Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzocykloheptapiranów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa o 5-10 atomach wegla, lub grupe alkenylowa o 5-10 atomach wegla,R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Z oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, w których to wzorach R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla.Preparaty farmaceutyczne zawierajace powyzsze benzocykloheptapirany, znajduja zastoso¬ wanie do leczenia choroby nadcisnieniowej.Bardzo silna aktywnosc biologiczna zwiazków spokrewnionych strukturalnie z aktywnymi zwiazkami z Cannabis sativa L. (konopie), jest powodem duzego zainteresowania i badan w tej dziedzinie w ciagu kilku ostatnich lat. Liczne modyfikacje chemiczne doprowadzily do odkrycia wyjatkowo silnie dzialajacych zwiazków o uzytecznosci klinicznej, pochodnych zwiazków wywo¬ dzacych sie z Cannabis sativa.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3928 589 znane sa l-hydroksy-3- alkilo- 6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo [b,d] piranony-9 i ich pochodne,bedace srod¬ kami psychotropowymi, stosowanymi zwlaszcza w leczeniu stanów lekowych i depresji, a takze srodkami uspokajajacymi i przeciwbólowymi. Zwiazki, w których pozycja 6 nie jest podstawiona, wytwarza sie cyklizujac 2-/2,-hydroksymetylo-5' -etylenodwuoksy-A^cykloheksenyloZ-5-alkiIo-/ lub 5-alkenylo/ rezorcyne za pomoca tlenku glinku i uwodorniajac powstaly zwiazek. Zwiazki, w których pozycja 6 podstawiona jest dwoma grupami metylowymi wytwarza sie prowadzac reakcje redukcji podwójnego wiazania A10/1V w 10,10a-dehydro.9H-dibenzo [b,d] piranie.Z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 944 673 i 3 953 603 znane sa zwiazki o bardzo zblizonej budowie, rózniacej sie jedynie podstawnikami. Zwiazki te maja podobne wlasciwosci farmakologiczne i wytwarza sie je w analogiczny sposób. Szczególowe omówienie metod wytwarzania zwiazków ujawnionych w trzech wyzej cytowanych opisach paten¬ towych znajduje sie w publikacji R.A.Archera i innych, J.Org. Chem., 42, 2277 (1977).Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4051 152 znane sa 7,8,9,10 - czterowodoro-6h-dwubenzo [b,d] pirany oraz 1,2,3,4-czterowodorocyklopenta [c] benzopirany, czyli zwiazki o 5- lub 6-czlonowym pierscieniu C. W opisie tym nie ma wzmianek na temat mozliwosci wytwarzania tego typu zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C. Zwiazki ujawnione w2 120 416 opisie wytwarza sie estryfikujac benzópirany zawierajace grupe OH w pozycji 1, a nastepnie utleniajac powstale estry i ewentualnie hydrolizujac tak otrzymane zwiazki.Chociaz wiele prac syntetycznych poswiecono modyfikacjom w zakresie podstawników w farmakologicznie czynnych dwubenzo [b, d] piranach, to bardzo malo uwagi skierowano na modyfikacje strukturalne ukladu trójpierscieniowego tych zwiazków.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 007 207 znane sa pochodne dwu¬ benzo [b,d] piranu o 5-czlonowym pierscieniu C, to jest 1,2,3,4-czterowodorocyklopenta [c] benzópirany. Zwiazki te wytwarza sie poddajac 5-podstawiona rezorcyne reakcji z 2- alkoksvkarb^^|pcvklonentanonem-K a nastepnie poddajacpowstaly 4-keto-l,2,3,4-czterowodo- rofcyk]Jot)errt£ [OTbenzopiran reakcji z halogenkiem alkilomagnezowym i odwadniajac powstaly zwiazek za pomoca kwasu. Równiez w tym opisie brak jest wzmianek na temat zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 859 306 znane sa pochodne dwu¬ benzo [b,d] oksepin zawierajace 7-czlonowy pierscien B typu „homokannabinoidowego". Zwiazki te wytwarza sie droga