie

174 506 przenoszenia jonów wapniowych przez błony komórkowe. Należą do nich choroby lub zaburzenia pracy serca i układu naczyniowego takie jak dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, arytmia serca, przerost serca, skurcz naczyń sercowych, nadciśnieain, skurcz aaczżniowo-mózgowy i inne choroby związane z niedokrwieniem. Ponadto związki te mogą być zdolne do obniżania zwiększonego ciśnienia śródgałkowego, gdy stosowane są miejscowo na oko naaziśn1eaiown w roztworze w odpowiednim nośniku stosowanym w lekach do oczu. Związki te mogą być również przydatne w odwracaniu w1nlolnkownj odporności w komórkach nowotworowych zwiększając skuteczność działanie środków zhnm1oterapnutycznyzh. Na dodatek związki te mogą wykazywać działanie blokujące kanały wapniowe w błonach mózgowych owadów i tym samym mogą być przydatne jako środki owadobójcze.

Związki według wynalazku są szczególnie przydatne w zwalczaniu bólu lub aocżcnpcei i/lub stanów zapalnych oraz związanych z nimi zaburzeń takich jak np. aeurooatia, np. neuropatia cukrzycowa lub obwodowa i anuropatia związana z chemioterapią; aeurαlgia ooooryszczkowa i innego rodzaju; astma; zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów; a zwłaszcza migrena. Związki według wynalazku są również szczególnie przydatne w leczeniu chorób objawiających się aeurognn1czaym wydzielaniem śluzu, takich jak mukow1scżaoea.

W leczeniu stanów klinicznych takich jak wspomniane powyżej, związki według wynalazku stosować można w środkach takich jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, czopki do podawania doodbytowego, stnrżlae roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego lub domięśniowego itp.

Środki farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku stosować można w postaci preparatów farmaceutycznych np. w postaci stałej, półstałej lub ciekłej, które zawierają jeden lub więcej związków według wynalazku jako składniki aktywne, w m1nuznaia1n z organicznym lub nieorganicznym nośnikiem lub dodatkiem nadającym się do zewnętrznego, dojnl1towego lub pozajelitowego podawania. Składnik aktywny może być połączony np. ze zwykłymi aintoksyceażmi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami tabletek, pastylek, kapsułek, czopków, roztworów, emulsji, zawiesin i innych postaci nadających się do stosowania. Do nośników, które można zastosować, należy woda, glukoza, laktoza, guma arabska, żelatyna, manniml, pasta skrobiowa, ^krzemian magnezowy, talk, skrobia kukurydziana, keratyna, krzemionka koloidalna, skrobia ziemniaczana, mocznik i inne nośniki nadające się do stosowania przy wytwarzaniu preparatów w postaci stałej, półstałej lub ciekłej, przy czym dodatkowo stosować można środki pomocnicze, stabilizujące, zagęszczające i barwiące oraz zapachowe. Środek farmaceutyczny zawiera związek aktywny według wynalazku w ilości wystarczającej do uzyskania pożądanego wpływu na przebieg lub stan choroby.

Przy wytwarzaniu stałych środków takich jak tabletki podstawowy składnik aktywny miesza się z farmaceutycznym nośnikiem, np. ze zwykłymi składnikami tabletkującymi takimi jak skrobia kukurżaeiαan, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezowy, fosforan aiwaon1owy lub żywice, oraz innymi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami takimi jak woda, uzyskując stałą wstępnie uformowaną kompozycję enwinrαeązą jednorodną mieszaninę związku według wynalazku lub jego nietoksycznej, farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Określenie stanowiące, że wstępnie uformowane kompozycje są jednorodne, oznacza że związek aktywny jest równomierain rozproszony w kompozycji, tak że kompozycję tą można łatwo podzielić w celu uzyskania jednostkowych postaci dawkowania o takiej samej skuteczności, takich jak tabletki, pigułki i kapsułki. Taką wstępnie uformowaną stałą kompozycję aeieli się następnie na jednostkowe formy dawkowania wyżej wymienionego typu, zawierające od 0,1 do około 500 mg składnika aktywnego według wynalazku. Nowe środki w postaci tabletek lub pigułek można powlekać lub w inny sposób zmodyfikować w celu uzyskania formy dawkowania zapewniającej korzystne przedłużone działanie. Tak np. tabletka lub pigułka może zawierać dawkę wewnętrzną i dawkę zewnętrzną składnika, tak że drugi składnik stanowi otoczkę wokół pierwszego. Dwa składniki można rozdzielić warstwą rozpuszczającą się w jelitach, która zapobiega rozpadowi w żołądku i umożliwia przejście składnika wewnętrznego w stanie nienaruszonym do dwunastnicy, albo zapewnia opóźnione uwalnianie składnika. Do wytwarzania takich warstw lub powłok rozpuszczających się w jelitach stosować można szereg materiałów

174 506 obejmujących różne kwasy polimeryc^e i mieszaniny oolimerżcznych kwasów z materiałami takimi jak szelak, alkohol cetylowy i octan celulozy.

Do ciekłych postaci /o po/awania doustnego lub pozajelitowego, do których wprowadzać można nowe środki we/ług wynalazku, należy roztwór wodny, odpowiedalo doprawiony smakowo syrop, zawiesiny wo/ne i olejowe oraz doprawione smakowo emulsje z jadalnymi olejami takimi jak olej bawełniany, olej sezamowy, olej kokosowy lub olej arachidowy, a także eliksiry i inne odZobae środki farmaceutyczne. Do odpowieZaich środków dyspergujących lub zawieszających stosowanych w zawiesinach wodnych należą żywice syntetyczne i naturalne takie jak tragakant, guma arabska, alginian, dekstran, sól sodowa karboksżmetylocjlulony, metyloceluloza, poliwinylopirolidon i żelatyna.

Do środków /o inhalacji lub wdmuchiwania należą roztwory i zawiesiny w farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach wodnych lub organicznych albo ich mieszaninach, a także proszki. Ciekłe lub stałe środki mogą zawierać odpowieZaie farmaceutycznie dopuszczalne /odatki takie jak wymienione powyżej. Korzystnie środki po/aje się przez wdychanie przez usta lub nos, w celu uzyskania działania miejscowego lub ogólnego. Kompozycje, korzystnie w sterylnych farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach, można rozpylać stosując gaz obojętny. Rozpylone roztwory można wdychać bezpośrednio z aebulizatora, albo też nebulizator można podłączyć do maski na twarz, namiotu lub inhalatora z przerywanym ciśnieniem /o/atnim. Środki w postaci roztworu, zawiesiny lub proszki podawać można, korzystnie przez usta lub przez nos, z urządzeń, które dozują środek w o/powiedni sposób.

Przy leczeniu wyżej wspomnianych stanów klinicznych i chorób związki we/ług wynalazku podawać można doustnie, miejscowo, pozajelitowo, przez rozpylanie do wdychania lub /oodbytowo w postaci dawek jednostkowych zawierających zwykłe nietoksyczne, farmaceutycznie Zdousncnalae nośniki, dodatki i wypełniacze. W użytym zaccnenlu określenie podawanie pozajelitowe obejmuje iniekcję podskórną oraz iniekcję albo infuzję dożylną, domięśniową lub wewnątrezrębową.

Przy leczeniu pewnych stanów pożądane może być stosowanie związku według wynalazku w połączeniu z innym środkiem farmakologicznie czynnym. Tak np. przy leczeniu chorób /róg oddechowych takich jak astma związek we/ług wynalazku stosować można w połączeniu ze środkiem rozszerzającym oskrzela takim jak agonista receptora (2-adi'eeni-gicznego lub antagonista ta^Unmy, który dzieła na receptory NK-2. Związek według wynalazku i środek rozszerzający oskrzela podawać można pacjentowi równocześnie, kolejno Iub w kombinacji.

Związki we/ług wynalazku podawać można pacjentom wymagającym leczenia (zwierzętom i ludziom) w dawkach zapewniających optymalne działanie farmaceutyczne. Dawka w przypadku konkretnego pacjenta będzie zależeć od charakteru i ostrości choroby, wagi pacjenta, specjalnego sposobu odżywiania, równocześnie prowadzonej kuracji i innych czynników łatwych do ustalenia przez specjalistę.

Przy leczeniu stanów związanych z aadmiarem tachytonmy oZpowieZala dawka wynosić będzie zazwyczaj od około 0,001 do 50 mg/kg wagi ciała pacjenta na dzień, przy czym można ją podawać jjZnoranowo lub wielokrotnie. Korzystnie dawka wynosić będzie od około 0,04 do około 25 mg/kg na dzień, c jeszcze korzystnej od około 0,05 do około i0 mg/kg na dzień. Tak np. w leczeniu stanów, w których zachodzi aeurotransmlsJc wrażeń bólowych odpowie/nia dawka wynosi około 0,004-25 mg/kg na dzień, korzystnie około 0,005-10 mg/kg na dzień, a zwłaszcza około 0,005-5 mg/kg na dzień. Związki podawać można 1-4 razy /zieMie, korzystnie raz lub dwa razy /^β^^.

Szereg sposobów wytwarzania związków według wynalazku ilustrują ponizsze schematy i przykłady, przy czym R, R2, r3, r4, R\ r6, r⁷, r8, r9, _Rio, rH, rH>, rH i z mają znaczenie podane wyżej.

174 506

Skróty stosowane na schematach i w przykładach.

Tabela 1 Odczynniki

Et3N	trietyloamina
Ph3P	trifenylofosfina
TFA	kwas trifluorooctowy
NaOEt	etanolan sodowy
DCC	N,N'-dicykloheksylokarbodiimid
DCU	N,N'-dicykloheksylomocznik
CDI	1, T-karbonylodiimidazol
MCPBA	kwas m-chloronadbenzoesowy
DBU	1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
Cbz-Cl	chloromrówczan benzylu
iPT2NEt lub DIEA	N,N-duzopropyloetyloamina
NHS	N-hydroksysukcynimid
DIBAL	wodorek diizobutyloglinu
M22 SO4	siarczan dimetylu
HOBt	hydrat 1-hydroksybenzotriazolu
EDAC	chlorowodorek 1 -etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodnmidu

Rozpuszczalniki

DMF	dimetyloformamid	AmOH	alkohol n-amylowy
THF	tetrahydrofuran	AcOH	kwas octowy
MeOH	metanol	MeCN	acetonitryl
EtOH	etanol	DMSO	dimetylosulfotlenek

Inne

Ph	fenyl
Ar	aryl
Me	metyl
Et	etyl
iPr	izopropyl
Am	n-amyl
Cbz	karbobenzyloksyl (benzyloksykarbonyl)

174 506

cd skrótów Inne
BOC	tert-butoksykarbonyl
PTC	katalizator przenoszenia międzyfazowego
cat.	katalityczny
FAB-MS	spektroskopia masowa z bombardowaniem szybkimi atomami
rt	temperatura topnienia

Schemat 1

R¹-X

K₂CO₃, iPrOH, Δ

174 506

Schemat 1 cd.

IV

H* toluen Δ

174 506

Schemat 2

VI

VII

1) NaBhty

2) TFA

VIII

174 506

Schemat 2 cd.

->

2) Δ IX

XI

174 506

Br

R⁵

Schemat 3

HO-R^Ą

H*

Br

ROR⁴);

toluen Δ

174 506

Schemat 4

) PhCHO, QH~ '

2) NaBH*, FfeOH/H₂O

BrCHR²CHR³Br K₂CO₃, DMF

00°C

DIBALH albo L-selektryd

THF

174 506

Schemat 4 cd.

THF, hfeOH

CMe₃

1) (CF₃SO₂)₂O, CC1₄ R®

2) sączenie w atmosferze n_{2 r} ⁷_Ć*

3) zatęźanie, rozpuszczanie w toluenie R⁸

OTf

174 506

Schemat 5 cd.

174 506

Schemat 6

1) chlorek piwaloilu R₃n, eter . O°C ²) O'Li⁺

THF, -78°C to O°C

1) KHMDS, THF, -78°C

2) Ar’ SO₂N₃, THF, -78°C

3) HO Ac

O ₀ 1) LiOH, THF/woda

174 506

Związki według wynalazku, w których X = Y = O, wytwarzać można ogólnym sposobem przedstawionym na schemacie 0.1 tak odpowiedni dimRtploajRtal α-aromofenpląncetaldRhydu I (otrzymany metodą Jacobsa, Journel of the American Chemical Society 1953,75,5500) można przekształcić w dlbeneploacetal II mieszając I z niewielkim nadmiarem alkoholu benzylowego w obecności kwasowego katalizatora z równoczesnym usuwaniem metanolu. W wyniku alkilowania podstawionego aminoalkoholu bromkiem benzylu II uzyskać można N-alkiloaminoalkohol III, stosując chiralny aminoalkohol uzyskać można OiartereoizomRrp, które można rozdzielić w tym stadium (Iub później) standardowymi technikami chromatografii. W wyniku N-alkilowania Iub N-acplowania III uzyskać można Oiolkilo- Iub acylo/alklloaminoalWohol TV, w którym grupa R” może służyć jako grupa chroniąca, albo też może stanowić Iub zostać przekształcona w podstawnik w zwieeku docelowym. Cyklizację w celu uzyskania podstawionej morfolinp V przeprowadzić można ogrzewając roztwór IV z kwasem organicznym Iub mineralnym. DiastRreoizomerp V, które mogą powstać, rozdzielić można standardowpmi technikami chromatografii.

J_eśli R¹ oznacza grupę chroniącą, możnająurunąć znanymi sposobami (Gr-en T. W., Wut_s P. G. M., ProtRctivR Groups in Organie Sputhesis, 2 wpd., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Jeśli w wyniku wytwarzania I-V powstaną enancjomery, można je rozdzielić na drod^ alkilowania Iub acylowania V (R¹ = H) chiralnym środkiem pomocniczym, rozdelRlRnin uzyskanych w ten sposób diαrtRreoizomerów standardowymi technikami chromatografii oraz usuwania chiralnego środka pomocniczego, uzyskując enancjomery V. Diartereoieomery V można również roeOeijllć na drodze krystalizacji fnak.jSąnowanR z odpowiedniego rozpuszczalnika soli dlasterRoieomRrycenpch wytworzonych przez V z chiralnym kwasem organicznym.

Związki według wynalazku, w których X = O, a Y = CH, wytwarzać można ogólnym sposobem przedstawionym na schemacie 2. 0 tak N(mjtokry(N-metploamżd chronionej fenyloglicyny VI (wytworzony z kwasu karboksylowego metodą mieszanego bezwodnika według Rapaporta, Journal of Organie Chemistry 1985, 50, 3972) zastosować można do acylowania enolanu litowego dietploforfonianu metylu, uzyskując ketofosfonian VII. Sól sodową VII można skondensować z odpowiednio podstawionym benzaldehydem, otrzymując α,β-nijnasyconp keton VIII. W wyniku redukcji ketonu i usunięcia chroniącej' grupy tert-butylokarbamimanowej uzyskać można aminoalkohol IX; 0iαrtereąiząmerp można rozdzielić w tym stadium (Iub później) urtanOardowpmi technikami chromatografii. W wyniku eteryfikacji Williamsona IX z wykorzystaniem podstawionego chlorooctanu, a następnie ogrzewania, otrzymać można morfolinon X. Redukcję wiązania podwójnego i Waraonplowjj grupy amidowej przeprowadzić można w sposób opisany powyżej uzyskując podstawioną morfolinę XI. Jeśli w wyniku wytwarzania VI-XI powstaną Rnancjomery, można je rozdzielić na drodze alkilowania Iub acylowania XI (R¹ = H) chiralnym środkiem pomocniczym, rozdzielenia uzyskanych w ten sposób diastereoleomerów standardowymi technikami chromatografii oraz usuwania chiralnego środka pomocniceRgą, uzyskując enancjomery XI. DiastRreoizomerp XI można również rozdzielić na drodze krystalizacji frakcjonowanej z odpowiedniego rozpuszczalnika soli Oiostereol·ϋΐ^^ϋρώ wytworzonych przez XI z chiralnym kwasem organicznym.

Związki według wynalazku, w których X = Y = O, wytwarzać można również ogólnym sposobem R-zeStawKrnym na schwmade 3. I tak adpOwiedwio pod-tażm ny ^yimżtyloacerul α-ąromo-aznjRorejyldehyUn I (ocz-man- matodą aącobsy, Rdurnel of tOw American Chem-col Soaietu 0953, 05, 5500. mulna ρ^ρ—ζΙρΙ— w aneac mleleąjąz go f niewialkim n aCmiarcm Sopowredniego alkoholu w 006!^:^ kwjzoweno ka1ulierjosą z równoRwejnym nau-amem meląyolu. IR wyntOu alkilowaRjz pρds(ywronrRg aminoalkonole ^ηΟά-η uz- skać można N-alkWoanunowlPohol ; stosojwo I^^jira^ioy arniąiielkohal ι^;^2/μ—οΖ mużna aiwsturauizomery, które możka roadz.eli⁰ w ty m sUSum rblb pórnmj) (izndardowymi iżmlimkaim chjomeipgra^cii. ⁿ w^iku N-a^-kil owtym 1u⁰ N-acytowamź uz^js ka^a ιοο.οο Salto I-c lub atyloAdtolu-ammoak W lul,·^^’ uiórym gwip>a Rl nuże ϊοΖο gnipa ahrw^ią^za, albw laz mb że rtanowić IuN znstac wrzeksztatcoma w podsl awnik w zwjzphs doc głowo ^m· CbkHoację w cel a uzyskania yodsjawiodej meefohdy pszaprowodzlr mwżwa ygeeew ojąc rowpNr i ka(a-iaator kwau uwy. DiajlzseoiaymeiR, NOrf mogp ^-)wsteO, jOzUziżiia możnw s-cadiediywyml loi^l^^^^ai^^ chromatogt-fii. eaNi rP¹ oznaczm grąpz rhroniąną, można — usunąć ζηζηηοή r-ono-azm (Green T. W., Wuts P. -3. M. ,

174 506

Protezt1ve Groups in Organic Synthesis, 2 wyd., John Wiley & Sons, lnc., New York, 1991). Jeśli w wyniku wytwarzania takich związków powstaną naanzeomerż, można je rozdzielić na drodze alkilowania lub acylowania ostatecznego produktu (Ri = H) chóralnym środkiem pomocniczym, roede1elnnia uzyskanych w ten sposób alastnreoizomerów standardowymi technikami chromatografii oraz usuwania ch^alnego środka pomocniczego, uzyskując nnanzeomery. Diautereo1zomerż można również rozdzielić na drodze krystalizacji frakcjonowanej z odpowiedniego rozpuszczalnika soli ainuanrno1zomnryzenyzh wytworzonych przez wiązek z chiralażm kwasem organicznym.

