SU824894A3 - Способ получени производных октагидроили гЕКСАгидРО-бЕНзО/ / циКлОгЕпТА/ /пиРАНОВ - Google Patents
Способ получени производных октагидроили гЕКСАгидРО-бЕНзО/ / циКлОгЕпТА/ /пиРАНОВ Download PDFInfo
- Publication number
- SU824894A3 SU824894A3 SU792738052A SU2738052A SU824894A3 SU 824894 A3 SU824894 A3 SU 824894A3 SU 792738052 A SU792738052 A SU 792738052A SU 2738052 A SU2738052 A SU 2738052A SU 824894 A3 SU824894 A3 SU 824894A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- cyclohepta
- benzo
- trans
- pyran
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
ристого бора или трйалкилоксониевой соли тетрафторбората и полученное соединение формулы I, где Z имеет формулы W и 1У, а алкоксикарбонил в случае необходимости, подвергают кислотному гидролизу, полученное .соединение формулы 1, где Z представл ет собой формулу Ш или IV, а R атом водорода, восстанавливают с помощью восстанавливающего агента, выбранного из группы металлоорганических соединений или гидридоз металлов, таких как борогидрид натри , диборан, диизоамилборан ,,лнтийалюминийгидрид и литийгшюминийтриметоксигидрид , или каталитически , с использованием таких катализаторов как палладий или платина , и полученное соединение формулы I, где Z представл ет собой формулу У или 1У, R - атом водорода, а R - оксигруппа, в случае необходимости , подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом, так как Серна кислота, метансульфокислота, lnapa-толуолсульфокислота или трифторуксусна кислота и выдел ют целевой продукт формулы I, в которой 2- преставл ет собой формулу УП, УШ, IX ил
S
X, где R
атом водорода,.или, в
случае необходимости, соединение формулы Г, в которой Z представл - JQ ет собой формулу Ш и 1У, а R атом водорода, подвергают взаимодействию с С , алкил магнийбромидом и полученное соединение формулы (I), где Z имеет формулу У или У1, в 35 которой Я -С. алкил, а R -оксигруппа , в случае необходимости, подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом, таким как серна кислота , метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота или трифторуксусна кислота, и выдел ют целевой продукт формулы 1, в которой Z имеет форму- лу УП, УШ, IX или X, а R -С алкил, или, в случае необходимости, соединение формулы I, ..в которой Z име-5 ет формулу УП, УШ, IX или X, где R - атом водорода или С,
алкил,
-(-4
подвергают восстановлению восстанавливающим агентом, выбранным из группы металлоорганических сое.цинений или jO гидридов металлов, таких как борогидрид натри , диборан, диизоамилборан, литийалюминийгидр.ид и литийалюминийтриметоксигидрид , или каталитически, с использованием таких катализаторов гг как палладий или платина, и выдел ют Целевой продукт формулы Г, в которой Z имеет формулу У или У1, где R атом водорода, а Я - атом водорода или алкил, или, в случае необходимости , соединение формулы 1, в 60 которой I имеет формулу Ш или 1У,
где R - атом водорода, подвергают взаимодействию с пара-толуолсульфонилгидразином и сильным основанием и выдел ют целевой продукт формулы Т, 65
в которой Z имеет формулу УП, УШ, IX или X, где R - атом водорода.
Поскольку соединени формулы Г в положени х 6а, На вл ютс полность насыщенными, то возможно получение несколькихоптических изомеров из-за асимметричных ориентации, возникающих в этих центрах. Когда атом водорода в положении 6а ориентируетс в сторону молекулы, противоположную атому водорода, присоедин емому в положении На, молекула имеет трансстереохимическую конфигурацию и определ етс как 6а, На-транс-рацемат При этом возможны два оптических изомера с транс-конфигурацией. Например абсолютна стереохимическа конфигураци ба-водородного атома может располагатьс ниже плоскости кольца, причем в этом случае он определ етс как ба S -водородный атом. Аналогичным образом На- водородный атом может располагатьс над плоскостью молекулы, тогда он определ етс как На 5 - водородный атом. Наоборот, ба-водородный атом может располагать|СЯ над плоскостью кольца, В этом слуЗчае он обозначаетс как бaR-вoдopoдный атом, а На-водородный атом может быть ориентирован ниже плоскостиВ этом случае, он обозначаетс как НаЯ-водородный атом. Два 6а, 11атранс-изомера образуют рацемический право-левовращающий изомер или два (+) изомера. Аналогичным образом оба ба и 1 la-водородных атома могут быть ориентированы на одной и той же стороне плоскости молекулы. В этом случае соединение определ етс как цисрацемат или, в частности, как ба, 11а-цис-рацемат. Когда ба-водородннй атом и 1la-водородный атом ориентированы над плоскостью молекулы,это соединение более точно определ етс как 6aR, HaS-цис-изомер. Если оба водородных атома ориентированы ниже плоскости молекулы, то этот изомер определ етс как баЗ, llaR-цис-изоме а два цис-изомера вместе образуют рацемический право-левовращающий изомер или (+)-пару.