reakcji np. rezorcyny z y-ketokwasem lub odpowiednim estrem, np. 2-keto-4- metylocykloheksanooctanem etylu, reakcji powstalego laktonu z odczynnikiem Grig- narda i reakcji powstalego alkoholu z kwasem, np. kwasem bromowodorowym. W opisie tym nie ma jakiejkolwiek informacji o podobnych zwiazkach zawierajacych 7-czlonowy pierscien C oraz o mozliwosciach wytworzenia takich zwiazków.W wielu opisach patentowych ujawniono wytwarzanie pochodnych dwubenzopiranu zawiera¬ jacych w pierscieniu C heteroatomy, np. atomy siarki lub azotu. Zwiazki takie, znane np. z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4025 630, 3 940 421 i 3 972 880, zawieraja 5- lub 6-czlonowy pierscien C.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3941 782 znane sa pochodne dwu¬ benzopiranu, w których pierscien C ma 5-9 czlonów, przy czym szczególowo opisano zwiazki o 5- do 7-czlonowym pierscieniu C. Omawiane zwiazki zawieraja jako podstawnik w pierscieniu A heterocykliczna grupe acyloksylowa. W omawianym opisie brak jest ponadto jakichkolwiek wskazówek na temat sposobu wytwarzania zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C (w zwiazku z czym zastrzezenia patentowe dotyczace sposobu wytwarzania ujawnionych zwiazków zostaly ograniczone do sposobów wytwarzania zwiazków o 5- lub 6-czlonowym pierscieniu C), Takwiec opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3941 782 dotyczy zwiazków zasadniczo róz¬ niacych sie budowa od zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a co wiecej, nie sugeruje celu wytwarzania takich zwiazków i nie podaje zadnych wskazówek, co do sposobu ich wytwarzania.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 3 507 885 znane jest wytwarzanie róznych czterowodoro- i szesciowodorodwubenzo [b,d] piranów, przy czym w opisie brakjest jakiejkolwiek wzmianki na temat zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C, a takze na temat mozliwosci otrzyma¬ nia takich zwiazków. Opis ten nie zawiera takze zadnych wskazówek, na podstawie których mozna by opracowac sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1.W zadnym z wyzej omówionych opisów patentowych nie ma jakichkolwiek sugestii, co do wlasciwosci biologicznych zwiazków o wzorze 1, które decyduja o ich szczególnej przydatnosci w medycynie.Najpelniejszy przeglad stanu techniki dotyczacego chemii zwiazków typu zblizonego do zwiazków o wzorze 1 znalezc mozna w publikacji Mechoulama i innych, „Recent Advances in the Chemistry and Biochemistry of Cannabis", Chemical Reviews, 76, 75-108 (1975). W pracy tej nie wspomniano nawet o pochodnych dwubenzo [b,d] piranu zawierajacych 7-czlonowy pierscien C.Tak wiec zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie byly nigdy dotad znane, przy czym ich budowa wykazuje zasadnicze róznice w stosunku do budowy znanych zwiazków tego typu. Dzieki tej unikalnej budowie zwiazki o wzorze 1 sa znacznie korzystniejsze od zwiazków znanych pod wzgledem dzialania biologicznego, gdyz nie wykazuja one zadnego zasad¬ niczo szkodliwego dzialania ubocznego, wlasciwego znanym zwiazkom marihuanopodobnym.