HU179971B

HU179971B - Process for preparing pharmacologically active derivatives of benzocycloheptapyrane

Info

Publication number: HU179971B
Application number: HU79EI844A
Authority: HU
Inventors: Robert A Archer; Mosen W Mcmillan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1978-03-09
Filing date: 1979-03-08
Publication date: 1983-01-28
Also published as: ATA175279A; RO82377B; AU4493579A; EG13883A; SU824894A3; ES483052A0; CS204049B2; RO82378A; CA1122992A; GB2017089B; US4152451A; RO82378B; PL120365B1; IE790712L; IE47870B1; FR2419290A1; ES478415A1; FR2419290B1; RO82379A; EP0004172A1

Description

A találmány gyógyászatilag hatékony benzocikloheptapirán-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A találmány közelebbről oktahidro- és hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránok előállítására terjed ki, amelyek az (I) általános képlettel ábrázolhatok, amelyben Z egy két szénatomos alkilénlánc, amely helyettesített vagy helyettesítetlen és telített vagy telítetlen lehet. ' A találmány magában foglalja továbbá e benzocikloheptapirán-származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is. Ezek a gyógyszerkészítmények a magas vérnyomás kezelésére alkalmasak.

A Cannabis sativa L. hatóanyagokkal szerkezetileg rokon vegyületeknek tulajdonítható jelentős biológiai hatások nagymérvű érdeklődést ébresztettek és kutatásra ösztönöztek az utóbbi néhány évben. Számos kémiai módosítás rendkívül hatásos, a kannabinoid családhoz tartozó, vegyület kidolgozásához vezetett. Ezek a vegyületek klinikailag nagyon hasznosak. A 3,928.598, a 3,944.673 és a 3,953.603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak számos olyan hexahidrodibenzo[b,d]piránt írnak le, amelyek különösen hasznosak a szorongásos, különböző fájdalmakban szenvedő és depressziós betegek kezelésénél. Ilyen vegyületek elő állítására szolgáló új módszereket foglalt össze Archer 25 munkatársaival együtt a J. Org. Chem., 42, 2277 (1977) irodalmi helyen.

Miközben a szintetikus kémia nagy területet szentelt a gyógyászatilag hatásos dibenzo[b,d]piránok helyettesítésbeli módosításainak, addig csak nagyon kis mérvű 30 kémiai kutatás irányult az ilyen vegyületek triciklusos alapgyűrűire vonatkozó szerkezeti módosításokra. Egyes B-gyűrűs homokannabinoid-származékok, így a dibenzo[b,d]oxepinek, szintézisét mostanában Matsu5 moto és mtsai. tárgyalták a Med. Chem., 20, 25 (1977) folyóiratban, valamint Freedman írta le a 3,859.306 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Hasonlóan 5- vagy 6-tagú C-gyűrűs benzopirántípusú vegyületeket említenek a 2,972.880, a 4,051.152, 10 a 4,007.207 és a 4,025.630 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.

A találmány szerinti eljárás lehetőséget ad olyan 6,6,7-triciklusos vegyületek előállítására, amelyek szerkezetileg hasonlók a dibenzo[b,d]piránokhoz és rendkívül ha15 tásosak gyógyászatilag, ugyanakkor nem okoznak olyan káros mellékhatásokat, amelyek gyakran észlelhetők a hagyományos marihuána-típusú vegyületeknél.

A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű oktahidro- és hexahidrobenzo[b]ciklohepto[d]piránok 20 előállítására, ahol

R² valamely 5—10 szénatomos alkil-csoport,

R³ metil-csoport, és

Z (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, ahol

R⁴ hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport,

R⁵ hidrogénatom vagy egy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és

R⁶ hidrogénatom vagy hidroxil-csoport.

Az eljárásra az jellemző, hogy valamely (II) általános

-1179971 képletű hexahidrodibenzo[b,d]piran-9-ont, ahol R²és R³ jelentése a fenti, egy 1—4 szénatomos diazoecetsavalkilészterrel reagáltatunk bórtrifluorid vagy trialkiloxoniumtetrafluorborátsó jelenlétében olyan (I) általános képletű vegyület előállítása érdekében, ahol Z olyan 5 (III) vagy (IV) általános képletű csoport, amelyben R⁴valamely 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, és adott esetben az így kapott vegyületet valamilyen savval reagáltatjuk hidrolitikus körülmények között olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol 10 Z olyan (III) vagy (IV) általános képletű csoport, amelyben R⁴ hidrogénatom, és adott esetben az így előállított vegyületet redukáló szerrel vagy katalitikusán redukáljuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása végett, ahol Z olyan (V) vagy (VI) általános kép- 15 letű csoport, amelyben R⁵ hidrogénatom és R⁶ hidroxilcsoport, és adott esetben az így kapott vegyületet valamely dehidratáló szerrel reagáltatjuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása érdekében, ahol Z olyan (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, 20 amelyben R⁵ hidrogénatom, és adott esetben az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Z olyan (III) vagy (IV) általános képletű csoport, amelyben R⁴ hidrogénatom, valamely 1—4 szénatomos alkilmagnéziumbromiddal reagáltatjuk olyan (I) általános képletű vegyüle- 25 tek előállítása céljából, ahol Z olyan (V) vagy (VI) képletű csoport, amelyben R⁵ valamely 1—4 szénatomos alkil-csoport és R⁶ hidroxil-csoport, és adott esetben az így kapott vegyületet valamely dehidratáló szerrel kezeljük olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása 30 végett, ahol Z egy (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport és R⁵ valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, és adott esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Z olyan (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, amelyben R⁵ hidrogénatom 35 vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, valamely redukáló szerrel vagy katalitikusán redukálunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z olyan (V) vagy (VI) általános képletű csoport, ahol R⁶ hidrogénatom és R⁵ hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil- 40 csoport, és adott esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Z olyan (III) vagy (IV) általános képletű csoport, amelyben R⁴ hidrogénatom, p-toluolszulfonilhidrazinnal és egy erős bázissal reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol 45 Z olyan (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, amelyben R⁵ hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják, többek között, azok a származékok, ahol Z olyan (V) vagy (VI) általános képletű csoport, amelyben R⁵ hidrogénatom vagy metil-csoport, és R⁶ hidroxil-csoport.

Az (I) általános képletű benzocikloheptapiránok különösen előnyös csoportját képezik azok a találmány szerint előállított származékok, ahol R² alkil-csoport, és

Z (IX), (VII), (VIII) vagy (X) általános képletű csoport, ahol

R⁵ hidrogénatom vagy metil-csoport.

A találmány — ahogy már említettük — ezenkívül kiterjed gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű benzocikloheptapiránt tartalmaznak megfelelő hígítóanyagokkal vagy vivőanyagokkal együtt. Ilyen gyógyszerkészít mények használhatók, szorongásos, valamilyen fájdalomban szenvedő, depressziós, glaukomás és magas vérnyomásos betegek kezelésére.

Valamely előnyös találmány szerinti gyógyszerkészítmény olyan (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, ahol

R² alkil-csoport és

Z olyan (V), (VI), (VII), (VIII) vagy (IX) vagy (X) általános képletű csoport, ahol

R⁵ hidrogénatom vagy metil-csoport és

R⁶ hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, ezenkívül valamely a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeknek magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésére történő használata esetén ezeket szükség szerint adjuk be a betegeknek vagy a magas vérnyomás kezdetén olyan mennyiségben adagoljuk az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítményeket, amely elegendő a vérnyomás csökkentésére.

A magas vérnyomás kezelésénél a vérnyomás csökkentésére olyan (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmazó készítményeket adunk be hatásos mennyiségben, ahol R² alkil-csoport és

Z olyan (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, amelyben

R⁵ hidrogénatom vagy metil-csoport és

R⁶ hidrogénatom vagy hidroxil-csoport.

