CS204049B2

CS204049B2 - Process for preparing octahydro and hexahydro/b/-cyclohepta/d/pyranes

Info

Publication number: CS204049B2
Application number: CS791535A
Authority: CS
Inventors: Robert A Archer; Moses W Mcmillan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1978-03-09
Filing date: 1979-03-07
Publication date: 1981-03-31
Also published as: AU4493579A; ATA175279A; AT362791B; PL117710B1; FI790711A; IE47870B1; FR2419290A1; RO82380A; AU522313B2; PL120416B1; GB2017089B; FR2419290B1; RO82378A; DK96479A; PL120366B1; JPS54125675A; PH16051A; ES8100288A1; PH14643A; PL120365B1

Description

Vynález se týká způsobu přípravy oktahydro- a hexahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyranů obecného vzorce

^:kde Z je dvouuhlíkový řetězec, který je substituovaný nebo nesubstituovaný a nasycený nebo nenasycený. Farmaceutické směsi obsahující tyto benzocykloheptapyrany jsou použitelné pro léčení hypertense.

Významný biologický účinek sloučenin strukturně příbuzných účinným složkám 'Cannabis sativa L. vyvolal v posledních několika letech velký zájem o jejich výzkum. 'Rada chemických modifikací vedla к nalezení velmi účinných sloučenin z řady cannabinů, které jsou klinicky použitelné. USA patenty č. 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603 popisují několik hexahydrodibenzo [ b,d ] pyranů, které jsou zejména použitelné při léčení stavů úzkosti, bolestí a depresí. Nové ‘metody pro přípravu těchto sloučenin byly shrnuty Archerem aj. v J. Org. Chem. 42 2277 (1977).

Zatímco velký zájem syntetických chemiků byl zaměřen na modifikaci substituce farmakologicky aktivních dibenzo[b,d]pyranů, byl pouze malý výzkum zaměřen na strukturální modifikace základního tricyklického jádra těchto sloučenin. Syntéza určitých homocannabinových derivátů na kruhu B, to jest dibenzo[b,d]oxepinů, byla nedávno uvedena v práci Matsumoto aj. J. Med. Chem. 20, 25 (1977) a nárokována ^!Freed,manem v USA patentu č. 3 859 306. Obdobně sloučeniny benzopyranového typu s pětičlenným nebo šestičlenným C kruhem byly popsány v USA patentech č. 2 972 880, '4 051 152 a 4 025 630.

Vynález se týká 6,6,7-tricyklických sloučenin, které jsou strukturně příbuzné dibenzo[b,d]pyranům a které jsou extrémně farmakologicky účinné, a které navíc nemají některé nežádoucí vedlejší účinky běžně se vyskytující u sloučenin typu marihuany.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy oktahydro- a hexahvdrobenzo[b]cyklohepta[d]pyranů obecného vzorce I,

kde

R¹ je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² je alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku nebo alkenyl s 5 až 10 atomy uhlíku,

R³ je atom vodíku nebo methyl a

Z je část molekuly vybraná ze skupiny zahrnující

(lil) (IV) (V)

R¹ (VI)

J (Vlil)

R⁴ je atom vodíku nebo alkoxyikarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu,

R⁵ je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a

R® je atom vodíku nebo hydroxyl, který se vyznačuje tím, že se hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-on obecného vzorce II,

kde R² a R³ má význam uvedený výše, nechá reagovat s alkylesterem diazooctové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu v přítomnosti bortrifluoridu nebo triahkyloxonium tetrafluoroborátu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce III nebo IV, kde R⁴ je alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alko xylové části, a popřípadě se nechá reagovat takto vzniklá sloučenina s kyselinou za hydrolytických podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce III nebo IV, kde R⁴ je atom vodíku a popřípadě se takto vzniklá sloučenina redukuje redukčním činidlem nebo katalyticky za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce V nebo VI, kde R⁵ je atom vodíku a R⁶je hydroxyl a popřípadě se takto vzniklá sloučenina nechá reagovat s dehydratačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce VII, VIII, IX nebo X, kde R⁵ je atom vodíku a popřípadě se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce III nebo IV, a R⁴ je atom vodíku, s alkylmagnesiumbromidem s 1 až 4 atomy uhlíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce V nebo VI, kde R⁵ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a R® je hydroxyl, a popřípadě se nechá reagovat takto vzniklá sloučenina s dehydratačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce VII, VIII, IX nebo X a R⁵ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a popřípadě se redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce VII, VIII, IX nebo X, kde R⁵ je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, redukčním činidlem nebo katalyticky za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce V nebo VI, kde R® je atom vodíku a R⁵ je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a popřípadě se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce III nebo IV, kde R⁴ je atom vodíku s para-toluensulfonylhydrazinem a silnou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce VII, VIII, IX nebo X, kde R⁵ je atom vodíku.

Výhodnou skupinu tvoří sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R¹ je atom vodíků a R³ je methyl.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde Z je

kde je ' R⁵ atom vodíku nebo methyl a ¹ R® hydroxyl.

Zejména výhodnou skupinou benzocykloheptapyranů podle vynálezu jsou ty sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde

R¹ je atom vodíku,

R² je alkyl,

R³ je methyl a

Z je vybráno ze skupiny zahrnující

kde R⁵ je atom vodíku nebo methyl.

Vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících jako aktivní složku alespoň jeden benzocykloheptapyran výše uvedeného vzorce v kombinaci -s vhodným ředidlem nebo nosičem. Tyto přípravky jsou použitelné při léčení stavů úzkosti, bolesti, deprese, glaukomu a hypertense.

Výhodné přípravky podle vynálezu zahrnují sloučeninu výše uvedeného vzorce, kde

R¹ je atom vodíku,

R² je alkyl,

R³ je methyl a

Z je vybráno ze skupiny zahrnující

kde

R5 je atom vodíku nebo .methyl a

R⁶ je atom vodíku nebo hydroxyl, ve směsi s . farmaceutickým nosičem.

Sloučeniny podle vynálezu se používají při léčení hypertense tak, že se osobě s -hypertensí a nutností léčení nebo- osobě s počátečním stadiem hypertense aplikuje množství benzocykloheptapyranu obecného Vzorce I dostatečné pro snížení krevního tlaku.

I Výhodnou metodou pro léčení je použití hypotensivně účinné dávky sloučeniny vzorce I, kde

R1 je -atom vodíku,

R2 je alkyl,

R3 je methyl a

Z je vybráno· ze skupiny zahrnující

kde

R⁵ je atom vodíku nebo methyl a

R6 je atom vodíku nebo- hydroxyl.

Ve výše uvedeném vzorci I je R1 definováno jako atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Výraz alkanoyl -s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je zde použit, znamená acylový zbytek karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto alkanoylskupin jsou formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl a isobutyryl.

¹ R² ve výše uvedeném vzorci je definováno- jako alkyl s -5 -až 10 atomy uhlíku nebo jako alkenyl s 5 až 10 -atomy uhlíku. - Tyto výrazy mají význam běžně používaný v chemii dibenzofuranů. Příklady alkylskupin s 5 až 10 atomy uhlíků jsou jak rozvětvené, tak nerozvětvené alkyly, jako je n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, 1,1-dimethylheptyl, 1,2-dimethylheptyl, 1-ethyloktyl, 1,1-dimethyloktyl, 1,2,3-^t^i^i]^<^^hylheptyl, 1-propylhexyl, isooktyl, n-decyl apod. Výraz -alkenyl s 5 iaž 10 atomy uhlíku se také týká rozvětvených nebo nerozvětvených alkenylových řetězců běžně známých, jako jsou 2-pentenyl, 3-hexenyl, 5-heptenyl, 1,1-dimethyl-2-heptyI, 1,2-dimethyl-l-heptenyl, 2,3-dimethyl-2-heptenyl, l-ethyl-2-oktenyl,. 2-ethyl-l-heptenyl, 2-decenyl, 1-nonenyl,

1^.m(^l^]^i^]^-^:L-nonenyl -apod.

Ve - výše uvedených definicích pro Z je R4 definováno jako -atom vodíku nebo alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu. Příklady alkoxykarbonylskupin -s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu jsou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl - a terc.butoxykarbonyl. R5 ve výše ' uvedených vzorcích je kromě atomu vodíku alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, j'ako je - methyl, -ethyl, n-propyl, isobutyl -apod.