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o wzorze 4, w którym X oznacza grupe o wzorze 5, o wzorze 6 lub o wzorze 7, poddaje sie reakcji ze srodkiem redukujacym lub katalitycznej redukcji.120416 3 Korzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupe metylowa.W powyzszym wzorze R2 oznacza grupe alkilowa o 5-10 atomach wegla lub grupe alkenylowa 0 5-10 atomach wegla. Okreslenia te dotycza grup stosowanych w chemii dwubenzopiranów.Przykladem grup alkilowych o 5-10 atomach wegla sa proste lub rozgalezione grupy, takie jak n-pentylowa. n-heksylowa, n-heptylowa, U-dwumetyloheptylowa, 1,2-dwumetyloheptylowa, 1- etylooktylowa, 1,1-dwumetylooktylowa, 1,2,3-trójmetyloheptylowa, 1-propyloheksylowa, izook- tylowa, n-decylowa i podobne. Okreslenie „grupa alkenylowa o 5-10 atomach wegla", podobnie dotyczy prostych lub rozgalezionych znanych grup alkenylowych, takich np. jak 2-pentenylowa, 3-heksenylowa, 5-heptenylowa 1,1-dwumetylo-2-heptenylowa, 1,2-dwumetyIo -1-heptenylowa, 2,3-dwumetylo -2- heptenylowa, 1-etylo -2- oktenylowa, 2-etylo -1- heptenylowa, 1-nonanylowa, 1-metylo -1- nonanylowa i podobne.R5 w powyzszych wzorach oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa i podobne.Nazwy zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa podane w niniejszym opisie w odniesieniu do numeracji przedstawionej we wzorze ogólnym 1, w którym Z ma znaczenie podane uprzednio i w którym dwa atomy wegla grupy Z maja numeracje odpowiednio 9i 10, jak to podano we wzorach dotyczacych podstawnika Z. Nalezy zwrócic uwage, ze chociaz atomy wegla 6a i 1 la w miejscu polaczenia pierscieni sa calkowicie nasycone, to mozliwe jest istnienie róznych izomerów optycznych z powodu asymetrycznych orientacji mozliwych przy tych atomach. W nazewnictwie tych izomerów stosuje sie nastepujace reguly. Jesli atom wodoru w pozycji 6a jest skierowany w przeciwna strone czasteczki niz atom wodoru w pozycji 1 la, to konfiguracje okresla sie jako trans, a dokladniej zwiazek nazywa sie 6a, lla-trans-racematem.Nalezy-dalej zauwazyc, ze przy konfiguracji trans mozliwe jest istnienie dwóch izomerów optycznych. Np., absolutna konfiguracja stereochemiczna atomu wodoru w pozycji 6a moze byc taka, ze jest on polozony pod plaszczyzna pierscienia,w którym to przypadku ma sie do czynienia z atomem wodoru 6aS. Podobnie, jesli atom wodoru w pozycji 1 la znajduje sie nad plaszczyzna pierscienia, tojest on okreslanyjako atom 1 laS. Natomiastjesli atom wodoru w pozycji 6a znajduje sie nad plaszczyzna pierscienia, to okreslany jest jako atom 6aR; tak samo jesli atom wodoru w pozycji 1 la jest polozony pod plaszczyzna pierscienia, to okresla sie go jako atom 1 laR. Dwa 6a, 1 la-trans-izomery tworza racemiczna pare izomerów oznaczona symbolem d, 1- lub ±. Oba atomy wodoru w polozeniu 6a i 1 la moga byc skierowane w te sama stroneplaszczyzny pierscienia i wtedy zwiazek nazywany jest cis-racematem, a dokladniej 6a, 1 la-cis-racematem. Jesli oba atomy wodoru w pozycji 6a i 1 la sa skierowane nad plaszczyzne pierscienia, to zwiazek bardziej dokladnie nazywa sie 6aR, 1 laS-cis-izomerem, natomiast w przypadku, gdy oba atomy wodoru sa skierowane pod plaszczyzne czasteczki to odpowiedni izomer okresla sie jako 6aS,llaR -cis- izomer. Oba izomery cis tworza lacznie racemiczna pare d,l- lub(±).Absolutna konfiguracja stereochemiczna w pozycjach 6a i 1 la benzocykloheptapiranów wytworzonych sposobem wedlug wynalazku nie jest w opisie podawana. Nalezy przyjmowac, ze okreslenie „cis" dotyczy nie tylko poszczególnych izomerów bedacych odbiciami lustrzanymi w pozycjach 6a i 1 la zwiazków o podanym uprzednio wzorze, ale takze mieszanin d,l- lub (±) tych cis-izomerów. Podobnie, okreslenie „trans" obejmuje zarówno 6aS, llaS-izomer i jego lustrzane odbicie 6aR,llaR jak i racemiczna mieszanine (±) tych trans-izomerów. Konfiguracja stereoche¬ miczna w pozycjach 6a i 1 la zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazkujest uwarunko¬ wana konfiguracja zwiazków wyjsciowych, poniewaz synteza za pomoca stosowanych w sposobie wedlug wynalazku metod, przebiega