Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzocykloheptapiranów o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa o 5-10 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 5-10 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Z oznacza grupe o wzorze 2 o wzorze 3, lub o wzorze 4.Preparaty farmaceutyczne zawierajace powyzsze benzocykloheptapirany, znajduja zastoso¬ wanie do leczenia choroby nadcisnieniowej.Bardzo silna aktywnosc biologiczna zwiazków spokrewnionych strukturalnie z aktywnymi zwiazkami z Cannabia sativa L. (Konopie), jest powodem duzego zainteresowania i badan w tej dziedzinie w ciagu kilku ostatnich lat. Liczne modyfikacje chemiczne doprowadzily do odkrycia wyjatkowo silnie dzialajacych zwiazków o uzytecznosci klinicznej, pochodnych zwiazków wywo¬ dzacych sie z Cannabia sativa.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 928 598 znane sa l-hydroksy-3- alkilo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzeno[b,d]piranony-9 i ich pochodne, bedace srodkami psychotropowymi, stosowanymi zwlaszcza w leczeniu stanów lekowych i depresji, a takze srodkami uspakajajacymi i przeciwbulowymi. Zwiazki, w których pozycja 6 nie jest podstawiona, wytwarza sie cyklizujac 2-/2'-hydroksymetylo-5'-etylenodwuoksy- A*-cyklohekseny- lo/-5-alkilo /lub 5-alkenylo/rezorcyne za pomoca tlenku glinu i uwodorniajac powstaly zwiazek.Zwiazki, w których pozycja 6 podstawiona jest dwoma grupami metylowymi wytwarza sie prowadzac reakcje redukcji podwójnego wiazania A10(10i) w 10,10a-dehydro-9H-dibenz© [b4]piranie.Z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 944 673 i 3 953 603 znane sa zwiazki o bardzo zblizonej budowie, rózniace siejedynie podstawnikami. Zwiazki te maja podobne wlasciwosci farmakologiczne i wytwarza sie je w analogiczny sposób. Szczególowe omówienie metod wytwarzania zwiazków ujawnionych w trzech wyzej cytowanych opisach patentowych znajduje sie w publikacji R.A. Archera i innych, J. Org. Chem., 42, 2277 (1977).Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4051152 znane sa 7,8,9,10- czterowodoro-6H-dwubenzo[b,d]pirany oraz l,2,3,4-czterowodorocyklopenta[c]benzopirany, czyli zwiazki o 5- lub 6-czlonowym pierscieniu C. W opisie tym nie ma wzmianek na temat mozliwosci wytwarzania tego typu zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C. Zwiazki ujawnione w2 120 365 opisie wytwarza sie estryfikujac benzopirany zawierajace grupe OH w pozycji 1, a nastepnie utleniajac powstale estry i ewentualnie hydrolizujac tak otrzymane zwiazki.Chociaz wiele prac syntetycznych poswiecono modyfikacjom w zakresie podstawników w farmakologicznie czynnych dwubenzo[b,d]piranach, to bardzo malo uwagi skierowano na modyfikacje strukturalne podstawowego ukladu trójpierscieniowego tych zwiazków.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 007 207 znane sa pochodne dwubenzo[b,d]piranu o 5-czlonowym pierscieniu C, tojest l,2,3,4-czterowodorocyklopenta[c]ben- zopirany. Zwiazki te wytwarza sie poddajac 5-podstawiona rezorcyne reakcji z 2- alkoksykaibonylocyklopentanonem-1, a nastepnie poddajac powstaly 4-keto-l,2,3,4-czterowodo- ro-cyklopenta[c]benzopiran reakcji z halogenkiem alkilomagnezowym i odwadniajac powstaly zwiazek za pomoca kwasu. Równiez w tym opisie brak jest wzmianek na temat zwiazków o 7- czlonowym pierscieniu C Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki ne 3 859 306 znane sa pochodne dwubenzo[b,d]oksepin zawierajace 7-czlonowy pierscien B typu „homokannabinoidowego".Zwiazki te wytwarza sie droga reakcji i np. rezorcyny z a-ketokwasem lub odpowiednim estrem, np. 2-keto-4-metylocykloheksanooctanem etylu, reakcji powstalego laktonu z odczynnikiem Grignarda i reakcji powstalego alkoholu z kwasem, np. kwasem bromowodorowym. W opisie tym nie ma jakiejkolwiek informacji o podobnych zwiazkach zawierajacych 7-czlonowy pierscien C oraz o mozliwosciach wytworzenia takich zwiazków.W wielu opisach patentowych ujawniono wytwarzanie dwubenzopiranu zawierajaych w pierscieniu C heteroatomy, np. atomy siarki lub azotu. Zwiazki takie, znane np. z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4025630, 3940421 i 3972880, zawieraja 5- lub 6-czlonowy pierscien C.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 941782 znane sa pochodne dwubenzopiranu, w których pierscien C ma 5-9 czlonów, przy czym szczególowo opisano zwiazki o 5- do 7-czlonowym pierscieniu C. Omawiane zwiazki zawieraja jako podstawniki w pierscieniu A heterocykliczna grupe acykloksylowa. W omawianym opisie brak jest ponadto jakichkolwiek wskazówek na temat sposobu wytwarzania zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C (w zwiazku z czym zastrzezenia patentowe dotyczace sposobu wytwarzania ujawnionych zwiazków zostaly ograniczone do sposobów wytwarzania zwiazków o 5- lub 6-czlonowym pierscieniu C). Takwiec opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 941782 dotyczy zwiazków zasadniczo rózniacych sie budowa od zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a co wiecej, nie sugeruje celu wytwarzania takich zwiazków i nie podaje zadnych wskazówek co do sposobu ich wytwarzania.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 507 885 znane jest wytwarzanie róznych czterowodoro- i szesciowodorodwubenzo[b,d]piranów, przy czym w opisie brak jest jakiejkolwiek wzmianki na temat zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C, a takze na temat mozliwosci otrzymania takich zwiazków. Opis ten nie zawiera takze zadnych wskazówek, na podstawie których mozna by opracowac sposób wywarzania zwiazków o wzorze 1.W zadnym z wyzej omówionych opisów patentowych nie ma jakichkolwiek sugestii co do wlasciwosci biologicznych zwiazków o wzorze 1, które decyduja o ich szczególnej przydatnosci w medycynie.Najpelniejszy przeglad stanu techniki dotyczacego chemii zwiazków typu zblizonego do zwiazków o wzorze 1 znalezc mozna w publikacji Mechoulama i innych, „Recent Advances in the Chemistry and Biochemistry of Cannabis", Chemical Reviews, 76, 75-108 (1975). W pracy tej nie wspomniano nawet o pochodnych dwubenzo[b,d]piranu zawierajacych 7-czlonowy pierscien C.Tak wiec zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie byly nigdy dotad znane, przy czym ich budowa wykazuje zasadnicze róznice w stosunku do budowy znanych zwiazków tego typu. Dzieki tej unikalnej budowie zwiazków w wzorze 1 sa znacznie korzystniejsze od zwiazków znanych pod wzgledem dzialania biologicznego, gdyz nie wykazuja one zadnego szkodliwego dzialania ubocznego, wlasciwego wszystkim znanym zwiazkom marihuanopodob- nym.Cecha sposobu wedlug wynalazkujest to, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R , R i R maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze 6 lub o wzorze 7, w których R oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla, poddaje sie reakcji z kwasem w warunkach120365 3 hydrolizy, po czym powstaly zwiazek o wzorze 8, w którym Y oznacza grupe o wzorze 9 lub 10, a R , R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z p-toluenosulfonylohydrazyna i mocna zasada.Korzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupe metylowa.W powyzszym wzorze 1 R2 oznacza grupe alkilowa o 5-10 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 5-10 atomach wegla. Okreslenia te dotycza grup stosowanych w chemii dwubenzopiranów. Przykladem grup alkilowych o 5-10 atomach wegla sa proste lub rozgalezione grupy, takie jak n-pentylowa, n-heksylowa, 1,1-dwumetyloheptylowa, 1,2-dwumetyloheptylowa, 1-etylooktylowa, 1,1-dwumetylooktylowa, 1,2,3-trójmetyloheptylowa, 1-propyloheksylowa, izooktylowa, n-decylowa i podobne. Okreslenie „grupa alkenylowa o 5-10 atomach wegla", podobnie dotyczy prostych lub rozgalezionych znanych grup alkenylowych, takich jak np. 2- pentenylowa, 3-heksenylowa, 5-heptenylowa, 1, l-dwumetylo-2-heptylowa, 1,2-dwumetylo-l- heptenylowa, 2,3-dwumetylo-2-heptenylowa, l-etylo-2-oktenylowa, 2-etylo-l-heptenylowa, 2- decenylowa, 1-nonylowa, 1-metylo-l-nonenylowa i podobne.W omawianym powyzej wzorze 5 R4 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla. Przykladem takich grup moze byc grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa i IH-rz.-butoksykarbonylowa.Nazwy zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa podobne w niniejszym opisie w odniesieniu do numeracji przedstawionej we wzorze ogólnym 1, w którym Z ma znaczenie podane uprzednio i w którym dwa atomy wegla grupy Z maja numeracje odpowiednio 9 i 10,jak to podano we wzorach dotyczacych podstawnika Z. Nalezy zwrócic uwage, ze chociaz atomy wegla 6a i 1 la w miejscu polaczenia pierscieni sa calkowicie nasycone, to mozliwe jest istnienie róznych izomerów optycznych z powodu asymetrycznych orientacji mozliwych przy tych atomach. W nazewnictwie tych izomerów stosuje sie nastepujace reguly. Jesli atom wodoru w pozycji 6a jest skierowany w przeciwna strone czasteczki niz atom wodoru w pozycji 1 la, to konfiguracje okresla sie jako trans, a dokladniej zwiazek nazywa sie 6a, 1 la-trans-racematem. Nalezy dalej zauwazyc, ze przy konfiguracji trans mozliwe jest istnienie izomerów optycznych. Np. absolutna konfiguracja stereochemiczna atomu wodoru w pozycji 6a moze byc taka, ze jest on polozony pod plaszczyzne pierscienia, w którym to przypadku ma sie do czynienia z atomem wodoru 6aS.Podobnie,jesli atom wodoru w pozycji 1 la znajduje sie nad plaszczyzna pierscienia, to jest on okreslany jako atom 1 laS. Natomiast jesli atom wodoru w pozycji 6a znajduje sie nad plaszczyzna pierscienia, to okreslany jest jako atom 6aR, i tak samo jesli atom wodoru w pozycji 1 la jest polozony pod plaszczyzna pierscienia, to okresla sie gojako atom 1 laR. Dwa 6a, 1 la-trans-izomery tworza racemiczna pare izomerów oznaczana symbolem d,l- lub ±. Oba atomy wodoru w polozeniu 6a i 1 la moga byc skierowane w te sama strone plaszcza pierscienia i wtedy zwiazek nazywany jest cis-racematem, a dokladniej 6a,lla,cis-racematem.Jesli oba atomy wodoru w pozycji 6a i 1 la sa skierowane nad plaszczyzne pierscienia, to zwiazek bardziej dokladnie nazywa sie 6aR, 1 laS-cis-izomerem, natomiast w przypadku gdy oba atomy wodoru sa skierowane pod plaszczyzne czasteczki, to odpowiedni izomer okresla sie jako 6aS-llaR-cis-izomer. Oba izomery cis tworza lacznie racemiczna pare d,l- lub (+).Absolutna konfiguracja stereochemiczna w pozycjach 6a i 11 a benzocykloheptopiranów wytworzonych sposobem wedlug wynalazku nie jest w opisie podawana. Nalezy przyjmowac, ze okreslenie „cis" dotyczy nie tylko poszczególnych izomerów bedacych odbiciami lustrzanymi w pozycjach 6a i 1 la zwiazków o podanym uprzednio wzorze, ale takze mieszanina d,l- lub (±) tych cis-izomerów. Podobnie, okreslenia „trans" obejmuje zarówno 6aS, llaS-izomer i jego lustrzane odbicie 6aR, 1 laR, jak i racemiczna mieszanine (±) tych trans-izomerów.Konfiguracja stereochemiczna w pozycjach 6a i 1 la zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest uwarunkowana konfiguracja zwiazków wyjsciowych, poniewaz synteza za pomoca stosowanych w sposobie wedlug wynalazku metod, przebiega z zachowaniem konfiguracji. Poza tym, poniewaz jeden z poszczególnych czynych optycznie izomerów moze nie wykazywac lub wykazywac mala aktywnosc biologiczna, to korzystniej jest wykorzystac jako aktywne leki mieszaniny racemiczne (±) niz otrzymywac i stosowac odpowiednie optyczne czynne izomery. Przyjmuje sie, ze (±)-6a, 1 la-trans-izomery sa na ogól nieco bardziej aktywne biologicznie4 120 365 niz :2omery (6)-6a, 1 la-cis. Dlatego tez korzystne jest wytwarzanie i stosowanie (i)-trans-benzo- [b; klohepta[-d]piranów. Takie tez zwiazki sa korzystne jako skladniki aktywne w preparatach farmaceutycznych i w stosowaniu w lecznictwie.W nazwie zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku najpierw podaje sie konfiguracje stereochemiczna, np. (±)-trans, (±)-cis itp. Wszystkie zwiazki traktuje sie jako benzo[b]cyklohepta[d]pirany, zawierajace podstawniki wymienione w kolejnosci ich polozenia w pierscieniu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w nastepujaco.Hydrolize pochodnych alkoksykarbonylowych o wzorze 5 prowadzi sie w zwykly sposób za pomoca kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy. W typowym przypadku, 9-keto 10-- alkoksykarbonylo-lub 9-alkoksykarbonylo-10-ketoosmiowodorobenzo [b] cyklohepta [d]piran rozpuszcza sie w kwasie, takim jak kwas organiczny, np. mrówkowy, propionowy, octowy lub benzoesowy, lub takim jak kwas nieorganiczny, np. solny, azotowy, siarkowy, lub w mieszaninie powyzszych kwasów i ogrzewa w temperaturze okolo 50°C — 200°C, w ciagu okolo 1-3 godzin.Chociaz hydrolize najczesciej prowdzi sie w kwasie jako rozpuszczalniku, to w poszczególnych przypadkach mozna stosowac jako rozpuszczalnik wode lub jej mieszanine z mieszajacym sie rozpuszczalnikiem, takim jak nizszy alkanol. Grupa alkoksykarbonylowa zostaje przeksztalcona w grupe hydroksykarbonylowa, z której w podanych warunkach reakcji wydziela sie natychmiast dwutlenek wegla i powstaje odpowiedni 9-keto- lub 10-keto-osmiowodoro-benzo [b] cyklohepta [d]piran. Zwiazki te sa zwiazkami o wzorze ogólnym 8, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa lub alkenylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Y oznacza grupe o wzorze 9 lub o wzorze 10. Otrzymane pochodne 9-keto lub 10-keto mozna ewentualnie wyodrebniac droga prostej ekstrakcji kwasnej mieszaniny reakcyjnej za pomoca odpowiedniego nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika organicznego, takiego jak eter etylowy, chlorek metylenu, benzen lub podobny. Po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego otrzymuje sie odpowiedni 9-keto lub 10-keto-osmiowodoro [b] cyklohepta [d]piran o wzorze 8, który mozna dalej oczyszczac w typowy sposób, taki jak krystalizacja lub chromatografia.W reakcji 9-keto lub 10-keto-osmiowodorobenzo-cykloheptapiranów o wzorze 8 z p- toluenosulfonylohydrazyna, prowadzonej w temperaturze od —80°C do temperatury pokojowej, powstaje odpowiedni tosylohydrazon, który poddaje sie reakcji z zasada, taka jak sól w glikolu etylenowym lub dwuizopropyloamidek litowy w czterowodorofuranie, w wyniku czego zachodzi eliminacja tosylohydrazonu i otrzymuje sie szesciowodorobenzocyjloheptapiran o wzorze 1. Reak¬ cje te mozna prowadzic w temperaturze od —80°C do pokojowej, stosujac rózne mocne zasady, np. alkilolit o 1-3 atomach wegla, amidki metali alkalicznych, takie jak amidek sodowy i amidek potasowy oraz fenylolit.Szesciowdorobenzocykloheptapirany wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa silnymi srodkami farmakologicznymi, a takze moga sluzyc jako pólprodukty do syntezy osmiowodoroben- zocykloheptapiranów niepodstawnionych w pozycjach 9 i 10 lub podstawionych w tych pozycjach grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla.Wszystkie szesciowodoro-benzeno [b] cyklohepta [d]pirany wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa nowymi zwiazkami chemicznymi, wykazujacymi rózne uzyteczne dzialania farmakologiczne i tym samym znajduja one zastosowanie w leczeniu schorzen wystepujacych powszechnie u ludzi. Preparaty farmaceutyczne zawieraja co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 i jeden lub wiecej dopuszczalnych w farmacji rozpuszczalników lub nosników.W razie potrzeby preparat zawierajacy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku moze równiez zawierac jeden lub wiecej innych czynnych farmakologicznie leków. Preparaty te mozna podawac ssakom, zwlaszcza ludziom, cierpiacym na stany lekowe, depresje, jaskre lub ból.Szczególnie korzystnym preparatem jest preparat uzyteczny w leczeniu choroby nadcisnieniowej, zawierajacy skutecznie obnizajaca cisnienie ilosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 i odpowiedni nosnik. Szczególnie korzystne w leczeniu choroby nadcisnieniowej sa preparaty zawierajace zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza stom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa, R3 oznacza grupe metylowa i Z oznacza grupe o wzorze 2, o wzorze 3 lub o wzorze 4.Preparaty moga miec postac dogodna w poszczególnym sposobie podawania pozadana w indywidualnym przypadku. Do podawania doustnego, które jest korzystne zwiazek aktywny120 365 5 miesza sie z nosnikami i rozcienczalnikami, takimi jak dekstroza, laktoza, mannitol, krzemian wapniowy, skrobia ziemniaczana, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza, benzoesan potasowy i podobne. Preparaty takie mozna prasowac w tabletki lub napelniac nimi zelatynowe kapsulki. Mieszaniny mozna alternatywnie rozpuszczac w cieczach, takich jak 10% roztwór wodny glukozy, izotoniczny roztwór chlorku sodowego, jalowa woda i podobnych i podawac iniekcyjne, np. dozylnie. Roztwory takie mozna ewentualnie liofilizowac i przechowywac w sterylnych ampulkach i nastepnie w razie potrzeby rozpuszczac w wodzie do iniekcji i otrzymac postac do stosowania domiesniowego.Jak juz uprzednio wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja róznego rodzaju aktywnosc farmakologiczna. Wiekszosc zwiazków wykazuje aktywnosc w standardowych testach na dzialanie przeciwbólowe, przeciwdepresyjne, przedwiekowe oraz dzialanie obnizajace cisnienie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalzku sa wiec uzyteczne w leczeniu choroby nadcisnieniowej, stanów lekowych, bólów, jaskry, depresji i pokrewnych schorzen i mozna je stosowac do leczenia zwierzat i ludzi cierpiacych na jedna lub kilka powyzszych chorób. Sposób leczenia choroby nadcisnieniowej u ssaków, polega na podawaniu dawki obnizajacej cisnienie aktywnego zwiazku, pacjentom cierpiacym na chorobe nadcisnieniowa i wymagajacym leczenia lub pacjentom z podejrzaniem tej choroby i potrzeba leczenia profilaktycznego. Szczególnie korzystnejest podawanie zwiazków o wzorze ogólnym Rl oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa, R3 oznacza grupe metylowa i Z oznacza grupe o wzorze 2, o wzorze 3, lub o wzorze 4.Wykazujace aktywnosc obnizajaca cisnienie benzocykloheptapirany wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac w rózny sposób, w tym doustnie, podskórnie, domiesniowo i dozylnie. Typowa wielkosc dawki w leczeniu ludzi moze sie zmieniac w zaleznosci od wielkosci nadcisnienia, ale na ogól wynosi okolo 0,1 — 10 p%/\ig ciezaru ciala. Dzienna dawka zwykle stosowana w leczeniu nadcisnienia wynosi np. okolo 1 — 500 /ig* dla pacjenta o ciezarze ciala okolo 50 — 75 kg. Typowa wielkosc dawki wynosi okolo 50 — 100 ^g.Sposób wytwarzania benzocykloheptapiranów jest bardziej szczególowo przedstawiony w ponizszych przykladach.Przyklad I. (±)-6a,lla-trans-l-hydroksy-3- /1,1-dwumetyloheptylo/ -6,6-dwumetylo-9- keto-10 P -etoksykarbonylo -6,6a,7,8,9,10,ll,lla-osmiowodorobenzo [b] cyklohepta [d]piran.Roztwór 1,0 g (±)-6a, 1 la-trans-1-hydroksy-3-/1,1-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-9- keto-10 a-etoksykarbonylo -6,6a,7,8,9,10,11,1 la -osmiowodorobenzo [b ] cyklohepta [d]piranu w 25 ml pirydyny pozostawia sie w ciagu 48 godzin w temperaturze 25°C po czym rozciencza woda i 100 ml octanu etylu. Mieszanine wodna przemywa sie 2X 200 ml 1 n kwasu solnego, 100 ml wody i 50 ml solanki. Pozostala warstwe organiczna suszy sie i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 900 mg produktu w postaci zóltego oleju, który krystalizuje sie z heksanu. Otrzymuje sie (±)-6a,lla-trans-l-hydroksy-3- /ljsiwumetyloheptylo/ -6,6- dwumetylo-9-keto-10 /3-etoksykarbonylo- 6,6a,7,8,9,10,ll,lla -osmiowodorobenzo[b] cyklo¬ hepta [d]piran o temperaturze topnienia 96-98,5°C.Widmo IR (CHC13): 5,78 (estrowa grupa C = 0) i 5,86 (ketonowa grupa C = 0).Widmo PMR (CDCI3) S:4,95(s, 1H) i l,23(t,3H).Widmo masowe: m/e 458(M+).Analiza elementarna: obliczono dla C26H42O5: C — 73,33, H — 9,23%, znaleziono: C — 73,59, H — 9,29%.Przyklad II. (±)-6a,lla-trans-l-hydroksy-3- /1,1-dwumetyloheptylo/ -6-6-dwumetylo-9- keto- 6,6a- 7,8,9,10,11,1 la -osmiowodorobenzo [b] cyklohepta [d]piran.Roztwór 6,0 g mieszaniny (±)-6a, 11 a-trans- 1-hydroksy -3-/1, l-dwumetyloheptylo/-6,6- dwu- metylo-9-keto-10 a-etoksykarbonylo-6,6a„8,9,10,11,1 la- osmiowodorobenzo[b]cyklohepta[d]pi- ranu i jego pochodnej 10 /3-etoksykarbonylowej w 800 ml kwasu octowego zawierajacego 320 ml stezonego kwasu solnego i 100 ml wody, miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i rozciencza 1 litrem wody, po czym ekstrahuje 3 X 200 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie6 120 365 woda, 5% roztworem wodoroweglanu sodowego, solanka i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 4,8 gproduktu w postaci zielonaweg oleju. Produkt ten chromatografujesiena kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac do elucji 3% roztwór octanu etylu w benzenie. Frakcje, które wedlug chromatografii cienkowarstwowej zawieraja pojedynczy produkt, laczy sie i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 2 g produktu w postaci jasnego oleju, który krystalizuje sie z heksanu. Otrzymuje sie (±)-6a,l la-trans-1-hydroksy- 3-/1, l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-9-keto-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-osmiowodorobenzo[b]cy- klohepta [d]piran w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 102,5- 104,5°C.Widmo IR (CHC13): 5,90 (C = 0) u.Widmo PMR (CDCh) 5: l,17(s,6H), 0,80(t,3H), 5,35(s,lH).Widmo masowe: m/e 386(M*).Analiza elementarna: obliczono dla C25H38O3: C — 77,68, H — 9,91%, znaleziono: C — 77,62, H — 9,88%.Przyklad III. (6)-6a, 1 la-trans-l-hydroksy-3-/l, l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-10- keto-6,6a,7,8,9,10,11, lla-osmiowodorobenzo [b]cyklohepta[d]piran.Stosujac postepowanie opisane w przykladzie II, roztwór 3,3 g (+ )-6a, 1 la-trans- 1-hydroksy- 3-/1, l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-9-etoksykarbonylo-10-kto-6,6a,7,-8,9,10,1 la-osmio- wodorobenzo[b]cyklohepta[d]piranu w mieszaninie kwasu octowego, wody i stezonego kwasu solnego, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia i miesza w ciagu 2godzin. Produkt wyodrebnia sie i oczyszcza chromatograficznie. Po krystalizacji z metylocyklopropanu i chlorku metylenu otrzymuje sie (±)-6a, 1 la-trans- l-hydroksy-3-/l, l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo- 10-keto- 6,6a,7,8,9,10, ll,lla-osmiowodorobenzo[b]cyklohepta[d]piran w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 81,5-83,5°C.Widmo IR (CHC13): 5,95 (C = 0) u.Widmo PMR (CDCb) 6: 5,92(s,lH2, l,17(s,6H) i 0,82(t,3H).Widmo masowe: m/e 386(M*).Analiza elementarna: obliczono dla C25H38O3 + C — 77,78 H — 9,91%, znaleziono: C — 77,56, H — 10,18%.Przyklad IV. (±)-6a, 1 la,-trans- l-hydroksy-3-( 1, l-dwumetyloheptylo/-6,6-dumetylo/-6, 6a,7,10,ll,lla-szesciowodorobenzo [b]cyklohepta[d]piran i (±)-6a,lla,trans-l-hydroksy-3-/l,l- dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,11,1 la-szesciowodorobenzo[b]cyklohepta[d]piran.Roztwór 707 mg (±)-6a,1 la-trans-1-hydroksy-3-/1, l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-9- keto-6,6a,7,8,9,10, ll,lla-osmiowodorobenzo[b]cyklohepta[d]piranu w 25 ml metanolu zawiera¬ jacego 341 mg p-toluenosulfonylohydrazydu, miesza sie w ciagu 4 godzin w pokojowej temperaturze. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 1,05 g (±)-6a, 1 la-trans-1-hydroksy-3-/1, I-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-9-/p-toluenosulfonylo- hyrazyno/6,6a,7,8,9,10,ll,lla-osmiowodorobenzo[b]cyklohepta[d]piranu. Roztwór tego zwiaz¬ ku w 50 ml czterowodorofuranu wkrapla sie w ciagu 30 minut do ziemnego mieszanego roztworu 0,77 ml dwuizopropyloaminy w 10 ml czterowodorofuranu zawierajacego 3,43 ml 1,0 ml roztworu n-butylolitu w heksanie.Po zakonczeniu dodawaia mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do pokojowej temperatury i miesza w ciagu 3 godzin,a nastepnie rozciencza dodajac 20 glodu i wlewa do 100ml mieszaniny 1: 1 wody i eteru etylowego. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa woda i solanka, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 500 mg oleistego produktu, który oczyszcza sie droga wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej, stosujac do elucji chlorek metylenu. Otrzymuje sie 306 mg (±)-6a,10a-trans-l-hydroksy-3-/l,l-dwumetylo- heptylo/-6,6-dwumetylo-6,6a,7,10,ll,lla-szesciowodorobenzo[b]cyklohepta[d]-piranu i jego A^i0-izomeru.Widmo masowe: obliczono dis C25H38O2 — 370,28668, znaleziono — 370,287.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych benzocykloheptapiranów o ogólnym wzorze 1, w którym Rl oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa o 5,10 atomach wegla lub grupe alkenylowa o120365 7 5-10 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Z oznacza grupe o wzorze 2, o wzorze 3 lub o wzorze 4, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze 6 lub o wzorze 7, w których to wzorach R4 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla, poddaje sie reakcji z kwasem w warunkach hydrolizy, po czym powstaly zwiazek o wzorze 8, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe o wzorze 9 lub 10, poddaje sie reakcji z p- toluenosulfonylohydrazyna i mocna zasada.R3 Mzar 1 WzOr 5 Wzór e Wzór 9 HO M WZ0r fO PL PL PL PL PL