Sloučeniny podle vynálezu pojmenovávané v tomto' popisu se vztahují na následující obecný vzorec s vyznačeným systémem číslování

kde Z má -význam uvedený výše a kde dva kruhové atomy uhlíku znázorněné symbo- ‘ lem Z mají čísla 9 a- 10. -Odborníkům je známo, že v případě, kdy spojení kruhu, definovaného ve výše uvedeném vzorci jako polohy 6a, 11a, je plně nasycené, jsou možné, různé optické isomery vzhledem k asymetrickým orientacím vzniklým na těchto centrech. Při pojmenovávání těchto- optických isomerů používají se tyto koncepce: jestliže atom vodíku připojený v poloze 6a je orientován na stranu molekuly, která je., opačná atomu vodíku připojenému v polo- ,£ ze 11a, uná vzniklá molekula „trans“ stereochemickou konfiguraci a přesněji se označují jako 6a, llattrans-racemáty. Rozumí se, že jsou možné dva optické isomery trans-konfigurace. Například absolutní stereochemická konfigurace atomu vodíku 6a může být pod rovinu kruhu a v tomto případě jde o 6aS-atom vodíku. Obdobně atom vodí11a může být nad rovinu molekuly a v tomto případě jde o HaS-atom vodíku. Opačně atom vodku 6a může být nad rovinu kruhu a označuje se jako 6aR-atom vodíku a atom vodíku 11a může být orientován pod rovinu a označuje se jako· HaR-atom vodíku. Dva · 6a,lla-tlans-isonety tvoří rlcenický dl neboli ± pár isomerů. Obdobně jak 6a, tak Ha atomy vodíku mohou být orientovány · na stejnou stranu roviny molekuly a · v tomto případě jde o „cis“ racemát a přesněji o· 6l,lla-c^s-racenát. Jestliže jak 6a-vodíkový atom, tak На-vodíkový atom jsou orientovány nad rovinu molekuly, označuje · se sloučenina přesněji jako 6aR,llaS-cissisoner, zatímco jestliže oba atomy vodíku· · jsou orientovány pod rovinu molekuly, je příslušný isomer definován jako 6aS,llaR-cis-isonet a dva cis-isomery dohromady tvoří racenický dl neboli ± pár.

Absolutní stereochemická konfigurace v polohách 6a a Ila benzocykloheptapyranů podle vynálezu není dále v popisu označována. Rozumí se, že označení „cis“ zahrnuje nejen individuální zrcadlové obrazy v polohách 6a a lla sloučenin obecného· vzorce, ale také dl nebo-li ± směs těchto zrcadlových cis-isomerů. Obdobně výraz „trans“ zahrnuje jednotlivě oddělené 6aS, UaS-isomer a jeho zrcadlový obraz 6aR, HaR-isomer, jakož i racemickou ± směs těchto konfigurace, vyskytující se v polohách 6a a lla sloučenin podle · vynálezu, je určena steteochenickou konfigurací výchozího materiálu, od kterého jsou tyto sloučeniny odvozeny, protože stereochemická stavba výchozího materiálu se během syntetického postupu pro přípravu sloučenin podle vynálezu zachovává. Dále protože jeden z oddělených opticky aktivních isomerů může mít malý nebo žádný farnlkologický účinek, je výhodné spíše používat ^ce^cké '± směsi isomerů než připravovat odpovídající opticky aktivní individuální isomery. ( ± )-6a,lla-tlans-isonety jsou obecně biologicky poněkud aktivnější než odpovídající (± )-6a,lla-cis-isomery. Je proto žádoucí podle vynálezu připravovat a používat ( ± )-trans-benzo· [ b ] cyklohepta [ d ] pyrany. Rovněž tak tyto sloučeniny jsou preferovány jako aktivní složky v přípravcích a postupech podle vynálezu.

Při pojmenování sloučenin podle vynálezu se nejprve označí stereochemický původ molekuly, například ( ± )-trans, (±)-cis apod. Veškeré sloučeniny se pojmenují jako benzo[bjcyklohepta[d]pyi:any s různými substituenty pojmenovanými v pořadí umístění na kruhovém systémů. Jako příklad se tacenická sloučenina výše uvedeného vzorce, kde R1 je atom vodíku, R² je n-pentyl, R³ je methyl a Z je

kde R⁵ a R⁶ jsou atomy vodíku a kde atomy vodíku v polohách 6a a lla jsou ve · vzájemné poloze cis, pojmenovaná jako (± )-6a,lla-cis-S-hydroxs-3-n-penty--6,6-dimethyl-6,6l,7,8,9,10,llllla-oklahydrobenzo[ b ] cyklohepta [ d ] pyran.

Benzz[b]cyklohepta[d]pyrlny se připravují podle vynálezu z heKahydrodibenzo[b_ld]-pyrln-9-onů vzorce II. Tyto výchozí materiály jsou snadno dostupné různými syntetickými postupy známými z literatury. Jak (± )-6ι,10ι-^-, tak (± --Ιβ,ΙΟιΙγιμ-hexahydrodibenzo[b,d]-py-·ln-9-o·ny · jsou dostupné metodami popsanými v USA patentech č. 3 953 603 a 3 507 885. Opticky aktivní cis- a t-lns-pytlπoπy se mohou připravit metodami popsanými Archerem aj. v J. Org. Chem. 42, 2277 (1977).

Sloučeniny podle · vynálezu se připravují následujícím způsobem: l-hyd.roxy-3-alkyl-(nebo· 3-llkenyl--6a,7,8,9,10,10a-hexahydro--H-dibenzoob^pyran^-on se nechá reagovat s alkyleste-'en s 1 až 4 atomy uhlíku diazooctové kyseliny v přítomnosti katalyzátoru, jako je ttillky[oxoπlun tetrlfluoroborát nebo boj^trifluorid. Ester diazooctové kyseliny reaguje s 9-ketoskupinou dibenzopytlπonu. Jako výsledek této interakce je vývin dusíku a současně dojde k rozšíření kruhu za vzniku směsi ι/3-ketoesteru vzorce I, kde R¹ je atom vodíku, R2 je alkyl nebo alkenyl, R3 je ' atom vodíku nebo methyl a Z je vybrán ze skupiny zahrnující

kde R4 je llkoxykltbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu.

Reakce se provádí smíšením alkyldiazoacetátu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, katalyzátoru, buď ttillkyloxoπiuntettafluoroborátu, nebo bortrifluoridu a hexahydrodibenzol,d]pyran-9-onu ve vhodném nereaktivním rozpouštědle, jako jsou halogenované uhlovodíky, včetně dichlotnethaπu, chloroformu, dichlotpropaπu apod., ethery, jako je například diethylether, tettahydtofuran, apod. a aromatické uhlovodíky, jako je dichlorbenzen, benzen, · toluen a podobná inertní rozpouštědla. Vzniklá směs se míchá při teplotě od —10 °C asi do 20 °C po dobu asi od 10 minut asi do 3 hodin. Reakční či204049 nidla se s výhodou používají v přibližně ekvimolárních množstvích, avšak přebytek kterékoli složky se může použít, aniž dochází к ovlivnění výtěžku vznikajícího benzocykloheptapyranu. S výhodou se alkyldiazoacetát nechá reagovat asi s dvou až tří molárním přebytkem směsi dibenzopyranonu atrialkyloxoniumtetrafluorborátu. Produkt této reakce se snadno izoluje jednoduchým promytím reakční směsi vodnou bází, jako je zředěný hydroxid sodný nebo zředěný kyselý uhličitan sodný. Po oddělení organické fáze se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a produktem reakce je směs geometrických isomerů v polohách 9 a 10. Přesněji touto reakcí se připraví směs 9-oxo-10-a.lkoxykarbonyl a 9-alkoxykarbonyl-10-oxooktahydr obenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyranů. Tato směs se snadno rozdělí na odpovídající složky běžnými čisticími postupy, jako je kapalinová chromatografie, Trakční krystalizace, vysokotlaká kapalinová chromatografie apod.