R² az (I) általános képletben 5—10 szénatomos alkilcsoport. Ezeket a szakterületen szokásos megjelöléseket alkalmazzuk a dibenzopiránoknál is. Ilyen „5—10 szénatomos alkil-csoport” megjelölésen mind egyenes, mind elágazó láncú alkil-csoportokat, így η-pentil-, n-hexil-, η-heptil-, 1,1-dimetilheptil-, 1,2-dimetilheptil-, 1-etiloktil-, 1,1-dimetiloktil-, 1,2,3-trimetilheptil-, 1-propilhexil-, izooktil-, n-decil-csoportot és hasonló csoportokat értünk.

A fenti szerkezeti meghatározásoknál Z-ben R⁴ hidrogénatomként vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportként szerepel. Ilyen 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport például a metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, izopropoxikarbonil- és a tere- butoxikarbonil-csoport. A fenti képletekben R⁵ ezenkívül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-csoportot, így metil-, etil-, η-propil-, izobutil-csoportot és hasonló csoportokat képvisel.

Az (I) általános képleten látható és teljesen telített, néhány optikai izomer létezhet e szimmetriacentrumok körül létrejövő aszimmetrikus orientációk miatt. Ilyen optikai izomerek elnevezésénél a következő szabályok érvényesek: abban az esetben, ha a 6a-helyzetben kapcsolódó hidrogén a molekula ellenkező oldalán helyezkedik el, mint a lla-helyzetben kapcsolódó hidrogén, a keletkező molekula „transz” sztereokémiái konfigurációjú, és pontosabban 6a,lla-transz-racemátnak kell nevezni. Megjegyezzük továbbá, hogy két transz-konfigurációjú optikai izomer lehetséges. A 6a-hidrogénatom abszolút sztereokémiái konfigurációja például a gyűrű síkja alatt lehet, ebben az esetben 6aS-hidrogénatomra hivatkozunk, hasonló módon a lla-hidrogénatom a molekula síkja felett helyezkedhet el, amikoris llaS-hidrogénatomra hivatkozunk. Következésképpen, a 6a hidrogén lehet a gyűrű síkja felett is, ezt a hidrogén 6aR-hidrogénatomnak nevezzük, a 11a hidrogén is el

-2179971 helyezkedhet a gyűrű síkja alatt, ebben az esetben 1 laR-hidrogénatomról beszélünk. A két 6a,lla-transzizomer egy racém dl-izomert, ± izomerpárt alkot. Hasonló módon, a 6a- és lla-hidrogénatomok mindegyike olyan orientációjú lehet, hogy a molekula ugyanazon síkján helyezkedik el, ebben az esetben a vegyületre, mint „cisz”-racemátra hivatkozunk és pontosabban 6a,lla-cisz-racemátnak nevezzük. Abban az esetben, ha a 6a-hidrogén és a 11a-hidrogénatom a molekula síkja felett helyezkedik el, akkor a vegyületet ennek megfelelően 6aR,llaS-cisz-izomernek nevezzük, míg ha mindkét hidrogénatom a molekula síkja alatt helyezkedik el, a kapott izomert 6aS,llaR-cisz-izomernek jelöljük. A két cisz-izomer együtt egy racém dl-izomert vagy ( ± ) izomerpárt alkot.

A találmány szerinti eljárással előállított benzocikloheptapiránok 6a- és lla-helyzetének az abszolút sztereokémiái konfigurációját a későbbiekben nem jelöljük. Magától értetődik természetesen, hogy a „cisz” megjelölés az (I) általános képletű vegyületekben nem csupán a 6a- és 1 la-helyzetekben levő egyedi tükörképizomereket foglalja magában, hanem az ilyen tükörkép-cisz-izomerek dl- vagy (±)-elegyét is. Hasonló módon a „transz” megjelölés mindegyik különálló 6aS,llaS-izomert és ennek 6aR,llaR-tükörképét, valamint ilyen transz-izomerek racém (± )-elegyét felöleli. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek 6a- és 1 la-helyzeteiben levő különleges sztereokémiái konfigurációt meghatározza a kiindulási anyag sztereokémiái konfigurációja, amelyből ezek a vegyületek leszármaztathatók, mivel a kiindulási anyag sztereokémiái egysége megmarad a találmány szerinti vegyületek egész szintézise alatt. Ezen túlmenően, mivel az elkülönített optikai izomerek egyike kisebb farmakológiai hatással rendelkezik, mint a másik, vagy nincs farmakológiai aktivitása, ezért előnyösebb az izomerek racém ( + )-elegyeit alkalmazni a gyógyszerek készítésénél, mint az egyes megfelelő optikailag aktív egyedi izomereket alkalmazni. A ( +)-6a,lla-transz-izomerek általában biológiailag aktívabbak, mint a megfelelő (±)-6a,lla-cisz-izomerek. Ennélfogva kívánatos a találmány szerinti eljárással előállítható ( ± )-transzbenzo[b]ciklohepta[d]piránok előállítása és használata. Éppen ezért előnyös, ha a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításánál ilyen hatóanyagokat használunk.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek elnevezésénél a molekula sztereokémiái természetét elsőként jelöljük, például (±)-transz, (±)-cisz és hasonlók. Valamennyi vegyületet benzo[b]ciklohepta[d]piránként nevezzük, a különböző szubsztituens csoportokat a gyűrűrendszeren való elhelyezkedésük rendjében nevezzük el. Egy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol R² n-pentil-csoport, R³ metil-csoport és Z egy olyan (V) általános képletű csoport, amelyben R⁵ és R⁶ mindegyike hidrogénatom, továbbá ahol a 6a és 11a helyzetben levő hidrogénatomok cisz-helyzetűek egymáshoz viszonyítva, a következő módon nevezünk: ( ± )-6a,l la-cisz-l-hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-6,6a,7,

8,9,10,11,11 a-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán.

A találmány szerinti eljárással előállítható benzofb]ciklohepta[d]piránok (II) általános képletű hexahidrodibenzo[b,d]piran-9-on vegyületekből származtathatók le. Ilyen kiindulási anyagok különböző, a szakterületen ismert szintetikus módszerekkel állíthatók elő. Mind a (±)-6a,10a-cisz- és a (±)-6a,10a-transzhexahidrodi benzo[b,d]piran-9-on vegyület előállítható a 3,507.885 és a 3,953.603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módon. Optikailag aktív cisz- és transzpiranon-származékok előállítását írják le Archer és mtsai a J. Org. Chem., 42, 2277 (1977) irodalmi helyen.

