Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- jiia nowych benzocykloheptapiranów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa o 5—10 atomach wegla lub jgrupe alkenylowa o 5—10 atomach wegla, R3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa, a Z ozna¬ cza grupa o wzorze 3 lub o wzorze 4, w których to wzorach R4 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla. Preparaty farmaceutyczne, izawierajace powyzsze benzocykloheptapirany, ;znajduja zastosowanie do leczenia choroby nadci- rsnieniowej.Bardzo silna aktywnosc biologiczna zwiazków spokrewnionych strukturalnie z aktywnymi zwiazkami z Cannabis sativa L. (konopie), jest po¬ wodem duzego zainteresowania i badan w tej dzie¬ dzinie w ciagu kilku ostatnich lat. Liczne modyfi- Jkacje chemiczne doprowadzily do odkrycia wyjat¬ kowo silnie dzialajacych zwiazków o uzytecznosci klinicznej, pochodnych zwiazków wywodzacych sie z Cannabis.Korzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rych R1 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe imetylowa.W powyzszym wzorze ogólnym 1 i R1 oznacza ^atom wodoru.Z opisu patentpwego Stanów Zjednoczonych .Ameryki nr 3 928 598 znane sa l-hydroksy-3-alki- lo-e^Sa, 7, 7, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo [b, •d] piranony-9 i ich pochodne, bedace srodkami 10 15 30 psychotropowymi, stosowanymi zwlaszcza w lecze¬ niu stanów lekowych i depresji, a takze srodkami uspokajajacymi i przeciwbólowymi.Zwiazki, w których pozycja 6 nie jest podstawio¬ na, wytwarza sie cyklizujac 2-/2'-hydroksymety- lo-5'-etylenodwuoksy- A 1-eykloheksenylo/-5-al- kilo-/lub 5-alkenylo/rezorcyne za pomoca tlenku glinu i uwodorniajac powstaly zwiazek.Zwiazki, w których pozycja 6 podstawiona jest dwoma grupami metylowymi wytwarza sie prowa¬ dzac reakcje iredukcji podwójnego wiazania A lo/ion/ w 10,10a-dehydro-9H-dibenzo(b,d]piranie.Z opisów patentowych stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 944 673 i 3 953 603 znane sa zwiazki o bardzo zblizonej budowie, rózniace sie jedynie podstawnikami. Zwiazki te maja podobne wlasci¬ wosci farmakologiczne i wytwarza sie je w ana¬ logiczny sposób. Szczególowe omówienie metod wytwarzania zwiazków ujawnionych w trzech wyr zej cytowanych opisach patentowych znajduje sie w publikacji RA. Archera i innych, J. Org. Chem. 42, 277 (1977).Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 051 152 znane sa 7, 8, 9, 10-czterowo- doro-6h-dwubenzo[b, d] pirany oraz 1, 2, 3, 4-czte- rowodorocyklopenta[c]benzopirany, czyli zwiazki o 5- lub 6-czlonowym pierscieniu C. W opisie tym nie ma wzmianek na temat mozliwosci wytwarza¬ nia tego typu zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C. Zwiazki ujawnione w opisie wytwarza sie estry- 117 710117710 fikujac benzopirany, zawierajace grupe OH w po¬ zycji 1, a nastepnie utleniajac powstale estry i ewentualnie hydrolizujac tak otrzymane zwiaz¬ ki.Chociaz wiele prac syntetycznych poswiecono modyfikacjom w zakresie podstawników w farma¬ kologicznie czynnych dwubenzo [b, d] piranach, to bardzo malo uwagi skierowano na modyfikacje .strukturalne podstawowego ukladu trójpierscie- niowego tych zwiazków.