Takto připravené 9-oxo-lO-alkoxykarbonyl a 9-alkoxykarbonyl-lO-oxooktahydrobenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyrany jsou použitelné jako farmakologická činidla, ale s výhodou se používají jako meziprodukty při syntéze jiných sloučenin podle vynálezu. Tyto sloučeniny se mohou například hydrolyzovat za vzniku odpovídající β-ketokyseliny, která se snadno dekarboxyluje při zvýšené teplotě. Hydrolýza alkoxykarbonyl'derivátu se provádí normálním způsobem, například reakcí s kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, nebo s bází, jako je hydroxid sodný. Tak například 9-oxo-10-alkoxykarbonyl nebo 9-alkoxykarbonyl-10-oxooktahydrobenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyran se rozpustí v kyselině, jako jsou organické kyseliny, například v kyselině mravenčí, octové, propionové, benzoové, nebo anorganické kyseliny, například v kyselině 'sírové, chlorovodíkové, dusičné, nebo ve směsi těchto kyselin a reakční směs se zahřívá na teplotu asi od 50 asi do 200 °C po 'dobu jedné až tří hodin. Hydrolýza se běžně 'provádí v kyselinách jakožto rozpouštědlech, ale mohou se také použít voda nebo š vodou mísitelná rozpouštědla, jako jsou nižší alkoholy. Alkoxykarbonylová část molekuly se převede na hydroxykarbonylovou část, která ihned za reakčních podmínek uvolňuje kysličník uhličitý, a připraví se tak odpovídající 9-oxo- nebo 10-oxooktahyd'robenzo[ b] cyk 10'hepta[ d ]pyran. Tyto sloučeniny mají výše uvedený obecný vzorec, kde je R¹ atom vodíku, R² alkyl nebo alkenyl, R³ atom vodíku nebo methyl a Z je vybráno ze skupiny

Takto vzniklé 9-oxo- nebo 10-oxoderiváty se mohou izolovat jednoduše extrakcí kyselé nebo bazické směsi vhodným s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je diethylether, dichlormethan, benzen apod. Odstraněním organického rozpouštědla se připraví 9-oxo- nebo 10-oxooktahy drobenzo [ b ] cyklohepta [ d jpyran, který se pak může dále čistit běžnými metodami, jako je krystalizace nebo chromatografie.

Takto připravené 9-oxo- a 10-oxoderiváty navíc vykazují použitelný farmakologický účinek a jsou cennými meziprodukty a mohou se redukovat na 9-hydroxy- a 10-hydroxyok.tahydr obenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyrany podle vynálezu nebo alternativně se mohou nechat reagovat s alkylovým Grighardovým činidlem s 1 až 4 atomy uhlíku 'v alkylu a připraví se pak odpovídající 9-alkyl-9-hydroxy- a 10-alkyl-10-hydroxyokitahydr obenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyrany podle vynálezu.

Redukce 9-oxo- nebo 10-oxooktahyd-robenzo[b]cyklohepta[d] pyranů na odpovídající 9-hydroxy- nebo 10-hydroxyderiváty se může provádět reakcí s jakýmkoli běžným redukčním činidlem. Běžně používaná redukční činidla zahrnují organokovové a kovové hydridy, jako je borohydrid sodný, diboran, diisoamylboran, lithiumaluminiumhydrid a trimethoxylithiumaluminiumhydrid. Katalytická hydrogenace se může také použít a jako katalyzátor se používá paládium a platina. Redukce ať chemická, nebo katalytická se obecně provádí v rozpouštědle, jako jsou alkoholy, například ethanol, methanol nebo butanol, ethery, například diethylether, tetrahydrofuran nebo diisopropylether, aromatická činidla, například benzen, xylen nebo chlorbenzen, nebo halogenované uhlovodíky, například chlorethan, dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform. Reakce je běžně ukončena během dvou až dvaceti čtyř hodin. Jako příklad je možno uvést reakci, při které se 10-oxo-derivát, jako je l-hydroxy-3-(2-hexenyl) -10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyran, nechá reagovat s jedno- až desetimolárním přebytkem borohydridu sodného v rozpouštědle, jako je ethanol. Reakce se provádí při teplotě od —80 do 50 °C a je ukončena během asi 12 hodin. Produkt se jednoduše izoluje promytím reakční směsi ve vodné kyselině, jako je zředěná kyselina chlorovodíková, organická fáze se oddělí a organické rozpouštědlo se odpaří. Takto vzniklý produkt je racemickou směsí 10-hydroxybenzocykloheptapyranového derivátu, kde hydroxylová skupina připojená na C kruh je orientována v úf-stereochemické poloze, jakož i v β-poloze. Tato směs se může popřípadě ^:dále čistit standardními metodami, jako je chromatografie.

Jak 9-hydroxy-, tak 10-hydroxyoktahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyrany podle vynálezu jsou cennými farmakologickými činí-

dly. Tyto sloučeniny dále slouží jako meziprodukty, jak bylo popsáno výše.

' Jak již bylo uvedeno, 9-oxo- a 10-oxo-oktahydrobenzocykloheptapyrany podle vyinálezu se mohou nechat reagovat Grignar'dovým činidlem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu za vzniku odpovídajícího 9-alkyl-9-hydroxy- nebo lO-alkyl-10-hydroxyoktahydro'benzo[b]cyklohepta[d jpyranu, podle vynálezu. Tyto sloučeniny mají výše uvedený obecný vzorec, kde R¹ je hydroxyl a Z je vybráno ze skupiny zahrnující

kde je R⁵ alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a R⁶hydroxyl. Běžně používaná Grignardova reakční činidla zahrnují methyknagneslumbromid, ethylmagnesiumbromid, isobutylmagnesiumbromid apod. Reakce se provádí za standardních podmínek pro Grignardovu reakci. Například 9-oxo-derivát, jako je 6a,lla-cis-l-hydroxy-3-n-oktyl-9-oxo-6,6a,7,'8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyran, se může nechat reagovat s přebytkem Grignardova reakčního činidla, jako jsou dva molární přebytky n-propylmagnesiumbromidu. Reakce se normálně 'provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, obecně při teplotě od 0 do 50 ^CC a reakce je u konce během 10 až 20 hodin. Produkt se může izolovat jednoduše promytím reakční 'směsi vodnou kyselinou, organická fáze se 'oddělí a pak rozpouštědlo odpaří. Produktem této reakce je 6a,lla-cis-l-hydroxy-3-n-oktyl-9-hydroxy-9-n-propyl-6,6a, 7,8,9, ^l10,ll,lla-oktahydrobenzo[ b ] cyklohepta[djpyran. Rozumí se, že produktem je směs 'isomerů v poloze 9, protože v jednom případě 9-hydroxyskupina může být orientována pod rovinu kruhu (to jest «) a 9-alkylškupina může být orientována nad rovinu '(to jest β), přičemž v druhém případě 9-hydroxyskupina může být orientována nad rovinu a 9-alkylskupina pod rovinu kruhu. Tyto směsi se mohou popřípadě oddělit chromatografií nebo se mohou použít jako směsi isomerů buď ve farmakologické praxi, nebo jako meziprodukty při syntéze ji'ných sloučenin podle vynálezu.

Kterýkoli z 9-alkyl-9-hydroxy- a 10-alkyl^:-10-hydroxyoktahydrobe.nzocykloheptapyranů podle vynálezu se může dehydratovat za vzniku odpovídajících 9-alkyl- a 10’-alkylhexahydrobenzocykloheptapyranů podle vynálezu, sloučenin výše uvedeného obecného vzorce, kde Z je vybráno ze skupiny zahrnující kde R^s je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.

Dehydratace těchto 9-alkyl-9-hydroxynebo 10-alkyl-10-hydroxyderivátů se může provádět reakcí s kyselinou, jako je kyselina sírová, methansulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová, obecně za bezvodých podmínek, protože voda vzniká během reakce. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které s vodou tvoří azeotropickou směs, a voda se tak kontinuálně odstraňuje z reakční směsi. Vhodnými rozpouštědly jsou například benzen, toluen a 'chlorid uhličitý. Reakce se běžně provádí v benzenu v baňce opatřené Dean Starkeo'vým nástavcem pro odstraňování vody. Ostatní metody dostupné pro odstraňování 'vody tvořící se reakcí je použití molekulárních sít. Dehydratační reakce se obecně 'provádí při teplotě asi od 40 až 110 °C, při které se azeotropické směs vaří a reakce je Obvykle u konce během jedné až deseti ho'din. Produkt 9-alkyl- nebo 10-alkylhexahydrobenzo[b]cyklorepta[d]pyran se snadlio izoluje odstraněním přebytku kyseliny, 'z reakční .směsi, například promytím směsi vodnou bází, odstraněním organické fáze a pak odpařením rozpouštědla. Další čištění se může popřípadě provádět běžnými způsoby, jako je chromatografie.

' Hexahydrobenzocykloheptapyrany, které 'jsou nesubstituované v kruhu C, to jest sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R⁵je atom vodíku, se mohou připravit dehydratací 9-ihydroxy- nebo 10-hydroxyoktahydrobenzocykloheptapyranů za podmínek popsaných výše. Tyto sloučeniny se s výhodou připraví reakcí 9-oxo- nebo 10-oxooklahydrobenzocykloheptapyranů s p-toluensulfonylhydrazinem při teplotě —80 °C až teplotě místnosti za vzniku odpovídajícího 'tosylhydrazonu, který se pak nechá reagovat s bází, jako je sodík v ethylenglykolu nebo lithiumdiisopropylamid v tetrathydrofuranu. Tím se eliminuje tosylhydrazonoVá část molekuly a připraví se hexahydrohenzocykloheptapyran. Tato reakce se může provádět při teplotě od —80 °C do teploty místnosti. Rovněž tak se mohou použít tůzné silné báze, včetně alkyllithia s 1 až '3 atomy uhlíku, amidů alkalických kovů, 'jako je amid sodný, amid draselný, a fenyllithia.