Az (I) általános képletű vegyületeket ennek megfelelően a következő módon állítjuk elő: valamely 1-hidroxi-3-alkil(vagy 3-alkenil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont diazoecetsav valamely 1—4 szénatomos alkilészterével reagáltatunk katalizátor, így trialkiloxónium-tetrafluorborát vagy bórtrifluorid jelenlétében. A diazoecetsavészter reagál a dibenzopiranon 9-keto-csoportjával. E reakció eredményeként nitrogén fejlődik és ezzel együtt gyűrűnagyobbodás megy végbe, 3-ketoészterek elegye keletkezik, amelyek olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, ahol R²alkil- vagy alkenil-csoport, R³ hidrogénatom vagy metil-csoport és Z olyan (III) vagy (IV) általános képletű csoport, ahol R⁴ valamely 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport. A reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy az 1—4 szénatomos alkildiazoacetátot, a katalizátort, a trialkiloxónium-tetrafluorborátot vagy a bórtrifluoridot és a hexahidrodibenzo[b,d]piran-9-ont valamely nem reakcióképes oldószerben, így halogénezett szénhidrogénekben, ideszámítva a diklórmetánt, kloroformot, diklórpropánt és hasonlókat, éterekben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban és hasonlókban, továbbá aromás szénhidrogénekben, ideszámítva a diklórbenzolt, benzolt, toluolt és hasonló közömbös oldószereket, reagáltatjuk egymással. A keletkező elegyet körülbelül —10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten 10 perc és 3 óra közötti időtartamig keverjük. A reakcióban résztvevő anyagokat kényelmesen körülbelül mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk, bár egyik vagy másik reakciópartnert feleslegben is alkalmazhatjuk anélkül, hogy a képződött benzocikloheptapirán kitermelését befolyásolná. Előnyösen az alkildiazoacetátot körülbelül a dibenzopiranon és a trialkiloxónium-tetrafluorborát 1—3 moláris elegyének két-háromszoros feleslegével reagáltatjuk. Az ilyen reakció termékét könynyen elkülöníthetjük egyszerűen úgy, hogy a reakcióelegyet valamely vizes bázissal, így híg nátriumhidroxidoldattal vagy híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves réteg elkülönítése után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így olyan reakciótermékeket kapunk, amelyek a 9- és 10-helyzetű geometriai izomerek elegyéből állnak. Ilyen reakciók különösen 9-oxo-10-alkoxikarbonil- és 9-alkoxikarbonil-10-oxo-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránok elegyét adják. Ilyen elegyek könnyen az egyes komponensekre különíthetők el szokásos tisztítási módszerekkel, így folyadék-szilárd-kromatográfiával, frakcionált kristályosítással, nagy nyomású folyadékkromatográfiával és hasonló módszerekkel.

Az ily módon előállított 9-oxo-10-alkoxikarbonil- és a 9-alkoxikarbonil-10-oxo-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[djpiránok használhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, de előnyösen közbenső termékekként kerülnek alkalmazásra más találmány szerinti vegyületek szintézisénél. Ilyen vegyületek például hidrolizálhatók, amelynek eredményeként a megfelelő β-ketosavat kapjuk, amelyet ezután könnyen dekarboxilezünk emelt hőmérsékleteken. Az alkoxikarbonil-származékok hidrolízisét szokásos módon végezhetjük, például valamely

-3179971 savat, így hidrogénkloridot, vagy valamely bázist, így nátriumhidroxidot használhatunk erre a célra. így például valamely 9-oxo-10-alkoxikarbonil- vagy 9-alkoxi-karbonil-10-oxo-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt feloldunk szerves savban, így hangyasavban, ecetsavban, propionsavban vagy benzoesavban, vagy valamely szervetlen savban, így kénsavban, sósavban, salétromsavban, vagy ilyen savak elegyében és az oldatot körülbelül 50—200 °C hőmérsékleten körülbelül 1—3 óra hosszat melegítjük. A hidrolízist a leggyakrabban savakkal, mint oldószerekkel végezzük, de ha kényelmesebb, bizonyos esetekben vizet vagy vízzel elegyedő oldószerrel készített vizes elegyet, így vizes rövidszénláncú alkanolt is használhatunk. Az alkoxikarbonil-részt hidroxi karbonil-résszé alakítjuk, amely ilyen reakciókörülmények között széndioxidot ad le és így a megfelelő 9-oxo- vagy 10-oxo-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán keletkezik. Ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R² alkil- vagy alkenil-csoport, R³ hidrogénatom vagy metil-csoport és Z (Illa) vagy (IVa) általános képletű csoport. Az ily módon előállított 9-oxo- vagy 10-oxo-származékot egyszerű módon izolálhatjuk a savas vagy bázikus reakcióelegy valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így dietiléterrel, diklórmetánnal, benzollal és hasonlókkal történő extrakciója útján. A szerves oldószer eltávolítása után a megfelelő 9-oxo- vagy 10-oxo-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapjuk, amely tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így kristályosítással vagy kromatográfiás úton.

Az így kapott 9-oxo- és 10-oxo-származékok azonkívül, hogy hasznos farmakológiai hatással rendelkeznek, értékes közbenső termékekként is szolgálnak, például más találmány szerinti vegyületekké alakíthatók, így 9-hidroxi- és 10-hidroxi-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránokká redukálhatok, vagy más változat szerint valamely 1—4 szénatomos alkil-Grignard-reagenssel reagáltathatók és így az ugyancsak a találmány körébe tartozó megfelelő 9-alkil-9-hidroxi- éa 10alkiI-10-hidroxi-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránok állíthatók elő.

A 9-oxo-vagy 10-oxo-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[djpiránnak a megfelelő 9-hidroxi- vagy 10-hidroxi-származékká való redukcióját számos — a szakterületen ismert — redukáló szerrel végezhetjük. Szokásosan alkalmazott redukáló szerek a szerves fémvegyületek és fémhidridek, így a nátriumbórhidrid, diborán, diizoamilborán, lítiumalumíniumhidrid és lítiumalumíniumtrimetoxihidrid. Katalitikus hidrogénezést ugyancsak alkalmazhatunk, amelynek során katalizátorokat, így palládiumot és platinát használunk. A redukciós reakciót, kémiai és katalitikus redukciót egyaránt, általában valamely oldószerben, így alkoholokban, például metanolban, etanolban vagy butanolban, éterekben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy diizopropiléterbcn, aromás szénhidrogénekben, így benzolban, xilolban vagy klórbenzolban, vagy halogénezett szénhidrogénekben, így klóretánban, diklórmetánban, diklóretánban vagy kloroformban, vitelezzük ki. A redukció körülbelül 2—24 óra alatt válik teljessé. Jellegzetes példa egy 10-oxo-származék, az l-hidroxi-3-(2-hexenil)-10-oxo-6,6a ,7,8,9,10,11,11 a-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán, amelyet 1—10 mól feleslegben reagáltatunk nátriumbórhidriddel valamely oldószerben, így etanolban. A reakciót —80 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki és a reakció körülbelül tizenkét óra alatt válik teljessé. A terméket egyszerűen úgy nyerhetjük ki, hogy a reakcióelegyet valamilyen vizes savval, így híg sósavval mossuk, a szerves réteget elkülönítjük és az oldószert eltávolítjuk belőle. Az így képződött termék a 10-hidroxi-benzocikloheptapirán-származékok racém elegye, ahol a gyűrűszénatomhoz kacsolódó hidroxilcsoport az α-sztereokémiai helyzetben, valamint a β-helyzetben orientált. Ilyen elegyek kívánt esetben szétválaszthatok és szabványos módszerekkel, így kromatográfiásan, tovább tisztíthatok.

Mind a 9-hidroxi-, mind a 10-hitJroxi-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránok, amelyeket a találmány szerinti eljárással állítunk elő, értékes farmakológiai hatással rendelkező gyógyszerhatóanyagok. Ezenkívül az ily módon előállított vegyületek közbenső termékekként is szolgálnak, ahogy a későbbiekben láthatjuk.