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 007 207 znane sa pochodne dwuben¬ zo [b, d] piranu o 5-czlonowym pierscieniu C, to jest 1, \ 3, 4r-czterowodorocylklopenta [c] benzopi¬ rany. Zwiazki te wytwarza sie poddajac 5-podsta- wiona rezorcyne reakcji z 2-alkoksykarbonylocy- klopentanonem-1, a nastepnie poddajac powstaly 4-keto-l, 2, 3, 4-czterowodorocyklapeata te] benzo- prran reakcji z halogenkiem alkilomagnezowym i odwadniajac powstaly zwiazek za pomoca kwa¬ su. Równiez w tym opisie brak jest wzmianek na temat zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3859309 znane sa pochodne dwubenzo- [b, d] oksepin zawierajace 7-czlonowy pierscien B typu „homokannabmoidowego". Zwiazki te wytwa¬ rza sie droga reakcji np. rezorcyny z y-ketokwa- sem lub odpowiednim estrem, np. 2-keto-4-mety- locyklobeksanooctanem etylu, reakcji powstalego laktonu z odczynnikiem Grignarda i reakcje pow¬ stalego alkoholu z kwasem, np. kwasem bromowo- dorowym. W opisie tym nie ma jakiejkolwiek in¬ formacji o podobnych zwiazkach zawierajacych 7-czlonowy pierscien C oraz o mozliwosciach wy¬ tworzenia takich zwiazków.W wielu opisach patentowych ujawniono wytwa¬ rzanie pochodnych dwubenzopiranu, zawierajacych w pierscieniu C heteroatomy, np. atomy siarki lub azotu. Zwiazki takie, znane np. z opisów patento¬ wych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4025630, 39-40421 i 3072880, zawieraja 5- lub 6-czlonowy pier¬ scien C.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3941782 znane sa pochodne dwuben- zopiranu, w których pierscien G ma 5—9 czlonów, przy czym szczególowo opisano zwiazki o 5- do 7-czlonowym pierscieniu C. Omawiane zwiazki za¬ wieraja jako podstawnik w pierscieniu A hetero¬ cykliczna grupe acyloksylowa.W omawianym opisie brak jest ponadto jakich¬ kolwiek wskazówek na temat sposobu wytwarza¬ nia zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C (w zwiazku z czym zastrzezenia patentowe, dotyczace sposobu wytwarzania ujawnionych zwiazków zo¬ staly ograniczone do sposobów wytwarzania zwiaz¬ ków o 5- lmb 6-czlonowym pierscieniu C).Tak wiec opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3941782 dotyczy zwiazków zasadniczo rózniacych sie budowa od zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a co wiecej, nie sugeruje celu wytwarzania takich zwiazków i nie podaje zadnych wskazówek, codo sposobu ich wytwarzania.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3507885 znane jest wytwarzanie róz¬ nych czterowodoro-i szesciowodorodwubenzo [b, dj piranów, przyczym w opisie brak jest jakiejkol¬ wiek wzmianki na temat zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C, a takze na temat mozliwosci otrzy- 5 mania takich zwiazków. Opis ten nie zawiera tak¬ ze zadnych wskazówek, na podstawie których moz¬ na by opracowac sposób wytwarzania zwiazków^ o wzorze 1.W zadnym z wyzej omówionych opisów paten- io towych nie ma jakichkolwiek sugestii co do wla¬ sciwosci biologicznych zwiazków o wzorze 1, któ¬ re decyduja o ich szczególnej przydatnosci w me¬ dycynie.Najpelniejszy przeglad stanu techniki, dotycza- 15 cego chemii zwiazków typu zblizonego do zwiaz¬ ków o wzorze 1 znalezc mozna w publikacji Me— choulama i innych, „Recent Advances in the Che- mistry and Biochemistry of Cannabis", Chemical Reviews, 76, 75—108 (1975). W pracy tej nie 20 wspomniano nawet o pochodnych dwubenzo [b, dl piranu zawierajacych 7-czlonowy pierscien C.Tak wiec zwiazki o wzorze 1, wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, nie byly nigdy dotad znane, przy czym ich budowa wykazuje zasadni- 25 cze róznice w stosunku do budowy znanych zwiaz¬ ków tego typu. Dzieki tej unikalnej budowie- zwiazki o wzorze 1 sa znacznie korzystniejsze od zwiazków znanych pod wzgledem dzialania biolo¬ gicznego, gdyz nie wykazuja one zadnego szkodli- 30 wego dzialania ubocznego, wlasciwego wszystkim, znanym zwiazkom marihuanopodobnym.