¹ Hexahydrocykloheptapyrany podle vynálezu jsou účinnými farmakologickými činidly a také slouží jako meziprodukty při •syntéze oktahydrobenzocykloheptapyranů podle vynálezu, které jsou nesubstituované v polohách 9 a 10 nebo substituované v těchto· polohách alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku. Například katalytickou hydrogenací sloučeniny jako je ( ± )-6a,lla-trans-l-hy0roxy-3- (1,2-dimethylheptyl ] -6,6-dimethyl9-isopropyl-6,6a,7,8,ll,lla-hexahydr-obenžo[b]cyklohepta[d]pyran, reakcí s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako · je 5% paládium · na uhlí, hydrogenuje se tak ^fA⁹'¹⁰ dvojná vazba a připraví se ( ± )-6a,11a-trans-l-hydr oxy-3- (1,2 -d ime ttiy Ihe.ptyl ] -^G-di-methyl-O-is-opropyl-S^aý^OJl,!!,Ua-oktahcOr obenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyran. Tato hydrogenace se může také provádět pomocí hydrogenačních katalyzátorů, ‘jako je platina, · a redukčními činidly včetně organokovových sloučenin a hyOriOů kovů, jako · je borohydrid sodný, dibrom, diisoámylboran, lithiumaluminiumhydrid a tri‘met^^oj^^^^ithiumalumin^^mhyOrid.

Rozumí se, že veškeré výše popsané syntetické reakce se provádějí se sloučeninami s hydroxyskupinami v poloze 1, to jest kde R1 ve výše uvedeném obecném vzorci je atom vodíku. · Kterákoli z 1-hydroxyslouČenin dosud popsaných se může převést na 1-alkanoyloxyderiváty, kde R1 je alkanoyl 's 1 až 4 atomy uhlíku, reakcí s acylačním Činidlem. Například 10-oxo-derivát, jako je l-hydroyy-3-isodecy1-00-xoo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-úktahydrbbenzo [ b ] cykloheptaLd ] - í pyran, se může nechat reagovat s ekvimso lárním množstvím aeylačního činidla, jako 'je · halogeni-O nebo anhyOriO alkanové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku za vzniku •odpoívíOajícího l-alkansyroxy-:L0-axsOenvátuι. (Redukcí tohoto derivátu, jak bylo uvedeno Výše, se připraví odpovídající '-αlkansy1irxy-10-hydroxyoktahyddsbentscyk1shepztapyran podle vynálezu. A1kαnzy1oxys1sučeniny připravené tímto způsobem jsou použitelnými farmaks1sgiekými prostředky. iPoprípadě se mohou převést na základní 1^О^оуО^^^у jednoduchou kyselou něho bazickou ΙιΟ^^^ι.

• · Následující seznam reprezentativních sloučenin · objasňuje rozsah benzocykloheptapytranů podle vynálezu. Seznam není formulován vyčerpávajícím způsobem, ale uvádí pouze příklady sloučenin:

Q± )-6,lla-dгans-0-hydroxy-3-n-heoy1o9osxs-'0-ethoxykαrbonyl-0,6a,7,89,10,i ll,lls-oktaУodrobents [ b ] cyklohepta[Ojpyran, '( ± )-6a,lla-eis-l-hydrzxy-3-( 1,2,3-trimethylhexyl j -6,6-dimethyl' -9-methoxykadbony1-10-oxsΊ o6,6a,7,8,9,9fll,lla-oktahydiObenzoo ' [b]eyklsheptα[Ojpyrαn, i( — ) -6a,lla-trans-l-hy di’oxy-3- (1-methyl1 -2-hepteny 1) -9-isobutoxykar bony MO-zoo' 6,l^г^,77^8l,9(^,l:L,:L1La-sktah^,^ι^l^<sb1^lí^5ít^r[»]o cyklohepta [ O ] pyran, i( ± j-6a,lla-trans-l-aeetsxy-3-(l,2-dimethylI ok tyl) -6,6-0imethy--9-oxz-6,6a,7,8,9,10,i ll,lls-oktaУodrobenta [ b j cyklohepta [ O ] pyran, '( ± )-6a,llα-eis-l-rormyroxy-3-(2-.hexenylj-10-οχο-6,66,7,ejGJOjll.lla-oktahydro- bento[b]cyklshepta[O]pydan, '(± )-6a,llα-cis-l-hydrsxy-3-n-sktyl' -6,6-di'methyI-9-ethyl-9-hydroxyo 6,6a,7,O,9,l1,ll,lla-sktahydrobents- [b]cyklohepta [ Oj pyran, ' ( — ) -6a,lla-trans-0-hydaoxy-3- (1,21 -Oimethylpentyl j-lOR-hydroxy-6,6a,7,8,9,9O,ll,ldα-zktahyOrabenzz (bjcyklohepta [ O ] pyran, ‘

1( ± )-6a,lla-trans-l-isobutyroxy-3-n-heptylo'0α-hy0dsoy-'0/:0methy0-066a,7,8,9,'0,o 1O,lla-okta'Уodrobtnta [ b ] cyklohepta[djpyran, l( ± ]-6a,l1a-eis-l-1lydгaxy-3-[1,1-dimethyli heptyl ] -9-ethyl-6,6a,7,l',ll,lla-hexα' hyOr obenzo- [ b ] cyklohepta [ O ] pyran, '( — } --aJla-trans-l-hcOr oxy-S-f 1.,2-dimethyl' -1-hexenyl j o6,6-dimethyl-9-n-pr_lspylo o6,6a,O,8,ll,lla-hexahydrobents [ b ] cyklohepta [ O ] pyran, '( — ) -6a,lla-tгarls-0-acetooy-3- (1-ethyl· ' o2-methylhexyl ] -6,6-dimethyl-10oisSo pdsρy1-6,6a,7,O,ll,llo-hexahydrzbents• [b]cykloheptatd]pyran, '(± }-6a,lla-cis-l-przpiznzxy-3-n-pentyl - · o6,610--rl·methyl-6,6a,7,8,O,lla-hexao hydrobenzojb ] cykloheptaf O]pyran, i( ± )-6a,Ola-tгans-l-hyOrsoy-3-( l-ethyl-' heptyl) o6,6-diinethyll(666,7,8,1O,llao-heoahydro>bento [ b ] cyklohepta [O ] pyran, ' ± j-6α,lla-cis-0-aceroxy-3-n-sktyl: 6,6a,O,8,9,9O.,ll,llα-sktahyOrsbenzz objeyk1ohepta[0]pyran a '(± )-6a,ll.a-t:rαns-l-hyOdsoy-3-(l,l-dimethyloktyl ] -6,6401116^)71-9^1111-6,6a,7,8,ll,lla-heoahy0rabtnzz[b]cyk1shepta[0 ] pyran.

Veškeré oktahydro- a heoahydrobenzo- [b]eyk1shepta[0jpydany připravené podle Vynálezu jsou nové chemické sloučeniny, které mají řadu použitelných farmakologických aktivit a jsou použitelné při léčení stavů běžně se vyskytujících u liOí. Vynález se také týká farmaceutických směsí obsahujících alespoň jednu ze sloučenin podle vynálezu spolu s jedním nebo více farmaceuticky vhodných ředidel, nosičů a přísad. Pzprípadě se jedna nebo více farma

404 9

1β ceuticky aktivních složek může přidávat do směsí obsahujících sloučeninu podle · vynálezu. · Preparáty připravené se sloučeninami podle vynálezu se mohou aplikovat savcům, (zemána lidem pro léčení stavů úzkosti, deprese, glaukomu a bolestí. Zejména · výhodhé přípravky, podle vynálezu jsou ty, které se používají pro léčení hypertense a které Obsahují hypotensivně účinnou dávku sloučeniny výše uvedeného vzorce spolu s nosičem. Zejména· výhodným přípravkem použitelným pro léčení hypertense je přípravek obsahující sloučeninu · výše uvedeného i^^zorce, kde je R¹ atom vodíku, R² alkyl, R³methyl a Z je vybráno ze skupiny· zahrnující

'kde je R⁵ atom vodíku nebo methyl a R⁶'atom . vodíku nebo hydroxyl, ve · spojení s vhodným · nosičem.