Ahogy az előbbiekben már említettük, a 9-oxo- és a 10-oxo-oktahidrobenzocikloheptapiránokat 1—4 szénatomos alkil-Grignard-reagensekkel reagáltathatjuk és így a megfelelő 9-alkil-9-hidroxi- vagy a 10-aJkil-10 hidroxi-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránokhoz jutunk, amelyek szintén a találmány körébe tartoznak. Ezek a vegyületek olyan (I) általános képletnek megfelelő származékok, ahol Z olyan (V) vagy (VI) általános képletű csoport, amelyben R⁵ valamely 1—4 szénatomos alkil-csoport és R⁶ hidroxil-csoport. A szokásosan alkalmazott Grignard-reagensek a metilmagnéziumbromid, az etilmagnéziumbromid, izobutilmagnéziumbromid és hasonlók lehetnek. A reakciót a szabványos Grignard-reakcióknál szokásosan alkalmazott körülményeknek megfelelően végezzük. így például valamely 9-oxo-származékot, pontosabban a 6a,lla-cisz-l-hidroxi-3-n-oktíI-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahídrobenzo[bjcikloheptafdjpiránt felesleges mennyiségű Grignardreagenssel, így két mól feleslegben levő n-propilmagnéziumbromiddal, reagáltatjuk. A reakciót rendes körülmények között közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dietiléterben, általában 0—50 °C hőmérsékleten vitelezzük ki, amely általában tíz órás reakcióidő után teljessé válik. A terméket egyszerűen úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet vizes savval mossuk, a szerves réteget elkülönítjük és utána a reakcióban levő oldószert lepároljuk. E reakció termékeként 6a,lla-cisz-l-hidroxi-3-n-oktil-9-hidroxi-9-n-propil-6,6a,7,8,9,10,

11,11 a-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk. Felismerhető, hogy a termék 9-helyzetű izomerek elegye, mivel egyik esetben a 9-hidroxi-csoport a gyűrű síkja alatti orientációjú lehet (például a), míg a 9-alkilcsoport a gyűrű síkja feletti orientációjú lehet (például β), a másik ebben a 9-hidroxi-csoport a gyűrű síkja feletti és a 9-alkil-csoport a gyűrű síkja alatti orientációjú. Az ilyen elegyeket kívánt esetben kromatográfiásan szétválaszthatjuk, vagy használhatjuk az izomer-elegyet, mert mindkét izomer farmakológiailag aktív, de alkalmazhatjuk más találmány szerinti vegyület szintéziséhez is.

A találmány szerinti 9-alkil-9-hidroxi- és a 10-alkil-10-hidroxi-oktahidrobenzocikloheptapiránok dehidratálhatók és így a találmány körébe tartozó megfelelő

9-alkil- és 10-alkil-hexahidro-benzocikloheptapiránok állíthatók elő, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Z olyan (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, amelyben R⁵ valamely 1—4 szénatomos alkil-csoportot képvisel.

Az ilyen 9-alkil-9-hidroxi- vagy 10-alkil-10-hidroxi-4179971

-származékok dehidratálását valamilyen savval, így kénsavval, metánsZulfonsavval, para-toluolszulfonsavval vagy trifluorecetsavval való reakció útján, általában vízmentes körülmények között végezzük, mivel víz képződik a reakció folyamán. A reakciót előnyösen olyan oldószerben vitelezzük ki, amely azeotróp-elegyet alkot a vízzel és így a víz folyamatosan eltávolítható a reakcióelegyből azeotróp desztillációval. Ilyen oldószerek a benzol, toluol és a széntetraklorid. A reakciót benzolban vitelezzük ki és olyan reakcióedényt alkalmazunk, amely Dean-Stark csapdával van felszerelve. Más módszerek a reakció során képződő víz eltávolítására a molekulaszitát alkalmazó eljárások. A dehidratálási reakciót általában 40 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki, ahol az azeotróp elegy forr és lényegében körülbelül 1—10 óra alatt teljessé válik. A terméket, egy 9-alkil- vagy 10-alkil-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[djpiránt, könnyen izolálhatjuk, ha a felesleges savat eltávolítjuk a reakcióelegyből, például az elegyet vizes bázissal mossuk, a szerves réteget elkülönítjük és utána a reakcióoldószert lepároljuk. További tisztítást kívánt esetben szabványos módszerekkel, így kromatográfiás úton végezhetünk.

Olyan hexahidrobenzocikloheptapiránokat, amelyek a széngyűrűben helyettesítetlenek, például olyan vegyületeket, ahol R³ hidrogénatom, úgy állíthatunk elő, hogy a 9-hidroxi- vagya 10-hidroxi-oktahidrobenzocikloheptapiránokat a fent leírt módon dehidratáljuk. Ilyen vegyületeket előnyösen úgy állítunk elő, hogy 9-oxo- vagy

10-oxo-oktahidrobenzocikloheptapiránokat p-toluolszulfonilhidrazinnal —80 °C és környezeti hőmérséklet között reagáltatunk, így a megfelelő tozilhidrazont kapjuk, amelyet valamely bázissal, így nátrium- vagy lítium-diizopropilamiddal kezelve, az előbbi esetben etilénglikolban, az utóbbi esetben tetrahidrofuránban, a tozilhidrazon-részt eltávolítjuk és így egy hexahidrobcnzocikloheptapiránt kapunk. Ezt a reakciót —80 °Ctól környezeti hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten vitelezzük ki. Különböző erős bázisokat használhatunk, így 1—3 szénatomos alkillítiumokat, alkálifémamidokat, így nátriumamidot és káliumamidot, valamint fenillítiumot alkalmazhatunk.

A találmány szerinti eljárással előállítható hexahidrobenzocikloheptapiránok hatásos farmakológiai szerek, de közbenső termékekként is szolgálhatnak más, találmány szerinti, olyan oktahidrobenzocikloheptapiránok előállításánál, amelyek a 9-es és a 10-es helyzetekben helyettesítetlenek, vagy ezekben a helyzetekben 1—4 szénatomos alkil-csoportokkal vannak helyettesítve. Valamely vegyület katalitikus hidrogénezése, így a ( + )-6a,l la-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-izopropil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán hidrogénnel valamely katalizátor, így 5%-os szénre felvitt palládium, jelenlétében való reakciója a A^9>l0-kettőskötés hidrogénezését okozza és így (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-izopropil-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán képződéséhez vezet. Ezt a hidrogénezést hidrogénező katalizátorok, így platina segítségével, és fémhidridek, így nátriumbórhidrid, diborán, diizoamilborán, lítiumalumíniumhidrid és lítiumalumíniumtrimetoxihidrid felhasználásával végezzük.

Megjegyezzük, hogy valamennyi fent leírt szintetikus reakciót 1-hidroxi-csoportot tartalmazó vegyületekkel vitelezzük ki, például az (I) általános képletben. Valamely 10-oxo-származékot például, így l-hidroxi-3-izodecil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[bjciklohepta[d]piránt, mólegyenértéknyi mennyiségű acilező szerrel, így 1—4 szénatomos alkánsavhalogeniddel vagy -anhidriddel, reagáltatunk és így a megfelelő 1-alkanoiloxi-10-oxo-származékot kapjuk. Valamely ily módon előállított származék redukciója a megfelelő 1-aIkanoiloxi-10-hidroxi-oktahidrobenzocikloheptapiránt adja. Az ily módon előállított találmány szerinti 1-alkanoiloxi-vegyületek hasznos gyógyászati szerek hatóanyagai. Kívánt esetben ezeket a vegyületeket az alap 1-hidroxi-származékokká alakíthatjuk egyszerűen savas vagy bázikus hidrolízissel.

A következőkben a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, a benzocikloheptapiránok, néhány jellegzetes képviselőjét soroljuk fel. A felsorolás nem tartalmazza az összes ily módon előállítható vegyületet és csupán bemutatásra szolgál.

( + )-6a, 11 a-tra nsz-1 -hidroxi-3-n-hexil-9-oxo-10-etoxikarbonil-6,6a,7,8,9,10,l 1,11 a-oktahidr obenzojbjciklohepta[d]pirán;

( ±)-6a,lla-cisz-l-hidroxi-3-(l,2,3-trimetilhexil)-6,6-dimetil-9-metoxikarbonil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll, 1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán;

(-)-6a,Tla-transz-l-hidroxi-3-(l-metil-2-heptil)-9-izobutoxikarbonil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán;

(±)-6a,lla-transz-l-acetoxi-3-(l,2-dimetiloktiI)-6,6-dimetil-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán;

(±)-6a,l la-cisz-l-formiloxi-3-(2-hexenil)-10-oxo-6,6a,

7,8,9,10,11,1 la-oktahidro[b]ciklohepta|d]pirán;

( ± )-6a,lla-cisz-l-hidroxi-3-n-oktil-6,6-dimetil-9-etil-9-hidroxi-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán;

(—)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetilpentil)-10R-hidroxi-6,6a-7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán;

( + )-6a,l la-transz-l-izobutiroxi-3-n-heptil-10a-hidroxi-10p-metil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán;

( + )-6a,l la-cisz-l-hídroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-9-etil6,6a,7,10,11,11 a-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán; (—)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-l-hexenil)-

6.6- dimetil-9-n-propil-6,6a ,7,8,11,11 a-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán;

(—)-6a,lla-transz-l-acetoxi-3-(l-etil-2-metilhexil)-

6.6- dimetil-10-izopropil-6,6a-7,8,ll,lla-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán;

( + )-6a,lla-cisz-l-propionoxi-3-n-pentil-6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,9,lla-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán;

( ± )-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l-etilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán;

( ± )-6a,l la-cisz-l-acetoxi-3-n-oktil-6,6a,7,8,9,10,l 1, lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán; és a ( + )-6a,l la-transz-l-hidroxi-3-(l ,l-dimetiloktil)-6,6dimetil-9-etil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán.