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest * to, ze szesciowodorodwubenzo [b, d]piranon-9 o wzorze ogólnym 2, w którym R* i Rs maja wyzej podane 35 znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem alkilowym? o 1—4 atomach wegla kwasu dwuazooctowego w obecnosci trójfluorku boru lub czterofluorobo- ranu trójalkilooksoniowego.W powyzszym wzorze R* oznacza grupe alkilo¬ wa o 5—JO atomach wegla lub grupe alkenyIowa o 5-^-10 atomach wegla. Okreslenia te dotycza gru$» stosowanych w chemii dwubenzopiranów. Przykla¬ dem grup alkilowych o 5—10 atomach wegla sa proste lub rozgalezione grupy, takie jak n-penty- Iowa, n-heksylowa, n-heptylowa, 1, 1-dwumetylo- heptylowa, 1, 2-dwumetyloheptylowa, 1-etylookty^- lowa, n-iheksylowa, n-heptylowa, 1, 1-dwumetylo- heptylowa, 1-propyloheksylowa, izooktylowa, n-de- cylowa i podobne.Okreslenie „grupa alkenylowa o 5—10 atomach 00 wegla", podobnie dotyczy prostych lub rozgalezio¬ nych znanych grup alkenylowych, takich np. jalc 2-pententylowa, 3-heksenylowa, 5-heptenylowa,, 1, l-dwumetylo-2-heptenylowa, 1, 2-dwumetylo-l— -heptenyLowa, 2, 3-dwumetylo-2-heptenylowa, 1- -etylo-2-oktenylowa, 2-etykHl-heptenylowa, JL2-de- centylowa, 1-nonenylowa, 1-metylo-1-nonenyIowa i podobne.W omawianym powyzej zmiennym podstawniku: eo okreslanym symbolem Z, R4 oznacza grupe alkok- sykarbonylowa o 1—4 atomach wegla. Przykladem, takich grup moze byc grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa i III— -rz.-butoksykarbonylowa. 65 Nazwy zwiazków wytwarzanych sposobem we—117 710 dlug wynalazku sa podane w niniejszym opisie w odniesieniu do numeracji przedstawionej we wzorze ogólnym 1, w którym Z ma znaczenie po¬ dane uprzednio i w którym dwa atomy wegla gru¬ py Z maja numeracje odpowiednio 9 i 10, jak to podano we wzorach dotyczacych podstawnika Z.Nalezy zwrócic uwage, ze chociaz atomy wegla Ga i lla w miejscu polaczenia pierscieni sa cal¬ kowicie nasycone, to mozliwe jest istnienie róz¬ nych izomerów optycznych z powodu asymetrycz¬ nych orientacji mozliwych przy tych atomach.W nazewnictwie tych izomerów stosuje sie naste¬ pujace reguly.Jesli atom wodoru w pozycji 6a jest skierowa¬ ny w przeciwna strone czasteczki niz atom wodo¬ ru w pozycji Ida, to konfiguracje okresla sie jako trans, a dokladniej zwiazek nazywa sie 6a, lla- -trans- racematern.Nalezy dalej zauwazyc, ze przy konfiguracji trans mozliwe jest istnienie dwóch izomerów op¬ tycznych. Np., absolutna konfiguracja stereoche¬ miczna atomu wodoru w pozycji 6a moze byc taka, ze jest on polozony pod plaszczyzna pierscienia, w którym to przypadku ma sie do czynienia z atomem wodoru GaS.Podobnie, jesli atom wodoru w pozycji lla znaj¬ duje sie nad plaszczyzna pierscienia, to jest on okreslany jako atom llaS.Natomiast jesli atom wodoru w pozcji 6a znaj¬ duje sie na plaszczyznie pierscienia, to okreslany jest jako atom 6aR i tak samo jesli atom wodoru w pozycji lla jest polozony pod plaszczyzna pier¬ scienia, to okresla sie go jako atom llaR. Dwa 6a, lla-trans-izomery tworza racemiczna pare izome¬ rów oznaczona symbolem d, 1- lub ±. Oba atomy wodoru w polozeniu 6a i lla moga byc skierowa¬ ne w te sama strone plaszczyzny pierscienia i wte¬ dy zwiazek nazywany jest cis-racematern, a do¬ kladniej 6a, lla-cis-racematem. ' Jesli oba atomy wodoru w pozycji 6a i lla sa skierowane nad plaszczyzne pierscienia, to zwia¬ zek bardziej dokladnie nazywa sie 6aR, llaS-cis- -izomerem, natomiast w przypadku gdy oba ato¬ my wodoru sa skierowane pod plaszczyzne cza¬ steczki, to odpowiedni izomer okresla sie jako 6aS- -llaR-cis-izomer. Oba izomery cis tworza lacznie racemiczna pare d, 1- lub (±).Absolutna konfiguracja stereochemiczna w po¬ zycjach 6a i lla henzocykloheptapiranów wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku nie jest w opisie podawana. Nalezy przyjmowac, ze okresle¬ nie „cis" dotyczy nie tylko poszczególnych izome¬ rów, bedacych odbiciami lustrzanymi w pozycjach 6a i lla zwiazków o podanym uprzednio wzorze, ale takze mieszanin d, 1- lub (±) tych cis-izome- rów.Podobnie, okreslenia „trans" obejmuje zarówno 6aS, llaS-izomer i jego lustrzane odbicie 6aR, llaR, jak i racemiczna mieszanine (±) tych tran- -izomerów.Konfiguracja stereochemiczna w pozycjach 6a i lla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest uwarunkowana konfiguracja zwiaz¬ ków wyjsciowych, poniewaz synteza za pomoca stosowanych w sposobie wedlug wynalazku metod, przebiega z zachowaniem konfiguracji Poza tym, poniewaz^ jeden z poszczególnych czynnych optycz¬ nie izomerów moze nie wykazywac lub wykazy- 5 wac mala aktywnosc biologiczna, to korzystniej jest wykorzystywac jako aktywne leki mieszaniny racemiczne <±) niz otrzymywac i stosowac odpo¬ wiednie optycznie czynne izomery.Przyjmuje sie, ze (±)-6a, lla-trans-izomery sa na ogól nieco bardziej aktywne biologicznie nisk io izomery (±)-6a, lla-cis. Dlatego tez korzystne jest wytwarzanie i stosowanie (±)-trans-benzofb]cyklo~ hepta[d]piranów. Takie tez zwiazki sa korzystne jako skladniki aktywne w preparatach farmaceu¬ tycznych i w stosowaniu w lecznictwie. 15 W nazwie zwiazku wytwarzanego sposobem we¬ dlug wynalazku sa podane w niniejszym opisie stereochemiczna, np. (±)-trans, (±)-cis itp. Wszy* stkie zwiazki traktuje sie jako benzo{b]cyklohep- ta[d]pirany, zawierajace podstawniki wymieniane 20 w kolejnosci ich polozenia w pierscieniu.Benzo[b]cyklohepta[d]ipirany otrzymuje sie z sze- sciowodorodwubenza[b,d]piranonów~9 o wzorze ogólnym 2, które mozna otrzymac na drodze róz¬ nych syntez znanych w literaturze chemicznej. 25 Zarówno (±)-6a, 10a-cis-, jak i (±)-6a,-10a-trans- -szesciowodorodwubenzo [b, d] piranon-9 mozna otrzymywac sposobami opisanymi w opisach pa¬ tentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3953603 i 3507885. Optycznie czynne pochodne cis* 30 i trans-piranonu mozna otrzymywac w sposób po¬ dany przez Archer'a i wsp. w J. Org. Chem.j, 422277 (1977).Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w na¬ stepujacy sposób. 35 l-hydroksy-3-alkilo (lub 3-alkenylo)-6a, 7, 8, 9,. 