Farmaceutické · přípravky sloučenin · · podle «vynálezu ,se upravují na , formy vhodné · pro příslušný požadovaný způsob aplikace. Pro orální aplikaci, která je výhodná, se · sloučeniny podle vynálezu smísí · s nosičem a ředidlem, · , jako je · dextrosa, · laktosa, mannitol, křemičitan vápenatý, · · bramborový škrob, •mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, benzoát draselný a· podobné přísady. Tyto směsi se , lisují do tablet nebo se jimi plní · želatinové kapsle. Směsi se mohou alternativně rozpustit v kapalinách, .jako je · 10% · vodný roztok · glukosy, Isotonický solný roztok, sterilní voda . apod., a aplikace se provádí intravenosně nebo infekčně. Tyto roztoky se · mohou popřípadě lyofilizovat a skladovat ve sterilních ampulkách, připravených pro · rekonstrukci · .přidáním · sterilní · . vody, a použijí se pro intra-muskulární injekce.

Zejména výhodný preparát použitelný pro léčení hypertense u lidí obsahuje jako aktivní sloučeninu · (± ]-6a,l^a^-^trans-l.-l^ydroxy-3-( 1,1-dimeťhylheptyl ]-6,6,9-trimethyl-6,6a,7,10,ll,lla-hexahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyran nebo ( ± ]-6,lla-trans'-l-hydroxy-3- (1,1-dtmethylheptyl) -6,6,9-trim(^i^l^j^l-^-^,,^E^,7jB;i:^,l^l^í-h^(^]^í^l^)^c^i^obenzo^![b]cyklohepta[d]pyran, nebo směs těchto isomerů v množství asi od 100 <g asi do '250 pg ve směsi s nosičem, jako je sacharosa nebo· škrob, v . množství asi od 300 do -500 mg. Tyto .směsi se mohou lisovat na tablety a . aplikovat lidem · s vysokým krevním tlakem v množství od 1 do 4 · tablet za den nebo podle potřeby příslušného · pacienta.

- · Jak již bylo uvedeno, sloučeniny podle vynálezu mají řadu · · farmakologických . · použití. · Převážná . část sloučenin vykazuje při standardních testech analgetický a antidepresívní účinek a také účinek proti úzkosti, jakož i hypotensivní účinek. · · Nejúčinnějšími 'sloučeninami jsou hexahydro- . a · oktahydrobenzocykloheptapyrany · výše uvedeného obecného vzorce, kde R5 · je alkyl s ·1 až· · 4 atomy uhlíku a · R6 je atom vodíku nebo hydroxyl. Zejména výhodnými sloučeninami jsou 9-alkyl- a 10-alkylhexahydrobenzocykloheptapyrany, . zejména · ty, · kde · · · 9-alkylskupinou nebo · 10-^lkylskupinou je methyl. ·Ι když · tyto sloučeniny jsou · výhodné vzhledem k své biologické aktivitě, 'mají všechny tyto sloučeniny biologický účinek. -Například ( ± · J -6a,lla-trans-l-hydroxy-3-

- (1,1-dimeehylheptyl) -6,6-dimethyl-9-etho-

Xykarbonyl-10-oxx-6,66,7,8,9,lO.llllla-oktahydrobenzo [ b ] cyklohepta[ d] pyran · má minimální účinnou dávku (MED) pouze · 2,5 mg/kg· per os při standardním biologickém testu u myší. Obdobně, jestliže se · (± )-6a,.lla*trams-l-hydroxy-3*(l;l*dimethyl- J 'heptyl]-6,6-dimethyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,1l,-

11, llaektahydr obenzo· [b] cyklohepta [ d]pyran · testuje testem se zraněnými krysami, 'vykazuje · MED 5,0 mg/kg - per os. Jestliže· se ( ± ]-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheρtyl]-6,6-dimethyl··10α-hydroxy^.ea^.g.H.llllla-oktahydrobenzoJb]cyklohepta[d] pyran · testuje na analgetický účinek u myší, bylo nalezeno· EDso per· oš 'pouze 0,2 mg/kg. . Při · testu · na· · · snižování krevního · · tlaku u králíků · má (±)-6a,lla-trans-l-hydr oxy-3- (1,1·^<^ϊι^(^^^1^]^11^(^]^1^ι^1) -6,6,1l/3--rimethyl-1lα··.hydroxy-6,6a,7,8,,9,10,11,lal-oklahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyran MED 16 ^g/kg · intravenosně, zatímco . · směs (± ]-6a,lla-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ]-6,6,9-trimethyl-6,6a,7,71,ll,lla-hexahydrobenzo[b]cy'klohepta[d]pyran a 6,6a,7,8,17i71a-h.exa- hydroderivát má . MED · pouze 2 ^ug/kg· · při intravenosní aplikaci.

Jak je patrné z předcházející diskuse· · biologické aktivity, · sloučeniny · podle.· vynálezu jsou použitelné pro· léčení · hypertense, · sta* vů · úzkosti, deprese, bolestí, glaukomu · a podobných onemocnění.· Sloučeniny · se· . · tak mohou použít pro léčení živočichů a lidí trpících jedním nebo více těchto- stavů. . Vynález se tedy také týká metody léčení · hypertense u savců tak, že se aplikuje -hypotensivně účinná látka hypotensivně aktivní sloučeniny podle vynálezu jedinci s hypertensí a potřebou léčení nebo jedinci, .u · .kterého se předpokládá - · vývin hypertense a potřeba profylaktického léčení. Zejména výhodnou metodou léčení .hypertense je · aplikace sloučeniny podle · vynálezu výše uvedeného obecného vzorce, kde je R1 atom vodíku, . R2 alkyl, R³ methyl a Z je vybráno ze skupiny zahrnující

kde je R⁵ atom vodíku nebo methyl a _ R^G'atom vodíku nebo hydroxyl.

' Hypotensivně aktivní benzocykloheptapy‘ranové deriváty podle vynálezu se mohou aplikovat řadou způsobů včetně orální, podkožní, intramuskulární a intravenosní aplikace. Typické dávky používané pro léčení lidí závisí samozřejmě na příslušném hypertensním stavu, který se má léčit, běžně 'se však pohybují · od 0,1 do · 10 ^g/kg tělesné hmotnosti. Denní dávky běžně používané pro léčení hypertense se například pohybují od 1 do 500 pg u pacienta o hmotnosti od '50 do 75 kg. Běžně používaná dávka se pohybuje od 50 pg do asi 100 pg.

' Příprava benzocykloheptapyranových sloučenin podle vynálezu je blíže popsána 'v následujících příkladech. Rozumí se však, že příklady jsou formulovány pouze tak, aby vynález blíže objasnily. Vynález však není žádným způsobem omezen na uvedené sloučeniny a metody.

Přikladl (± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-oxo-ΚΟα-ο^ oxykaa bo nyl-6,6 a,7,8,9,10,11,11a-oktahydrobenzof b ] cyklohepta [ d ] pyr an

Roztok 12,17 g (± )-aaJ(^£^--i^(^i^í^--l-hydroxy-3- (1,1-dim e Пау Hiep t yl ] -6,6-dimethyl-&a,’^,í^,,^,1^0dl00aieexhyddoč^it^6^r^2^z^ob,,d]pyran-1-onu v 175 ml dicУlčгmrtУanu se míchá v atmosféře dusíku a chladí se v lázni s ledem. K studené reakční směsi se přidá 14 g trirtУylčxčшumtrtraflučrč( borátu a pak se přidá 7,7 ml ethyldiazoacetátu. Reakční směs se míchá při teplotě asi '5 °C jednu hodinu a pak se zředí 250 ml 5% vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Organické fáze se oddělí a vodná 'fáze se extrahuje čerstvým dichlormrtУa( nem. Organická fáze se spojí, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získá se 16,2 g produktu ve íormě červeného oleje. Takto vzniklý olej se nanese na chromatografickou kolonu naplněnou silikagrlrm a kolona se eluuje 2 % ethylacetátu v dichlormethanu. Frakce, které podle chromatografte na tenké vrstvě obsahují požadovaný produkt, se spojí a .'rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 5,36 g požadovaného produktu ve formě čirého oleje. Čirý olej se krystaluje z hexanu a dicУlčrmrthaπu a získá se· l ± ](·6a,lla-trans-l-hydčoxy-3-(l,0-dimr*teylУe^tt^l )-6,6-dimethyl-1-oxo-01a-etboxylkarbčπyl(6,6a,7,8,9,10,1l,lla-oktahydrčЪenzo[b]cyklčУepta-d] pyran, t. t. 101 až

102 °C.