Valamennyi találmány szerinti eljárással előállítható oktahidro- és hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán új kémiai vegyület, amelyek különböző hasznos farmakológiai hatásokkal rendelkeznek és ennek megfelelően az

-5179971 embereknél előforduló szokásos rendellenességek kezelésére alkalmasak. A találmány körébe tartozik továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hígítóanyagot, vívőanyagot vagy töltőanyagot tartalmaznak. Kívánt esetben egy vagy több gyógyászatilag hatásos más hatóanyagot is bevihetünk a találmány szerinti hatóanyagot magában foglaló készítménybe. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények emlősöknek, elsősorban az embereknek adhatók be, főként szorongásos, depressziós, glaukómás és hasonló betegségben szenvedő betegeknek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó egy különösen előnyös, gyógyszerkészítmény jól használható a magas vérnyomás csökkentésére. Az ilyen készítmény az (I) általános képletű hatóanyagot a vérnyomás csökkentésére elegendő mennyiségben tartalmazza megfelelő vivőanyaggal együtt.

A magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előnyösen olyan (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmaznak, ahol R² alkilcsoport, R³ metil-csoport és Z olyan (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, ahol R⁵ hidrogénatom vagy metil-csoport és R⁶ hidrogénatom vagy hidroxil-csoport. Ezek a készítmények a hatóanyagot megfelelő vivőanyagokkal együtt tartalmazzák.

A gyógyszerkészítményeket az egyes beadási céloknak megfelelő formákban készítjük el. Orális beadásra, amely egy előnyös beadásmód, az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat vivőanyagokkal és hígítószerekkel, így dextrózzal, laktózzal, mannitollal, kalciumszilikáttal, burgonyakeményítővel, mikrokristályos cellulózzal, polivinilpirrolidonnal, cellulózzal, káliumbenzoáttal és hasonló anyagokkal keverjük. Az ilyen készítményeket tablettákká alakítjuk vagy zselatinkapszulákba töltjük. Az elegyeket más változat szerint valamely folyadékban, így 10%-os vizes glukóz-oldatban, izotóniás konyhasóoldatban, steril vízben és hasonlókban oldjuk és intravénásán vagy befecskendezéssel adjuk be. Az ilyen oldatokat kívánt esetben liofilizálhatjuk és steril ampullákba tölthetjük, amelyekhez a felhasználás előtt steril vizet adunk és intramuszkuláris úton beadandó injekciókká alakítjuk ezeket.

Magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésére alkalmas készítmények hatóanyagaként (+)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,10,11,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt vagy ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a ,7,8,11,1 la -hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt vagy ezekből az izomerekből álló elegyet használunk. A készítmények körülbelül 100 meg és 250 meg mennyiségű hatóanyagot és 300—500 mg vivőanyagot, így szukrózt vagy keményítőt tartalmaznak. Az ilyen készítményeket tablettákká sajtolhatjuk és a magas vérnyomásban szenvedő betegeknek naponta körülbelül 1—4 tablettát adunk be, de szükség esetén többet is adagolhatunk.

Ahogy már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különböző gyógyászati célokra használhatók. A legtöbb vegyület szabványos teszttel kimutatható fájdalomcsillapító, depresszióellenes és szorongásgátló, valamint magas vérnyomás elleni hatást mutat. A leghatásosabb vegyületeknek azok az (I) általános képletnek megfelelő hexahidro- és oktahidro benzocikloheptapiránok bizonyultak, ahol az általános képletben R⁵ valamely 1—4 szénatomos alkil-csoport és R⁶ hidrogénatom vagy hidroxil-csoport. Különösen előnyös vegyületek a 9-alkil- és a 10-alkil-hexahidro5 benzocikloheptapiránok, elsősorban azok, amelyekben a 9-alkil- vagy a 10-alkil-csoport metil-csoport. Jóllehet ezek a vegyületek előnyben részesülnek biológiai tulajdonságaik miatt, valamennyi vegyület biológiailag hasznos. Például a ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-di10 metilheptil)-6,6-dimetil-9-etoxikarbonil-10-oxo-6,6a,7,

8,9,10,11,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán legkisebb hatásos adagja (MED) csupán 2,5 mg/kg p. o. szabványos egérkísérletekkel végzett aktivitásvizsgálat alapján. Hasonló módon a (+)-6a,lla-transz-l-hidr.5 oxi-3-(l ,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-6,6a,7,8,9,10, ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán a válaszfalsérüléses patkánykísérlet esetében 5,0 mg/kg nagyságú legkisebb hatásos adagot mutatott p. o. beadásnál. A ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiIheptil)-6,610 -dimetil-10a-hidroxi-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán fájdalomcsillapító hatásának a vizsgálatánál, amelyet egerek görcsös rángása alapján állapítottunk meg, az ED₅₀ érték p. o. beadás esetén csupán 0,2 mg/kg. Nyulak vérnyomásának a csökkenté15 sénél a (+)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10 β-trimetil-10a-hidroxi-6,6a,7,8,9,10,11, lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 16 meg/kg MED értéket adott i. v. beadásnál, míg a (±)-6a,lla-transz-1 -hidroxi-3-(l ,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6, 0 6a,7,10,ll,lla-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és a 6,6a,7,8,ll,lla-hexahidro-származék elegye csupán 2 meg/kg nagyságú MED értéket tanúsított intravénás beadásnál.

A biológiai hatás előzőekben leírt vizsgálatai alapján 5 látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek használhatók magas vérnyomásban szenvedő beteg, szorongásos, depressziós, glaukómás, más fájdalmakkal küszködő és rokon betegségek által gyötört betegek kezelésére. Az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó 0 készítmények egyaránt alkalmazhatók az ember- és állatgyógyászatban a fenti betegségben szenvedők kezelésére.

A magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésénél valamely (I) általános képletnek megfelelő, magas vér5 nyomás csökkentésére alkalmas hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk be a betegnek szükséges mennyiségben. Ezeket a készítményeket a magas vérnyomás kifejlődésének a megelőzésére vagy megelőző kezelésére használhatjuk a magas vérnyomásra gyanús J betegeknél. Erre a célra olyan (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt használunk előnyösen, ahol az általános képletben R² alkil-csoport, R³ metil-csoport és Z olyan (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű ve5 gyület, amelyben R⁵ hidrogénatom vagy metil-csoport és R⁶ hidrogénatom vagy hidroxil-csoport.

A vérnyomáscsökkentő hatású (I) általános képletű benzocikloheptapirán-származékokat bármilyen szokásos úton, így orálisan, szubkután, intramuszkulárisan ) és intravénásán, beadhatjuk. Az embergyógyászatban a kezelésre használt adagolás természetesen a kezelendő beteg vérnyomásának a mértékétől függ és 0,1—10 meg/kg testsúly nagyságrendben van. Magas vérnyomás kezelésénél a napi adag általában 1—500 meg egy körül5 belül 50—70 kg-os beteg esetében. A szokásosan alkal

-6179971 mázott adag körülbelül 50 meg és 100 meg között változik.

A találmány szerinti eljárással előállítható benzocikJoheptapirán-vegyületek előállítását részletesebben a következő példákban írjuk le. A példák természetesen csak az eljárás bemutatására szolgálnak és a találmány nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre még az egyes vegyületek esetében sem.

1. példa (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-10a-etoxikarbonil-6,6a,7,8,9,10,

11,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán

12,97 g (±)-6a,10a-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidrodibenzo[b,d]piran-9-on 175 ml di klórmetánnal készített oldatát jeges fürdőben való hűtés közben hidrogéngáz légkörben keverjük. A hűtött reakcióelegyhez hozzáadunk 14 g trietiloxónium-tetrafluorborátot és ezt követően 7,7 ml etildiazoacetátot. A reakcióelegyet ezután körülbelül 5 °C-on keverjük egy óra hosszat és utána 250 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget friss diklórmetánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon 16,2 g terméket kapunk vörös színű olaj alakjában. Az így képződött olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 2%-os diklórmetános etilacetáttal végezzük. Azokat a frakciókat, amelyek a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a kívánt terméket tartalmazzák, egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson való lepárlással eltávolítjuk. Ily módon 5,36 g kívánt terméket kapunk átlátszó olaj alakjában. Az átlátszó olajat hexánból és diklórmetánból kikristályosítjuk és így (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l, l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-10a-etoxikarbonil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk. Op. 101—102 °C.

IR (CHC1₃): 5,78 μ (C=O észter); 5,86 μ (C=O keton), H* NMR (CDCI3): δ 7,82 (s, 1H); δ 4,34 (q, 2H); δ 1,34 (t, 3H); tömegspektrum: m/e 458 (M+); Analízis C₂₈H₄₂O₅ képletre számított: C 73,33%; H 9,23%; talált: C 73,10%; H 9,44%.

2. példa (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-etoxikarbonil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán

Az 1. példában leírt módon előállított nyerstermék további kromatografálással való kezelésénél olyan frakciókat kapunk, amelyek a kívánt vegyületet tartalmazzák, ahogy a vékonyrétegkromatográfiás analízis mutatja. A megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk belőlük. Ily módon 2,74 g kívánt terméket kapunk világossárga olaj alakjában. Az így kapott olajat hexánból kikristályosítjuk és így (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-etoxikarbonil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll, lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk. Op. 121—124 C°.

IR (CHCI3): 5,67 μ (C=O észter); 5,90 μ (C=O keton); H¹ NMR (CDCI3): δ 4,22 (q, 2H); δ 1,26 (t, 3H);

tömegspektrum: m/e 458 (M+).

Analízis C₂₈H₄₂O₅ képletre:

számított: C 73,33%; H 9,23%; O 17,44%; talált: C 73,07%; H 9,05%; O 17,34%.

3. példa ( ± )-6a,l la-transz-l-hidroxi-3-(l ,1-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-10p-etoxikarbonil-6,6a,7,8,9,10,

11,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán

1,0 g (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-10a-etoxikarbonil-6,6a,7,8,9,10, ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 25 ml piri20 dinnel készített oldatát 25 °C-on tároljuk 48 óra hosszat.

A reakcióelegyet vízzel és 100 ml etilacetáttal hígítjuk, majd a vizes elegyet kétszer mossuk 200—200 ml 1 n sósavoldattal, egyszer 100 ml vízzel és egyszer 50 ml telített konyhasóoldattal. A visszamaradó szerves réteget 25 szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson való desztillálással eltávolítjuk. Ily módon 900 mg terméket kapunk sárga színű olaj alakjában. Az így kapott olajat hexánból kikristályosítjuk és ily módon ( ±)-6a, 11 a-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-930 -oxo-10 p-etoxikarbonil-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk. Op. 96—98,5 °C. IR (CHClj): 5,78 μ (C=Oészter); 5,86 μ (C=O keton); H¹ NMR (CDCI3): δ 4,95 (s, 1H); δ 1,23 (t, 3H); tömegspektrum: m/e 458 (M⁺).

Analízis C₂₈H₄₂O₅ képletre: számított: C 73,33%; H 9,23%; talált: C 73,59%; H 9,29%.

4. példa ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán

Valamely, (+ )-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-10a-etoxikarbonil-6,6a,7,8,9, 10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránból és a megfelelő ΙΟβ-etoxikarbonil-származékból álló elegy 50 6,0 g mennyiségét 800 ml ecetsavban oldjuk, amely 320 ml tömény sósavat és 100 ml vizet tartalmaz és az oldatot keverés közben 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 1 liter vízzel hígítjuk. A vizes reakció55 elegyet háromszor extraháljuk 200—200 ml diklórmetánnal. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, amelyet 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal és telített nátriumklorid-oldattal való mosás követ. Ezután a kivonatot szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson 60 történő lepárlással elkülönítjük, ily módon 4,8 g zöldes színű olajat kapunk. Az ily módon kapott olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 3%-os etilacetáttal és benzollal végezzük. A vékonyrétegkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a frakciók 65 egyetlen terméket tartalmaznak, ezeket egyesítjük és az

-7179971 oldószert lepárlással eltávolítjuk belőlük. Ily módon 2 g átlátszó olajat kapunk. Az olajat hexánból kikristályosítjuk és így (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[dlpiránt kapunk fehér kristályok alakjában. Op. 102,5—104,5 °C.

IR (CHClj): 5,90 μ (C=O); H¹ NMR (CDC1₃): δ 5,35 (s, 1H); δ 1,17 (s, 6H); δ 0,80 (t, 3H); tömegspektrum: m/e 386 (M+).

Analízis C₂₅H₃₈O₃ képletre: számított: C 77,68%; H 9,91%; talált: C 77,62%; H 9,88%.

5. példa ( ±)-6a,lla-transz-l-hídroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán

A 4. példában leírt általános módszer szerint járunk el, 3,3 g ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-etoxikarbonil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1, 1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán ecetsavval, vízzel és tömény sósavval készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk és keverjük. A terméket elkülönítjük és kromatográfiásan tisztítjuk, majd metilciklopropánból és diklórmetánból átkristályosítjuk. Ily módon (+)6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk fehér kristályok formájában. Op. 81,5—83,5 °C.

IR (CHC1₃): 5,95 μ (C=O); H¹ NMR (CDC1₃): δ 5,92 (s, 1H); δ 1,17 (s, 6H); δ 0,82 (t, 3H); tömegspektrum: m/e 386 (M+).

Analízis C₂₅H₃₈O₃ képletre: számított: C 77,68%; H 9,91%; talált: C 77,56%; H 10,18%.

6. példa ( ± )-6a, 11 a-transz-1,9a-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán

1,005 g (+)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptiI)-6,6-dimetil-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 50 ml etilalkohollal készített oldatát egy adagban keverés közben hozzáadjuk 0,6 g nátriumbórhidrid 30 ml etilalkohollal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük és utána hozzáadjuk 125 ml 0,1 n hideg sósavoldathoz. A szerves réteget ezután elkülönítjük és a vizes réteget dietiléterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így fehér habot kapunk. Az így kapott habot szilikagéllel töltött oszlopra visszük és az eluálást 5%-os acetonitrillel és diklórmetánnal végezzük. A vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján meghatározott, a kívánt terméket tartalmazó, frakciókat egyesítjük és az oldószert lepárlással eltávolítjuk. Termékként fehér habot kapunk. Ez a termék (+ )-6a,lla-transz-l,9a-dihidroxi-(és 1,9 p-dihidroxi)-3-(l ,1 -dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,8

6a,7,8,9,10,11,11 a-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán elegy.