Jeden ze sposobów wytwarzania eaancjomerżczaie czystych podstawionych morfolin przedstawiono na schemacie 4. W wyniku chronienia naaazeomerżzznie czystej fnnżlogl1cyaż w postaci pochodnej N-benzylowej, a następnie podwójnego alkilowania pochodną 1,2-aieromontαne uzyskuje się morfolinon. W wyniku redukcji odczynnikiem z aktywnym wodorem, takim jak wodorek ai1eobetyloglinu, wodorek litowo-glinowy, tri(snz-butżlo)borowodornk litowy (L-Setectride®) lub innymi środkami redukcyjnymi uzyskuje się przede wszystkim pochodne 2,3-trαnumorfoliaż. W wyniku alkilowania alkoholu, usunięcia grupy chroniącej atom azotu (np. prowadząc uwodornienie w obecności katalizatora palladowego lub stosując 1-chloromrówzena chloroety^ (Olofson w J. Org. Chem., 1984,2081 i 2795)) i alkilowania atomu azotu otrzymuje się związki 2,3-trans.

Jeden ze sposobów wytwarzania naαncjomerżcenie czystych 2,3-cis morfolin przedstawiono na schemacie 5. W pierwszym etapie wytwarza się ester trifluorometaaosulfonianowż odpowiedniego alkoholu benzylowego (zwłaszcza alkoholi benzylowych podstawionych grupami odciągającymi elektrony takimi jak -NO2, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF3 itd.) w obecności n1ernnktżwnej zasady, w obojętnym rozpuszczalniku. Zastosować można inne grupy ulegające odszzzepien1u takie jak jodek, mesylan, tosylan, p-nitrofenylosulfoaiaa itp. Do odpowiednich zasad należy 2,6-di-tert-butżlooiryażnα, 2,6-di-tert-eetylo-4-metżlooiΓżdżaa, d1izooropżlontżloαmiaa, węglan potasowy, węglan sodowy itp. Do odpowiednich rozpuszczalników należy toluen, heksany, benzen, tetrachlorek węgla, dichlorometan, chloroform, dichloroetan itp., oraz ich mieszaniny. Przesączony roztwór triflanu dodaje się następnie do roztworu półproduktu uzyskanego w wyniku kontaktowania morfolmonu z odczynnikiem zawierającym aktywny wodór, takimjak wodorek diizoeutyloglinu, wodorek litowo-gliaowż lub tri(sezbutżlo)eorowodorek litowy (L-Seleztπae®) w niskiej temperaturze, korzystnie od -78 do -20°C. Po kilku godzinach w niskiej temperaturze, obróbce i oczyszczaniu uzyskuje się przede wszystkim produkty 2,3-zis-poastaw1onn, które można przeprowadzić w związki finalne w sposób pokazany na schemacie 5.

Eannceomnryzznie czyste fenyloglizżnż podstawione przy pierścieniu fenylowym wytwarzać można w sposób przedstawiony na schemacie 6 (D. A. Evans i inni, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112,4011).

Sposoby wytwarzania środków nlkilujązżch atom azotu R*CH2X, stosowanych w schemacie 4 i schemacie 5 oparte są na metodach znanych z literatury (gdy Ri = 3-(1,2,4-trinnolil) lub 5-(1,2,4-tr1aeol-3-on)il, aX = Cl patrz Yaaagisawaϊ., Hirata Y., lshii Y., Journal of Medi^nal Chemistry, 1984, 27, 849; gdy Ri = 4-(2H)-imidnnol-2-on)żl lub 5-(4-etoksykarbonylo-(2H)imidαeol-2-on)yl, aX=Br, patrz Duzschiaskż R., DolanL. A., Journal of the American Chemic^ Sodety 1948,70, 657).

Związki według wynalazku o wzorze l uzyskane w reakcjach przedstawionych powyżej można wydzielać i oczyszczać zwykłymi sposobami, np. na drodze ekstrakcji, strącania, krystalizacji frakcjonowanej, rekrystalizacji, chromatografii itp.

Związki według wynalazku mogą tworzyć sole z różnymi kwasami i zasadami nieorganicznymi i organicznymi; sole te są również objęte zakresem wynalazku. Do przykładowych soli addycyjnych z kwasami należy octan, αdyo1niaa, benzoesan, ennzeaosulfonian, woaoroslαzeaa, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfoa1aa, etαnouulfon1aa, fumaran, półsiarczan, heptaaiαa, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, eodowodorek, metanosulfoaian, mleczan, male1nina, metaaoselfoniαn, 2-naftalenosulfoainn, szczawian, oamiaα, nadsiarczan, pikrżaiaa, 0lwnloaina, oropionina, bursztya1αa, winiaa, tosylan i undekαaiaa. Do soli zasadowych należą sole amonowe, sole metali alkalicznych takie jak sole sodowe, potasowe i litowe, sole metali

174 506 ziem alkalicznych takie jak sole wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi takie jak sole z dicykloheksyloaminą i N-metylo-D-glukaminą i sole z aminokwasami takimi jak arginina, lizyna itp. Zasadowe grupy zawierające azot można również przekształcać w pochodne czwartorzędowe ze związkami takimi jak niższe halogenki alkilowe, np. chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilu, np. dimetylu, dietylu i dibutylu; siarczany diamylu; długołańcuchowe halogenki takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; halogenki aryloalkilu takie jak bromek benzylu, oraz inne związki. Korzystne są nietoksyczne, fizjologicznie tolerowane sole, choć również inne sole mogą być przydatne, np. przy wydzielaniu lub oczyszczaniu produktu.

Sole wytwarzać można w zwykły sposób, np. poddając reakcji produkt w postaci wolnej zasady z jednym Iub kilkoma równoważnikami odpowiedniego kwasu w rozpuszczalniku Iub w ośrodku, w którym sól nie rozpuszcza się, w rozpuszczalniku takim jak woda, którą usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem Iub stosując suszenie sublimacyjne albo wymieniające aniony w istniejącej soli na inny anion z wykorzystaniem odpowiedniej żywicy jonowymiennej.

Jakkolwiek podane schematy reakcji są stosunkowo ogólne, dla specjalistów zrozumiałe jest, że obecność jednej Iub kilku grup funkcyjnych w cząsteczce danego związku o wzorze I może spowodować, że w jego przypadku określona sekwencja reakcji nie będzie mogła być wykorzystana.

W takim przypadku wykorzystać można inny wariant, zmienić kolejność etapów Iub zastosować blokowanie i odblokowanie. We wszystkich przypadkach konkretne warunki reakcji, w tym reagenty, rozpuszczalnik, temperaturę i czas należy tak dobrać, aby odpowiadały one charakterowi grup funkcyjnych w cząsteczce.

Poniższe przykłady podano w celu zilustrowania wynalazku i nie należy uważać iż ograniczają one jego zakres i istotę.

Przykład 1. 3,5-bis(trifluorometylo)benzyloacetal (+/-)-a-bromofenyloacetaldehydu.

Roztwór 2,50 g (10,2 mmola) dimetyloacetalu α-bromofenyloacetaldehydu, 8,0θ g (32,8 mmola) alkoholu 3,5-bis(trifluorometylo)benzylowego i 0,50 g (2,6 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml toluenu mieszano pod zmniejszonym ciśnieniem (35 mm Hg) w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną wymieszano ze 100 ml eteru 150 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 200 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 9:1 objęt. heksan/chlorek metylenu jako eluentu uzyskano 5,41 g (81%) tytułowego związku w postaci substancji stałej, temperatura topnienia 79-82°C.

^JH NMR 4,47 i 4,62 (AB q, 2H, J=12,5), 4,78-4,93 (2H), 5,09 i 5,21 (AB q, 2H), J=7,7), 7,31-7,44 (m, 7H), 7,70 (poz. s, 1H), 7,82 (poz. s, 1H), 7,84 (poz. s. 2H);

IR (cienki film): 1363, 1278, 1174, 1130,704, 682.

Analizadla: CYHnBrFutO wyliczono: C 46,76; H2,23; Br 11,64; F 33,70 stwierdzono: C 46,65; H 2,56; Br 11,94; F 34,06.

Przykład 2. 3,5-bis(trifluorometylo)benzyl0aceta] (+/-)-N-(2-hydroksyetylo)fenyloglicynalu.

Roztwór 1,50g(2,2 mmola) 3,5-bls(rrifluorometylo)benzyloacetalu (+/-)-a-bromofenyloacetaldehydu (przykład 1), 100 mg (0,67 mmola) jodku sodowego i 3 ml etanoloaminy w 6 ml izopropanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Roztwór schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około 25% wyjściowej objętości. Zatężony roztwór wymieszano z 50 ml eteru i 20 ml 2 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 20 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 50 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 65:35 objęt. eter/heksan jako eluentu uzyskano 1,18 g (83%) tytułowego związku w postaci oleju:

174 506 ^lH NMR 2,66 (br s, 2H), 2,61 i 2,68 (ddAB q, 2H, Jab = 12,4, J2.61 =6,8, 6,2, J2,68 = 6,2, 6,2), 3,57 i 3,66 (ddAB q, 2H, Jab = 10,8, J3.57 = 6,2, 6,2, J3,66 = 6,8, 6,2), 4,02 (d, 1H, J = 7,0), 4,37 i 4,64 (AB q, 2H, J = 12,5), 4,80 i 4,87 (AB q, 2H, J = 12,8), 4,87 (d, 1H, J = 7,0), 7,31-7,40 (7H), 7,73 (poz. s, 1H), 7,81 (poz. s, 3H);

IR (sam związek): 3342, 1456, 1373, 1278, 1173, 1128, 704, 682.

FAB-MS 650 (M+1)+

Analiza dla: C28H23F12NO3 wyliczono: C 51,78; H 3,57; N2,16; F 35,11 stwierdzono: C 51,80; H3,67; N 2,0; F 35,41.

Przykład 3.3,5-bis(trifluorometylo)benzyloaretal (+/e)-Ne(2-hydroksyetylo)-N-(prop2-enylo)feąylogltcynalu.

Mieszaninę 1,45 g (2,2 mmola) 3,5-bis(trtfluorometylo)beązyloacetalu (+/e)-N-(2-hyeroksyetylo)feąyloglicynalu (przykład 2), 1,0 g (7,2 mmola) węglanu potasowego, 3,0 ml (35,0 mmola) bromku allilu i 15 ml etanolu mieszano w 60°C przez 20 godzin. Mieszaninę schłodzono i wymieszano ze 100 ml eteru i 25 ml wody, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym. Warstwę wodną wyekstrahowano 100 ml eteru; ekstrakt eterowy wysuszono i połączono z wyjściową warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 50 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 4:1 objęt. eter/heksan jako eluenta uzyskano 1,36 g (88%) tytułowego związku w postaci oleju.

^lH NMR 2,40 (dt, 1H, J = 13,2, 2,8), 2,93-3,08 (3H), 3,30 (ddt, 1H, J = 12,0, 2,8, 1,6), 3,54 (br m, 2H), 3,65 (dt, 1H, J = 10,0, 2,8), 4,23 (d, 1H, J = 8,4), 4,52 i 41,58 (AB q, 2H, J = 12,4), 4,85 i 4,95 (AB q, 2H, J = 12,4), 5,25 (d, 1H, J = 9,6), 5,28 (d, 1H, J = 16,4), 5,39 (d, 1H, J = 8/4), 5,i^l (rm, 1H), 7,24--,40 (7H), 7,66 (s, 1H), Ί,*! (s, 1H), 7,88i ( s, 2H))

IR (sam związek): 3457, 1362, 1278, 1174, 1132, 1056, 759, 705, 682;

FAB-MS 690 (M+1)⁺

Analiza dla: Ca^jF^NOa wyliczono: C 53,99; H3,95; N 2,03; F 33,07 stwierdzono: C 54,11; H4,08; N 1,78; F

Przykład 4. (+/e)e2-(3,5-bis(trifluorometylo)beązyloksy)e3efeąylomorfoltna.

Etap A: Roztwór 850 mg (1,2 mmola) 3,5-btsrtrifluorometylo)beązyloacetalu (+/-)-^(2hydroksyetylo)-Nerprop-2-eąylo)feąyloglicyąalu (przykład 3) i 700 mg (3,7 mmola) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 15 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i wymieszano ze 100 ml eteru i 25 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę organiczną przemyto 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 30 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 50:1 objęt. heksan/eter jako eluentu uzyskano 426 mg (78%) Neallilomofolią, które zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Etap B. W 5 ml kolbie dwuszyjnej wyposażonej w korek i krótki aparat do destylacji umieszczono roztwór Neallilomorfolin (przykład 4, etap A) (540 mg, 1,2 mmola) i 80 mg (0,09 mmola) chlorku tris(trifenylofosfino)rodu (katalizatora Williamsona) w 25 ml mieszaniny 4:1 objęt. acetonitrylu z wodą. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia i oddestylowano rozpuszczalnik. Utrzymywano objętość mieszaniny reakcyjnej 10-20 ml dodając rozpuszczalnik przez wlot z korkiem. Po 1 godzinie i po 4 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano 80 mg katalizatora Wtlliamsoąa. Po 6 godzinach mieszaninę reakcyjną schłodzono i wymieszano z 75 ml eteru i 50 ml wody. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym. Warstwę wodną wyekstrahowano 75 ml eteru;ekstrakt wysuszono i połączono z wyjściową warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 35 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 1:1 objęt. eter/heksan jako eluentu uzyskano 200 mg izomeru trans i 130 mg mieszaniny izomerów cis i trans (łącznie 68%). W wyniku chromatografii mieszaniny na 8 g

174 506 żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 4:1 objęt. heksan/eterjneo eluentu uzyskano 64 mg cis-V i 57 mg mieszaniny izomerów cis i trans tytułowego związku.

Dla trans-V: Ή NMR 2,03 (br s, 1H), 2,94 (dd, 1H, J = 11,0, 2,5, 2,5), 3,08 (dt, 1H, J = 11,2, 2,8), 4,05 (ddd, 1H, J = 11,2, 3,2, 3,2), 4,43 (d, 1H, J = 7,0), 4,53 i 4,88 (AB q, 2H, J = 13,3), 7,26-7,45 (7H), 7,70 (s, 1H).

IR (sam związek): 3333, 2859, 1456, 1374,1278, 1173, 1131, 1082, 757, 702, 682;

FAB-MS 406 (M+1)+.

Analiza dla: C19H17F6NO2 wyliczono: C 56,30; H4,23; N 3,46; F28.82 stwierdzono: C 56,39; H4,28; N 3,36; F 28,82.

Dla cis-V: ’H NMR 2,10 (br s, 1H), 3,13 (dd, 1H, J = 12,4, 3,0), 3,26 (dt, 1H, J = 12,4,

3.6) , 3,65 (dd, 1H, J = 11,6, 3,6), 4,07 (dt, 1H, J = 11,6, 3,0), 4,14 d, 1H, J = 2,4), 4,52 i 4,82 (AB q, 2H, J = 13,6), 4,76 (d, 1H, J = 2,4), 7,30-7,42 (6H), 7,70 (s, 1H).

FAB-MS 406 (M+1)+.

Przykład 5. (+/-)e2-(3,5-bls(trifluorometylo)benzyloksy)-3-fenblo-4emetoksykarkoksyamldomorfollna.

Do roztworu 105 mg (0,26 mmola) izomeru trans (+/-)-2-(3,5ebls(trifluoromgtblo)benzyloksy)e3efenylomorfoliny (przykład 4) i 0,09 ml (0,50 mmola) N,N-nlizopropblogtyloaminy w 3 ml acetonltlblu dodano 90 mg (0,50 mmola) jodocetamidu i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 20 ml octanu etylu i 10 ml 0,5 N wodnego roztworu wodorosiarczanu potasowego. Warstwy rozdzielono; warstwę organiczną przemyto 10 ml 5% wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego, 10 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnienie,. W wyniku chromatografii rzutowej na 5 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 2:1 objęt. octan etylu/heksan jako eluentu uzyskano 99 mg (82%) izomeru trans tytułowego związku w postaci oleju.

'H NMR 2,56 (dt, 1H, J = 3,2, 11,6), 2,67 i 3,16 (AB q, 2H, J = 16,4), 2,96 (dt, HH, J = 12,0, 1,6), 3,30 (d, 1H, J = 7,0), 3,86 (dt, 1H, J = 3,2, 12,0), 4,08 (ddt, 1H, J = 11,6, 3,2, 1,66, 4,48 i 4,84 (AB q, 2H, ( = 11,2)) 4,49 (d, 1H, ( = 7,00,5,^^ (bb (, ΙΗΧ 6,^^ (lb s, UH 7,33 s, 7H), 7,70 (s, 1H).

IR (sam związek): 3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 1132, 760,704, 682.

FAB-MS 463 (M+1)+.

Analiza dla: C21H20F6NO3 wyliczono: C 54,54; H4,36; N6,06: F 24,65 stwierdzono: C 54,54; H4,52; N 5,61; F 24,45.