Определение цис - включает не только отдельные изомеры с зеркальным отражением в положени х ба и На у соединений, имеющих вышепредставлен ,ную общую формулу, но и смесь право;-левовращак )щих изомеров или ( + )-пары таких цис-изомеров с зеркальным отражением . Аналогично термин трансвключает 6aS, На S изомер и его 6aR и На R зеркальное отражение, а также рацемическую (+)-смесь таких транизомеров . Сложный эфир диазоуксусной кислоты взаимодействует с 9-кетонной группой дибензопиранона. Об .щим результатом такого взаимодейст ,ВИЯ вл етс выделение азота и увеличение сопутствующего кольца, в результате чего образуетс смесь сложных i -кетоэфиров, которые представ л ют соединени с формулой 1 или алкёнилом в среде инертного растворите л , например галоидзамещенного углеводорода , включающего дихлорметан, хлороформ, дихлорпропан или простой эфир, включающий простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д. или аро матические вещества, включающие дихлорбензол , бензол, толуол и относ щиес к ним инертные растворители. Полученную смесь перемешивают при температуре от до, примерно, 20°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. Реагенты обычно используютс приблизительно в эквимол рных количествах, однако, может использоватьс избыточное количество какого-либо вещества, что не оказывает вли ни на выход образованного бензоциклогептапирана. Предпочтитель но алкилдиазоацетат реагирует с избытком от 2 до 3 моль 1-3-мол рной смеси дибензопиранона и тетрафторбората триалкилоксони . Продукт такой реакции легко изолируетс в результате простой промывки реакционной смеси водным основанием, например ) разбавленным едким натром или разбав ленным бикарбонатом натри . Отделение органического сло вслед за удалением растворител выпариванием в услови х пониженного давлени позвол ет получить в качестве продуктов реакции смесь геометрических изомеро в положени х 9 и 10. В частности, така реакци позвол ет получить сме 9-оксо-10-алкоксикарбонил- и 9-алкок сикарбонил-10-оксо-октагидро.-бензо (Ъ) циклогепта (d) пиранов. Така смесь легко раздел етс на соответст вующие компоненты обычными методами очистки, такими как адсорбционна хроматографи , фракционированна кристаллизаци , жидкостна хроматографи под высоким давлением и т.п. Кислотный гидролиз осуществл ют орга ническими (муравьиной, уксусной,пропионовой и бензойной) и неорганическими (серной, сол ной, азотной) кислотами или смесью любых из этих кислот . Процесс провод т предпочтительно при 50-200 С в течение 1-3 ч. Это гидролиз чаще всего проводитс с кислотами в качестве растворител , но может использоватьс и вода или водный раствор смешиваемого с водой растворител , например низшего алканола . Восстановление 9-оксо- или 10-оксо-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пирана с образованием соответст вующего 9-окси- или 10-окси-производ ного осуществл ют в результате реакции с любым из числа обычно используемых восстановителей, включающих металлорганические соединени или гидриды металлов, таких как борогидрид натри , диборан, диизоамилборан алюмогидридлити и алюмотриметоксигидридлити . Может также примен тьс каталитическа гидрогенизаци с использованием таких катализаторов как палладий и платина. Восстановительна реакци , химическа или каталитическа ,, обычно осуществл етс в таких растворител х как спирты, например этанол, метанол или бутанол, или простые эфиры, например простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или простой диизопропиловый эфир, ароматические вещества, например бензол, ксилол или хлорбензол, либо галоидзамещенные углеводороды, включающие хлорэтан, дихлорметан, д:чхлорэтан или хлороформ, и обычно завершаетс в течение 2-24 ч. Обычно используемыа реактивы Гринь5фа включают бромметилмагний , бромэтилмагний или - ромизобутилмагний . Эта реакци проводитс в инертном растворителе, например тетрагидрофуране или простом диэтиловом эфире, при температуре 0-50°С и завершаетс через 10-20 ч. Любой из 9-алкил-9-окси- или 10алкил-10-окси-октагидробензо-циклогептапиранов может быть обезвожен, в резу.льтате чего образуютс соответ .ствующие 9-алкил- и 10-аллил-гексагидробензоциклогептапираны . Обезвоживание таких 9-алкил-9-окси или 10-алкил-10-оксипроиэводных может осуществл тьс -такими кислотами как серна , метансульфокислота, пара-толуопсульфокислота или трифторуксусна обычно в безводных услови х, так как вода образуетс во врем реакции. Эта реакци выполн етс в растворителе, который образует с водой азеотроп, в результате чего вода непрерывно удал етс из реакционной смеси посредством перегонки азеотропа . Типичными подход щими растворител ми вл ютс бензол, толуоп и четыреххлористый углерод. Эта реакци обычно проводитс в колбе, оснащенной отделителем Дина-Старка дл удалени воды. Существующие другие способы дл удалени воды, котора образуетс в процессе реакции, включают использование молекул рных сит. Реакци дегидратации обычно осуществл етс при 40-110 с, когда азеотроп кипит, и в основном завершаетс в течение 1-10 ч. Гексагидробензоциклогептапираны, которые вл ютс незамэ:денными в кольце С, т.е. соединени , имеющие выЫе .приведенную формулу 1,в которой R атом водорода, могут быть получены в результате обезвоживани 9-оксиили 10-окси-октагидообензоциклогептапиранов при температуре в интервале от до температуры окружающей среды, в результате чего образуетс соответствующий тозилгидразон, который при обработке таким основа .нием как натрий в этиленгликоле
или дийзопропиламид лити в тетрагидрофуране , способствует удалению тозилгидраэона с образованием .гексагидробензациклогептапирана . Эта реакци может выполн тьс при температурах в интервале от до температуры окружающей среды. Также могут использоватьс различные сильные основани , включающие киллитий, амиды щэлочных металлов (амид натри и , кали ) или фениппитий . Соединени формулы I вход т в фармацевтические составы с одним или бэльшим числом фармацевт.ичес си приемлемых разбавителей, носителей И.ПИ сред дл этого соединени , В состав, содержащий соединение формулы Т, может включатьс одно или большее, число других фармакологически активных лекарств. Составы могут вводитс млекопитающим, в частности Люд м, лечении беспокойства , депрессии., глаукомы и боли. Предпочтительным составом вл етс состав , используемый при лечении гипертонии , и включающий эффективную дл снижени давлени , дозу соединени , имеющего вышеприведенную формулу 1, нар ду с носител.ем дл него.