UV (CH₃0H): X_max 208 (ε=43 860); tömegspektrum: m/e 388 (M⁺).

Analízis C₂₅H₄₀O₃ képletre: számított: C 77,27%; H 10,38%; talált: C 77,18%; H 10,15%.

7. példa (+)-6a,lla-transz-l,10a-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-oktahidrobenzo[b] ciklohepta[d]pirán

A 6. példában leírt általános módszer szerint járunk el. 1,335 g ( ±)-6a,10a-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt feloldunk 75 ml etilalkoholban és 800 mg 35 ml etilalkoholban oldott nátrium20 bórhidriddel redukáljuk. A terméket a 6. példában megadott módon izoláljuk és így 1,242 g nyers olajat kapunk. Az ily módon előállított olajat szilikagéllel töltött oszlopra visszük és kromatografáljuk, az eluálást 2%-os acetonitrillel és diklórmetánnal végezzük, így 468 mg 25 olajat kapunk, amelyet hexánból kikristályosítunk és így fehér színű kristályok alakjában (±)-6a,lla-transz-1, 10a-dihidroxi-3-(l ,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,-

7,8,9,10,11,11 a-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán t kapunk. Op.: 109—110 °C.

UV (CH₃OH): X_raax 209, 273 (ε=52 217; 1124); H¹ NMR (CDC1₃): 8 7,26 (s, 1H); 8 2,60 (s, 1H); 8 1,20 (s, 6H); 8 0,83 (t, 3H); tömegspektrum: m/e 388 (M+).

Analízis C_2JH₄₀O₃ képletre:

számított: C 77,27%; H 10,38%; talált: C 77,09%; H 10,28%.

8. példa

A 7. példa szerint kapott nyers termék további kromatográfiás szétválasztása olyan frakciókat ad, amelyek, ha azokat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, akkor 1,013 g olajat kapunk. Az olajat hexánból kikristályosítjuk és így fehér színű kristályos 45 terméket kapunk, amely (±)-6a,lla-transz-l,10p-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,9,-

10,11,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt képvisel. Op.: 146,5—147,5 °C.

UV (CH₃OH): X_max 208, 273 (ε=50 016; 1091);

H¹ NMR (CDClj): 8 6,12 (s, 1H); 8 1,18 (s, 6H); 8 0,83 (t, 3H); tömegspektrum: m/e 388 (M+). Analízis C₂₅H₄₀O₃ képletre: számított: C 77,26%; H 10,38%; talált: C 77,20%; H 10,41%.

9. példa ( + )-6a,l la-transz-l,10a-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10 p-trimetil-6,6a,7,8,9,10,l 1 ,-l la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán

1,051 g (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 40 ml száraz dietiléterrel készített oldatát 10 perc leforgása alatt, keverés közben

-8179971 cseppenként hozzáadjuk 10 ml 3 mólos metilmagnézium 10 ml száraz dietiléterrel készített és visszafolyatás közben forralt oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet keverjük és 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml 0,1 n sósavoldattal hígítjuk, amelyet jeges fürdőben 0 °C-ra hűtöttünk le. A reakcióelegy savasságát 1 n sósav cseppenkénti hozzáadásával pH= 5re állítjuk be. A szerves réteget ezután elkülönítjük és a vizes réteget 50 ml friss dietiléterrel extraháljuk. A szerves adagokat ezt követően egyesítjük és 100—100 ml vízzel kétszer és 50 ml telített nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így 804 mg fehér habot kapunk. A habot szilikagéllel töltött oszlopra visszük és kromatografáljuk, az eluálást 2%-os diklórmetános acetonitrillel kezdjük, majd fokozatosan 3%-os diklórmetános acetonitrilig jutunk el és ezzel fejezzük be. Azokat a frakciókat, amelyek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint ugyanazt az alkotót tartalmazzák, egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk desztillációval. Ily módon 649 mg fehér habot kapunk. A habot hexánból kikristályosítjuk és így ( ±)-6a,lla-transz-l,10a-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10p-trimetil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk. Op.: 113—115 °C. UV(CHjOH):X_max 208 (ε=50 187); H^l NMR (CDC1₃): δ 1,20 (s, 6H); δ 0,83 (t, 3H); tömegspektrum: m/e 402 (M+).

Analízis C₂₆H₄₂O₃ képletre : számított: C 77,56%; H 10,52%; talált: C 77,62%; H 10,33%.

10. példa

A 9. példa szerint előállított nyers termék további kromatográfiás szétválasztása olyan frakciókat ad, amely vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint egyetlen olyan komponenst tartalmaz, amely különbözik a 9. példa szerinti terméktől. Az ilyen frakciókat egyesítjük és az oldószert eltávolítjuk azokból. Ily módon 56 mg (+)-dl-6a,lla-transz-l,10p-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10a-trimetil-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.

H^l NMR (CDC1₃): δ 4,95 (s, 1H); δ 1,19 (s, 6H); δ 0,83 (t, 3H).

Tömegspektrum a C₂₆H₄₂O₃ képletre: számított; 402,31338;

talált: 402,31316.

11—12. példa (± )-6a, 11 a-transz-1,9a-dihidroxi-3-( 1,1 -dimetilhept il)-6,6,9 β-trimet il-6,6a,7,8,9,10,11, 1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és ( ±)-6a,lla-transz-1,9 β-di hidroxi-3-( 1,1 -dimetilheptil)-6,6,9a-trimetíl-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[djpirán

9,7 ml három mólos metilmagnéziumbromid oldathoz, amelyet 20 ml dietiléterben keverünk és visszafolyatás közben melegítünk, 10 perc leforgása alatt hozzá adjuk 957 mg (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 40 ml dietiléterrel készített oldatát. A reakcióelegyet keverjük és 12 óra hoszszat visszafolyatás közben melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és 50 ml jeges vízbe öntjük. Ezután 1 n sósavoldatot adunk a hideg, vizes reakcióelegyhez avégett, hogy annak ρΗ-ját 7-re állítsuk be. Ezt követően a szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget 50 ml friss dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, egyszer 100 ml vízzel és egyszer 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így 943 mg átlátszó olajat kapunk. Az így képződött olajat acetonitrilből és diklórmetánból kikristályosítjuk, ily módon fehér színű kristályos terméket kapunk, amely (±)-6a,lla-transz-l,9a-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,93-trimetil-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt képvisel. Op.: 155,5—157 °C.

UV(CHjOH): X_max 209 (ε=44 012); H¹ NMR (CDC1₃): δ 4,91 (s, 1H); δ 1,17 (s, 6H); δ 0,82 (t, 3H); tömegspektrum: m/e 402 (M⁺).

Analízis C₂₆H₄₂O₃ képletre: számított: C 77,56%; H 10,52%; talált: C 77,29%; H 10,28%.

A fenti kristályosításból származó szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopra visszük és kromatografáljuk, az eluálást 5%-os diklórmetános metanol-oldattal végezzük- Azokat a frakciókat, amelyek a kívánt komponenst tartalmazzák, egyesítjük és az oldószert eltávolítjuk. Ily módon 50 mg fehér színű szilárd anyagot kapunk,amely ( ±)-6a,lla-transz-l,93-dihidroxi-3-(1,l-dimetilheptil)-6,6,9a-trimetil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán.

UV (CH₃OH): X_max 209 (ε=44 012); H¹ NMR (CDCl₃): δ 6,04 (s, 1H); δ 1,18 (s, 6H); δ 0,84 (t, 3H). Tömegspektrum C₂₆H₄₂O₃ képletre:

Számított: 402,31338 talált: 402,31316.