Przeprowadzono podobne doświadczenie stosując w reakcji 40 mg (0,99 mmola) izomeru cis (+/-)e2e(3,5ekls(trlfluoromgtblo)kgnzbloksy)-3-fenylomorfollny (przykład 4), 0,035 ml (0,50 mmola) N,N-dllzopropylogtbloaminb i 37 mg (0,2 mmola) jonoacetamlnu. W wyniku obróbki i chromatografii rzutowej uzyskano 30 mg(65%) izomeru cis tytułowego związku w postaci oleju.

*H NMR 2,54 i 3,04 (AB q, 2H, J = 16,8), 2,63 (dt, 1H, J = 3,6, 12,0), 3,04 (d, 1H, J =

11.6) , 3,65 (d, 1H,J = 2,8), 3,71 (ddt, 1H,J= 11,6,3,2,1,2), 4,21 (dt, 1H,J= 11,6, 2,4), 4,44 i 4,89 (AB q, 2H, J = 13,6), 4,71 (d, 1H,J = 2,8), 5,86 (brs, 1H), 7,15 (br s, 1H), 7,27-7,45 (7H), 7,73 (s, 1H).

FAB-MS 463 (M+1)⁺.

Przykład 6. (+/-)e2e(3,5ekis(trifluorometblo)benzyloksy)-3-fenyloe4e(metoksyknle bonblometylo)morfolina.

Do roztworu 150 mg (0,37 mmola) izomeru trans (+/-)-2e(3,5-kis(trlfluoromgtylo)kenzyloksy)-3-fgnblomorfolinb (przykład 4) (R1 = H) i 0,18 ml (1,00 mmola) N,N-dlizopropylogtyloaminy w 2 ml acetonitrylu dodano 0,095 ml (1,00 mmola) bromooctanu metylu i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 20 ml octanu etylu i 5 ml 0,5 N wodnego roztworu wodorosiarczanu sodowego. Warstwy rozdzielono; warstwę organiczną przemyto

174 506 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad sinrezannm magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 10 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 4:1 objęt. heksaz/eter jako eluentu uzyskano 164 mg (93%) izomeru trans tytułowego związku w postaci oleju.

*H NMR 2,79 (dt, 1H,J = 3,2,11,2), 2,93 (dt, 1H,J= 11,2,1,6), 3,52 (d, 1H, J = 7,2), 3,63 (s, 3H), 3,92 (dt, 1H, J = 2,8, 11,6), 4,04 (dZd, 1H, J = 11,6, 3,2, 1,6), 4,45 i 4,84 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,46 (d, 1H, J = 7,2), 7,31-7,38 (m, 6H), 7,68 (s, 1H).

IR (sam związek): 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 1170, 887, 759, 704, 682;

FAB-MS 478 (M+1)⁺.

Aanliga dla: C22H21F6NO4 wyliczono: C 55,35; H4,43; N2,93,: F 23,88 stwierdzono: C 55,74; H 4,50; N 2,79; F 24,01.

Przykład 7. N-metoksy-N-metylo-(N-tert-butoksokarboaolo)fnnyłoglieoaamld.

Do roztworu 20,0 g (79,7 mmola) (N-tnrt-butoksykarbonolo)fenyloglleozo w 150 ml octanu etylu w -10°C dodano 8,8 ml (79,7 mmola) 4-metolomorfolino. W ciągu 10 minut wkroplono ehloromrówczan izobutylu (10,3 ml, 79,7 mmola) utrzymując temperaturę -10°C; uzyskaną zawiesinę minszaao na zimno przez 15 minut. Do minsgaaiay ZoO-zo 11,6 g (119,0 mmola) chlorowodorku N,O-dimetolohodroksyloaminy. Dodazo drugą porcję 4-metolomorfolizo (13,0 ml, 119,0 mmola) i mieszazizę reakcyjną minsgano w -10°C przez 15 minut i w 25°C przez 2 godziny. Mieszanino reakcyjną wymieszano ze 100 ml oetazu etylu 1 100 ml 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, wysuszono nad siarcgannm magnezowym 1 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krosralizaaji z heksanów w -20°C przez 72 godziny uzyskano 8,0 g (34%) tytułowego związku w postaci substancji stałej.

*H NMR 1,40 (s, 9H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 5,80 (m, 2H), 7,40 (m, 5H).

Przykład 8. (2-okso-3-tert-butoksokαrbαmido-3-fenolo)propolofosfoziαn Zie-tylu.

Do roztworu 7,45 ml (51,0 mmola) metylofosfonianu O^tylu w tetrahydrofuranie w -78°C Zodazo 31,8 ml (51,0 mmola) 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano na zimno przez 30 minut. Dodano roztwór 4,0 g (14,0 mmola) N-metoksyN-metolo-(N-tert-butoksoknrboaolo)fnnologlieonamidu (przykład 7) w 20 ml tetrahoOrofurnau i minszαzlaę reakcyjną mieszazo w -78°C przez 15 minut, a następnie w 25°C przez 15 minut. Reakcję przerwano dodając 150 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amozowego, mieszaninę rozcieńczono 300 ml octanu etylu i warstwy rozZzinlozo. Warstwę organiczną wysuszono naZ siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z zastosowaziem Zo eluowania mieszaniny octaz etylu/heksany 7:3 objęt., a zastępnie 4:1 objęt. uzyskano 4,8 g (92%) tytułowego związku w postaci oleju.

1H NMR 1,20-1,42 (15H), 2,84 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,00-4,20 (m, 4H), 5,50 (d, 1H), 5,94 (br s, 1H), 7,32 (m, 5H).

Przykład 9. N-tnrt-butoksokarbonolo-1-feaolo-2-okso-4-(3,5-bis(trifluoromntolo)feaolo-bur-3-nnameaa.

Roztwór 4,80 g (12,5 mmola) (2-okso-3-terr-butoksokαrbamido-3-fenolo)propolofosfonianu O^tylu (przykład 8) w 20 ml THF wkroplono do zawiesiny 1,05 g (26,3 mmola 60% dyspersji w oleju mineralnym) wodorku sodowego w 30 ml tetrahoZrofuranu w 0°C. Po 15 mlzutneh powoli dodazo 2,06 ml (12,5 mmola) 3,5-bis(trifluoromntolo)bnnzaldehoOu i uzyskaną mlesgaalzę reakcyjną mieszano na zimno przez 15 mizut. Reakcję przerwano dodając 50 ml nasyconego woZnego roztworu chlorku amozowego, mieszazizę rozcieńczono 50 ml octanu etylu i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono zad sinrazannm magnezu i zatężono poZ zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej za żelu krzemionkowym z gastosownninm Zo eluowania miesgazizo octan etylu/eter naftowy 19:1 objęt., a następnie 9:1 objęt., uzyskano 3,30 g (56%) tytułowego związku w postaci substancji stałej.

Ή NMR 1,40 (s, 9H), 5,38 (d, 1H),5,90(Z, 1H), 6,80 (Z, 1H),7,39 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (s, 3H).

174 506

Przykład 10. Chlorowodorek 1-feażlo-2-hżdroksy-4-(3,5-bls(trifluorometylo)fenżlo)-but-36eaamiay.

Do roztworu 4,00 g (2,1 mmola) N-tert-butoksżkαrbonylo-l6feażlo-2-okso-4-(3,5-bis(tri-luorometżlo)fenżlo)-but-3-enaminy (przykład 8) w 30 ml metanolu w 0°C dodano 241 mg (6,3 mmola) borowodorku sodowego. Po 30 minutach reakcję przerwano dodając 50 ml wody i mieszaninę zatężono po/ zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia metanolu. Mieszaninę wymieszano ze 100 ml octanu etylu i 50 ml wody, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowymi i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku krystalizacji z mieszaniny eter/heksany uzyskano 680 mg (68%) tytułowego związku w postaci mieszaniny 5:1 diastereoinomerów (z których każdy chroniony był jako tertbutylokarbaminian).

’H NMR ( oznacza sygnał diastereoinomjru występującego w mniejszej ilości): 1,-40 (s, 9H), 4,60 (dd, 4H), 4,90 (br s, 4H), 5,20 (br /, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,40 (dd, 4H ), 6,70 (d/, 4H), 6,80 (dd, 1H*), 7,40 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).

Roztwór tytułowego związku chronionego BOC w metanolu (nasyconym HCl) odstawiono na 72 godziny. Roztwór zatężono pod nmaijjszdażm ciśnieniem. W wyniku rekrystalizacji uzyskanej substancji stałej z mieszaniny eter/heksan otrzymano 500 mg (80%) chlorowo/orku tytułowego związku w postaci substancji stałej.

^JH NMR 4,20 (br s, 4H), 4,40 (/, 1H), 6,20 (d/, 1H), 6,60 (dd, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).

Chlorowodorek tytułowego związku rozpuszczono w octanie etylu i 1 N wodnym roztworze wo/drotleaku sodowego. Warstwy rozZnieloao; warstwę organiczną wysuszono na/ siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci wolnej zasady.

Przykład 41.2-(2-(3,5-bis(trifluorometżlo)fjaylo)etenylo)-36fenylo65-oksomorfolma.

Roztwór 1,95 g (5,2 mmola) l6feaylo-2-hżdroksż-4-(3,5-bis(trifluoIΌmetżlo)feażlo)-but3-enamlnż (przykład 10) w 20 ml toluenu do/ano do zawiesiny 250 mg (6,2 mmola 60% dyspersji w oleju mineralnym) wodorku sodowego w 30 ml toluenu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Powoli dodano roztwór 0,60 ml (1,45 mola) chlorooctanu etylu w 5 ml toluenu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę schłodzono, reakcję przerwano ddZaJąc 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i warstwy roz/zieldao. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono po/ zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem do eluowaaia mieszanmy octan etylu/heksany (4:1 objęt., a kolejno 3:1 objęt. i 1:1 objęt.), a następnie octan etylu uzyskano 300 mg izomeru trans tytułowego związku w postaci substancji stałej (łącznie 55%).

Dla izomeru cis: ‘H NMR 4,20-4,40 (m, 1H), 1,50-1,62 (m, 4H), 2,60-2,98 (m, 2H), 3,86 (dt, 1H), 4,24 (d, 4H), 4,34 (dd, 1H), 4,45 (d, 1H), 6,40 (br s, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (s, 2H), 7,70 (s, 4H).

Przykład 42. 36feaylo-2-(2-(3,5-bis(teifluordmetylo)fenylo)etylo)morfolina.

Do roztworu 95 mg (0,23 mmola) 2-(26(3,56bis(teifluorometylo)-enylo)etenylo)-3-fjażlo5-oksomorfoliay (przykład 4 4) w 40 ml mieszaniny etanol/octan etylu 4: 4 objęt. Zodaao 40 mg wodorotlenku palladu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru przez 2 gddniay. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy pro/ukt zastosowano bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.

Do roztworu 65 mg surowego morfoliaonu w l0 ml tetrαhy/rofurαau Zodaao 0,84 ml 1 M roztworu kompleksu borowo/ór-tetrahydrofuran w teteαhż/ro-uranle i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 go/zin. Reakcję przerwano dodając 10 ml metanolu i 70 mg węglanu potasowego, po czym uzyskaną mieszaninę ogrnewaad w temperaturze wrzenia po/ chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Wszystkie składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 20 ml octanu etylu i 40 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego. Warstwę organiczną odZzieloao, wysuszono na/ węglanem sodowym i zatężono pod nmaiejsnoaym ciśnieniem. Pozostałość rozpusz52

174 506 czono w metanolu nasyconym HCl i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z eterem; otrzymaną substancję stałą odsączono i wysuszono uzyskując 32 mg (46%) tytułowego związku w postaci chlorowodorku; temperatura topnienia 114-116°C.

1H-NMR 1,42 (m, 1H), 1,66-1,84 (m, 1H), 2,70-2,94 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,30-3,46 (m, 1H), 3,80-3,94 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,64 (m, 5H),; CI-MS 402 (M+1)+

Przykład 13. N-benzylo-(S)-fenyloglicyna.

Do roztworu 1,51 g (10,0 mmola) (S)-fenyloglicyny w 5 ml 2 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego dodano 1,0 ml (10,0 mmoli) benzaldehydu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Roztwór rozcieńczono 5 ml metanolu, schłodzono do 0°C i ostrożnie dodano do niego 200 mg (5,3 mmola) borowodorku sodowego. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 20 ml wody i wyekstrahowano 2 x 25 ml chlorku metylenu. Warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem solnym do pH 6 i wytrącony osad odsączono, przemyto 50 ml wody, 50 ml mieszaniny metanol/eter etylowy 1: 1 objęt. i 50 ml eteru, po czym wysuszono uzyskując 1,83 g (76%) produktu o temperaturze topnienia 230-232°C.

Analiza dla: C15H15BO2 wyliczono: C 74,66; H6,27; N5,81.

stwierdzono: C 74,17; H 6,19; N 5,86.

Przykład 14. 3-(S)-fenylo-4-benzylo-2-morfolinon.

Mieszaninę 4,00 g (16,6 mmola) N-benzylo-(S)-fenyloglicyny (z przykładu 13), 5,00 g (36,00 mmoli) węglanu potasowego, 10,0 ml 1,2-dibromoetanu i 25 ml N,N-dimetyloformamidu mieszano w 100°C przez 20 godzin. Mieszaninę schłodzono i wymieszano z 200 ml eteru etylowego i 100 ml wody. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 3 x 50 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując do eluowania mieszaniny heksan/eter etylowy 9:1 objęt., a następnie 4:1 objęt., uzyskując 2,41 g (54%) produktu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 98-100°C.

Widmo masowe (FAB): m/Z 268 (M+H, 100%).

’H NMR (CDCI3, 200 MHz, ppm): δ 2,54-2,68 (m, 1H), 2,96 (dt, J = 12,8, 2,8, 2H), 3,14 (d, J = 13,3, 1H), 3,75 (d, J = 13,3, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,29-4,37 (m, 1H), 4,53 (dt, J = 3,2, 11,0), 7,20-7,56 (m, 10H).

Analiza dla: C17H17NO2 wyliczono: C 76,38; H6,41; N 5,24 stwierdzono: C 76,06; H 6,40; N 5,78.

Przykład 15. 2-S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina.

Etap A: Ester trifluorometanosulfonianowy alkoholu 3,5-bis(trifluorometylo)benzylowego.

Do roztworu 1,00 g (4,1 mmola) alkoholu 3,5-bis(trifluorometylo)benzylowego i 1,05 g (5,12 mmola) 2,6-di-tertbutylo-4-metylopirydyny w 45 ml suchego tetrachlorku węgla w atmosferze azotu dodano 0,74 ml (4,38 mmola) bezwodnika trifluorometanosulfonowego w temperaturze pokojowej. Wkrótce po dodaniu bezwodnika wytrącił się biały osad. Po 90 minutach zawiesinę przesączono w atmosferze azotu przez filtr Schlenka, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci dwufazowego oleju rozpuszczono w 10 ml suchego toluenu w atmosferze azotu. Uzyskany klarowny roztwór zastosowano natychmiast w etapie B.

EtapB:4-benzylo-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina.

Do roztworu 0,500 g (1,87 mmola) N-benzylo-3-(S)-fenylomorfolin-2-onu (z przykładu 14) w 10 ml suchego THF, schłodzonego do -78°C w atmosferze azotu wkroplono 2,06 ml (2,0 mmola) 1 M roztworu tri(sec-butylo)borowodorku litowego (L-Selectride® w THF. Po mieszaniu roztworu w -75°C przez 30 minut dodano za pomocą cewnika roztwór estru trifluor0metan0sulfonianowego alkoholu 3,5-bis(triflurometylo)benzylowego w toluenie, tak aby utrzymać w reaktorze temperaturę poniżej -60°C. Uzyskany roztwór mieszano w -75°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze od -38 do -50°C przez 2 godziny. Roztwór wylano do

174 506 mieszaniny 25 ml octanu etylu i 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano 2 x 30 ml octanu etylu, połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym, mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmnineszoażm ziśmnainm. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii żelowej na 130 g krzemionki stosując do eluowama 2 litry mieszaniny 100:5 heksany/octan etylu; uzyskano 0,68 g (73%) oleju, który metodą 'H NMR eidnatyf1kowano jako mieszaninę 20:1 cis i trans morfolin.

¹H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): 8 główny izomer (cis): 2,37 (td, J = 12, 3,6, 1H), 2,86 (poz. t, J = 13, 2H), 3,57 (d, J = 2,6, 1H), 3,63 (dg, J = 11,3, 1,6, 1H), 3,89 (d, 1 = 13,3, 1H), 4,12 (td, J = 11,6,2,4, 1H), 4,40 (d, J = 13,6, 1H), 4,69 (d, J = 2,9,1H), 4,77 (d, J = 13,6), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,43 (s, 2H), 7,55 (br d, 2H), 7,69 (s, 1H).

EtapC- 2-(S)-(3,5-bis(tr1fluorometylo)beazyloksż)-3-(S)-fenżlomorfolina.

Mieszaninę 0,68 g (1,37 mmola) 4-benzżlo-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)beaeżloksż)-3(S)-fnaylomorfoliaż i 280 mg 10% Pd/C w 36 ml mieueaaiay etanol/woda 97:3 mieszano w atmosferze wodoru przez 15 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit, po czym placek filtracyjny przemyto dokładnie etanolem i przesącz zatężono pod ema1eeszonżm ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 68 g żelu krzemionkowego z nleowaa1nm 1 litrem minueαa1ay 33:67 heksany/eter aietylowy, a następnie 1 litrem mieszaniny 25:75 heksany/eter dietylowy, uzyskując 0,443 g (80%) oleju zidentyfikowanego metodą 'H NMR jako czysta zis-morfolma.

Ή NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 1,8 (br s, 1H), 3,10 (dd, J = 12,5, 2,9, 1H), 3,24 (td, J = 1222, 3,6 , 1H) , 3,62 ddd , J = 11,3, 2,5, 1H), 4,04 (td, J= 11,7, 3, 1H), 4,1) (d'1 = 2,4, 1H,, 4,49 (d, J = 13,5, 1H), 4,74 (d, J = 2,5, 1H), 4,80 (d, J = 133,3, ΙΗ,7 7,557^^400 mm, HH), 7,40 (s, 2H), 7,68 (s, 1H).