Составы могут принимат.ь форму, корора легко воспринимаетс при определенном способе введени , желательном в каждом отдельном случае. Дл приема через рот, что вл етс предпочт иг ельным, соединение смешиваетс с носител ми и разбавител ми, такими как декстроза, лактора, маннит, силикат кальци , картофельный крахмал, микрокристаллическа целлюлоза, поливинилпирролидон , це.плеолоза, бензойнокислый калий и относ щимис к ним средами. Такие составы могут быть .сформованы в виде таблеток или заключенъа в желатиновые капсюли. Эти смеси могут альтернативно раствор тьс в жидкост х, таких как lOi-ный водны . раствор глюкозы, изотонический со.л ной раствор, стерильна вода и вводитьс внутривенно или в виде инъекций . Такие растворы при желании можн . лиофил -1зировать и хранить в стерильной ампуле готовыми дл восстановленич добавлением стерильной воды дл выполнени внутримышечных инъекций.
Производные бензоциклогептапирана форм/лы 1, вл ющиес активными в отношении снижени кров ного давлени , могут вводитьс любым способом, включа прие.м через рот, подкожное, внутримышечное и внутривенное введение . Типичные дозы, оказывающиес полезными пр-и лечении людей, могут измен тьс в зависимости от степени гипертонии, подлежащей лечению, но обычно варьируютс от 0,1 до 10 мкг/ кг от веса тела больного. Ежедневные дозы, обычно используемые при лечении гипертонии, могут, например, измен тьс от 1 до 500 мкг дл больного , вес которого составл ет 5075 кг. Обычно используема доза составл ет 50-100 мкг.
Пример 1. (+) -ба, 11а-тран1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-оксо-10а-этоксикарбонил-б .6а 7,8,9,10,11,11а-Октагидро-бензо (о) циклогепта (d) пиран.
Раствор 12,97 г { + )-6а, 10а-транс1-окси-З- (1,1 диметилгептил)-6,6-диметил-ба ,7,8,9,10,10а-гексагидро-дибензо (t),cJ) пиран-9-она в 175 мл дихлорметана перемешивают под слоем азота и охлаждают в ванне со льдом. К холодной реакционной смеси добавл ют 14 г тетрафторбората триалкилойсони , за которым следует добавление 7,7 мл этилового эфира диазоуксусной кислоты. После этого реакционную сме перемешивают при температуре около 5°С в течение 1 ч, а затем разбавл ют 250 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натри . Отдел ют органический слой, а водный слой экстрагируют свежим дихлорметаном. Органические слои соедин ют, высушивают и из них удал ют растворитель выпариванием при пониженном давлении, в результате чего получают 16,2 г продукта в виде красного масла, которое помещают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, после чего колонку элюируют 2%-ным этилацетатом в дихлорметане. Фракции, которые, как показывает тонкослойный хроматографический анализ, содержат желаемый продукт соедин ют друг с другом и из них выпариванием при пониженном давлении удал ют растворитель, получа 5,36 г желаемого продукта в виде светлого масла. Светлое масло кристаллизуетс из гексана и дихлорметана с образованием (+)-6а, 11а-транс1-окси-3- (1,1-диметйлгептил -6, б-диметил-9-окси-10а-этоксикарбонил-б ,67 ,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (4) пирана с . 101-102° Вычислено: С 73,33 Н 9,23
Найдено:С 73,10 Н 9,44
Примерз. ( + )-6а, Иа-транс1-окси-З- (1,1-диметилгептил)6,6-диметил-9-этоксикарбонил-10-оксо-6 ,ба, 7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо СЬ) циклопепта (cj) пиран.