IČ (CHC13j:

5,79 p (C = O ester],

5,96 μ (C = O keton],

Ή1 NMR (CDCb):

δ 7,92 (s, 1H],

4,34 (q, 2H), δ 1,34 (t, 3H], MS: m/e 459 (M+).

Analýza: vypočteno pro C2BH42O5 teorie:

C 73,33, H 1,23, nalezeno:

C 73Д0, H 1,44.

P ř í k 1 a d 2 (± )(-a,lla-tгans-l-eydrčxy-3-(l,l( -dimrtУylУrptyl)6,6-dimrthyI-1-rthčxy( karbčnyl(01-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla(čktaУydrčbenzč [ b ] cyklohepta [ d ] pyran

Další cУrčmatčgrafické dělení surového produktu, získaného, jak bylo· popsáno v příkladu 1, poskytlo frakce obsahující požadovanou sloučeninu, jak bylo· ukázáno cУromatografickou analýzou na tenké vrstvě. Příslušné frakce se spojí, rozpouštědlo še odpaří za sníženého tlaku a získá se 2,74 gramu požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje. Takto vzniklý olej se krystaluje z hexanu a získá se (± J-GaJla-trans-l(Уydroxy-3-(l.l(dimrtУylУrptyl)-6,6-dimetУyl-9-rtУΌxykarbonyl-01-oxč-6,6 a,7,8>9,1l011,lla-čktahydrčbe nz ofbjcyklčУrpta-d]pyran, t. · t. 121 až 124 °C.

IC (CHC13):

5,67 μ (C=O ester],

5,10 μ (C=O keton).

H1 NMR (CDCh):

<5 4,22 (q, 2H), δ 1,26 (t, 3H), MS: m/e 459 (M+).

Analýza: vypočteno pro C23H42O5 teorie:

C 73,33, H 1,23, O 17,44, nalezeno:

C 73,07, H ЭДэ, O 17,34.

příklad 3 (+ )-6a,lld(trans-l(hydΓčxy-3-(l,l(

-dimrtУylУrptyl) -6,6-dimeeУy1-9-XčO-1O3204049

-ethoxykarbonyl-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyran

Roztok 1,0 g (± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3- (l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-oxo-10a:-ethoxykarbonyl-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-ok,tahydrobenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyranů v 25 ml pyridinu se skladuje 48 hodin při 25 °C. Reakční směs se zředí vodou a 100 ml ethylacetátu a vodná směs se dvakrát promyje 200 ml dávkami 1N kyseliny chlorovodíkové, jednou 100 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného. Zbylá organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 900 mg produktu ve formě žlutého oleje. Takto vzniklý olej se krystaluje z hexanu a získá se (± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-[l,l-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-:Oxo-10ijŠ-ethoxykarbonyl-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyran, t. t. 96 až

98,5 °C.

IC (CHC13):

5,78 μ (C=O ester],

5,86 μ (C=O keton).

H¹ NMR (CDC13):

δ 4,95 (s, 1H), δ 1,23 ft, 3H), MS: m/e 458 (M⁺).

Analýza: vypočteno pro C28H42O5 teorie:

C 73,33, H 9,23, nalezeno:

C 73,59, H 9,29.

Příklad 4 (± ]-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyran

Roztok 6,0 g směsi obsahující (±J-6a,lla-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-oxo-10a-e,thoxykarbonyl-6,6a,7,8,9,10,ll-,lla-oktahydrobenz,o[b]cyklohepta[d]pyranů a odpovídajícího ΙΟιβ-ethoxykarbonylderivátu se rozpustí v 800 ml kyseliny octové, obsahující 320 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody, a míchá se a zahřívá 2 hodiny к varu. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zředí 1 litrem vody. Vodná reakční směs se extrahuje třikrát 200 ml dávkami dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, promyjí vodou, 5o/₀ roztokem kyselého uhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší se. Odstraněním rozpouštědla, odpařením za sníženého tlaku se získá 4,8 g zelenavého oleje. Takto vzniklý olej se nanese na chromato20 grafickou kolonu naplněnou silikagelem a eluuje se 3 % ethylacetátu a benzenu. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují jeden produkt, se spojí a rozpouštědlo se odstraní odpařením a získají se 2 g Čistého oleje. Olej se krystaluje z hexanu a získá se ( + )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo[b]cyklohepta[djpyran ve formě bílých krystalů, t. t. 102,5 až 104,5 °C.

IC (СНС1з):

5,90 μ (C=O).

H¹ NMR (CDC13):

5,35 (s, 1H), δ 1,17 (s, 6H), δ 0,80 (t, 3H), MS: m/e 386 (M⁺).

Analýza: vypočteno pro C25H38O3 teorie:

C 77,68, H 9,91, nalezeno:

C 77,61, H 9,88.

Příklad 5 (± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo[b]cyklohepta [ d]pyran

Postupem podle příkladu 4 se roztok 3,3 gramu ( ± ]-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-( 1,1dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-ethoxykarbonyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyranů v kyselině octové, vodě a koncentrované kyselině chlorovodíkové zahřívá za míchání 2 hodiny к varu. Produkt se izoluje a čistí chromatografií a krystalizací z methylcyklopropanu a dichlormethanu a získá se (±)-6a,lla-tr ans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo [ b ] cyklohepta [djpyran ve formě bílých krystalů, t. t. 8,15 až

83,5 °C.

IC (CHC13):

5,95 μ (C=O).

Ή¹ NMR (CDC13):

δ 5,92 (s, 1H), δ 1,17 (s, 6H), δ 0,82 [t, 3H), MS: m/e 386 (M⁺).

Analýza: vypočteno pro C25H38O3 teorie:

C 77,68, H 9,91, nalezeno:

C 77,56, H 10,18.

Příklad 6 (± )-6a,lla-trans-l,9af-dihydroxy-3-

- (1,1-dimeth ylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,9,10,llilla-oktahydrobenzz[b]cyklohepta [ d]pyran

Roztok 1,005 g (±)-6a,ir--raans-l-hydroxy-3- (lj-dirnethyltieptyl )-6,6-din№thyl-1-oxo-6,66,7,8,9,10,llilla-oktahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyranu v 5θ ml ethylalkoholu se v jedné dávce přidá k míchané suspenzi 0,6 g borohydridu sodného- v 30 ml ethylalkoholu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a pak přidá k 125 ml studeného roztoku 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se pak oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Organické fáze se spojí, promyjí vodou a vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá bílá pěna. Takto vzniklá pěna se nanese na chromatografickou kolonu plněnou sílikagelem a eluuje se 5% acetonitrilem v dichlormethanu. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě -obsahují hlavní složku, se spojí, rozpouštědlo se -odpaří a získá se produkt ve formě bílé pěny. Produkt je směsí (± l-6a,laa-taaшl·l,9'α-dihydr·oxy a ЬЭ/МШуУгсxy ] -3- (1,1 --d.methy 11h: ppy i ) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,9,10,H,lla-oktahydrobenzo[blcyklohepta[ d ] pyranu.

UV (CHsOHl Amax208 (ε = 43860),

MS: m/e 388 (M+).

Analýza: vypočteno pro C25H41O3 teorie:

C 77,27, H 10,38, nalezeno:

C 77,18, H 10,15.

Příklad 7 {± l^aJla-trans-hlOa-dihydroxy^-

- {1,1-díimehylhe ppy i ) -6,6-dimethy--6,6a,7,8,9,l1,ll,lla-okt7Уydг obenzo [ b ] cykloheptajdlpyran

Postupem podle příkladu 6 se roztok 1,335 gramu (± )-6a,10l-rraan-l-hуУ-oxχll-(l,l-dimethylheptyl l -6,6-dimethxl-1l-oxo-6,6a,l,8,8,10,ll,117-okt7Уydrobenzo'[b]cykl·ohepta[d]pyranu v 75 ml ethylalkoholu redukuje reakcí s 800 mg borohydridu sodného v 35 ml ethylalkoholu. Produkt se izoluje postupem podle příkladu 6 a získá se 1,242 g surového oleje. Chromatografií takto vzniklého oleje na koloně plněné silikagelem a elucí 2 % ac(^t^t^r^ii^rilu v dictlormethanu se získá 468 mg oleje, který krys taluje z hexanu. Získá se tak krystalický (± llΰa,lla·--r:·ans-l,1la-dihydroxχ-l-(llll (dimethylheptyl(-6,6-dimethy--6,6a,8,8,(

I, 10,ll,17l-Ώk7ahyd-obenzo [ b ] cyklohepta[dj pyran, t. t. 101 až 110 °C.