z zachowaniem konfiguracji. Poza tym, poniewaz jeden z poszczególnych czynnych optycznie izomerów moze nie wykazywac lub wykazywac mala aktyw¬ nosc biologiczna, to korzystniej jest wykorzystywac jako aktywne leki mieszaniny racemiczne (±) niz otrzymywac i stosowac odpowiednie optycznie czynne izomery. Przyjmuje sie, ze (±)-6a,lla- trans-izomery sa na ogól nieco bardziej aktywne biologicznie niz izomery (±)-6a,lla-cis. Dlatego tez korzystne jest wytwarzanie i stosowanie (±)-trans-benzo- [b] cyklohepta [d] piranów. Takietez zwiazki sa korzystne jako skladniki aktywne w preparatach farmaceutycznych i w stosowaniu w lecznictwie.W nazwie zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku najpierw podaje sie konfigura-4 120 416 cje stereochemiczna, np. (±)-trans, (±)-cis itp. Wszystkie zwiazki traktuje sie jako benzo [b] cyklohepta [d] pirany, zawierajace podstawniki wymienone w kolejnosci ich polozenia w pierscie¬ niu. Przykladowo, racemiczny zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru R2oznacza grupe n-pentylowa, R3 oznacza grupe metylowa i Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym R5 oznacza atom wodoru i w którym atomy wodoru w pozycjach 6a i 1 la sa polaczone cis wzgledem siebie, nosi nazwe (±)-6a,lla-cis-l- hydroksy -3-n-pentylo -6,6- dwumetylo -6,6a,7,-8,9,10,11,1 la- osmiowo- dorobenzo [b] cyklohepta [d] piranu.Osmiowodorobenzocykloheptapirany niepodstawione w pozycjach 9 i 10 lub podstawione w tych pozycjach grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla, to jest zwiazki o wzorze 1, wytwarza sie np. przez katalityczne uwodornianie zwiazku takiego, jak (±)-6a,lla-trans-l-hydroksy-3- /1,2- dwumetyloheptylo/ 6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,ll,lla- szesciowodorobenzo- [b] cyklohepta [d] piran w reakcji z wodorem w obecnosci katalizatora, takiego jak 5% pallad na weglu, prowadzi do uwodornienia podwójnego wiazania A9%10 w wyniku czego otrzymuje sie (±)-6a,lla-trans-l- hydroksy-3- /1,2-dwumetyloheptylo/ -6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,9,10,11, Ha- osmiowodorobenzo [b] cyklohepta [d] piran. Uwodornianie mozna prowadzic w obecnosci katalizatorów, takich jak platyna, lub za pomoca srodków redukujacych, takich jak zwiazki metaloorganiczne i wodorki metali, np. borowodorek sodowy, dwuboran, dwuizoamyloboran, wodorek litowoglinowy i wodo¬ rek trójmetoksylitowoglinowy.Wszystkie osmiowodorobenzo [b] cyklohepta [d] pirany wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa nowymi zwiazkami chemicznymi, wykazujacymi rózne uzyteczne dzialania farmakologi¬ czne i tym samym znajduja one zastosowanie w leczeniu schorzen wystepujacych powszechnie u ludzi. Preparaty farmaceutyczne zawieraja co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 i jeden lub wiecej dopuszczalnych w farmacji rozcienczalnikówlub nosników. W razie potrzebypreparat zawierajacy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku moze równiez zawierac jeden lub wiecej innych, czynnych farmakologicznie leków. Preparaty te mozna podawac ssakom, zwlaszcza ludziom, cierpiacym na stany lekowe, depresje, jaskre lub ból. Szczególnie korzystnym preparatem jest preparat uzyteczny w leczeniu choroby nadcisnieniowej, zawierajacy skutecznie obnizajaca cisnie¬ nie ilosc zwiazku o wzorze ogólnym 1 i odpowiedni nosnik.Preparaty moga miec postac dogodna w poszczególnym sposobie podawania pozadana w indywidualnym przypadku. Do podawania doustnego, które jest korzystne, zwiazek aktywny miesza sie z nosnikami i rozcienczalnikami, takimi jak dekstroza, laktoza, mannitol, krzemian