Дальнейшее хроматографическое разделение сырого продукта, полученного так, как описано в примере 1, позвол ет получить фракции, содержащие , как показывает тонкослойный хроматографический анализ, желаемое соединение . Соответствующие фракции соедин ют друг с другом, из них удал ют растворитель выпариванием при пониженном давлении, в результате чего получают 2,74 г желаемого продукта в виде светлого желтого масла, которое кристаллизуют из гексана с образованием (+)-6а, 11а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9этоксикарбонил-10-оксо-б ,6а,7,8,9,11 11а-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пирана с ТПА 121 124С. Вычислено: С 73,33 Н 9,23 О 17,44 28 42 °S Найдено: С 73,07 Н 9,05 О 17,34. Пример 3. (+)-6а, 11а-транс1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-оксо-10р-этоксикарбонил-6 ,ба 7, 8, 9 ,10,11, llfb-октагидро-бензо сЬ) циклогепта (d) пиран. Раствор 1,0 (+)-6а, 11а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-9-оксо-10а-этоксикарбонил-б , 6а, 7, 8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (3). пирана в 25 мл пиридина при 25С в течение 48 ч. Раакционную смесь разбавл ют водой и 100 .мл этиладетата, после чего водную смесь дважды промывают 200 мп порци ми 1 и. раствора сол ной кислоты, один раз 100 мл воды и один раз 50 мл раствора рассола. Оставшийс органический слой высушивают, удал ют из него выпариванием при пониженном давлений растворитель, в результате чего получают 900 мг продукта в виде желтого масла, которое кристаллизуют из гексана с образованием (+)-ба, Иа-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил )-6,б-диметил-9-оксо-10-зтоксикар бонил-б,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро .-бензо (Ъ) циклогепта (d) пирана с Трл. 96-98,. Вычислено: С 73,33 Н 9., 23 С28 5 С 73,59 Н 9,29. Найдено: Пример 4. (+)-ба, 11а-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-оксо-6 ,6а,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пиран Раствор 6,0 г смеси, состо щей из ( + )-6а, 11а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил )-б,б-диметил-9-OKCO-lOa-этоксикарбонил-б ,ба,7,8,9,10,11.11а-октагидро-бензо (bVциклогепта (а) пирана и соответствуьэщего lOfi-этокси карбонильного производного, растворе ного в 800 мл уксусной кислоты, содержащей 320 мл концентрированной сол ной кислоты и 100 мл воды, перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и разбавл ют 1 л воды. Водный раствор реакционной смеси экс трагируют три раза 200 мл порци ми дихлорметана. Органические экстракты собирают, промывают водой, %-ны1л раствором бикарбоната натри , рассолом и высушивают. Удаление растворител выпариванием при пониженном дав лении позвол ет получить 4,8 г зеленоватого масла, которое помещают в хроматографическую колонку, заполнен ную силикагелем, и элюируют 3%-ньш этилацетатом и бензолом. Фракции, которые, как показьшает тонкослойный :хроматографический анализ, содержат тдельный продукт, собирают, удал ют з нкх выпариванием растворитель, в езультате чего получают 2 г светлого асла, которое кристаллизуетс иэ ексана с образованием (+)-6а,11атранс-1--окси-3- (1,1-диметилгептил 6 , б-диметил-9 оксо-б, ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта ) пирана в виде белых кристаллов с 102,5-104,. С 77,68 Н а,91 Вычислено: 25 38 °3 Найдено: С 77,62 Н 9,88. П р и м е р - 5. (+)-бa,lla-тpaнcl-oкcи-3- (1,1-диметилгептил -6,%иметил-10-оксо-б ,ба,7,8,9,1О,11,11аоктагидро-бензо СЬ) циклогепта (d) иран. Раствор 3,3 г (+)-ба,11а-транс-1окси-3- 1,1-диметилгептил)-б,бхциметил-9-этоксикарбонил-1О-оксо-6 ,ьа,7, 8, 9,10,11,11а-октагидро-бензо (ti) цикогепта (d) пирана в уксусной кислоте , воде и концентрированной сол ной кислоте нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 2 ч. Продукт изолируют и очищают посредством хроматографии и кристаллизации от метилциклопропана и дихлорметана, в результате чего получают ( + )-6а, 11а-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил ) -б, б-диметил-10-оксо-б,ба,7,8,9, 10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (4)пиран в виде белых кристаллов с Тпл. 81,5-83,5°С. Вычислено: С 77,68 Н 9,91 2Б 38 °3 Найдено: С 77,56 Н 10,18 Пример б. (+)-ба,11а-транс-1 , 9ci-диокси- 3- (1,1-диметилгептил) -б ,б-диметил-б,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пиран. Раствор 1,005 г {+)-ба,11а-транс-1-окси-З- (1,1-диметйлгептил)-б,бдиметил-9-оксо-б ,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта () пирана, растворенного в 50 мл этилового спирта, добавл ют к одной порции перемешанной суспензии 0,6 г боргидрида натри в 30 мл этилового спирта. Рекакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем добавл ют к 125мл холодного раствора 0,1 н. раствора сол ной кислоты. После этого отдел ют органический слой, а водный слой экстрагируют простым диэтиловым эфиром . Органические слои соедин ют вместе, промывают водой и высушивЕцот. Удаление растворител выпариванием при пониженном давлении позвол ет получить белую пену,- которую помещают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем и элюируют 5%ным ацетонитрилом и дихлорметаном. Фракции, которые, как показывает тонкослойный хроматографический анализ, содержат основной ко1.