UV (CHsOH) A_ma_X:

201, 273 (ε = 52217, 1124].

H1 NMR (CDC13):

í 7,26 (s, 1Hl,

2,60 (s, 1Hl, δ 1,20 (s, 6Hl, δ 0,83 (t, 3Hl,

MS: m/e 388 [M+).

Analýza: vypočteno pro C25H41O3 teorie:

C 77,27, H 10,38, nalezeno:

C 77,01, H 10,28.

Příklad 8

Dalším chromatografickým dělením surového produktu připraveného v příkladu 7 se získají frakce, které se spojí, a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 1,03 g oleje. Olej se krystaluje z hexanu a získá se bílý krystalický (± )-6a,lra-trnns-1,l0ι?-dimetУylУeptyl(-l,6-dimethy66,7a,7,8,1,1l,-

II, lla-okrуУddrobenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyran, t. t. 146,5 až 147,5 °C.

UV (CH5OHl Amax:

208, 273 (ε = 50016, 1011J.

H NMR (CDC13):

á 6,12 (s, 1Hl, δ 1,18 (s, 6H), δ 0,83 (t, 3Щ,

MS: m/e 388 (M ⁺}.

Analýza: vypočteno pro C25H41O3 teorie:

C 77,26, H 10,38, nalezeno:

C 77,20, H 10,41.

Příklad 9 (± ]-6a,ll.a--rans-l,1Ό-a-dihydroxχ-l-(l,l-dimethylhepty i j -6,6,10,(3-trimethxl-6,6a,7,8,8,10,ll,lla-oktahydrobenzo[b]cyklohepta [ d]pyran

Roztok 1,051 g ( ± l-6a,lla-trans-l-yydroxy-3- (1,1-(1ΐϋ1-ιι lheppy l j -6,6-dimetyyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,1l,lla-oktahydrobenzooblcyklohepta^pyranu v 40 ml bezvodéto diettyletheru se přikape během 10 minut k míchanému vroucímu -roztoku 10 ml bezvodého diettyletteru. Po skončení při204049 dávání se reakční směs míchá a zahřívá 18. hodin k . varu, - načež se ochladí - - na teplotu místnosti, a zředí 100 ml 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, která byla ochlazena na 0°C, v lázni . s ledem. Kyselost reakční směsi se upraví na pH 5 přikapáním 1 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze -se pak oddělí a vodná fáze se extrahuje 50 ml čerstvého diethyletheru. Organické podíly se spojí a dvakrát promyjí 100 ml dávkami vody, jednou 50 ml dávkou chloridu sodného a vysuší se. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku -se . získá 804 mg bílé pěny. Pěna se nanese na chromatografickou kolonu plněnou silikagelem a eluuje se gradientem- rozpouštědel, počínaje 2 % acetonitrilu v dichlormethanu a konče 3 % acetonitrilu v dichlormethanu. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě - obsahují jednu složku, se spojí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 649 mg bílé pěny. Pěna se krystaluje z hexanu a získá se ( ± )-6a,llattrans-l,10«-dihydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6,10á-trimethyl-6,6a,7,8,9,10,llllla-oktahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyran, t. t. 113 až 115 °C.

UV - (CH3OH) Ama_X:

208-(ε = 50187).

H1 NMR -(CDC131: δ 1,20 (s, 6H), . δ 0,83 (t, 3H), MS: m/e -402 (M+).

Analýza: vypočteno pro C26H42O3

teorie: C 77,56,	H 10,52,
nalezeno: C 77,62,	H 10,33.
P ř í k 1 a d	10 .
Dalších	chromatografickým dělením su-

rového podílu získaného v příkladu 9 se získají frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují jednu složku, která je odlišná od produktu podle příkladu 9. Tyto frakce se spojí a rozpouštědlo se -odpaří. Získá se 56 mg ( ± )-dl-6a,lla-trans-l,1O5-dihydroxy-3- (1,'1.-idimethyyheptyy) -6,6,10a-trimethyy-6,66,7,8,9,10,ll,Ha-oktahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyranu ve formě bílé pevné látky.

H1 NMR - (CDCI3):

δ 4,95 (s, 1H), δ 1,19 (s, 6H), δ 0,83 (t, 3H), MS. vypočteno pro - C26H42O3 402,31338, nalezeno: 402,31316.

Příklady - 11 — 12 (± .)-6a,lla-trans-l,9α-dihydroxy-3- (1,1-dimethyyhepty] 1 -6,6,9/3--rimethyl-6,6a,7,8,l,11,ll,lla-oktahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyran a (±)-68,Η-4γ,№-1,9/М-111уу-гоху-3- (1,1-d imethylheptyl )-6,6,9α--l:·imethyУ--),66,7,8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo[ bjcykloheptaj d]pyran

K míchanému vroucímu roztoku 9,7 ml třímolárního roztoku methylmagneslumbromidu v 20 ml diethyletheru se během 10 minut přidá roztok 957 mg (±)--a,lla-trans-l-hydroxy-3- (1,1 - dime thyyheptyl 1 -6,6-dimethyУll-lxo-l,66,7,8,9,10,11,11a-oktahydrobenzo- [ b ] cykloheptaj d] pyranu v 40 - ml diethyletheru. -Reakční směs -se míchá a zahřívá 12 hodin, -ochladí na teplotu místnosti a nalije do 50 ml ledové vody. Přidá - se 1N roztok - kyseliny chlorovodíkové’, a pH roztoku se tak upraví na - 7.- Organické . fáze se pak oddělí a vodná fáze se extrát huje 50 - ml čerstvého diethyletheru. - Organická fáze se spojí, promyjí - jednou - - 100 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného a vysuší. Odpařením -rozpouštědla - za sníženého- tlaku se získá 943 - mg čirého Oleje. Takto vzniklý -olej - se krystaluje - z acetonitrilu a dichlormethanu a získá se bílý . krystalický produkt, ( ± )-6a,lla-trans-l,9a-dihydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl )-6,6,90-trimethyУ-6,6a,l,l,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyran, t. - t. 155,5 - až 157 °C.

UV (CHsOH) A_max 209 (ε = 44 012);

H1 NMR (CDC13):

δ 4,91 (s, 1H), δ 1,17 (s, 6H), δ 0,82 (t, 3H), MS: m/e 402 (M+); :

Analýza vypočteno pro C26H42O3 teorie:c

C 77,56, H 10,52;

......’ 73 nalezeno:

C 77,29, H 10,28._

........... *

Filtrát z výše popsané krystalisace se zahustí k suchu odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a takto vzniklý odparek - se nanese na chromatografickou kolonu naplněnou silikagelem a eluuje se 5o/0 -roztokem methanolu v dichlormethanu. -Frakce, - které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují jednu složku, se spojí, rozpouštědlo se odpaří a získá -se 50 mg bílé pevné látky, kterou je - ^J-aalraa-raas-ll-g^-dihydíOxy-3- (1,1-dimethylheptyl )-6,6,9a-trimethyl-6,6a,'7,8,9,lΌ,ll,llaⁱoktahydrobenzo[b]cyklohepta [ d]pyran.

UV (CH3OH) Amax 209 (ε = 44 012);

H1 NMR (CDC13): δ 6,04 (s, 1H), δ 1,18 (s, 6H), δ 0,84 (t, ЗН),

MS: vypočteno pro C26H12O3 teorie:

402,31338; nalezeno:

402,31316.

Příklad 13 (± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl )-6,6,9-trimethy 1-6,6a,7,8,11,lla-hexahydrobenzo [ b ] cyklohepta[djpyran a ( ± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6,9-trimethyl-6,6a,7,10-ll,lla-hexahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyran

Roztok 100 mg 50:50 směsi (±)-6a,lla-trans-l,9a-dihy droxy-3- (1,1-dimethylheptyl )-6,6,9/?-trimethyl-6,6a, 7,8,9,10,11,11a-oktahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyranu a odpovídající 9/3-hydroxy-9a-methylsloučeniny rozpuštěné v 100 ml benzenu, obsahujícího 100 mg p-toluensulfonové kyseliny, se míchá a zahřívá к varu v baňce opatřené Dean-Starkovým nástavcem pro odstraňování vody. Reakční směs se zahřívá jednu hodinu к varu a pak se ochladí na teplotu místnosti a dvakrát promyje 50 ml dávkami vody, jednou 25 ml 5% vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a jednou 25 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a vysuší, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt ve formě hnědého oleje. Tento olej se čistí chromatografií na koloně naplněné florisilem a eluuje se 2 % roztoku diethyletheru v petroletheru. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují hlavní složku, se spojí a odpařením rozpouštědla se získá směs ( ± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl )-6,6,9-trimethyl-6,6a,7,8,ll,lla-hexahydrobenzo[b)cyklohepta[d]pyranu a odpovídajícího 6,6a,7,10,ll,lla-hexahydrobenzo[b]cykloheptafdj pyranu.