13. példa ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,10,ll,lla-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d] pirán ( + )-6a,l la-transz-1,9a-dihidroxi-3-(l ,1 -dimetilheptil)-6,6,9 β-ΙτίιηεΙί1-6,6α,7,8,9,10,11,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és a megfelelő 9p-hidroxi-9a-metil-vegyület 50:50 arányú elegyének 100 mg mennyiségét feloldjuk 100 ml benzolban, amely 100 mg p-toluolszulfonsavat tartalmaz. Az oldatot keverjük és visszafolyatás közben melegítjük egy Dean Stark-féle csapdával felszerelt edényben a víz eltávolítása érdekében. A reakcióelegyet 1 óra hosszat melegítjük visszafclyatás közben és utána szobahőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az elegyet kétszer mossuk 50—50 ml vízzel, egyszer 25 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal és egyszer 25 ml telített konyhasó-oldattal. A szerves réteget elkülönítjük és szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson való desztillálással eltávo-919 lítjuk. Ily módon barnás színű olaj alakjában nyers terméket kapunk. Az olajat fluoroszillal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2%-os petroléteres dietiléterrel végezzük. Azokat a frakciókat, amelyek a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a főkomponenst tartalmazzák, egyesítjük és az oldószert eltávolítjuk belőlük. Ily módon egy elegyet kapunk, amely (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptiI)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo(b]ciklohepta[d]piránból és a megfelelő 6,6a,7,10,11,11a-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránból áll.

H¹ NMR (CDC1₃): δ 4,9 (s, 1H); δ 1,7 (s, 3H). Tömegspektrum C₂₆H₄₀O₂ képletre: számított: 384,30281;

talált: 384,30181.

14. példa ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és ( +)-6a,lla-transz-l--hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,9,lla-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán

A 13. példában leírt módon járunk el, a ( ±)-6a,lla-transz-1,10a-hidroxi-3-(l, 1 -dimetilheptil)-6,6,10 β-trimetil-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[djpirán és a megfelelő ΙΟβ-hidroxi-lOa-metil-vegyület elegyének 500 mg mennyiségét 50 mg 75 ml benzolban oldott p-toluolszulfonsawal reagáltatjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk és a nyersterméket fluoroszil felett kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2%-os petroléteres dietiléterrel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Ily módon a (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo|b]ciklohepta[d]pirán és a megfelelő 6,6a,7,8,9,11a-hexahidrobenzo|b]ciklohepta[d]pirán elegyét kapjuk. H¹ NMR (CDClj): δ 4,9 (s, 1H); δ 2,4 (s, 3H). Tömegspektrum C₂₆H₄₀O₂ képletre: számított: 384,30281; talált: 384,30234.

15. példa ( + )-6a, 1 la-transz-1 -hidroxi-3-( 1,1 -dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,10,ll,lla-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és a (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l ,l-dimetilheptil)-6,6-dimetiI-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d] pirán

707 mg (+)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 25 ml metanollal, amely 341 mg p-toluolszujfonilhidrazidpt tartalmaz, készített oldatát szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 1,05 g (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,1-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-(p-toluolszulfonilhidrazino)-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk. Ez utóbbi vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,77 ml diizopropilamin 10 ml tetra10 hidrofuránnal, amely 3,43 ml 1,0 mólos hexános n-butíllitium-oldatot tartalmaz, készített és hideg oldatához keverés közben. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és három óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet előbb 20 g jég hozzáadásával hígítjuk és utána 100 ml 50%-os vizes dietiléter-oldatba öntjük. Az éteres réteget elkülönítjük, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 500 mg olajat kapunk. Az olajat nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, az eluálást diklórmetánnal végezzük. Ily módon 306 mg (±)-6a,10a-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,-

7,10,11,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt és megfelelő A^9il0-izomert kapunk.

Tömegspektrum C_2JH_3gO₂ képletre: számított: 370,28668;

talált: 370,287.

16. példa (+ )-6a,l la-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-őktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán ( ± )-6a, 11 a -transz-1 -hidroxi-3-( 1,1 -dimetilheptil)-6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,9,lla-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán elegyének 117 mg mennyiségét 5%-os, szénre felvitt, palládium jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük denaturált etanolban szobahőmérsékleten 24 óra hosszat. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük a reakcióelegytől és az oldószert lepárlással eltávolítjuk, így a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott terméket tisztítjuk és azonosítjuk. A termék (+)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán. A végzett vizsgálat azt mutatja, hogy az a- és β-10-metil-csoportot tartalmazó izomerek mindegyike jelen van.

Tömegspektrum C₂6H₄₂O₂ képletre: számított: 386,31846; talált: 386,31854.

17. példa

Magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények egyikét a következő módon állíthatjuk elő:

Összetétel ( ± )-transz-1 -hidroxi-3-( 1,1 -dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,10,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 50 meg ( ±)-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 50 meg polioxietilénszorbitán-monooleát 50 meg keményítőpor 250 mg

Ezeket az alkotókat alaposan összekeverjük és zselatinkapszulákba töltjük. Ilyen kapszulákat orálisan adhatunk be naponta 1—4 alkalommal magas vérnyomásban szenvedő betegeknek.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű oktahidro- és hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán-származékok előállítására, ahol R² valamely 5—10 szénatomos alkilcsoport, R³ metilcsoport, és Z (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, ahol R⁴ hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport,

R⁵ hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és

R⁶ hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy (1) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Z jelentése (III) vagy (IV) általános képletű csoport, amelyben R⁴ valamely 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, és R² és R³ a fenti, valamely (II) általános képletű hexahidro-dibenzo[b,d]pirán-9-ont, ahol R² és R³ jelentése a fenti, egy 1—4 szénatomos diazo-ecetsav-alkilészterrel reagáltatunk bór-trifluorid vagy trialkiloxónium-tetrafluorborátsó jelenlétében, és kívánt esetben (2) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z (III) vagy (IV) általános képletű csoport, amelyben R⁴ hidrogénatom, és R² és R³ a fenti, az (1) szerint kapott vegyületet valamely savval reagáltatjuk hidrolitikus körülmények között, (3) és kívánt esetben olyan (I) általános képletű ve- gyületek előállítására, ahol Z jelentése (V) vagy (VI) általános képletű csoport, amelyben R⁵ hidrogénatom és R⁶ hidroxilcsoport, és R² és R³ a fenti, a (2) szerint előállított vegyületet redukálószerrel vagy katalitikusán redukáljuk, 35 (4) és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, amelyben R⁵hidrogénatom, és R² és R³ a fenti, a (3) szerint kapott vegyületet valamely dehidratálószerrel reagáltatjuk, 40 (5) és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése (V) vagy (VI) általános képletű csoport, amelyben R. valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport és R⁵ hidroxilcsoport, és R² és

5 R³ a fenti, a (2) lépésben keletkezett vegyületet valamely 1—4 szénatomos alkilmagnézium-bromiddal reagáltatunk, (6) és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése (VII), (VIII),

10 (IX) vagy (X) általános képletű csoport, és R⁵ valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R² és R³ a fenti, az (5) lépésben keletkezett vegyületet valamely dehidratálószerrel reagáltatjuk, (7) és kívánt esetben olyan (I) általános képletű ve15 gyületek előállítására, ahol Z jelentése (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, amelyben R⁵hidrogénatom, és R² és R³ a fenti, valamely, a (2) lépésben keletkezett vegyületet p-toluolszulfonil-hidrazinnal és valamely erős bázissal reagáltatunk,

20 (8) és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése (V) vagy (VI) általános képletű csoport, amelyben R⁶ hidrogénatom és R⁵ hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R² és R³ a fenti, valamely, a (4), (6) vagy (7) lépésben

25 keletkezett vegyületet valamely redukálószerrel vagy katalitikus úton redukálunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,10,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklo-

30 hepta[d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy ( ± )-6a,lla-transz-l,9-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt p-toluolszulfonsawal reagáltatunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,8,ll,lla-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy ( +)-6a,lla-transz-l,9-dihidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt p-toluolszulfonsavval reagáltatunk.