тонент, соедин гот вместе, из них выпариванием удал ют растворитель, в результате чего получают продукт в виде белой пены, состо щий из смеси (, 11а-тра;нс-1,9оС-диокси-(к-179/ -диокси )-3-(1,1-диметйлгептил)-6,б-диметил-б ,ба,7,8,9,10,11,11а-октаги 5:рбензо (t)) циклогепта (d) пирана. Вычислено: С П,21 Н 10,38. С 77,18 Н 10,15. Найдено: Пример 7. (,11а-транс-1 ,10а-диокси-3-(1,1-диметилгептил)-6 ,б-диметил-6,6а,7,8,9,10,11,11аоктагидро-бенэо (Ь) циклогепта (d/ пиран. Раствор 1,335 г {±)-ба, 10а-транс -1-окси 3-(1,1-Дг1метйлгептил -б,б-ди метил-10-оксо-6, ба-, 7,8,9,10,11,11а -октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (с) пирана в 75 мл этилового спирта восстанавливают в результате реагировани с 800 мг борогидрида натри в 35 мл этилового спирта. Продукт зо лирузот так, как описано в примере б в результате чего получают 1,242 г неочищенного масла, хроматографи которого на колонке, заполненной силикагелем , в результате элюировани 2%-ным ацетонитрилом и дихлорметаном позвол ет получить 468 мг масла, которое после кристаллизации из гексана образует белый кристаллический (+) -ба, На, транс-1,10а-диокси-3- (1,1 -диметилгептил)- 6, 6-диметил- б , ба, 7 , 8,9,10Д1,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пиран с Тпл. 109-110° С Вьр-шслено: С 77,27 Н 10,38, С25Н4оОз Найде 1о: С 77,09 Н 10,28. Пример 8. Дальнейшее хрома тографическое разделение сырого про дукта, полученного в примере 7, при водит к образованию фракций,которые после их соединени и концентрировани до сухого состо ни при пониженном давлении, позвол ют получить 1,013 г масла. Это масло кри таллизуетс из гексана с образовани ем белого Кристаллического (+)ба, 11а-транс-1,10 -диокси-3- (1,Т-диметилгептил )-б,б-диметил-6,ба,7,8,9, 10,11,11а-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пирана с Т ПЛ. 146, 5- 147,5°С. Вычислено: С 77,26 Н 10,38. С25 40-з Найдено: С 77,20 Н 10,41. Пример 9. (+)-ба,11а-транс -1,10а-диокси-3-(1,{-диметилгептил -б ,6,10-триметил-б,ба,7,8,9,10,11, 12а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (,d) пиран. Раствор 1,051 г (+)-ба, 11а-транс -1-ОКСИ--3 (.1,1-диметилгептил)-б, б .диметил-10-оксо-б,ба,7,8,9,10,11, 11а-октагидро-бензо (Ь) циклогептаЙ пирана в 40 мл сухого простого диэти лового эфира в течение 10 мин по кап л м дрбавл ют к перемешанному,нагреваемому с обратным холодильником, раствору 10 мл 3- мол рного раствора бромметилмагни в 10 мл сухого простого диэтилового эфира. Затем реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение -18 ч, охлаждают до комнатной температу смл и разбавл ют 100 мл 0,1 н. раствора сол ной кислоты, который охлаждают до в ванне со льдомКислотность реакционной смеси довод т до рН 5, добавл по капл м 1н,раствор сол ной кислоты. После этого отдел ют органический слой, а водный слой экстрагируют 50 мл свежего простого диэтилового эфира. Органические части соедин ют вместе и дважды промывают 100 мл порци ми воды, один раз 50 мл порцией рассола и высушивают. Удаление растворител посредством выпаривани при пониженном давлении позвол ет получить 804 мг белой пены, которую помещают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, и элюируют равномерно измен ющимс растворителем , начина с . 2%-ного ацетонитрила в дихлорметане и конча 3%ным ацетонитрилом в дихлорметане. Фракции, которые, -как показывает тонкослойный хроматографический анализ, содержат один компонент, соедин ют вместе, из них выпариванием при пониженном давлении удал ют растворитель , в результате чего получают 649 мг белой пены, котора кристаллизуетс из гептана с образованием (+)-ба,1la-транс-1,10-диокси-З-(1,1-диметилгептил )-б , 6, lOfi-триметил-б, 6а,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо СЪ) циклогепта (d) пирана с Т 113115°С . Вычислено: С 77,56 Н 10,52. С„, HxoOjНайдено: С 77,62 Н 10,33. Пример 10. Дальнейшее хромато .графическое разделение сырого продукта , полученного так, как описано в примере 9, приводит к образованию фракций, которые,как показывает тонкослойный хроматографический анализ, содержат один компонент, отличающийс от продукта,представленного в примере 9.Такие фракции соедин ют вместе,Удал ют из них растворитель,в результате получают 56 мг,,( + ) право-левовращающего-ба . На-транс-1,10-диокси-3-( 1,1диметилгептил )-6,6,1Оа-триметил-6, 6а,7,8,9,10,11,11а октагидро-бензо(Ъ) циклогепта (d) пирана в виде белого твердого вещества. Примеры 11и12. (+ )-ба, 11а-транс-1,9с -диокси-3- (1,1 диметилгептилТ-б ,б,9р-триметил-6,ба,7,8,9, 10,11,11а-октагидро-бензо ( Ь) циклогепта (d) пиран и (+)-ба,11а -транс1 , 9|Ь-диокси-3- (1,1-диметилгептил -б, б, 9с(.-триметил-б,ба, 7,8, 9,10,11,На-октагидро-бензо (b) циклогепта (d) ниран.
К перемешанному, нагреваемому с обратным холодильником, раствору 9,7 мл З-мол рного раствора бромметилмагни в 20 мп простого диэтилово- г го эфира в течение 10 мин добавл ют раствор 957 мг (.+ )-ба, 11а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептилJ-6,6-диметил-9-оксо-б ,ба.7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта 1в) .,. пирана в 40 мл простого диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратнЕлм холодильником в течение 12 ч, а затем охлажг ают до комнатной.температуры и выливают в 50 мл лед ной воды. В холод- 5 ный водный раствор реакционной смеси добавл ют 1н, раствор сол ной кислоты, с тем чтобы довести рН раствора до 7. После этого отдел ют органический слой, а водный слой экстра- 20 гируют 50 мл свежего простого диэтилового эфира. Органические фазы соедин ют вместе, один раз промывают 100 мл воды и один раз - 50 1лл рассола , а затем высушивают. Выпаривание 25 растворител при пониженном давлении позвол ет получить 943 мг светлого масла, которое кристаллизуетс из ацетонитриЛа и дихлорметана с образованием белого кристаллического про- Q дукта - (+}-ба, 1 la-транс-1, 9о1-диокси3- (1, 1-диметилгептил)-б,6,9 р -триметил- 6,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пирана с Тпл. 155,5-157°С.,
Вычислено: С 77,56 Н 10,52 2б 42-э
Найдено: С 77,29 Н 10,28.