H¹ NMR (CDCI3):

<5 4,9 (s, 1H), δ 1,7 (s, 3H),

MS: vypočteno pro C26H40O2 teorie:

384,30281; nalezeno:

384,30181.

Příklad 14 (+ )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl )-6,6,10-trimethyl-6,6a,7,8,11,lla-hexahydr obenzo [ b ] cyklohepta [ d) pyran a (± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-з-(l,l-dimethylheptyl)-6,6,10-trimethyl-6,6a,7,8,9₎lla-hexahydrobenzo [ b ] cyklohepta[djpyran

Obecným postupem podle příkladu 13 se 500 mg [ ± )-6a,lla-trans-l,10a-dihydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6,10(S-trimethyl-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyranu a odpovídajícího 10jS-hydroxy-10a-methylsloučeniny nechá reagovat s 50 mg ρ-toluensulfonové kyseliny v 75 ml benzenu. Reakční směs se zpracuje normálním způsobem a surový produkt se čistí chromatografií na florisilu elucí 2 % diethyletheru v petroletheru. Příslušné frakce se spojí a zahuštěním ve vakuu к suchu se získá produkt identifikovaný jako směs (± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl )-6,6,10-trimethyl-6,6a, 7,8, ll,lla-hexahydrobenzo[b]cyklohepta[djpyran a odpovídající 6,6a,7,8,9,lla-hexahydrobenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyran.

N¹ NMR (CDC13):

δ 4,9 (s, 1H), δ 2,4 (s, 3H),

MS vypočteno pro C23H40O2 teorie:

384,30281; nalezeno:

384,30234.

Příklad 15 ( ± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dlmethyl-6,6a,7,10,ll,lla-hexahydrobenzo [ b j cyklohepta [ d ] pyran a (+ )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,11,11a-hexahydrobenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyran

Roztok 707 mg ( ± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyranu v 25 ml methanolu obsahujícího 341 mg p-toluensulfonylhydrazidu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku se získá 1,05 g ( ± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9- (p-toluensulfonylhydrazino)-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyranu. Roztok posledně uvedené sloučeniny v 50 ml tetrahydrofuranu se během 30 minut přikape ke studenému míchanému roztoku 0,77 mililitrů diisopropylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu obsahujícímu 3,43 ml 1,0 molárního roztoku n-butyllithia v hexanu. Po skončení přidávání se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá 3 hodiny. Reakční směs se pak zředí přidáním 20 g ledu a pak se nalije do 100 ml směsí diethyletheru a vody (1:1). Etherická fáze se oddělí, promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 500 mg oleje. Olej se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií a získá se 306 mg (± )-6a,10a-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-di204049 τι methyl-6,6a,7,10,ll,lla-hexahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyranu a odpovídajícího Á⁹¹⁰-isomeru.

MS vypočteno pro C25H38O2 teorie:

370,28668;

nalezeno:

370,287.

Příklad 16 (± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl )-6,6,10-trimethyl-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahy drobenzo [ b ] cyklohepta[djpyran

117 mg směsi (± ]-6a,lla-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6,10-trimethyl-6,6a,7,8,ll,lla-hexahydrobenzo[b]cykloheptajdjpyranu a (± )-6a,lla-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6,10-trimethyl-6,6a,7,8,9,lla-hexahydrobenzo[b]cyklohepta[d]pyranu se hydrogenuje v přítomnosti 5% paládia na uhlí v denaturovaném ethanolu při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Produkt se isoluje odfiltrováním katalyzátoru z reakční směsi a odpařením rozpouštědla к suchu. Produkt byl identifikován jako (± )-6a,lla-trans-l-hydr oxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6,10-trimethyl-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahydrobenzo[bjcykloheptajdjpyran. Bylo nalezeno, že oba isomery mají a- a /З-10-methylskupiny.

MS: vypočteno pro C26H42O2 teorie:

386,31846;

nalezeno:

386,31854.

Příklad 17

Přípravek vhodný pro léčení hypertense podle vynálezu může mít následující složení:

( ± )-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6,9-trimethyl-6,6a,7,10,ll,lla-hexahydrobenzo[b]cykloheptafdjpyran 50 /zg (± )-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl) -6,6,9-trimethyl-6,6a,7,8,ll,lla-hexahydrobenzofbjcyklohepta[d]pyran 50 jug monooleát polyoxyethylensorbitolu 50 (Ug práškovací škrob 250 mg

Výše uvedené složky se dokonale smísí a mohou se naplnit do prázdných želatinových kapslí. Tyto kapsle se aplikují per os lidem jednou až čtyřikrát denně a dosáhne se tak regulace vysokého tlaku.

Claims

1. Způsob přípravy oktahydro- a hexahydrobenzo [ b ] cykloheptaf d] pyranů obecného vzorce I, kde je

R¹ atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku nebo alkenyl s 5 až 10 atomy uhlíku,

R³ atom vodíku nebo methyl a

Z část molekuly vybraná ze skupiny zahrnující

R⁴ je atom vodíku nebo alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,

R⁵ je atom vodíku nebo -alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a

Re je atom vodíku nebo hydroxyl, vyznačený tím, že se hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-on obecného vzorce II, kde R² a R³ mají význam uvedený výše, nechá reagovat s alkylesterem diazooctové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu v přítomnosti bortrifluoridu nebo trialkyloxoniumtetrafluoroborátu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce III nebo IV, kde R4 je alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a popřípadě se nechá reagovat takto vzniklá sloučenina s kyselinou za hydrolytických podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce III nebo IV, kde R⁴ je atom vodíku, a popřípadě se takto vzniklá sloučenina redukuje redukčním činidlem nebo katalyticky za vzniku sloučeniny obecného vzo-rce I, kde Z má význam obecného- vzorce V nebo- VI, kde je R5 atom vodíku a R⁶hydroxyl, a popřípadě se takto vzniklá sloučenina nechá reagovat s dehydratačním činidlem za vzniku -sloučeniny vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce VII, VIII, IX nebo X, kde R5 je atom vodíku, a popřípadě se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzo-r ce III nebo IV a R⁴ je atom vodíku s alkylmagnesiumbromidem s 1 až 4 atomy uhlíku za vzniku sloučeniny obecného- vzorce

I, kde Z má význam obecného vzorce V nebo- VI, kde je R5 alkyl s 1 až 4 atomy- uhlíku a R⁶ hydroxyl, a popřípadě se nechá reagovat takto vzniklá sloučenina s dehydratačním činidlem ža vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce VII, VIII, IX nebo X a R5 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a popřípadě se redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce VII, VIII, IX nebo X, kde R5 je atom vodíku nebo- alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, redukčním činidlem nebo katalyticky za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce V nebo VI, kde je R6 atom vodíku a R5 atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a popřípadě se nechá reagovat sloučenina -obecného vzorce I, kde Z má význam obecného vzorce III nebo IV, kde R⁴'je -atom vodíku, s para-toluensulfonylhydrazinem a silnou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z má význam- obecného vzorce VII, VIII, IX nebo X, kde R5 je atom vodíku.

2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu [ ± )-6a ,11.a-tr ans-l-hy d г oxy-3- (1,1-dime thylheptyl)-6,6,9-trimethyI-6,6a,7,10,llllla-hexahydrobenzo- [ b] cyklohepta[ d ] pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat ( + )-6a,lla-trans-l,9-dihydr oxy-3- (1,1-dimethylheptylj-6,, ^ttrimethylAea.ZAg.lO,-

II, lla-oktahydr obenzo [ b ] cyklohepta [ d] pyran s para-toluensulf^^onovou kyselinou.

3. Způsob podle bodu 1 -pro přípravu (± )-

-Sajla-trans-l-hydr oxy-3- [ 1,1-dimethylheptyl ] -6,6,7--timethy tI6,7a,7,8,llllla-texahydr obenzo- [ b ] cyklohepta [ d ] pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat ( - ±--6a,Ι^-ηβ^-Ι^-ύί^ dr oxy-3- (1,1-dimethylheptyll-6,6,9-trimetllyl-6,6a,7,8,9,90,l7l71l-oktahydrobenzo [ b ] cyklohepta [ d ] pyran s para-toluensulfonovou kyselinou.