Analiza dla: C19H17F6NO2 wyliczono: C 56,30; H4,23; N 3,46; F 28,12 stwierdzono: C 55,60; H 4,29; N 3,34; F 27,94.

Przykład 16. 4-(3-(1,2,45triaeolo)metylo)-2-(S)-(3,55eis(trifluorometylo)5beazyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina.

Etap A: N-for'mylo-2-chloroazetamidraeoa.

Do roztworu 5 g (66,2 mmola) chloroazntoa1trżlu w 30 ml suchego metanolu, schłodzonego do 0°C w atmosferze azotu dodano 0,1 g (1,8 mmola) metanolami sodowego. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszano przez 30 minut i dodano 0,106 ml (1,8 mmola) kwasu octowego. Do uzyskanej mieszaniny dodano następnie 3,9 g (64,9 mmola) hydrazydu mrówkowego i mieueaniaę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą zastosowano w etapie B.

Etap B: 4-(3-(1,2,4-trianolo)mntżlo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)eenzżloksż)53-(S)fnnżlomorfoliaa.

Do roztworu 0,295 g (0,73 mmola) 2-(S)5(3,4-bis(trifluorometżlo)benzyloksy)-3-(S)feażlomorfoliny (z przykładu 15) w 10 ml suchego DMF dodano 0,302 g (2,18 mmola) bezwodnego węglanu potasowego, a następnie 0,168 g (1,24 mmola) N5formżlo-25zhloroazeta5 m1drazoae (z przykładu 16, etap A) i uzyskaną zawiesinę mieszano w 60°C przez 4 godziny. Minseaaiaę ogrzewano następnie w 120°C przez 4,5 godziny. Po schłodzeniu minseαainę reakcyjną rozcieńczono 80 ml octanu etylu i warstwę organiczną przemyto 3 x 20 ml wody. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 67 g krzemionki stosując do nluowαniα 1,5 litra miesean1aż chlorek metylene/mntaaol 100:2; uzyskano 0,22 g substancji stałej, którą rekrystalizowaao z mieszaniny heksany/chlorek metylenu otrzymując 0,213 g (60%) białej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 134-135°C.

Widmo masowe (FAB): m/Z 487 (M+H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (40%), 174 (25%).

174 506 ‘Η NMR (CDCb, 400 MHz, ppm): δ 2,67 (td, J = 11,9, 3,4,1H), 2,90 (br d, J = 11,7,1H), 3,43 (d, J= 15,2,1H), 3,66 (poz. dd,J = 13,1, 4,9,4H), 3,88 (d, J = 15,1, 1H), 4,17 (td, J = 11,7, 2,3, 1H), 4,42 (d, J = 13,5,1H), 4,69 (d, J = 2,6, 1H), 4,77 (d, J = 13,5, 1H), 7,3(07,5(0 (m, 7H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).

Przykład 17. 4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,46triazdld)metyld)-26(S)-(3,5-bls(trifluoromctylo)beazżloksż-3-(S)-feaylomorfolina.

Etap A: N-metylokarboksy-26chloroacjtami/ranoa.

Do roztworu 5,0 g (66,2 mmola) chloroacetoaitrżlu w 35 ml suchego metanolu, schłodzonego do 0°C dodano 0,105 g (1,9 mmola) metanolanu so/owego. Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaaiaż ZoZaao 0,110 ml (1,9 mmola) kwasu octowego, a następnie 5,8 g (64,9 mmola) hżdrαnynokarboksylanu metylu. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i umieszczono na noc w instalacji wysokooróżaioweJ uzyskując 10,5 g (98%) żółtego proszku, który zastosowano w etapie C poniżej.

‘H NMR (CD3OD, 400 MHz, ppm): 8 3,71 (s, 3H), 4,06 (s, 2H).

Etap B: 4-(2-N-mctżlokαrboksy6acetamiZrazono)-2-(S)6(3,δ-bis(tπfhlOIΌmctylo)benn.żloksż-3-(S)6feayldmorfdliaa.

Roztwór 2,30 g (5,7 mmola) 26(S)6(3,5-bis(tri-luorometżlo)beazyloksż)63-(S)-fenylomdrfolmy (z przykładu 45), 1,13 g (6,8 mmola) N-metylokarboksż-26chloroacetamiZranonu (z etapu A) i 1,50 ml (8,6 mmola) N,N-dlinoproożloetyloamlny w 25 ml acetoniO-ylu mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzia. Wytrącony produkt odsączono, przemyto 5 ml schłodzonego w lodzie αcetoaltrylu i wysuszono uzyskując 1,83 g białej substancji stałej. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 50 ml chlorku metylenu i 20 ml wo/y. Warstwy i warstwę organiczną wysuszono nad siaecnaaem magnezowym.

Warstwę wodną wyekstrahowano 50 ml chlorku metylenu; ekstrakt wysuszono, połączono z wyjściową warstwą organiczną i połączone warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografu rzutowej na 30 g żelu krzemionkowego stosując do chowania mieszaninę 50:1:0,1 objęt. chlorek metylenu/metanol/wodordtleajk amonowy, otrzymując do/atkowo 1,09 g produktu (łącznic 96%).

Wi/mo masowe (FAB): m/Z 535 (M+H, 400%), 462 (16%), 291 (30%), 226 (35%), 173 (25%).

Ή NMR (CDCb, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (dt, J = 3,5, 12,2, 1H), 2,59 (/, J = 14,6, 4H), 2,94 (d, J = 11,8, 4H), 3,37 (d, J = 14,6, 1H), 3,58 (d, J = 2,8, 1H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16 (dt, J = 22 14,8,4H), 4,44 (/, J = 13,2,1H), 4,70 (/, J = 2,8,1H), 4,79 (/, J = 13,2), 5,55 (br s, 2H), 7,30-7,46 (m, 7H), 7,72 (s, 1H).

Etap C: 26(S)-(3,5-bis(teifluoromctylo)beazyloksy-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-trianolo)mctżld)-3-(S)6feażldmorfdllna.

Roztwór 2,89 g (5,4 mmola) 46(26(N-metżlokdeboksyacetamidrazoao)626(S)-(3,5-bls(tri-luorometylo)beazżloksż636(S)-feażlomorfoliny (z etapu B) w 36 ml ksylenów ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną pez.cz 1,5 go/ziny. Roztwór schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z 50 ml mieszaniny 3:1 objęt. hcksanż/octaa etylu, co ddorowadziłd do wykrystalizowania pro/uktu. Pro/ukt odsączono 1 wysuszono uzyskując 1,85 g substancji stałej. W wyniku rekrystalizacji z 30 ml mieszanmy 4:1 objęt. hcksany/octan etylu otrzymano 1,19 g czystego produktu w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 156-157°C. Wszystkie ługi po krystalizacji połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 30 g żelu krnemionkowegd stosując do cluowania mieszaninę 50:1:0,1 objęt. chlorek mctylenu/metanol/wddorotlenek amonowy, otrzymując dodatkowo 0,69 g substancji stałej. W wyniku 3 krystalizacji z 20 ml mieszaniny 4:1 objęt. heksany/octan etylu otrzymano dodatkowo 0,39 g czystego pro/uktu w postaci białej substancji stałej (łącznie 58%).

Wi/mo masowe (FAB): m/Z 503 (M+H), 259 (55%), 226 (40%), 160 (30%).

H NMR (CDCb,400 MHz, ppm): δ 2,57 (poz. t, J = 9,6,1H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 3H), 4,18 (poz. t, J = 10,4, 1H), 4,46 (d, J = 13,6), 4,68 (d, J = 2,8, 1H), 4,85 (d, J = 13,6, 1H), 7,30-7,45 (m, 7H), 7,65 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 10,73 (br s, 1H).

174 506

Przykład 18. 2-(S)-(3,5-bis(triίluorometolo)bnnzolokso-3-(R)-fezolomorfolina.

Etap A: 4-bnnzolo-2-(S)-ho'drokso-3-(R)-feaylomorfoliza.

Roztwór 3,72 g (13,9 mmola) 4-bengolo-3-(R)-fnnolo-2-morfoliao, otrzymanej z (R)feaologlicono w sposób opisazy w przykładzie 13, w 28 ml CH2CI2 schłodzono Zo -78°C w atmosferze azotu i dodano 14 ml 1,5 M roztworu DIBAL-H (21 mmoli) w toluenie. Po mieszaniu uzyskanego roztworu przez 0,5 godziny pozostawiono go do ogrzewania się Zo -50°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 0,5 godzizy. Reakcję przerwano ZoZając 10 ml wodnego roztworu winianu potasowo-sodowego. Mieszaninę rogcieńegoao CH2Cl2 i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy CH2CI2. Warstwy CH2Cl2 przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Po zarżeniu uzyskano 3,32 g (88%) 4-beazolo-2-(S)-hodrokso-3(R) -feaolomorfolino nadającej się do zastosowania w następnym ntapin.

NMR (CDCI3): 2,28 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,91 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,69 (Z, J = 13 Hz, 1H), 3,82 (tZ, J = 10 i 2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,2-7,52 (m, 10H).

EtapB: 4-bengolo-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometolo)bezzyloksy)-3-(R)-feaolomorfohna.

Do zawiesiny 0,592 g (14,8 mmola) NaH w 30 ml suchego THF w0°C doZano 3,32 g (12, 3 mmola) 4-beazolo-2-(S)-hydrokso-3-(R)-t'eaolomorfolizo otrzymanej w etapie A. Po 15 minutach ZoZazo 0,915 g (2,47 mmola) jodku tetrnbutoloamoniowngo i 2,4 ml (13 mmoli) bromku 3,5-bis(trefluoromntolo)bnnzolu. Uzyskaną minszaainę reakcyjną mieszano w temperaturze łaźni z lodem przez 1 godzinę, po czym wylano Zo zasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano oetaznm etylu (EtOAc). Warstwy organiezae połączono, przemyto solanką, wysuszono naZ siarczanem sodowym i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość chromatografowaao w układzie Waters Prep500 HPLC z zastosowaniem 50% EtOAc w heksnain, uzyskując 3,6 g 4-benzylo-2-(S)-(3,5bis(trifluoromntolo)beagolokso)-3-(R)-fenylomorfolizo.

*H NMR (CDCI3): 2,3 (tZ, J = 11 i 3 Hz, 1H), 2,71 (Z, J = 11 Hz, 1H), 2,90 (Z, J = 13 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,43 (Z, J = 13 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,19-7,5 (m, 12H), 7,67 (s, 1H).

EtapC: 2-(S)-(3,5-(tritluorometylo)bnzg.olokso-3-(R)-fnzolomorfolizα.

Roztwór 3,6 g (7,27 mmola) 4-bnzzolo-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)bezgolokso)-3-(R)fenylomorfoliny w 100 ml etazolu i 5 ml wody, zawierający 0,72 g 10% PZ/C uwodorniano w aparaein Parra przez 36 godzin. Katalizator odsączono i 0okła0nin przemyto EtOAc. Przesącz zatężono, a pozostałość wymieszano z wodą i EtOAc. Warstwę EtOAc przemyto solanką, wysuszono nad siαrczaanm sodowym, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z gradinatem 10-60% EtOAc w heksanie, uzyskując 2,05 g (70%)

2- (S)-(3,5-bls(trifluorometolo)bnnzolokso-3-(R)-fezolomorfolino.

Ή NMR (CDCI3): 1,92 (br s, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,05 (td, J = 11 i 3 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,81 (td, J = 11 i 3 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,44 (Z, J = 7 Hz), 4,5 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,85 (Z, J = 13 Hz, 1H), 7,28-7,42 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

Przykład 19. 4-(3-( 1,2,4-triαgolo)metolo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometolo)beazolokso3- (R)-fenolomorfoliaa.

Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 16, etap B, stosując produkt z przykładu 18, etap C, jako materiał wyjściowy.

*H NMR (CDCI3): 1,75 (br s, 1H), 2,61 (tZ, J = 12 i 2 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,33 (Z, J = 7 Hz, 1H), 3,48 (Z, J = 15 Hz, 1H), 3,78 (Z, J = 15 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H),3,99 (m, 1H), 4,44 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,96 (s, 1H).

Przykład 20. 4-(2-(imidαgolo)metolo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometolo)bezzolokso-3(S) -fezolomorfoliaa.

Do roztworu 101 mg (0,25 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzolokso)-3-(S)feaolomorfoliao (przykład 15), 98 mg (1,0 mmola) imidagolo-2-karboksoaldehodu 1 5 kropli lodowatego kwasu octowego w 3 ml metanolu ZoZano 1,5 ml 1M roztworu cyjanoborowoZorku sodowego w THF. Po 16 godzizaeh reakcję przerwano dodając 5 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i mieszazizę reakcyjną wymieszano z 40 ml octanu etylu i

174 506 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym riśąieątem. W wyniku chromatografii rzutowej na 8 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem do eluowania mieszaniny 50:1:0,1 chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonowy, uzyskano 54 mg r40% wydajności) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.

^lH NMR (CDCla): 2,60 (dt, J = 3,2 i 12,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 2,0 i 11,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,94 (poz. s, 2H), 4,14 (dt, J = 2,0 i 12,0 Hz, 1H),4,43 (d, J= 13,6 Hz, 1H),4,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,99 (poz. s, 2H), 7,25-7,48 (m, 6H), 7,72 (s, 1H).

Widmo masowe (FAB): m/z 486 (M+H, 100%).

Przykład 21. 4-(4eimteauolo)metylo)e4erS)-(3,5-bisrtrifluorometylo)benzyloksy-3(R)-fenylomojfoltąa.

Związek ten otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 20 stosując odpowiednie materiały wyjściowe.

*H NMR (CDCI3): 2,53 (dt, J = 11 i 3 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,77 (td, J = 11 i 2 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,8 (d, J = 13 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

Przykład 22. 4e(4eimidazolo)metylo)e4e(S)-r3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy-3(R)efeąylomofoliąa.

Związek ten otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 20 stosując odpowiednie materiały wyjściowe.

^JH NMR (CDCI3): 2,47 (dt, J = 12 i 3 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,61 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,79 (td, J = 12 i 2 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,80 (d, J = 13 Hz, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,48e7,45 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).

Przykład 23. 4-ramtnokarbonylometylo)-2e(S)-(3,5-bisrtrifluorometylo)benzyloksy3-(R)-fenylomofoltąa.

Związek ten otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 15 stosując odpowiednie materiały wyjściowe.

H NMR (CDC13): 2,54 (td, J = 11 i 2 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 17 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,83 (td, J = 11 i 2 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,81 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,62 (br s, 1H), 6,80 (br s, 1H), 7,28-7,32 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).

Przykład 24. 4-rS)-(3,5-dtchlorobeąuyloksy)-3-(S)-fenylomorfoltna.

Etap A: Ester trtfluorometanosulfontanowy alkoholu 3,5-dtchlorobeązylowego.

Do roztworu 6,09 g mmola) alkoholu 3,5-etchlorobeąuylowego i 8,48 g (41,3 mmola) 4,6edietertebutylo-4-metylopijyeyąy w 280 ml suchego tetrachlorku węgla w atmosferze azotu dodano 5,95 ml (35,4 mmola) bezwodnika trtfluorometanosulfoąowego w temperaturze pokojowej. Wkrótce po dodaniu bezwodnika wytrącił się biały osad. Po 90 minutach zawiesinę przesączono w atmosferze azotu przez filtr Schlenka, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci dwufazowego oleju rozpuszczono w 60 ml suchego toluenu w atmosferze azotu. Uzyskany klarowny roztwór zastosowano natychmiast w etapie B.

EtapB: 4ebeązylo-2-(S)-(3,5-dtrhlorobeązyloksy)-3erS)-fenylomorfolina.

Do roztworu 5,11 g (19,1 mmola) Nebenzyloe3-(S)-feąylomorfolią-2-onu (z przykładu 14) w 100 ml suchego THF, schłodzonego do -75°C w atmosferze azotu wkroplono 20,5 ml (20,5 mmola) 1 M roztworu tri(sec-butylo)borowoeojku litowego (L-Selectride® w THF. Po mieszaniu roztworu w -75°C przez 30 minut dodano za pomocą cewnika roztwór estru trifluorometaąosulfoątaąowego alkoholu 3,5edichlorobenzylowego w toluenie (z przykładu 24, etap A), tak aby utrzymać w reaktorze temperaturę poniżej -60°C. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze od -38 do -50°C przez 9 godzin, po czym dodano do niego 14 ml wody amoniakalnej i odstawiono w -20°C na 12 godzin. Roztwór wylano do mieszaniny 50 ml octanu etylu i 100 ml wody, po czym warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano 2 x 100 ml octanu etylu, połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym, mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnienie. Pozostałość oczyszczano metodą

174 506 chromatografii żelowej na 235 g krzemionki stosując do eluowania 1,5 litra mieszaniny 100:3 heksany/octan etylu, a następnie 1,9 litra mieszaniny 100:5 heksany/octan etylu; uzyskano 4,4 (54%) oleju, który metodą Ή NMR zidentyfikowano jako mieszaninę 8:1 cis i trans morfolin.

Widmo masowe (FAB): m/Z 430, 428, 426 (M+H, -60%), 268 (M-ArCH2, 100%), 252 (M-ArCHO, 75%), 222 (60%), 159 (45%).

'Η NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 8 głównego izomeru (cis): 2,32 (td. J = 12, 3,6, 1H), 2,84 (poz. t, J = 1^, 2H), 3,52 (d, J = 2,6, 1H), 3,55 (dq, J = 11,3, 1,6, 1H), 3,91 (d, J = 13,3, 1H), 4,12 (td, J = -11,6, 2,4, 1H), 4,29 (d, J = 13,6, 1H), 4,59 (d, J = 2,9, 1H), 4,60 (d, J = 13,6), 6,70 (s, 2H), 7,13 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,2=7,6 (m, 8H), 7,53 (br d, 2H).