Фильтрат,.полученный в результате вышеописанной кристаллизации, концентрируют до сухого состо ни вы- 40 париванием растворител при пониженном -давлении, после чего образовавшийс остаток помещают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем , и элюируют 5%-ным раство- 5 ром метанола в дихлорметане. Фракции, Которые,как показывает тонкослойна хроматографи , содержат один компонент , соедин ют вместе, удал ют из них выпариванием растворитель, в ре- JQ зультате чего получают 50 мг белого твердого вещества, которое представл ет собой ( + )-ба, lla-тpaнc-l,9| диoкcи-3- (1,1-диметилгептил )-б,б, 9o(-тpимeтил-б ,бa, 7,8,9,10,11, На- ее октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) ; пиран.. .
Масс-спектроскопиЧеской анализ.
Вычислено: 402,31338.
.0, Найдено: 402,31316.. 0
Пример 13. (+)-ба,11а-транс-1-окси-З-fl ,1-диметилгептйл)-6,6,9-триметил-б ,6а,7,8,9,10,11,11а-гексагидро-бензо (Ь) циклогепта (d-) пиран и (+)-ба,11а-транс-1-окси-3-(1,1-ди- 65
Гметилгептил;-б,6,9-триметил-6,ба,7, 10,11,11а-гексагидро-бензо (Ь) цикло .гепта (d) пиран..
Раствор, состо щий из 100 мг смеси с отношением 50:50 (+)-6а,11а-транс-1 ,9о(.-диокси-3- (1,1-диметилгептил )-б,б,9р-триметил-6,6а,7,8,9,10, 11,11а,-октагидро-бензо (.Ь) циклогепта (d} пирана и соответствующего 9/5-окси-9сз (-метильного соединени , растворенного в 100 мл бензола, содержащего 100 мг пара-толуолсульфокислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в колбе, оснащенной отделителем Дина-Старка дл удалени воды. Реакционную.смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1ч а затем охлаждают до комнатной температуры и дважды промывают 50 мл порци ми воды, один раз 25 мл 5й-ног водного раствора бикарбоната натри и ОДИН раз 25 мл рассола. Органический слой отдел ют и высушивают и из него выпариванием при пониженном давлении удал ют растворитель, в результате чего получают сырой продукт в виде ,коричневатого масла, которое очищают посредством хроматографии на колонке, заполненной фторосиликатом , и элюируют 2%-ным раствором простого диэтилового эфира в петролейном эфире. Фракции, которые, как показывает тонкослойный хроматографический анализ, содержат основной компонент, соедин ют вместе, из них удал ют растворитель, в результате чего получают смесь (+)-6a,lla-тpaнc-l-oкcи-3- (l,l-димeтилгeптил }-б ,6,9-триметил-6 ,ба,7,8,11,11а-гексагидро-бензо (Ь) циклогепта (о) пирана и соответствующего ,ба,7,10,11,11а--гексагидро-бензо (Ь) циклогепта пирана.
Вычислено: 384,30281. Найдено: 384,30181. Пример 14. {+;-ба,11а-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил}-6,б, 10 триметил-б,ба,7,8,9,11,11а-гексагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пиран и (+)-ба,11а-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил )-6,6,10-триметил-6, ;ба, 7,8,9,11а-гексагидро-бензо (Ъ) iциклогепта d) пиран.
Claims (1)
- После выполнени общей процедуры, представленной в примере 13, осуществл ют реакцию 500 мг смеси (+)-6а, 11а-транс-1,10-диокси-3- (1,1-диметилгептил ) -6,6,10а-триметил-б,ба,7,8,9, 10, ИуНа-октагидро-бензо (Ъ) цикло;|гепта (d) пирана и соответствующего .10р-окси-10с1-метильного соединени ic 50 мг пара-толуолсульфокислоты в .75 мл бензола. Эту реакционную смесь обрабатывают обычныг- образом. Сырой продукт очищают посредством хроматографии на фторосиликате с элюиро анием 2%-ным простым ДИЭТИЛОВ Е эфиром в петролейном эфире. Соответствующие фракции соедин ют вместе И концентрируют до сухого состо ни , в результате чего получают продукт, определ емый как смесь ,11а-транс-1-окси-З- (1,1-димётилгептил}6 ,6,10-триметил-6,6а,7,8,11,11а-гексагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d пира на и соответствукицего 6,6а,7,8,9,11а -гексагидро-бензо ( Ъ) циклогепта(в) пирана. Вычислено: 384,30281. Найдено: , 384,30234. . ,.П р и м е р 15. (+)-ба,11а-транс -1-окси-3- 1/1-диметилгептил)-6,6-диметил-6 ,6а,7ilO,ll,11а-гексагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пиранИ ( +}-6а,11а-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил -6,6-диметил-6,6а,7,8, 11,11а-гексагидро бенэо (Ь) циклогепта (в) пиран. Раствор 707 мг (+)-ба,11а-транс-1-Окси-3- (1,1- иметйлгептил) -6,6диметил-9-оксо-6 ,6а,7,8,9,10,11,11аоктагидро-бензо (Ь) циклогепта {) пирана в 25 мл метанола, содержащего 341 мг пара-толуолсульфонилгидразида , перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Удаление растворител выпариванием при пониженном давлении- позвол ет получить 1,05 г {+)-ба,11а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)6,6-диметил-9-пара-толуолсульфонилгидразин -6, 6а, 7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пиран. Раствор последнего соединени в 50 мл тетрагидрофу рана в течение 30 мин по капл м добавл ют в холодный перемешанный раст вор 0,77 мл диизопропиламина в 10 мл тетрагидрофурана, содержащий 3,43 мл 1,0-мол рный раствор н-бутиллити в гексане. После этого реакционную смесь нагревают до комнатной темпера туры, перемешивают в течение 3 ч, разбавл ют затем добавлением 20 г льда и выливают в 100 мл 50%-ного простого диэтилового эфира в воде. Эфирный слой отдел ют,- промывают водои и рассолом, а затем высушивают. Удаление.растворител выпариванием при пониженном давлении позвол ет .получить 500 мг масла, которое очиц ают при, помощи жидкостной хроматогр фии под высоким давлением и элюировани дихлорметаном, в результате че го получают. ,306 мг (+)-бa,10arтpaнc-l-oкcи-3-3-{l ,l-димe илгeптил)-б 6-димeтил-6 ,ба,7,10,11,11а-гексагидро бензо(Ь) циклогепта (d) пирана и соответствующего 9,10-изомера. Расчет масс-спектроскопического анализа дл CjgHjgO, Вычислено: 370,28668. 2S 38 2 Найдено: 370,287. Пример 16. (+)-6а,11а-транс -1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-6,6,10 -триметил-6,6а,7,8,9,10,11,11а-окта|гид1Ю-бензо (Ъ} циклогепта (S) пиран 117 мг смеси (,11а-транс-1окси-3- (l,1-диметилгептил)-6,6,10триметил-6 ,6а,7,8,11,11а-гексагидробензо (Ъ) циклогепта (d) пирана и (+) -ба, Иа-транс-1-окси-3-.(1,1-диметилгептид ) -6,6,10-триметил-6,6а, 7, 8,, 9,11а-гексагидро-бензо {Ъ циклогепта (d) пирана гидрогенизируют в присутствии катализатора из 5%-ного паллади на угле в денатурированном этаноле в течение 24-ч при комнатной температуре. Зтот продукт извлекают фильтрованием катализатора из реакционной смеси и выпариванием растворител до сухого состогщи и определ ют как ( + )-6а, На-транс-1-окси-З (1,1-диметилгзптил )-6,6,10,-триметил-6, 6а,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) плран. Установлено , что в нем присутствуют оба изомера , имеющие -оС и р 10-метильные группы. Масс-спектроскопический анализ. вычислено: 386,31846. Найдено: - 386,31854. Пример 17. Состав, пригодный дл лечени гипертоний, мбжетвключать следующие компоненты: ( +)-транс-1-окси-З-Tl , 1-диметилгепт-ил) -6 ,6,9,-триметил-6, 6а,7,10,11,11а-гексагидро-бензо (Ъ) циклогепта (3) пиран 50 мкг . {+)-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-6 ,б,9,-триметил-6, 6а, 7, 8,11,11а-ге} сагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пиран50 мкг Моноолэат полиоксиэтиленсорбиташа50 мкг Порошок крахмала 250 мг Перечисленные компоне-нты должны быть тщательно перемешаны и могут быть помещены в пустую желатиновую капсюлю. Такие капсюли могут приниматьс человеком через рот 1-4 раза в день дл регулировани высокого кров ного давлени . Формула изобретени Способ-получени производных октагидро- или гексагидро-бензо СЬ) циклогепта (d) пиранов общей формулы .7. R; , - атом водорода; алкил;
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/884,883 US4152451A (en) | 1978-03-09 | 1978-03-09 | Benzocycloheptapyrans, compositions, and method of treatment |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU824894A3 true SU824894A3 (ru) | 1981-04-23 |
Family
ID=25385629
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU792738052A SU824894A3 (ru) | 1978-03-09 | 1979-03-07 | Способ получени производных октагидроили гЕКСАгидРО-бЕНзО/ / циКлОгЕпТА/ /пиРАНОВ |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4152451A (ru) |
EP (1) | EP0004172B1 (ru) |
JP (1) | JPS54125675A (ru) |
AR (1) | AR223666A1 (ru) |
AT (1) | AT362791B (ru) |
AU (1) | AU522313B2 (ru) |
BG (1) | BG33285A3 (ru) |
CA (1) | CA1122992A (ru) |
CH (1) | CH638801A5 (ru) |
CS (1) | CS204049B2 (ru) |
DD (1) | DD142339A5 (ru) |
DE (1) | DE2962416D1 (ru) |
DK (1) | DK96479A (ru) |
EG (1) | EG13883A (ru) |
ES (3) | ES478415A1 (ru) |
FI (1) | FI790711A (ru) |
FR (1) | FR2419290A1 (ru) |
GB (1) | GB2017089B (ru) |
GR (1) | GR72750B (ru) |
HU (1) | HU179971B (ru) |
IE (1) | IE47870B1 (ru) |
IL (1) | IL56736A (ru) |
NZ (1) | NZ189781A (ru) |
PH (2) | PH14643A (ru) |
PL (5) | PL117710B1 (ru) |
PT (1) | PT69287A (ru) |
RO (5) | RO82380A (ru) |
SU (1) | SU824894A3 (ru) |
ZA (1) | ZA791108B (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA994791A (en) * | 1971-05-12 | 1976-08-10 | Louis S. Harris | Esters of benzopyrans |
US3941782A (en) * | 1972-04-27 | 1976-03-02 | Sharps Associates | Heterocyclic esters of benzopyrans |
US4025630A (en) * | 1973-09-19 | 1977-05-24 | Abbott Laboratories | Anesthesia methods using benzopyrans and esters thereof as pre-anesthesia medication |
US4051152A (en) * | 1976-01-07 | 1977-09-27 | Sharps Associates | Oxo C-ring benzopyrans |
-
1978
- 1978-03-09 US US05/884,883 patent/US4152451A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-02-26 IL IL56736A patent/IL56736A/xx unknown