10, li3a-szesciowodoro-6H-dwubenzo [b, dl pira¬ non-9 poddaje sie reakcji z estrem alkilowym o 1—4 atomach wegla kwasu dwuazooctowego, w obecnosci katalizatora, takiego jak czterofluorobo-^ 40 ran trójalkilooksoniowy lub trójfluorek boru. Ester kwasu dwuazooctowego reaguje z grupa 9-keto* dwubenzopiranon. W wyniku ostatecznym reakcji nastepuje wydzielanie sie azotu i równoczesne po¬ wiekszenie pierscienia. Otrzymuje sie mieszanine4 45 (5-ketoestrów, to znaczy zwiazków o wzorze 1,. w którym R1 oznacza atom wodoru, R* oznacza grupe alkilowa lub alkenylowa, Ra oznacza atom. wodoru lub grupe metylowa i Z oznacza grupe o wzorze 3 lub o wzorze 4, w których R4 oznacza: 50 grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla.Reakcje na ogól prowadzi sie, mieszajac ester alkilowy o 1—4 atomach wegla kwasu dwuazooc¬ towego, katalizator, którym jest czterofluoroborani trójalkilooksoniowy lub trójfluorek boru i szescio- 55 wodorodwubenzo [b, d] piranon-9 w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku, takim jaik chlorowco- weglowodór, np. chlorek metylenu, chloroform,, dwuchloropropan lub podobny; eter, np. eter ety¬ lowy, czterowodorofuran i podobne; weglowodór 60 aromatyczny, np. benzen, toluen, dwuchloroben- zen lub podobne obojetne rozpuszczalniki. Calosc* miesza sie w temperaturze od okolo —10°C do oko¬ lo 20°C, w ciagu od okolo 10 minut do okolo 3 go¬ dzin. es Reagenty stosuje sie w ilosciach w przyblizeniu!117 710 8 równomolowych, chociaz mozna równiez stosowac nadmiar któregos z nich bez widocznego wplywu na wydajnosc otrzymywania benzocykloheptapira- nu.Korzystnie, nadmiar okolo 2—3 moli dwuazooc- tanu alkilowego poddaje sie reakcji z mieszanina o stosunku molowym 1—3 dwubenzopiranonu i czterofluoroboranu trójalkilooksoniowego. Pro¬ dukt reakcji latwo sie wyodrebnia, przemywajac po prostu mieszanine reakcyjna wodnym roztwo¬ rem zasady, takim jak rozcienczony roztwór wo¬ doroweglanu sodowego lub wodorotlenku sodowe¬ go, rozdzielajac warstwy i odparowujac rozpusz¬ czalnik z warstwy organicznej pod zmniejszonym cisnieniem. Produktem reakcji jest mieszanina izo¬ merów geometrycznych w pozycjach 9 i 10.W szczególnosci, w powyzszej reakcji otrzymuje sie mieszanine 9-keto-10-alkoksykarbonylo- i 9-al- koksykarbonylo-10-ketoosmiowodorobenzo [b] cy- kloheptafdjpiranów. Mieszanine taka lalwo sie roz¬ dziela na poszczególne skladniki droga zwykle stosowanego rozdzialu chromatograficznego, takie¬ go jak chromatografia na adsorbentach stalych, krystalizacja frakcjonowana, wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa itp.Otrzymane w powyzszy sposób 9-keto-10-alko- ksykarbonylo- i 9-alkoksykarbonylo-10-keto-osmio- wodorobenzo [b] cyklohpeta fd] pirany sa uzytecz¬ ne jako srodki farmakologiczne, a takze korzystnie stosuje sie je jako pólprodukty w syntezie innych zwiazków. Zwiazki te mozna np. hydrolizowac i otrzymywac odpowiednio 0-ketokwasy, które z latwoscia daja sie dekarboksylowac w podwyz¬ szonej temperaturze.Nalezy zauwazyc, ze opisana powyzej reakcje prowadzi sie na zwiazkach zawierajacych grupe 1-hydroksylowa, to znaczy na zwiazkach, w któ¬ rych R1 oznacza atom wodoru;}- Wszystkie osmiowodorobenzo [b] cyklohepta [d] pirany wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa nowymi zwiazkami chemicznymi, wykazujacy¬ mi rózne uzyteczne cteialania farmakologiczne i tym samym znajduja one zastosowanie w leczeniu schorzen wystepujacych powszechnie u ludzi. Pre¬ paraty farmaceutyczne zawieraja co najmniej je¬ den zwiazek o wzorze 1 i jeden lub wiecej dopu¬ szczalnych w farmacji rozcienczalników lub no¬ sników.W razie potrzeby preparat zawierajacy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku moze równiez zawierac jeden lub wiecej innych czyn¬ nych farmakologicznie leków. Preparaty te mozna podawac ssakom, zwlaszcza ludziom, cierpiacym na stany lekowe, depresje, jaskre lub ból.Szczególnie korzystnym preparatem jest prepa¬ rat uzyteczny w leczeniu choroby nadcisnieniowej, zawierajacy skutecznie obnizajaca cisnienie ilosc zwiazku o wzorze ogólnym 1 i odpowiedni no¬ snik.Preparaty moga miec postac dogodna w po¬ szczególnym sposobie podawania, pozadana w in¬ dywidualnym przypadku. Do podawania doustne¬ go, które jest korzystne, zwiazek aktywny miesza sie z nosnikami i rozcienczalnikami, takimi jak dekstroza, laktoza, mannitol, krzemian wapniowy, skrobia ziemniaczana, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza, benzoesan potasowy i podobne. Preparaty takie mozna prasowac w ta¬ bletki lub napelniac nimi zelatynowe kapsulki. 5 Mieszaniny mozna alternatywnie rozpuszczac w cieczach, takich jak 10% roztwór wodny glukozy, izotoniczny roztwór chlorku sodowego, jalowa wo¬ da i podobnych, i podawac iniekcyjnie, np. dozyl¬ nie. Roztwory takie mozna ewentualnie liofilizo- 10 wac i przechowywac w sterylnych ampulkach i nastepnie, w razie potrzeby, rozpuszczac w wo¬ dzie do iniekcji i otrzymywac postac do stosowa¬ nia domiesniowego.Jak juz uprzednio wspomniano, zwiazki wytwa- !5 rzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja róz¬ nego rodzaju aktywnosc farmakologiczna. Wiek¬ szosc zwiazków wykazuje aktywnosc w standardo¬ wych testach na dzialanie przeciwbólowe, przeciw- depresyjne, przedwiekowe oraz dzialanie obniza- 2o jace cisnienie. Np. najmniejsza dawka skuteczna (MED) dla (±)-6a, lla-trans-l-hydroksy-3-/l,l-dwu- metyloheptylo/-6, 6-dwumetylo-9-etoksykarbony- lo-10-keto-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, lla-osmiowodoro¬ benzo [b] cyklohepta [dj piranu wynosi przy po- 25 dawaniu doustnym tylko 2,5 mg/kg, jak to stwier¬ dzono w standardowym tescie na myszach.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa uzyteczne w leczeniu choroby nadcisnienio¬ wej, stanów lekowych, bólów, jaskry, depresji i po- 30 krewnych schorzen. Zwiazki o wzorze 1 mozna wiec stosowac do leczenia zwierzat i ludzi cier¬ piacych na jedna lub kilka powyzszych chorób.Sposób leczenia choroby nadcisnieniowej u ssa¬ ków, polega na podawaniu dawki obnizajacej ci- 35 snienie aktywnego zwiazku, pacjentom cierpiacym na chorobe nadcisnieniowa i wymagajacym lecze¬ nia lub pacjentom z podejrzeniem tej choroby i po^ trzeba leczenia, profilaktycznego.Wykazujace aktywnosc obnizajaca cisnienie ben- 40 zocykloheptapirany, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, mozna padawac w rózny sposób, w tym doustnie, podskórnie, domiesniowo i dozylnie. Ty¬ powa wielkosc dawki w leczeniu ludzi moze sie zmieniac w zaleznosci od wielkosci nadcisnienia, 45 ale na ogól wynosi od okolo 0,1—10 \ig/k& ciezaru ciala. Dzienna dawka zwykle stosowana w lecze¬ niu nadcisnienia wynosi np. okolo 1—500 jig, dla pacjenta o ciezarze ciala okolo 50—75 kg. Typowa wielkosc dawki wynosi okolo 3'0—1IO1O |ig. 50 Sposób wytwarzania benzocykloheptapiranów jest bardziej szczególowo przedstawiony w poniz¬ szych przykladach.Przyklad I. (±)6a, lla-lirans-l-hydroksy- -3-/1, l-dwumetyloheptylo/-6, 6-dwumetylo-9-keto- M -10 a-etoksykarbonylo-6, 6a, 7, 8, 9, liO, 11, 11-a- -osmiowodorobenzo [b] cyklohepta [d] piran.Do chlodzonego w lazni lodowej roztworu 12,97 g (±)-6a. K0a-trans-l-hydroksy-3-/l, 1-dwumetylohep- tylo/-6, 6-dwumetylo-l6a, 7, 8, 9, 10, LOa-szesciowo- 60 dorodwubenzo [b, d] piranonu-9 w 175 ml chlorku metylenu, dodaie sie podczas mieszania w atmo¬ sferze azotu 14 g czterofluoroboranu trójetylook- soniowego, a nastepnie 7,7 ml dwuazooctanu etylu.Calosc miesza sie w ciagu jednej godziny w tem- 65 peraturze okolo 5i°C, a nastepnie rozciencza 250 ml9 5% roztworu wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego.Warstwe organiczna oddziela sie, a wodna ek¬ strahuje nastejpna porcja chlorku metylenu. Po¬ laczone ekstrakty organiczne suszy sie i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 16,2 g produktu w postaci czerwonego oleju. Olej ten chromatografuje sie na kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac do elucji 2% roz¬ twór octanu etylu w chlorku metylenu.Frakcje zawierajace- wedlug chromatografii cienkowarstwowej pozadany produkt laczy sie i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymu¬ je sie 5,36 g produktu w postaci jasnego oleju. Po krystalizacji z heksanu i chlorku metylenu otrzy¬ muje sie (±)-6a, lla-trans-l-hydroksy-3-/l, 1-dwu- metyloheptylo/-6, 6-dwumetylo-9-keto- lOa-etoksy- karbonylo-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, lla-osmiowodoro- benzo [b] cyklohepta [d] piran o temperaturze top¬ nienia 101—102°C.Widmo IR (CHC13):5,78 (estrowa grupa C = 0) i 5,86 (ketonowa grupa _C = 0) u.Widmo PMR (CDC13) a : 7,82 (s, 1H), 4,34 (q, 2H) i 1,34 (t, 3 H).Widmo masowe: m/e 458 (M+).Analiza elementarna dla C28H42O5 obliczono: C — 73,33, H — 9,23%; znaleziono: C — 73,10, H — 9,44%.Przyklad II. (±)-6a, lla-trans-1-hydroksy- -3-/1,1-dwuimetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-9-etole- sykarbonylo-10-keto-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, lla-osmio- wodorobenzo [b] cyklohepta [d]-piran.Po dalszym oczyszczaniu chromatograficznym surowego produktu z przykladu I otrzymuje sie 7 710 10 frakcje zawierajace zgodnie z chromatografia cien¬ kowarstwowa pozadany produkt. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2,74 g 5 produktu w postaci jasnozóltego oleju, z którego po krystalizacji z heksanu otrzymuje sie (±)-6a, l!la-trans-il-hydroksy-3-/14-dwumetyloheptolo/-6,6- -dwumetylo-9-etoksykarbonykHrO-keto-6^6a,7,8,9,10, 11,11 a-iosmiowodoirobenzo Tb] cyklohepta [d] piran 10 o temperaturze topnienia 121—*124J°C.Widmo IR (CHC13): 5,67 (estrowa grupa C = 0) i 5,90 (ketonowa grupa C = 0) u.Widmo PMR (CDC13) a : 4,22 (q, 2H) i 1,26 (t, 3H).Widmo masowe: m/e 458 (M+). 15 Analiza elementarna dla C^H^Os Obliczono: C-73,33, H-9,2,3; 0-H^44j( Obliczono: C — 73$3, H — 9,2i3; O — 17,44 Znaleziono: C — 713,07,, H — 9,05, O — 17,#4M. 20 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych benzocykloheptapi- ranów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atomach wegla lub grupe alkenylowa o 5—10 ato- 25 atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa o 5—10 mach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Z oznacza grupe o wzorze 3 lub o wzorze 4, w których to wzorach R4 oznacza gru¬ pe alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla,. 30 znamienny tym, ze szesciowodorodwubenzo [b, d] piranon-9 o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3- maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem alkilowym o 1—4 atomach wegla kwasu dwuazooctowego w obecnosci trójfluorku boru lub? 35 czterofluoroboranu trójalkilooksoniowego.117 710 r.'ZV 0R1 Ula R3- 6a R: R! Wzór t Wzór 2 OR' M /gier C4? /TTo\ Wtór 3 Wzór 4 ZGK 5, Btm. zarn. 9293 — 80 egz.Cena 100 zl PL