Etap C: 2-(S)-(3,5enichlorobenzyloesy)-3e(S)-fenylomolfollna.

Roztwór 0,33 g (0,77 mmola) 4-benzblo-2e(S)-(3,5-nichlorokenzbloksy)e3e(S)-fgnylomorfoliny (z przykładu 24, etap B) i 0,22 g (1,54 mmola) chloromrówczanu 1-chloroetylu w 4,5 ml 1 ^-dichloroetanu umieszczono w ciśnieniowej fiolce, którą zanurzono w łaźni olejowej ogrzewanej do 110°C. Po mieszaniu przez 6 godzin roztwór schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 7 ml metanolu i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę schłodzono, dodano do niej kilka kropli stężonej wody amoniakalnej i roztwór zatężono. Pozostałość częściowo oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 67 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem do eluowania 1,5 litra mieszaniny 100:1 chlorek metylenu/metanol, po czym frakcje wzbogacone oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 32 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem do eluowania mieszaniny 50:50 heksany/octan etylu, a następnie 50:50:5 heksany/octan etylu/metanol; uzyskano 0,051 g (20%) oleju, który metodą *H nMr zidentyfikowano jako czystą cismorfolinę.

Widmo masowe (FAB): m/Z 468,466,464 (max 8%), 338, 340 (M+H, 25%), 178 (20%), 162 (100%), 132 (20%).

'H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 5 1,89 (br s, 1H), 3,08 (dd, J = 12,5 i 2,9, 1H), 3,23 (td, J = 12,3, 3,6, 1H), 3,59 (dd, J = 11,3, 2,5, 1H), 4,03 (td, J = 11,7, 3, 1H), 4,09 (d, J = 2,4, 1H), 4,37 (d, J = 13,5, 1H), 4,6 (d, J = 1^,3,1H), 4,67 (d, J = 2,:5, 1H), 6,72 (d, J = 1,8, 1H), 7,14 (d, J = 1,8, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H).

Przykład 25. 2-(S)-(3,5edlchloIΌkenzyloksy)-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)mgtylo)-3e (S)-fenblomorfollna.

Etap A: N-metoesykarkonyloe2-chloroncgtaminrazon.

Do roztworu 5,0 g (66,2 mmola) chloroacetonitlblu w 35 ml suchego metanolu, schłodzonego do 0°C dodano 0,105 g (1,9 mmola) metanolanu sodowego. Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę pozostawiono do ogrzewania się do temperatury pokojowej, mieszano przez 30 minut i dodano 0,110 ml (1,9 mmola) kwasu octowego, a następnie 5,8 g (64,9 mmola) Cydrazynokαrboesylanu metylu. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i umieszczono na noc w instalacji wysokopróżniowej otrzymując 10,5 g (98%) żółtego proszku, którego część zastosowano w etapie C poniżej.

Etap B: 4-(2-(N-mgtblokarkoksyacetaminrazono)-2-(S)e(3,5-dlchlorokenzyloksb)-3-(S)fenblomorfolina.

Roztwór 0,050 g (0,15 mmola) 2-(S)-(3,5-nicClorobenzyloksy)-3-(S)-fgnblomorfolinb (z przykładu 24, etap C), 0,034 g (0,21 mmola) N-metoesykarbonylo-2echloroacgtamidrazonu (z etapu A) i 0,044 ml (0,25 mmola) N,N-nilzopropylogtyloaminy w 1 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 20 ml chlorku metylenu i 10 ml wody. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszono ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 35 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem do eluowania 1 litra mieszaniny 50:1 chlorek metylenu/metanol, a następnie 500 ml mieszaniny 25:1:0,05 chlorek metylenu/metanol/woda amoniakalna, uzyskując 70 mg (-100%) produktu w postaci białej substancji stałej.

Widmo masowe (FAB): m/Z 469 (M+H, 60%), 467 (M+H, 100%), 291 (40%), 160 (20%), 158 (25%).

174 506 *H NMR (CDCb, 400 MHz, ppm): 8 2,48 (td, J = 3,5, 12,2, 1H), 2,53 (d, J = 14,6, 1H), 2,90 (d, J = 11,8, 1H), 3,37 (d, J = 14,6, 1H), 3,52 (d, J = 2,8, 1H), 3,^^ (dm, J = 11,4, 1H), 3,75 (d, 3H), 4,14 (td, J = 2,2, 11,8, 1H), 4,28 (d, J = 13,5, 1H), 4,58 (d, J = 13,6), 4,60 (d, J = 2,8, 1H), 5,45 (br s, 2H), 6,74 (d, J = 1,9, 2H), 7,15 (t, J = 1,9, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H).

Etap C: 2-(S)-(3,5-dichlorobenzyloksy)-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylo)-3-(S)-fenylomorfolma.

Roztwór 0,069 g (0,15 mmola) 4-(2-(N-metylokarboksyacetamidrazono)-2-(S)-(3,5-dichlorobenzyloksy)-3-(S)-fenylom0rfoliny (z etapu B) w 6 ml ksylenów ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Roztwór schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 35 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem do eluowania 500 ml mieszaniny 50:1:0,1 chlorek metylenu/metanol/woda amoniakalna, a następnie 500 ml mieszaniny 20:1:0,1 chlorek metylenu/metanol/woda amoniakalna; uzyskano 56 mg (88%) produktu w postaci białego proszku.

Widmo masowe (FAB): m/Z437 (M+H, 65%),435 (M+H, 100%), 259 (85%), 161 (55%). ^łH NMR (CDCI3,400 MHz, ppm): δ 2,53 (t, J = 11,7, 3,6, 1H), 2,88 (d, J = 11,6,1H), 2,96 (d, J = 14,3, 1H), 3,54 (d, J = 2,6, 1H), 3,63 (dd, J = 11,,5,19,1H), 3,68 (d, J = 14,6, 1H), 4,16 (t, J = 11,7, 2,2, 1H), 4,30 (d, J = 13,6), 4,58 (d, J = 2,7, 1H), 4,67 (d, J = 13,6, 1H), 6,65 (d, J = 1,8, 2H), 7,07 (t, J = 1,9, 1H), 7,29-7,44 (m, 5H), 10,25 (br s, 1H), 10,75 (br s, 1H).

Przykład 26. 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(metyloksykarbonylometylo)-3-(S)-fenylomorfolina.

Do roztworu 300 mg (0,74 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)fenylom0rfoliny (z przykładu 15, etap C) i 0,35 ml (2,0 mmola) DIEA w 5 ml acetonitrylu dodano 0,19 ml (2,0 mmola) bromooctanu metylu i całość mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 30 ml eteru i 15 ml 0,5 N wodnego roztworu K.HSO4. Warstwy rozdzielono, po czym fazę organiczną przemyto 10 ml solanki i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po przesączeniu fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 20 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem do eluowania mieszaniny 80:20 heksany/etec, uzyskując 351 g (99%) produktu [c--d = +147,3¹⁵ (c = 1,6, CHCb).

Widmo masowe (FAB): m/Z 478 (M+H , 40%), 417 ,60 %), 418 (5HC^I, 250 (95%), 234 (90%). 227 (11%7

Ή NMR (^^Cl₃, 400 MHz, ppm): δ 3,02 (br d, 2H), 3,13 (d, J = 16,9, IH), 3,36 (d, J =

16.8) , 3,62 (s, 3H), 3,l9 (00 J = 11 ,7, 1,2, 1H)b 4,b3 (b2 5, 1 H1,4,23 -4=2 61^, 1H), 6,68 (d, J =

16.8) )^ 4,68 ) 6 = 2,ó, IH), 4,11(d, J =)3>5, mb br30-1,38 (π^ 3H32 7W-715(m, (Od?J)0 1 3H1.

Analiza dla: C22H21F6NO4

C 55,35_N Ol 4,43; N2,93; F 23,88 wtwierdzono: C 55,39; H4,43; N2,93; F 23,05.

s⁵izy k^oad 21 2-5S)-)3^,3(l3is(trifl2oromeF, lo)b5nzyloksy)-4-(karboksymetylo)-3-(S)fenylomocfolma.

Do rozlworu 0,016 g (0,034 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(metoksykarbo nolomzru lo)-1,( g )4(037omerf4li 2y (z przykładu 2fu1 wome THF i 0,Z no wyd, -1ι·3ιι^( k,027 nd 10,007 mmo-a) 2_fd N wornego rzztwykł wo2orot)2nku 5odow5ge i mlaszani7c -e-Jc6jeu imes.ane w )umpJr5turzd pdndjoweż prnor 5 wodzm. Do miesc20idd dodaeo 2 Zanple rN kwaną mmietego o 6 ml wody_a po zeym roztwór wzeZ s5ra0dwanb o 5 mt mi7S7anmy Uiosak^le 2aN +tyiF. Fazę gcganiezdą wy susczye noZ oiarcdad+m m0gne7OW9m, ereeca7zny o t zatniono pod zmui.jsazęym aiinizniem. Ροζ^^Ιοι- oszysz^!,! metg7dchroma)7rcdSii rzotow.j nęWo polu lw7emiz0nawego e zeWosow0niemdo zluzwa7)a W3O m) m)eear0my i 00:3^, 1 7-)ο36) me1yiemt/mzt7+oi/dwas octowy, a następnie W0 ml 52:2: 0,1 miesza7ina 100:3:0,1 chlorek metalenuiwetanol/kwas occowy, U4y7kueąc 0,010g 190%)o0ju.

Widme molowe (FAB0. m)Z 464 ęM+H, 90%), 0520 ^^2, 10%b 227 ^012,

220 (M-OWH.Wp CdO%S, 161 (W0%(.

174 506 'H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,9 (poz. 0, 2H), 3,03 (d, 0H), 3,33 (d, 1H), 3,72 (5, 1H), 3,90 (0, 1H), 4,25 (t, 1H),4,44 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,3-7,4 (r, 5H), 7,44 (s, 2H), 7,71 (s, 1H). .

Przykład 28. Chlorowodorek 2((S)((3,5-ais(trifluoromRtplo)bezzyloksp)-4-((2(ari( zoetρlo)aNizoWαraozploNetylo)-3-(S)-tezylomortolizp.

Roetwór 54 mg (0,11 mmola) 2-(S)((3,5-bis(tri:tluorometylo)benzyloksy)(4-(karaokrymetylo)-3-(S)(fenyloNorfąlinp (z znzpWła0u 26) i 0,15 ml (2,3 NNola) etylenodiaminy w 1 ml metanolu —1-^010 w 55°C przez 48 go0eln. Mierzazizę eatężono, a pozostałość oceyrzρzano NRtodą chromatografii rzutow-j na 06 g ż-lu krzemionkowego z zartorowazlRm do Rluowania 500 ml —1-^01^ 50:4:0,1 cZlorek NRtpl-nWmetazol/wo0a amoniakalna, uzyskując 57 Ng (100%) oI-Su. Olej roezuszczobo w eterze i dodano do niego -t-r nasyρonego gazowym HCl. Po zatężebik pod emniejszobpm pod zNnieSszonyN jiśbi-niem otrzyNano 58 g (95%) sztywnego oleju.

Widmo masowe (FAB, wolna zara0a): n/Z 506 (M+H, 100%), 418 (15%), 262 (35%), 227 (30%), 173 (40%).

‘H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,56 (0, J = 15,5, 1H), 2,59 (td, J = 12,0, 3,6, 1H), 2,82 (t, J = 6,5, 2H), 2,96 (d, J = 11,8, 1H), 3,21 (d, J = 15,8, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,65 (d, J = 2,6, 1H), 3,67 (poz. dt, J = 11,4, ~2, 1H), 4,18 (td, J = 11,8, 2,6, 1H), 4,33 (d, J = 13,5, 1H), 4,69 (0, J = 2,7, 1H), 4,79 (d, J = 13,5, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,46 (s, 2H), 7,59(^ t, 1H),

7,71 (s, 1H).

Przykład 29. Chlorowodor-k 2((S)-(3,5-bis(trif uor(sretylo)aenzylokry)-4-((3-aNi( zoZnozplo)aNizoWaraonyloN-tylo)-3((S)-tRIlrΊoNortolizy.

Roztwór 59 mg (0,12 mrolo) 2((S)-(2,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)(4((karaokry( metplo)-3-(S)-febyloNonfoliny (z przykładu 26) i 0,21 ml (2,5 mmola) 1,3-propyl-no0iamiby w 1 ml metanolu mieszano w 55°C przez 72 godeibp. Mieszaninę eatężozo, a pozostałość oczyseczαbo m-todą chromatografii rzutow-S na 16 g ż-lu Wreemiobkowego z zartorowabiem do eluowania 500 ml Nleszabizy 10:1:0,1 chlorek Netylezu/m-tazol/woda amoniakalna, uzyskując 56 mg (88%) ol-ju. Ol-j roepurzρzono w eterz- i dodano do niego chlorek retylezu nasycony gaeowpN HCl. Po zatężono pod zmziejszozpm clśnl-niem otrzyNano białą pastę.

WiOro masowe (FAB, wolno zarada): n/Z 520 (M+H, 100%), 418 (10%), 276 (30%), 227 (20%), 174 (30%).

*H NMR (CDCI3,400 MHz, ppm): δ 1,64 (peztet, J = 6,6,2H), 2,53 (d, J = 15,5, 1H), 2,58 (td, J = d^,s^, 3,6,1H), 2,73 (t, J = 6,5,2H), 2,92 (0, J = n,8,1H), 3,19 (d, J = 15,8,1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,62 (0, J = 2,6, 1H), 3,65 (poz. dt, J = 11,4, ~2, 0H), 4,16 (td, J = 11,8, 2,6, 0H), 4,41 (0, J = 13,5, 0H), 4,68 (d, J = 2,7, 1H), 4,79 (0, J = 13,5, 1H), 7,25-7,40 (n, 5H), 7,45 (s, 2H), 7,57 (br t, 1H), 7,71 (s, 1H).

Przykład 30.4(BenzplO(5-(S),6((R)(0iNetplO(3((S)-f-nyloNofolizon i 4(b-nzylO(5(R),6-(S)-0iNRtylO(3-(S)(fRnyloNOifolinon.

Do zawiesiny 1,7 g (7,0 mrola) N-aRZzylo-(S)(f-nyloglicyzy (przykład 13) w 15 ml chlorku Netplezu w 0°C Oodano 6,9 rl (13,9 NNola) trimetploglinu (2,0 M roztwór w toluenie). Po 1 goOzinie w 0°C w-roplono 0,625 rl (7,0 mmola) (+/-)-tranr-2,3-epoksyautank (rozpuszczonego w 2,0 ml chlorku metylenu) i mleseaninę reakcyjną ri-szano w 22°C zreez 16 ζοχΟ^ι. Mierzazlzę przebi-riobo Oo inn-j kolbp zawierającej 30 rl rl-szanimy heksan/phlonek retyl-zu i 30 ml 1 M roztworu winianu zotasowo-so0ow-go i całość Nieszazo w 22°C zre-z 2 godziny. Warstwy roe0eielono, po czym warstwę woOzą wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 100 rl). Połączone warstwy organiczn- preerpto 25 rl ζα^οι-ιο wodnego roztworu chlorku sodowego, wyruszono zad siarczaner soOowpN, preesąpeozo i eatęóozo poO emzieSszozpN piśzi-( ziem.

Surowy alWohol rozpuszczono w 25 rl toluenu, OoOazo 93 mg (0,49 mrola) kwasu Z-toluRzosulfozowego i ogrz-wazo w 50°C zreez 20 godeiz. Mieszaninę reakcyjną schłodzozo i zatężono pod zmzieSseozpN ciśzi-ziem. Poeostαłośh wymieszazo z 15 rl eteru dletylow-go i 10 rl zasyconego wodnego roztworu wo0orowęglazk sodowego. Warstwy roz0eielozo, po peyN warstwę orgazicezą przeryto woOą (3 x 10 ml). Połąpeoze warstwy orgaziceze preRmpto 25 rl zasyconego woOz-go roztworu cZlorku sodow-go, wpsurzozo zo0 siarczazRN NagzRzo60

174 506 wym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 145 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem do chowania micszanmy 4:4 objęt. uzyskano 567 mg laktanu o niższym Rf (izomer A) i 388 mg laktanu o wyższym Rf (izomer B).

HH NMR (CDCI3,400 MHz, ppm): δ Izomer A: 1,04 (d, 3h, J = 8,0 Hz), 1,24 (d, 3H, J = 8,0 Hz), 2,99 (br qd, 1HH 3/H (d/ 1H,J = 11,0 Hz), 3,66 (d/ -H, J = 11,0 Hz), 438 ( s, - 4, 4496 (br qd, 1H), 7,20-7,42 (m, 8H), 7,58-7,64 (m, 2); Izomer B: 1,04 (/, 3H, J = 40,0 Hz), 1,39 (/, 3H, J = 10,0 Hz), 3,06 (br gd, 1H), 3,53 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,81 (d, 4H, J = 16,0 Hz), 4,33 (s, 1H), 4,67 (br qd, 1H), 7,18-7,50 (m, 10H).

Widmo masowe (FAB): m/Z Izomer A: 296 (M+H, 100%), 295 (50%); Izomer B: 296 (M+H, 100%), 295 (50%).

Przykład 31. 26(R)6(3,56Bis(trifludrometylo)bcanżloksy)6[δ6(S),6-(R) lub 5-(R),6(S)-dimetylo]-3-(S)--enżlomorfolina.

Etap A: 4-Beazżlo62-(R)-(3,5-bis(trifluorometżlo)bennżloksż)[5-(S),6-(R) lub 5-(R),6(S)-dlmctylo]-3-(S)-fenżlomorfollaoa.

Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 15, etap B z 251 mg (0,85 mmola) izomeru A z przykładu 30 (4-renzylo-[δ-(S),6-(R) lub 5-(R),6-(S)6Zimetżlo-3-(S)-feaylomorfolmoau) otrzymano 238 mg (53%) produktu w postaci oleju.

‘H NMR (CDCl,, 400 MHz, ppm): δ 1,03 (/, 3H, J = 6,7 Hz), 1,13 (/, 3H, J = 6,6 Hz), 2,61 (dd, 1H, J = 2,2 i 6,6 Hz), 3,26 (/, 1H, J = 13,9 Hz), 3,55 (/, 1H, J -13,9 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,01 (qd, 1H, J = 2,3 i 6,6, Hz), 4,44 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 7,7 Hz),

4.71 (s, 1H), 4.85 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,20-7,35 (m, 9H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).

Widmo masowe (FAB): m/z 523 (M+H, 400%), 296 (95%), 280 (40%), 227 (50%).

Etap B: 26(R)-(3,5-Bls(trifhorometylo)benzżldksż)6[δ-(S),6-(R) lub δ-(R),6-(S)-dimetżlo]-3-(S)-fcnylomorfolina.

Zgodnie z proce/urą opisaną w przykładzie 15, etap C z 260 mg wyjściowego materiału z etapu A [uzyskanego z izomeru A z przykładu 30 (4-beanylo62-(R)-(3,5-bls(trifhorometyło)beanżloksy)-[5-(S),66(R) lub δ-(R),66(S)-/imctżlo]-36(S)-fenżlomorfollaonu)] otrzymano 422 mg (57%) produktu w postaci oleju.

Ή NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): 5 1,19 (/, 3H, J = 6,5 Hz), 1,27 (/, 3H, J = 6,7 Hz), 2,97 (dd, 1H, J = 2,9 i 6,9 Hz), 3,96 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,08-4,11 (m, 2H), 4,39 (/, 1H, J = 7,7 Hz), 4,50 (/, 1H, J =13,3 Hz), 4,88 (/, 1H, J = 13,2 Hz), 7,27-7,33 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, 4H), 7,67 (s, 1H).

Widmo masowe (FAB): m/z 434 (M+H, 450%), 227 (35%), 206 (40%), 190 (400%).

Przykład 32.26(S)-(3,56Bis(trifluoromctylo)bcanżloksy)-[δ-(R),6-(S) lub 5-(S),6-(R)dimetylo]-3-(S)-fenylomorfolina.

Etap A: 4-Beazylo626(S)-(3,5-bls(trifhorometżlo)bcanyloksy)6[δ6(R),66(S) lub 5-(S),6(R)-dimctżlo]-3-(S)-fcaylomorfolinon.

Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 15, etap B z 449 mg (1,52 mmola) izomeru B z przykładu 30 (4-rcanylo-[δ6(R),66(s) lub 56(S),66(R)-Zlmctżlo-3-(S)--eaylomorfoliaoau) otrzymano 400 mg (51%) produktu w postaci oleju.

*H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm); δ 0,90 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,86-2,92 (br qd, 1H), 3,47 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,82-3,85 (m, 2H), 3,99-4,02 (br qd), 4,45 (/, 1H, J = 13, Hz), 4,81 (/, 1H, J = 2,0 Hz), 4,87 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,17-7,83 (m, 13H).

Etap B: 2-(S)-(3,5-Bis(trlfhorometżlo)bcnzyloksż)-[5-(S),6-(R) lub 56(R),6-(S)-/imctylo]-3-(S)-feażlomorfolmc.

Zgo/nie z procedurą opisaną w przykładzie 15, etap C z 400 mg wyjściowego materiału z etapu A (uzyskanego z izomeru B z przykładu 30 (4-renzylo62-(S)-(3,56ris(tn-luorometżlo)bennyloksż)-[5-(R),6-(S) lub 56(S),6-(R)-/lmetżlo]63-(S)6-cnylomorfolinoau)] otrzymano 230 mg (69%) pro/uktu w postaci oleju.

Ή NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,08 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,38 (/, 3H, J = 7,0 Hz), 3,41-3,45 (br qd, HH), 3,85-3,89 (br dd, 1H), 4,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,49 (d, 1H, J = 13,6 Hz),

4.71 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,82 (d, 1H, J - 13,6 Hz), 7,25-7,36 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).

174 506

Przykład 33. 2-(R)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(3-(5-okso-1,2,45triazolo)metżlo)-[4-(S),6-(R) lub5-(R),6-(S)-d1metylo]-3-(S)5fenylomorfolina.

Mieszaninę 96 mg (0,22 mmola) 0-(R)-(3,5-bis(trifluorometżlo)beaeyloksy)-[5-(S),6-(R) lub 5-(R),6-(S)5aimetżlo]53-(S)-fnnylomorfoliny (z przykładu 31, etap B), 92 mg (0,66 mmola) bezwodnego węglanu potasowego i 48 mg (0,29 mmola) N5metżlokarboksy-0-zhloroazetamidrazonu (z przykładu 17, etap A) w 4 ml KN-dImetyloformamIdu ogrzewano w 60°C przez 1,5 ggOaeenl a najtępoie w 910”C prrze 3,5gg0ainn. Mienueninn poznjUawiooa dd ojtyygięęia do temperatury pokojowej i wymieszano z 15 ml wody i 25 ml octanu etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano 3 x 10 ml octanu etylu, po czym warstwy organiczne połączone i przemyto 20 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość częściowo oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 42 g żelu krzemionkowego, stosując do nluowaaia 2 litry mieszaniny 98:2 objęt. chlorek metylenu/metanol, po czym wzbogacone frakcje oczyszczano w tych samych warunkach uzyskując 38 mg (33%) klarownego oleju.

*H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 1,09 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,20 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,64 (qd, 1H, J = 2,4 i 6,6 Hz), 3,33 (s, 1H), 3,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,11 (qd, 1H, J = 2,4 i 6,6 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,25-7,30 (m, 5H), 7,40 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 7,65 (s, 1H), 9,46 (u, 1H), 10,51 (s, 1H).

Widmo masowe (FAB): m/z 531 (M+H, 98%), 287 (100%), 227 (80%), 189 (65%).

Przykład 34. 2-(S)-(3,5-Bis(trifhrorometylo)benzyloksy)-4-(3-(5-okso-1,2,4-triaeolo)mntylo)-[4-(R),6-(S)luą5((S),6((R)-dimetylo]-3-(S)-feaylomorfol1nα.

Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 33 z 86 mg (0,2 mmola) 0-(S)-(3,5-bis(tr1fluoromntżlo)beneżloksy)5[55(R),65(S) lub 5-(S),6-(R)-dimetylo]-3-(S)-fenylomorfoliaonu (z przykładu 32, etap B), uzyskano po chromatografii rzutowej na 73 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem do eluowania mieszaniny 95:5 objęt. chlorek metylenu/metanol, 32 mg (30%) żółtego oleju.

’H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ 1,03 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,00 (qd, 1H, J = 3,8 i 6»,8 3,44 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,82 (d, 1H,

J = 3,3 Hz), 3,95 (qd, 1H, J = 3,7 i 6,7 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,28-7,47 (m, 7H), 7,68 ^js, l^;,, 9,52 (d, 2H).

Widmo masowe (FAB): m/z 531 (M+H, 100%), 287 (55%), 227 (25%), 147 (50%).

Przykład 35. 2-(S)-(3,55Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(2-(1-(4-beneżlo)oioerydżao)etżlo)-3-(S)5fenylomorfol1nα.

Do roztworu 50 mg (0,12 mmola) 25(S)5(3,5-bis(trifluorometylo)beazyloksy)-3-(S)-fnnżlomorfoliny i 50 mg (0,18 mmola) chlorowodorku 4-bnnzylo-1-(2-zhloroetylo)p1perżdyay w nzetonitrylu (0,5 ml) dodano al1eooropyloetyloaminę (0,065 ml, 0,36 mmola) w temperaturze pokojowej. Po 60 godzinach TLC (5% MnOH/2% Et₃N/93% EtOAc) wykazała, że rnakceazaszła tylko częściowo. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano. W wyniku przeprowadzenia preparatywnej TLC (5% MnOH/2% Et^^/93% EtOAc) uzyskano 36 mg (50%) tytułowego związku w postaci oleju.

*H NMR (CDCl3, 400 MUz, ppm): δ 1,1-1,4 (m, 2H), 1,-4-1,65 (2m, 4H), 1,6450,05 (m, 3H), 2,05-2,3 (m, 1H), 2,35-2,5 (m, i d, J = 7 Hz, 3H), 3,09 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,66 (zz, J = 2 i 11 Hz, 1H), 4,15 (dt, J = 2 i 12 Hz, 1H), 4,38 i 4,75 (AB q, J = 13 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7Hz, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,36 (m, 4H), 7,75 (s, 1H).

Przykład 36. (S)-(45Fluorofenylo)gl1zynα.

Etap A: 3-(4-fluorofnnylo)azetylo-45(S)-beazżlo-25oksaeolidyaon.

Do wysuszonej w suszarce l-litrowej tróeszyjaee kolby, wyposażonej w przegrodę, wlot azotu, termometr i pręcik mieszadła magnetycznego, orendmuzhαaej azotem, załadowano roztwór 5,09 g (33,0 mmola) kwauu 4-fluorofnaylooctowego w 100 ml bezwodnego eteru. Roztwór schłodzono do -10°C i dodano do niego 5,60 ml (40,0 mmola) trietyloaminy, a następnie 4,30 ml (35,0 mmola) chlorku trimetżloazntylu. Natychmiast wytrącił się biały osad. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w -10°C przez 40 minut, po czym schłodzono ją do -78°C.

174 506

Do wysuszonej w suszarce 250 ml kolby, wyposażonej w przegrodę i pręcik mieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem załadowano 5,31 g (30,0 mmola) 4-(S)-kenzylo-2-oksazolidynonu w 40 ml suchego THF. Roztwór mieszano w łaźni z suchego lodu i acetonu przez 10 minut, po czym powoli dodano 18,8 ml i 1,6 M roztworu n-butylomu w heksanach. Po 10 minutach litowany roztwór oesazolinbnonu dodano przez cewnik do mieszaniny w kolbie trójszyjnej. Łaźnię chłodzącą usunięto i temperaturę uzyskanej mieszaniny powoli podwyższono do 0°C. Reakcję przerwano dodając 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i przeniesiono do kolby 1 -litrowej, po czym eter i THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Zatężoną mieszaninę wymieszano z 300 ml chlorku metylenu i 50 ml wody, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 200 ml 2 N kwasu solnego, a następnie 300 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 400 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem do eluowania mieszaniny 3:2 objęt. heksany/eter otrzymano 8,95 g oleju, który z czasem powoli zestalił się. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny 10:1 heksany/eter uzyskano 7,89 (83%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 64-66°C.

Widmo masowe (FAB): m/Z 314 (M+H, 100%), 177 (M-ArCH)CO+H, 85%).

^JH NMR (CDCl,, 400 MHz, ppm): δ 2,76 (dd, 1H, J = 13,2, 9,2), 3,26 (dd, J = 13,2, 3,2), 4,16-4,34 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H), 7,02-7,33 (m, 9H).

Analiza dla: C18H18FNO3 wyliczono: C 69,00; H 5,15; N4,47; F6,06 stwierdzono: C 68,86; H5,14; N 4,48; F 6,08.

Etap B: 3-((S)-azbdo-(4-fluorofenylo)acgtylo-4e(S)-kenzblo-2-oksazolldbnon.

Do wysuszonej w suszarce 1 -litrowej trójszyjnej kolby, wyposażonej w przegrodę, wlot azotu, termometr i pręcik mieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem, załadowano roztwór 58,0 ml 1 M kis(trimgtylosililo)aminku potasowego w toluenie i 85 ml THF 1 mieszaninę schłodzono do -78°C. Do wysuszonej w suszarce 250 ml kolby, wyposażonej w przegrodę i pręcik mieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem załadowano roztwór 7,20 g (23,0 mmola) 3-(4-fluorofenblo)acgtblo-4e(S)ekgnzylo-2-oksnzollnynonu (z przykładu 34, etap A) w 40 ml THF. Roztwór acblooksazollnynony mieszano w łaźni z suchego lodu i acetonu przez 10 minut, po czym dodano za pomocą cewnika do roztworu bis(trimetylosllilo)aminku z taką szybkością, aby utrzymać mieszaninę w temperaturze poniżej -70°C. Kolbę po acylooksazolidynonie przepłukano 15 ml THF i ciecz z płukania dodano przez cewnik do mieszaniny reakcyjnej, którą mieszano następnie w -78°C przez 30 minut. Do wysuszonej w suszarce 250 ml kolby, wyposażonej w przegrodę i pręcik mieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem załadowano roztwór 10,89 g (35,0 mmola) azydku 2,4,6-trlizopropylofenblosulfonylu w 40 ml THF. Roztwór azydku mieszano w łaźni z suchego lodu i acetonu przez 10 minut, po czym dodano za pomocą cewnika do roztworu bls(trimetblosililo)aminku z taką szybkością, aby utrzymać mieszaninę w temperaturze poniżej -70°C. Po 2 minutach reakcję przerwano dodając 6,0 ml lodowatego kwasu octowego, łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 300 ml octanu etylu i 300 ml 50% przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 500 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem do eluowania mieszaniny 2:1 objęt., a następnie 1:1 objęt. heksany/chlorek metylenu uzyskano 5,45 g (67%) tytułowego związku w postaci oleju.

Widmo IR (sam związek, cm'¹): 2104, 1781, 1702.

‘H NMR (CDCl,, 400 MHz): δ 2,86 (dd, 1H, J = 13,2, 9,6), 3,40 (dd, 1H, J = 13,2, 3,2), 4,09-4,19 (m, 2H), 4,62-4,68 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,07-7,47 (m, 9H).

Analiza dla: C18H15FN4O3 wyliczono: C 61,01; H4,27; N 15,81; F 5,36 stwierdzono: C 60,99; H 4,19; N 15,80; F 5,34.

Etap C: Kwas (S)-azbdo-4-(4-fluorofenylo)octowy.

174 506

Roztwór 5,40 g (15,2 mmola) 3-r(S)-azydo-r4-fluorofenylo))acetylo-4-(S)-beązylo-2oksauolidyąoąu (z przykładu 36, etap B) w 200 ml mieszaniny 3:1 objęt. THF/woda mieszano w łaźni z lodem przez 10 minut. Dodano w jednej porcji 1,28 g (30,4 mmola) monohydratu wodorotlenku litowego i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano na zimno przez 30 mmut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano ze 100 ml chlorku metylenu i 100 ml 25% nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę wodną przemyto 2 x 100 ml chlorku metylenu i zakwaszono do pH 2 2 N kwasem solnym. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano 2 x 100 ml octanu etylu; ekstrakty połączono, przemyto 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,30 g (77%) tytułowego związku w postaci oleju, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Widmo IR (sam związek, cmi): 2111, 1724.

1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 5,05 (s, 1H), 7,08-7,45 (m, 4H), 8,75 (br s, 1H).

Etap D: (S)er4-fluorofeąylo)gliryna.

Mieszaninę 2,30 g (11,8 mmola) kwasu (S)-azyeku-4-(4-fluorofenylo)ortowego (Z przykładu 36, etap C), 250 mg 10% palladu na węglu jako katalizatora i 160 ml mieszaniny 3:1 objęt. woda/kwas octowy mieszano w atmosferze wodoru przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, po czym kolbę i placek filtracyjny dokładnie przemyto około 1 litrem mieszaniny 3:1 objęt. woda/kwas octowy. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 50 ml. Dodano 300 ml toluenu i mieszaninę zatężono uzyskując substancję stałą. Zawieszono ją w mieszaninie 1:1 objęt. metanol/eter, przesączono i wysuszono uzyskując 1,99 g (100%) tytułowego związku.

’H NMR (400 MHz, D₂O + NaOD): δ 3,97 (s, 1H), 6,77 (poz. t, 2H, J = 8,8), 7,01 (poz. t, 2H, J = 5,6).

Przykład 37. 3-(S)-(4-Fluorofenylo)e0-beąuyloe2-mofolmoą.

Etap A: N-beązylo-(S)-r4-f^uorofenylo)glίcyąα.

Do roztworu 1,87 g (11,05 mmola) (S)-(4efluorofenylo)glicyny (z przykładu 36) i 1,12 ml (11,1 mmola) benzaldehydu w 11,1 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 11 ml metanolu w 0°C dodano 165 mg (4,4 mmola) borowodorku sodowego. Łaźnię chłodzącą usunięto, a uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano kolejne porcje benzaldehydu (1,12 ml, 11,1 mmola) i borowodorku sodowego(165 mg, 4,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano ze 100 ml eteru i 50 ml wody, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę wodną oddzielono i przesączono w celu usunięcia niewielkiej ilości nierozpuszczonego materiału. Przesącz zakwaszono do pH 5 2 N kwasem solnym i wytrącony osad odsączono, przemyto dokładnie wodą, a następnie eterem, po czym wysuszono uzyskując 1,95 g tytułowego związku.

'H NMR (400 MHz, D₂O + NaOD): δ 3,33 (AB q, 2H, J = 8,4), 3,85 (s, 1H), 6,79-7,16 (m, 4H).

Etap B: 3-rS)-(0eFluorofeąylo)e4-benuylo-2emofolinon.

Mieszaninę 1,95 g (7,5 mmola) N-beązylo-(S)-(4-fluorofenylo)gliryny, 3,90 ml (22,5 mmola) N,N-dttuopropyloetyloamtąy, 6,50 ml (75,0 mmola) i,2eeibromoetaąu i 40 ml N^-dimetyloformamidu mieszano w 100°C przez 20 godzin (w czasie ogrzewania wszystkie składniki stałe rozpuściły się). Mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z 250 ml eteru i 100 ml. 0,5 M roztworu wodorosiarczanu sodowego, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, a następnie 3 x 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniki chromatografii rzutowej na 125 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem do eluowania mieszaniny 3:1 objęt. heksany/eter uzyskano 1,58 g (74%) tytułowego związku w postaci oleju.

*H NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 2,65 (dt, 1H, J = 3,2, 12,8), 3,00 (dt, 1H, J = 12,8, 2,8), 3,16 (d, 1H, J = 13,6), 3,76 (d, 1H, J = 13,6), 4,24 (s, 1H), 4,37 (dt, 1H, J = 13,2, 3,2), 4,54 (dt, 1H, J = 2,8, 13,2), 7,07-7,56 (m, 9H).

Przykład 38. 2e(S)-(3,5-Bis(trif[uorometylo)benzyloksy)-3-(S)-4-(fluorofenylo)-0e benzylomorfoltąa.

174 506

Tytułowy związek otrzymano z 72% wydajnością z 3-(S)-(4-fluorofezolo)-4-beazolo-2morfolizozu (z przykładu 37) sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 15, etapy A i B.

*H NMR (200 MHz, CDCl,): δ 2,37 (dt, 1H, J = 3,6, 11,8), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,85 (d, 1H, J = 13,4), 4,14 (dt, 1H, J = 2,0, 11,8), 4,44 (d, 1H, J = 13,6), 4,66 (d, 1H, J = 2,8), 4,79 (d, 1H, J = 13,4), 7,00-7,20 (12H).

Przykład 39. 2-(S)-(3,5-Bis(trifluoromntolo)bnzzolokso)-3-(S)-4-(fluorofenolo)morfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 70% wo0ajaością z 2-(S)-(3,5-bis(trifluoromntolo)benzolokso)-3-(S)-4-(fluorofeaolo)-4-benzolomorfolino (z przykładu 38) sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 15, etap C.

Widmo masowe (FAB): m/Z 424 (M+H, 40%) ‘H NMR (400 MHz, CDCl,): δ 1,80 (br s, 1H), 3,11 (poz. dZ, 1H, J = 2,2, 12,4), 3,25 (dt, 1H, J = 3,6, 12,4), 3,65 (poz. dd, 1H, J = 3,6, 11,4), 4,05 (dt, 1H, J = 2,2, 11,8), 4,11 (d, 1H, J = 2,2), 4,53 (Z, 1H, J = 13,6), 4,71 (Z, 1H, J = 2,2), 4,83 (d, 1H, J = 13,6), 7,04 (t, 2H, J = 7,2), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).

Przykład 40.2-(S)-(3,5-Bis(rrifluoromntolo)bengolokso)-3-(S)-4-(fluorofnnolo)-4-(3(5-okso-1H,4H-1,2,4-rringolo)metolomorfoliza.

Tytułowy związek otrgomαzo z 69% wydajnością z 2-(S)-(3,5-bis(trifluoromntolo)bnzgolokso)-3-(S)-4-fluorofezolo)-morfolizo (z przykładu 39) sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 17.

Widmo masowe (FAB): m/Z 521 (M+H, 100%).

¹H NMR (400 MHz, CDCI,): δ 2,55 (dt, 1H,J = 3,6, 12,0), 2,91 (d, 1H,J = 11,6), 2,93 (Z, 1H, J = 3,^^ (d, 1H, J = 2,8\ 3,,9 (d, 1H, J = 14,4)) (m, 1H), 4,18 (dt, 1H, J =

2,4, 11‘6)) 4,,118 (d, 1H, J = 11,66) 4,65 (d, 1Hj J = 2,8)j ^,^4 (di 1H, J = 13,6), 7,07 (t, 2Hj J = 8,4), 7,40 (s, 2H), 7,45=7,48 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 10,69 (br s, 1H).

Azaliza Zla: C22H19F7N4O3 wyliczono: C 50,78; H 3,68; N 10>,^^i F 25,55 stwierdzono: C 50,89; H 3,76; N 10,62( F 25,56.

Przykład 41. 2-(S)-(3,5-bis(trifluoromerolo)bezzolokso)-4-((3-pirodolo)metolokarbonolo)-3-(R)-feaolomoi·folinα.

Roztwór 55 mg (0,315 mmola) kwasu 4-piroOolooctowego w 1 ml CH2CI2, zαwierαJąeo 0,079 ml (0,715 mmola) N-metylomorfolizy, 53 mg (0,37 mmola) HOBt i 73 mg (0,37 mmola) EDC, mieszano przez 10 minut. DoZano roztwór 2-(S)-(3,5-bis(trifluoromntolo)bnzzolokso)-3(R)-fezolomorfoliao (z przykładu 18) w 1 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym wymieszano ją z woZą i CH2CI2. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono sącząc ją przez Ńa2SO4. Przesącz zatężono, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z zastosowaniem Zo eluowania mieszaaino 70% EtOAc/heksaz, uzyskując 152 mg (100% wydajności) produktu.

*H NMR (400 MHz, CDCl,): δ 3,0-3,85 (m, 5H), 3,95 i 4,4 (br s, 1H), 4,66 (Z, J = 13 Hz, 1H), 4,82 (Z, J = 13 Hz, 1H), 5,0 i 5,9 (br s, 1H), 5,23 (s, 1H), 7,1-7,65 (m, 7H), 7,8 (m, 3H), 8,43 (br s, 2H).

Przykład 42. 2-(S)-(3,5-Bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(metoksokarbozolopenrolo)-3-(R)-fezolomoi·foliza.

Do roztworu 0,259 g (0,64 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometolo)benzolokso)-3-(R)fenylomorfoliny (z przykładu 18) w 2 ml DMF dodano 0,16 g (0,77 mmola) 6-bromoheksanianu metylu, 0,155 g (1,12 mmola) K2CO3 i 2 kryształy n-Bu4NI. Uzyskany roztwór ogrzewano w łaźni w 60°C przez 36 godzin, gZy za poZstawie tLc stwierdzono, że reakcja nie przebiegła do końca. Temperaturę łaźni podwyższono Zo 100°C. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną schłodzono i rozcieńczono EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto wodą (2x) i wysuszono zad Na2SO4. Przesącz zatężono, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z zastosowaniem Zo eluowazia miesgaaino 30% EtOAc/heksan, otrzymując 220 mg (65%) produktu.

174 506 ¹H NMR (400 MRz, CDCI3): δ 1,0-1,4 (n, 4H), 1,47 (m, J = 8 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,2 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,81 (td, J = 8 i 2 Hz, 0H), 4,04 (dO, J = 10 i 2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,4 (0, J = 13 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,2-7,4 (n, 7H), 7,66 (s, 1H).

Przykład 43. 2-(S)-(3,5-ais(trifluoroNRtplo)a-zzplokry)-4((karboWsypeztplo)-3-(R)fezylomorfollza.

Roetwór 0,15 g (0,28 mrola) 2-(S)-(3,5-air(trifuoIΌmetylo)beneyloWsp)-4-(metokrykor( aozylopeztplo)-3-(R)(fezylomorfolizy (z prepWłanu 42) w 3 ml MrOh zmpdlozo OeiαłaSąc 0,5 rl NaOH zreee 40 minut w 65°C. Roztwór schłonzozo i zatężono, a pozostałość roecleńpzozo wodą. Roztwór wodzy naprowadzono Oo pH 6 dodając 2 N HCl, po peym wyekstrahowano go EtOAc. Warstwę ο^οι^ζ- zreerpto solanką, wyskrzozo i zatężono. Z pozostałość w wyniku chromatografii rzutowej w kolurzi- z zastosowonieN do eluowania mi-reazizy 50% EtOAc/heksan ού^ιαζο 0,13 g (89%) produktu.

'H NMR (400 MHz,, CDCI3): δ 1,0-(,5 (n, 4H), 0,5 (r, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,35 (m, 2H),

2,9 (0, J = 13 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7 Hz, 0H), 4,38 (s, 0H), 4,4 (0, J = 13 Hz, 1H), 4,79 (0, J = 13 Hz, 1H), 7,2-7,4 (r, 7H), 7,66 (s, 1H).

P r z p k ł a 0 44. 2((S)-(3,5-Bis(trifluoroNRtylo)bezzploksy)(4-(metyl0(aribokoraozylopebtplo)-6(Oksoh-ksplo)-3((R)-f-bplororfollnα.

Do roetworu 116 mg (0,22 mrolo) 2((S)((3,5-bis(trifluorometylo)bebzploWsp)-4-(korbO( ksppebtylo)-3-(R)-febylororfoliby (z prepkłaOu 43) w lml CH2CI2 dodano 40 mg (0,29 —rolo) HOBt, 57 mg (0,29 —rolo) EDC i 0,°37 zZl m-NetyloNorfolizy. Po 10 rlzutopz Oodano 0,027 rl (0,3 mrola) 40% wodz-go roztworu NetyloaNinp i kepskazą 11^01^ neakpySzą ri-szano przez 4 godeiby. Ml-seabinę r-akcyjną roecieńjeono wodą i wyekstrahowano CH2CI2. Połączone warstwy CH2CI2 zreeryto wodą i solanką i wysuszoba nad N02SO4, po czyr zreesącz zatężono. Z pozostałości w wyniku chromatografii nzutowRj w kolumnie z zastosowaniem Oo -luowonia Nieszoblny 50% EtOAc/Zekraz otrzpmazo 0,10 g produktu.

*H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,0-1,47 (n, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,04 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,74 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,89 (0, J = 12 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 7 Hz, 0H), 3,81 (t, J = 7 Hz, 0H), 4,02 (0, J = 11 Hz, 0H), 4,36 (0, J = 7 Hz, 1H), 4,39 (0, J = 13 Hz, 0H), 4,79 (0, J = 13 Hz, 1H), 5,03 (br s, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,65 (s, 1H).

Przykład 45. Typowe środki forrapRktppzzR zowierając- związek według wynalaeku.

A. Suche wppełbione kapsułki, zowieraSąje 50 Ng składnika czyznego/kazsułkę.

Składnik	Ilość/kapsułkę (mg)
Składnik czynny	50
Laktoza	149
Stearynian magnezowy	1
Kapsułka (wielkość nr 1)	200

Składnik aktywny możno roznroazϊć do uzyskania proszku nr 60, po cepm laktozę i stearynian NognRzowy możno zrz-rioć zrz-e gazę nr 60 za proszek. Połączoze składziki Nożna następnie wyNl-szać preee około 10 rlnut i uzyskaną Nieszazką nap-łzii sucZe kapsułki żelntpiowe zr 1.

B. Tabletka

Typowa tabletko roże zowi-rnć składzik aktywny (25 Ng), wstępnie eZ-lotynlzowobą skrobię USP (82 mg), cRluloeę mϊknoknpstnllpzzą (82 Ng) i .stearynian rognezowp (1 mg).

C. Czopek

Typowa mżerzonko do wytwarzania ceopków Oo stosowania doodaptow-go zawiera składzik aktywny (0,08-1,0 rg), sól nisoOowo-wapziową EDTA (0,25-0,5 Ng) i glikol polietylenowy (775-1600 mg). Inne czopki wpWozαh Nożna stosując butplowonp hydroksptolk-n

174 506 (0,04-0,08 g) zamiast soli disodowo-waonioweJ EDTA i uwodorniony olej roślinny (675-H4(X0 mg) taki jak Supodcire L, Wecobec FE, Wecobcc M, Witepsols itp. zamiast glikolu polietylenowego.

D. Środek do i^iiekcji

Typowy śro/ck do iniekcji zawiera składnik aktywny, bezwodny /izasa/owy fosforan sodowy (11,4 mg), alkohol benzylowy (0,01 ml) i wodę do iniekcji (1,0 ml).

Przykład 46. Czynność biologiczna związków według wynalazku.

A) Czynnoźy biologiczną związnyw wedł-w wynalwzku czkagdzac mjed-a^c wzpieranie tachżkmiay P (SP) znakowanej ¹²⁵I z ludzkiego receptora acurokiniaż-1 (NK-1) (tabela 1), uzyskiwanego w wyniku stabilnej ekspresji w ludzkich komórkach CHO. Związkami porównawczymi były związki CP-96345 (2), CP-99994 (3) i L-733060 (4), ornjdstawidne poniższymi wzorami. Wyniki wyrażone jako IC50 (w nM) przedstawiono w tabeli 1.

^CH3°x^S

CP-99J994 3

L-733,060, 4

CF₃

cf₃

174 506

Tabela 1 Wiązanie do ludzkiego receptora NK-1

CF₃ cf₃

Związek	IC50 (nM)a
(2) (stan techniki)	0,4±0,1
(3) (stan techniki)	0,5±0,1
(4) (stan techniki)	0,87±0,51 (n=7)
(10) (według wynalazku) R = H	2,4±2,2
(12) (według wynalazku) R = H	376±105
13) (według wynalazku) R = H, enancjomer (10)	287±58
(14) (według wynalazku) R = R, enancjomer (12)	59±19
(15) (według wynalazku) R = CO2CH3	1,6±1,1
(16) (według wynalazku) R = CO2H	66±14
(17) (według wynalazku) R = CONH2	1,1+0,4
(19) (według wynalazku) R = 1,2,4-triazolil	0,13±0,04
(1) (według wynalazku), R = 3-okso-1,2,4-tnazolil	0,09+0,03 (n=6)
(20) (według wynalazku), R = 3-okso-1,2,4-triazolil, enancjomer (1)	21±2
(21) (według wynalazku), R - 3-okso-1,2,4-triazolil, enancjomer (1)	116±34
(22) (według wynalazku), R = 3-okso- 1,2,4-triazolil, enancjomer (1)	19±3

^a Wypieranie tachykininy P (SP) znakowanej ²⁵1 z ludzkiego receptora neurokininy-1 (NK-1) (tabela 1), uzyskanego w wyniku stabilnej ekspresji w ludzkich komórkach CHO.

Dane wyrażono jako średnią ±SD dla n = 3 oznaczeń, jeśli nie wskazano inaczej

B) Przeprowadzono także badania wiązania związku według wynalazku z klonowanymi ludzkimi receptorami NK-2 i NK-3, stosując jako radioligandy znakujące odpowiednio [¹²5l]neurokininę A i [ I] Bo^ton-Hunter-znakowaną ele^izy^. Zmierzone stałe wiązania (ludzki NK-2, IC50=7 gM; ludzki NK-3, IC50=7 (tM) wskazują, że związek według wynalazku przedstawiony wzorem (1) wskazuje silną selektywność w stosunku do ludzkiego receptora neuro^Lniny NK-1.

C) Pomiar hamowania wiązania [³H]dlltlazgme do kanału wapniowego typu L w mięśniach szkieletowy^ królik_a (tabela 2) wykazał, że związek (1) według wynalazku posiada działanie blokujące kanały wapniowe.

174 506

Tabela 2

Wyniki testów wiązania z kanałem wapniowym typu L oraz testu SPIDER

Związek	kanał Ca2+ (IC50, gM/	SPIDER (ID50, mpk)b
(1)	4±1	1,6
(3)	11±4	0,009

^a Hamowanie wiązania [³H]diltiazemu do kanału wapniowego typu L w mięśniach szkieletowych królika. Dane wyrażono jako średnią ±SD dla n=2 oznaczeń ^b Test indukowanego przez SP stanu zapalnego skóry (SPIDER) na świnkach morskich.

Związek podawano doustnie w 1 godzinę po uprzednim uczuleniu SP podaną doskórnie.

Przeprowadzano oznaczenia dla n=5-12 zwierząt.

D) Badania stabilności związku według wynalazku o wzorze (4) przeorowa/none pracz inkubowame w sztucznym soku żołądkowym w 37°C pracz 4 godziny wykazały, że nie zachodzi hydroliza tcgo związku.

Dodatkowego potwierdzenia stabilności w soku żołądkowym stanowiącej bardzo cenną cechę związku umożliwiającą jego oodawaaie doustnie dostarczają wyniki testu SPIDER (tabela 2), potwierdzające jcgo silne działanie po podaniu doustnym w porównaniu ze związkiem znanym zc stanu techniki (3). Wartość ID50 dla (H) w tym tcścic jest 170 razy niższa niż dla związku (3)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 6,00 zł

Claims (27)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe związki morfolinowe będące antagonistami receptora tachykininy, o wzorze strukturalnym I:

   oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym:

   R¹ wybrany jest z grupy obejmującej:

   (1) atom wodoru;
2. (2) Ci-6 alkil, niepodstawiony lub podstawiony jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

   (a) hydroksyl, (b) okso, (c) Ci-6 alkoksyl, (d) fenylo-Ci-3 alkoksyl, (e) fenyl, (f) -CN, (g) atom chlorowca, (h) -NR⁹R¹⁰, gdzie R⁹ i R¹⁰ wybrane są niezależnie z grupy obejmującej:

   (i) atom wodoru, (ii) C i-6 alkil, (iii) hydroksy-Ci-6 alkil i (iv) fenyl, (i) -NR⁹COR¹⁰. gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (i) -NR⁹CO2R , gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (k) -CONR⁹R¹⁰, gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (l) -COR⁹, gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej, (m) -CO2R , gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej, (n) grupę heterocykliczną, przy czym grupa heterocykliczna wybrana jest z grupy obejmującej:

   (A) benzimidazolil, (B) benzofuranyl, (C) benzotiofenyl, (D) benzoksazolil, (E) furanyl, (F) imidazolil, (G) indolil, (H) izoksazolil, (I) izotiazolil,

   174 506 (J) oksadiazolil, (K) oksazolil, (L) pirazynyl, (M) pirazolil, (N) pirydyl, (O) pirymidyl, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienyl, (V) triazolil, (W) azetydynyl, (X) 1,4-dioksanyl, (Y) heksahydroazepinyl, (Z) oksanyl, (AA) piperazynyl, (AB) piperydynyl, (AC) pirolidynyl, (AD) tetrahydrofuranyl i (AE) tetrahydrotienyl przy czym grupa heterocykliczna jest niepodstawiona lub podstawiona jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

   (i) Ci_6 alkil, mepodstawiony lub podstawiony atomem chlorowca, grupą -CF3, -OCH3 lub fenylową, (ii) Cj-6 alkoksyl, (iii) okso, (iv) hydroksy, (v) tiookso, (vi) -SR , gdzie R ma znaczenie podane wyżej, (vii) atom chlorowca, (viii) grupę cyjanową, (ix) fenyl, (x) trifluorometyl^ (xi) -(CH2)_mNR⁹R¹⁰, gdzie m równe jest 0,1 lub 2, a R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (xii) -NR^OR¹^ gdzie R⁹ i R¹® mają znaczenie podane wyżej, (xiii) -CONR⁹R , gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (xiv) -CO2R⁹, gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej oraz (xv) -(CH₂)_m-OR⁹, gdzie m oraz R⁹ mają znaczenie podanej wyżej;

   R² i R³ oznaczają atomy wodoru;

   X oznacza -O-;

   R’ oznacza fenyl, niepodstawiony lub podstawiony jedną lub kilkoma grupami R¹¹,

   R¹²iR¹³

   174 506 każdy z R⁶, R⁷ i R⁸ jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej:

   (1) atom wodoru;

   (2) Ci-6 alkil, niepodstawiony lub podstawiony jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

   (a) hydroksyl, (b) okso, (c) Ci-6 alkoksyl, (d) fenylo-Ci-3 alkoksyl, (e) fenyl, (f) -CN, (g) atom chlorowca, (h) -NR⁹R¹⁰, gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (i) -NR⁹COR™. gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (j) -NR⁹CO2R¹ , gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (k) -CONR⁹R¹⁰, gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (l) -COR⁹, gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej, (m) -CO2R⁹, gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej;
3. (3) C2-6 alkenyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

   (a) hydroksyl, (b) okso, (c) C1-6 alkoksyl, (d) fenylo-Ci-3 alkoksyl, (e) fenyl, (f) -CN, (g) atom chlorowca, (h) -CONR⁹R¹⁰, gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (i) -COR⁹. gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej, (j) -CO2R⁹, gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej;
4. (4) C2-6 alkinyl;
5. (5) fenyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

   (a) hydroksyl, (b) C1-6 alkoksyl, (c) C1-6 alkil, (d) C2-5 alkenyl, (e) atom chlorowca, (f) -CN, (g) -NO₂, (h) ^CF3, (1) -(CH2)_m-NR⁹R , w której m, R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (j) -NR⁹COR¹⁰^ gdzie R⁹ i R‘° mają znaczenie podane wyżej, (k) -NR⁹CO2R , gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (l) -CONR⁹R¹⁰, gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (m) -CO₂NR⁹R , gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (n) -COR⁹ gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej, (o) -CO2R⁹, gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej;
6. (6) atom chlorowca;
7. (7) -CN;
8. (8) -CF₃;

   ^{(9) N}°?i ,4 (10) SR ,^dzie R oznacza atom wodoru lub Ci-6 alkil;

   (11) SOR¹ , gdzie R ⁴ ma znaczenie podane wyżej;

   (12) SO2R¹⁴, gdzie R¹⁴ ma znaczenie podane wyżej;

   174 506 (13) -NR⁹COR¹⁰, gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (14) -CONR9r1°, gdzie r9 i r1° mają znaczenie podane wyżej, (15) -NR9r1°, gdzie r9 i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (16) -NR9C02R¹⁰, gdzie R⁹ 1 R” mają znaczenie podane wyżej, (17) hydroksyl;

   (18) C1-6 alkoksyl;

   (19) -COR9. gdzie r9 ma znaczenie podane wyżej, (20) -CO₂r9 , gdzie R9 ma znaczenie podane wyżej;

   każdy z Rⁿ, R¹² i R¹³jest niezależnie wybrany spośród grup R⁶, R⁷ i R 1

   Y jest wybrany z gmpy obejmująbej -O- i -COrI ⁵-, gdzi5 R¹⁵ jest wybrany z gnipy obejmującej;

   (a) Cj-6 alkil, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami i wybranymi z grupy obejmującej:

   (i) hydroksyl, (ii) okso, (iii) C_b6 alkoksyl, (iv) fenylo-Cj- alkoksyl, (v) fenyl, (vi) -CN, (vii) atom chlorowca, (viii) -NR9R1°,gdzie r9 i R” mają znaczenie podane wyżej, (ix) -NR⁹COTZ, gildie R⁹1 R¹⁰ mają znaczenie poodane wyżej, (x) -NR9cO2R1°, gdzie r9 i r1° mają znaczenie podane wyżej, (xi) -CONr9r1°, gdzie r9 i r” mają znaczenie podane wyżej, (xii) -COR9, gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej, (xiii) -CO₂R , gdzie r9 ma znaczenie podane wyżej, (b) fenyl, niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

   (i) hydroksyl, (ii) C1-6 alkoksyl, (iii) C1-6 alkil, (iv) C₂-5 alkenyl, (v) atom chlorowca, (vi) -CN, (vii) -NO2, (viii) -CF3, (ix) -(CH₂)_nrNR⁹R¹⁽⁾, w kt-óim m, R⁹ 1 R¹” πκφ} zzaazznie podrnie wyżej, (x) -NR9COR1⁰,gdzie R⁹ i R^ mają znaczenie podane wyżej, (xi) -NR9CO2R¹ , gdzie r9 i r1° mają znaczenie podane wyżej, (xii) -CONR9r1° gdzie R⁹ i> R mają znaczenie podane wyżej, (xiii) -C02NR9R 1 , gdzie r9 i R”* mają znaczenie podane wyżej, (xiv) -COR9, gdzie r9 ma znaczenie podane wyżej, (xv) -CO₂R⁹, gdzie r9 ma znaczenie podane wyżej;

   Z wybrany jest z grupy obejmującej:

   (1) atom wodoru, (2) C1-4 alkil i (3) hydroksyl, z tym że w przypadku gdy Y oznacza -O-, to Z ma znaczenie podane wyżej za wyjątkiem grupy hydroksylowej, a jeśli Y oznacza -CHR-, to Z i R” mogą być połączone razem tworząc wiązanie podwójne.

   2. Zwiwzez wwdedg zasarz. f znamienny tym, że R¹ wwbranyjesR z zupy ybejmującej:

   (1) C1-6 alCi”, nlepodstawiona lub postawiona jionym i^Pu kalbomi poStawnikanu wybranymi z grupy obejmującej:

   (a) grupę hąterocRkliącyel czym gjpua hetejocRkliącye webjaya bran z esupy obejmującej:

   (A) benzimidazolil, (B) imidazolil, (C) izoksazolil, (D) izotiazolil, (E) oksadiazolil, (F) pirazynyl, (G) pirazolil, (H) pirydyl, (I) pirolil, (J) tetrazolil, (K) tiadiazolil, (L) triazolil i (M) piperydynyl, przy czym grupa heterocykliczna jest niepodstawiona lub podstawiona jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

   (i) C1-6 alkil, niepodstawiony lub podstawiony atom chlorowca, grupą -CF3, -OCH3 lub fenylową, (ii) C1-6 alkoksyl, (iii) okso, (iv) tiookso, (v) grupę cyjanową, (vi) -SCH3, (vii) fenyl, (viii) hydroksyl, (ix) trifluorometyl, (x) -(CH2)mNR⁹R¹⁰, gdzie m równe jest 0, 1 lub 2, a R⁹ i R¹⁰ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej:

   (I) atom wodoru, (II) Ci-6 alkil, (ΠΓ) hydroksy-Ci-6 alkil i (IV) fenyl, (xi) -NR9COR¹⁰. gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wyżej i (xii) -CONR9R¹⁰, gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wyżej;

   R^ oznacza fenyl, niepodstawiony Iub podstawiony atomem chlorowca;

   R⁶, R⁷ i R⁸ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej:

   (1) atom wodoru, (2) C1-6 alkil, (3) atom chlorowca i (4) -CF3;

   Y oznacza -O-; a

   Z oznacza atom wodoru lub C1.4 alkil.

   3. Zziązek według z&asz. 1 , znamienny tym, że R¹ ί^Ιοπ^οο: t gruuy obejmującej:

   174 506

   174 506

   174 506

   4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że określony jest wzorem strukturalnym II

   174 506 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie R¹, R², R³, R^ć, R⁷, R⁸, R”, R¹², R¹³ i Z mają znaczenie podane w zastrz. 1.

   5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że określony jest wzorem strukturalnym III lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie R¹, r2, r3, R⁶, r7, R⁸, Rⁿ, Rⁿ, Rⁿ 1 Z mają znaczenie podane w zastrz. 1.

   6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest określony wzorem strukturalnym

   IV lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie R1 r2, r3, r6, r7, r8, r^h, r1², r^b, γ j Z mają znaczenie podane w zastrz. 1.

   7. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej następujące związki:

   1) 2-(3,5-bis-(trifluorometylo)benzyloksy)-3-fenylomorfolina;

   2) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-fenylo-4-metylokarboksyamidomorfolina;

   3) (+/-)-2-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-fenylo-4-metoksykarbonylometylomorfolina;

   4) 3-fenylo-2-(2-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etylo)-morfolina;

   5) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina:

   174 506

   6) 4-(3-(1,2,4-triazOlo)-2-(S)-(3,5-bis(trinu0iOmetylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina;

   7) 4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina;

   8) 2-(S)-(3,5-bis(tniluorometylo)benzyloksy)-3-(R)-fenylomorfc)lina;
9. 9) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(R)fenylomorfolina;
10. 10) 4-(2-imidazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(tri^^i^^i^^(^itylo)benzyl^ksy-3-(R)-fenylomorfolina;
11. 11) 4-(4-imidazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy-3-(R)-fenylomorfolina;
12. 12) 4-(aminokarbonylometylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifΊuorometyl0)benzyloksy-3-(R)-fenylomorfolina;
13. 13) 4-(2-imidazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzylcksy-3-(S)-fenylomorfolina;
14. 14) 2-(S)-(3,5-dichlorΌbenzyloksy)-3-(S)-fenylcmorfolina;
15. 15) 2-(S)-(3,5-dichk)robenzyloksy)-4-(3-(5-okso-1,2,4-tnazolo)inet.y]o)-3-(S)-fenylomorfolina;
16. 16) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(metoksykarbonylometylo)-3-(S)fenylomorfolina;
17. 17) 2-(S)-(3,5-bis(tnfluoiOmetylo)benzyloksy)-4-(karboksymet.ylo)-3-(S)-fenyl0morfolina;
18. 18) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-((2-aminoetylo)aminokarbonylometyl0)-3-(S)-fenylomorfolina;
19. 19) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-((3-aminopropylo)aminokarbonylometylo)-3-(S)-fenylomorfolina;
20. 20) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-(2-(1-(4-henzylo)piperydyno)etylo)3-(S)-fenylomorfolina;
21. 21) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benz^l^l^!^^)^i^^(:S)^('^<^-^:^i^i^i^(^^^i^:^:^i^)-^‘4-b^nzylomorfolina;
22. 22) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyl0ksy)-3-(S)-(4-fluor0fenylo)morfolina;
23. 23) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;
24. 24) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-4-((3-pirydylo)metylokarbonylo)-3(R)-fenylomorfolina;
25. 25) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyl0ksy)-4-(metoksykarbonylopentylo)-3-(R)fenylomorfolina;
26. 26) 2-(S)-(3,5-bis(tnfluorometylo)benzyloksy)-4-(karboksypentylo)-3-(R)-fenylomorfolina;
27. 27) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyl0ksy)-4-(metyloaminokarbonylopentylo)-60kso-heksylo)-3-(R)fenylomorfolina; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

    8. Sposób wytwarzania związku o wzorze strukturalnym V

    V

    174 506 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R¹ wybrany jest z grupy obejmującej:

    (1) atom wodoru;

    (2) Ci-6 alkil, niepodstawiony lub podstawiony jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

    (a) hydroksyl, (b) okso, (c) Ci-6 alkoksyl, (d) fenylo-Ci-3 alkoksyl, (e) fenyl, (f) -CN, (g) atom chlorowca, (h) -NR⁹R¹⁰, gdzie R⁹ i R¹⁰ wybrane są niezależnie z grupy obejmującej:

    (i) atom wodoru, (ii) Ci-6 alkil, (iii) hydroksy-Ci-6 alkil i (iv) fenyl, (i) -NR⁹COR¹⁰, gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (j) -NR⁹CO2R¹⁰, gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (k) -CONR⁹C¹⁰, gdzie R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (l) -COR⁹, gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej, (m) -CO2R , gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej, (n) grupę heterocykliczną, przy czym grupa heterocykliczna wybrana jest z grupy obejmuj ącej:

    (A) benzimidazolil, (B) benzofuranyl, (C) benzotiofenyl, (D) benzoksazolil, (E) furanyl, (F) imidazolil, (G) indolil, (H) izoksazolil, (I) izotiazolil, (J) oksadiazolil, (K) oksazolil, (L) pirazynyl, (M) pirazolil, (N) pirydyl, (O) pirymidyl, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienyl, (V) triazolil, (W) azetydynyl, (X) 1,4-dioksanyl, (Y) heksahydroazepinyl, (Z) oksanyl, (AA) piperazynyl, (AB) piperydynyl, (AC) pirolidynyl, (AD) tetrahydrofuranyl i (AE) tetrahydrotienyl

    174 506 przy czym grupa heterocykliczna jest niepodstawiona lub podstawiona jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

    (i) Cró alkil, niepodstawiony lub podstawiony atomem chlorowca, grupą -CF3, -OCH3 lub fenylową, (ii) C1-6 alkoksyl, (iii) okso, (iv) hydroksyl, (v) tiookso, (vi) -SR⁹, gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej, (vii) atom chlorowca, (viii) grupę cyjanową, (ix) lf^ny^l, (x) trifluorometyl, (xi) -(CH2)mNR⁹R¹⁰, gdzie m równe jest 0,1 lub 2, a r9 i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (xii) -NR⁹COrH. gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wyżej, (xiii) -CONR9R¹ , gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wyżej, (xiv) -CO2R9, gdzie R⁹ ma znaczenie podane wyżej oraz (xv) -(CH2)m-OR9, gdzie m oraz R⁹ mają znaczenie podanej wyżej;

    R² i R³ oznaczają atomy wodoru;

    każdy z r6, R⁷ i R⁸jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej:

    (1) atom wodoru;

    (2) C1-6 alkil, niepodstawiony lub podstawiony jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

    (a) hydroksyl, (b) okso, (c) C1-6 alkoksyl, (d) fenylo-Ci.3 alkoksyl, (e) fenyl, (f) -CN, (g) atom chlorowca, (h) -NR9r10, gdzie R⁹i R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (i) -NR^CORgdzie r9 i R¹) mają znaczenie podane wyżej, (j) -NR⁹CO2R^w , gdzie r9 i R*o mają znaczenie podane wyżej, (k) -CONr9r1°, gdzie R⁹1 R^K) mają znaczenie podane wyżej, (l) -C^OR⁹, gdzie R⁹ ma znaazenie podane wyżżjj (m) -CO2R 9, gde1n r9 ma enazenn1e poaaae wyżej;

    (3) C2-6 alkenyl, n1noodstawioay lub podstawiony jednym albo kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

    (a) hydroksyl, (b) okso, (c) C1-6 alkoksyl, (d) fenylo-Ci alkoksyl, (e) fenyl, (f) -CN, (g) atom chlorowca, (h) -CONR9r’°, gaein r9 i R^w mają zaazenn1n podane wyżej, (i) -COR9. gdzie R (^ma znaczenie podane wyżej, (j) -CO2R9, gdzie R⁹ ma eaaceeain podane wyżej;

    (4) C2-6 alkinyl;

    (5) fenyl, aiepodstawionż lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:

    (a) hydroksyl, (b) C1-6 alkoksyl, (c) C1-6 alkil,

    174 506 (d) C2-5 alkenyl, (e) atom chlorowca, (f) -CN, (g) -NO2, (h) -CF3, (i) -(ClDm-NR^lR⁰, w której m, R⁹ i R^w mają znaczenie podane wyżej, (j) -NR9cOR1°_fogdzie r9 i R™ mają znaczenie podane wyżej, (k) -NR9CO2R¹⁰, gdzie r9 i r1° mają znaczenie podane wyżej, (l) -CONR⁹r1°,gdzie r9 i^R¹⁰ mają znaczenie podane wyżej, (m) -CO2NR9R1, gdzie r9 i R^w mają znaczenie podane wyżej, (n) -COR9. gdzie r9 ma znaczenie podane wyżej, (o) -CCOR⁹, gdzie R⁹ mii znaczenie podane wyżejj (6) atom chlorowca;

    (7) -CN;

    (8) -CF3;

    (9) -NO.

    (10) SR^{1 ;}gdzie R oznacza atom wodoru lub C1-6 alkil;

    (11) SOR¹4, gdzie R¹⁴ ma znaczenie podane wyżej;

    (12) SO2R1⁴, gdzie R^M ma znaczenie podane wyżej;

    (13) -NR9COR1⁰, gdzie r9 i Rio mają znaczenie podane wyżej, (14) -CONR9r1°, gdzie R9 i R^w mają znaczenie podane wyżej, (15) -NR9r1°, gdzie R9 i Rio mają znaczenie podane wyżej, (16) -NR9cO2R1°, gdzie r9 i Rio mają znaczenie podane wyżej, (17) hydroksyl;

    (18) C1-6 alkoksyl;

    (19) -COR9, gdzie r9 ma znaczenie podane wyżej, (20) -CO2R⁹, gdzie r9 ma znaczenie podane wyżej;

    każdy z rH, Rⁿ i Rⁿ jest niezależnie wybrany spośród grup r6, r7 i r8; a

    Z oznacza atom wodoru lub C4-4 alkil;

    znamienny tym, że kontaktuje się związek o wzorze IV w którym rH r2, r3, r6, r7, r8, Ri 4 Rⁿ, R^B i z mają znaczenie podane wyżej, z kwasem nieorganicznym lub organicznym wybranym z grupy obejmującej:

    kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy, kwas solny i ich mieszaniny; w rozpuszczalniku aprotonowym wybranym z grupy obejmującej toluen, benzen, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, eter dietylowy, dimetoksyetan, octan etylu i ich mieszaniny, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika do czasu zakończenia reakcji.

    174 506