- 1979-02-26 PT PT69287A patent/PT69287A/pt unknown
- 1979-02-26 PH PH22237A patent/PH14643A/en unknown
- 1979-02-27 NZ NZ189781A patent/NZ189781A/xx unknown
- 1979-03-02 FI FI790711A patent/FI790711A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-03-06 GB GB7907825A patent/GB2017089B/en not_active Expired
- 1979-03-06 EP EP79300331A patent/EP0004172B1/en not_active Expired
- 1979-03-06 DE DE7979300331T patent/DE2962416D1/de not_active Expired
- 1979-03-07 GR GR58537A patent/GR72750B/el unknown
- 1979-03-07 BG BG7942776A patent/BG33285A3/xx unknown
- 1979-03-07 SU SU792738052A patent/SU824894A3/ru active
- 1979-03-07 EG EG146/79A patent/EG13883A/xx active
- 1979-03-07 CS CS791535A patent/CS204049B2/cs unknown
- 1979-03-08 RO RO79104794A patent/RO82380A/ro unknown
- 1979-03-08 RO RO79104792A patent/RO82378A/ro unknown
- 1979-03-08 HU HU79EI844A patent/HU179971B/hu unknown
- 1979-03-08 DK DK96479A patent/DK96479A/da unknown
- 1979-03-08 CA CA323,130A patent/CA1122992A/en not_active Expired
- 1979-03-08 CH CH225279A patent/CH638801A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-03-08 RO RO7996823A patent/RO76885A/ro unknown
- 1979-03-08 RO RO79104791A patent/RO82377A/ro unknown
- 1979-03-08 ES ES478415A patent/ES478415A1/es not_active Expired
- 1979-03-08 AT AT0175279A patent/AT362791B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-08 RO RO79104793A patent/RO82379A/ro unknown
- 1979-03-08 AU AU44935/79A patent/AU522313B2/en not_active Ceased
- 1979-03-09 FR FR7906164A patent/FR2419290A1/fr active Granted
- 1979-03-09 ZA ZA791108A patent/ZA791108B/xx unknown
- 1979-03-09 PL PL1979214011A patent/PL117710B1/pl unknown
- 1979-03-09 DD DD79211502A patent/DD142339A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-09 PL PL1979227681A patent/PL120418B1/pl unknown
- 1979-03-09 PL PL1979227680A patent/PL120416B1/pl unknown
- 1979-03-09 PL PL1979227679A patent/PL120366B1/pl unknown
- 1979-03-09 JP JP2818579A patent/JPS54125675A/ja active Pending
- 1979-03-09 PL PL1979227678A patent/PL120365B1/pl unknown
- 1979-03-10 AR AR275668A patent/AR223666A1/es active
- 1979-08-01 ES ES483053A patent/ES483053A1/es not_active Expired
- 1979-08-01 ES ES483052A patent/ES8100288A1/es not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE712/79A patent/IE47870B1/en unknown
- 1979-12-14 PH PH23421A patent/PH16051A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100400941B1 (ko) | 축합6환화합물및그의제조방법 | |
SU812177A3 (ru) | Способ получени производных1-ОКСи-3-зАМЕщЕННыХ ТЕТРАгидРО- или гЕКСАгидРОдибЕНзО ( , )пиРАНОВ или иХ ОпТичЕСКиХ изОМЕ-POB, или иХ СОлЕй | |
FR2551064A1 (fr) | Nouveaux esters et amides aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
FR2557110A1 (fr) | Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
KR950011737B1 (ko) | 헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2h-퀴놀리진-3(4h)-온의 에스테르 및 이의 관련 화합물 | |
Gschwend et al. | Intramolecular Diels-Alder reactions. Synthesis of 3a-phenylisoindolines as analgetic templates | |
FR2548666A1 (fr) | Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
JPH03181483A (ja) | フイソスチグミンに関連したアミノカルボニルカルバメート | |
JPH02504394A (ja) | フロ〔3,4‐c〕ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法、かくして得られた化合物及びこれの製薬組成物 | |
Sammes et al. | Preparation and properties of some phytotoxic 2-benzyloxy-8-oxabicyclo [3.2. 1] octane derivatives | |
SU824894A3 (ru) | Способ получени производных октагидроили гЕКСАгидРО-бЕНзО/ / циКлОгЕпТА/ /пиРАНОВ | |
EP0339669A1 (en) | Process for preparing indole-3-carboxylic acid esters of trans-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one | |
FI78289C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat. | |
JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔2,3−b〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
JPH0352465B2 (ru) | ||
US4996211A (en) | Substituted dibenzocycloheptenimines | |
WO1997019080A1 (en) | Novel intermediates and their use to prepare n,n'-bridged bisindolylmaleimides | |
US6191279B1 (en) | Dipyrano-quinolinones useful as anti viral agents and a process for preparing the same | |
IE48224B1 (en) | Pharmacologically active 1,3-benzodioxin derivatives | |
CA2057829A1 (en) | 15-nitro-2beta,3beta-dihydro- and 15-nitro-2beta,3beta,6,7-tetrahydro tabersonine derivatives, pharmaceutical compositions containing them andprocess for preparing same | |
EP0043811B1 (fr) | Nouvelles indolonaphtyridines et leur utilisation en tant que médicaments | |
EP0082040B1 (fr) | Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0790250A2 (en) | Inhibitors of biogenic amine transporters | |
CA2032421A1 (en) | Pyrrolealdehyde derivative | |
KR830000796B1 (ko) | 벤조 사이클로헵타피란의 제조 방법 |