wapniowy, skrobia ziemniaczana, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza,ben¬ zoesan potasowy i podobne.Preparaty takie mozna prasowac w tabletki lub napelniac nimi zelatynowe kapsulki. Miesza¬ niny mozna alternatywnie rozpuszczac w cieczach, takich jak 10% roztwór wody glukozy, izotoni- czny roztwór chlorku sodowego, jalowa woda i podobnych, i podawac iniekcyjnie, np. dozylnie.Roztwory takie mozna ewentualnie liofilizowac i przechowywac w sterylnych ampulkach i nastep¬ nie w razie potrzeby rozpuszczac w wodzie do iniekcji i otrzymywac postac do stosowania domiesniowego.Jak juz uprzednio wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja róznego rodzaju aktywnosc farmakologiczna. Wiekszosc zwiazków wykazuje aktywnosc w stan¬ dardowych testach na dzialanie przeciwbólowe, przeciwdepresyjne, przedwiekowe oraz dzialanie obnizajace cisnienie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne w leczeniu choroby nadcisnie¬ niowej, stanów lekowych, bólów, jaskry, depresji i pokrewnych schorzen i mozna je stosowac do leczenia zwierzat i ludzi cierpiacych na jedna lub kilka powyzszych chorób. Sposób leczenia choroby nadcisnieniowej u ssaków polega na podawaniu dawki obnizajacej cisnienie aktywnego zwiazku, pacjentom cierpiacym na chorobe nadcisnieniowa i wymagajacym leczenia lub pacjentom z podejrzeniem tej choroby i potrzeba leczenia profilaktycznego.Wykazujace aktywnosc obnizajaca cisnienie benzocykloheptapirany wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac w rózny sposób, w tym doustnie, podskórnie, domiesniowo i dozylnie. Typowa wielkosc dawki w leczeniu ludzi moze sie zmieniac w zaleznosci od wielkosci nadcisnienia, ale na ogól wynosi okolo 0,1-10/ig/kg ciezaru ciala. Dzienna dawka zwykle stoso-120416 S wana w leczeniu nadcisnienia wynosi np. okolo l-500^«g, dla pacjenta o ciezarze ciala okolo 50-75 kg. Typowa wielkosc dawki wynosi okolo 50-100/xg.Sposób wytwarzania benzocykloheptapiranów jest bardziej szczególowo przedstawiony w ponizszym przykladzie.Przyklad. (±)-6a,lla-trans-l-hydroksy-3- /1,1-dwumetyloheptylo/ -6,6,10- trójmetylo - 6,6a,7,8,9,10,11,1 la- osmiowodorobenzo [b] cyklohepta [d] piran. 117 mg mieszaniny (±)-6a, 1 la-trans- l-hydroksy-3- /l, 1-dwumetyloheptylo/ -6,6,10- trójme¬ tylo -6,6a,7,8,11,1 la- szesciowodorobenzo [b] cyklohepta [d] piranu i (±)-6a,l la-trans-1- hydroksy-3- /1,1-dwumetyloheptylo/ -6,6,10-trójmetylo-6,6a,7,8,9,lla- szesciowodorobenzo [b] cyklohepta [d] -piranu uwodornia sie w obecnosci 5% palladu na weglu w skazonym etanolu, w ciagu 24 godzin, w pokojowej temperaturze. Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje do sucha. Otrzymuje sie (±)-6a,l la-trans- l-hydroksy-3- /l, 1-dwumetyloheptylo/-6,6,10-trójmetylo- 6,6a,7,8,9,10, lla- osmiowodorobenzo [b] cyklohepta [d] piran, zawierajacy oba izomery ai fi grupy 10-metylowej.Widmo masowe: obliczono dla C16H42O2 — 386,31846, znaleziono — 386,31854.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych benzocykloheptapiranów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa o 5-10 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 5-10 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Z oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, w których to wzorach R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym X oznacza grupe o wzorze 5, o wzorze 6 lub o wzorze 7, poddaje sie reakcji ze srodkiem redukujacym lub poddaje sie katalitycznej redukcji.120416 filór 1 R Wzór 2 R Wzór 3 Wzór 4 r\ r\ \ Wzór 5 Wzór 6 Wzór 7 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL