KR100849351B1 - 4-아미노벤조피란 유도체 - Google Patents

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토오루 야마시타
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112003029870294-pct00019
상기 식에서, R 1 및 R 2 는, 각각 독립적으로 C1-6 알킬기 등을 나타내고, R 3 는 수산기 등을 나타내며, R4는 수소 원자 등을 의미하고, R6는 수소 원자를 의미하며, R7은, 수소 원자 등을 의미하고, X는, 존재하지 않거나 또는 C=O 등을 의미하고, R8은, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하며, R9은 수소 원자 또는 니트로기를 의미하고, 상기 R9이 니트로기일 때, Y는 C4-8 알킬렌기, -(CH2)m-CR 11R12-(CH2)n-, 또는 -(CH2)o-O-(CH2)p-를 의미하고, R5는, 수소 원자, 아미노기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬 티오기, C1-6 알킬아미노기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기 등을 의미한다. 이들 화합물은 항부정맥제로 유용하다.
벤조피란, 유도체, 부정맥, 불응기, 연장 작용

Description

4-아미노벤조피란 유도체 {4-Aminobenzopyran derivatives}
본 발명은, 불응기(refractory period) 연장 작용을 가지는 벤조피란 유도체에 관한 것이고, 사람을 포함한 포유동물에 대한 부정맥의 치료에 이용되는 것이다.
벤조피란 유도체로서는, 크로마카림(Cromakalim, 일본 특개소 58-67683호)으로 대표되는 4-아실아미노벤조피란 유도체가 알려져 있다. 이들 크로마카림으로 대표되는 4-아실아미노벤조피란 유도체는 ATP 감수성 K+ 채널을 개구(open)하고, 고혈압이나 천식의 치료에 유효하다고 알려져 있지만, 불응기 연장 작용에 기초하는 부정맥의 치료에 관해서는 언급되어 있지 않다.
그런데, 불응기 연장 작용을 주된 기작으로 하는 종래의 항부정맥제(예를 들어 Vaughan Williams에 의한 항부정맥제 분류의 1군(Class I) 약이나, 3군(Class III)에 속하는 d-소타롤(d-sotalol) 등)은, 불응기 연장 작용과 관련이 있는 심실근육 활동 전위의 연장에 기초하는 torsades de pointes등의 돌연사를 유발할 수 있는 극히 위험한 부정맥 유발 작용이 치료상의 과제가 되고 있고, 보다 부작용이 적은 약제가 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 심실 근육보다 심방 근육에 선택적인 불응기 연장 작용을 가지는 화합물의 탐색 및 연구를 실시하고, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물에 심실 근육의 불응기 및 활동 전위에 영향을 주는 일 없이 심방 근육에 선택적인 불응기 연장 작용이 있는 것을 발견하였다.
본 발명자들은, 벤조피란 유도체를 예의검토한 결과, 놀랍게도 하기 화학식 1로 표시되는 화합물에 강한 불응기 연장 작용이 있어, 부정맥 치료제로서 유용한 것을 발견하였다. 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112003029870294-pct00001
상기 식에서,
R 1 및 R 2 는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이며, 상기 알킬기는 선택적으로 할로겐 원자, 수산기, 또는 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있으며, 상기 알콕시기는 선택적으로 불소 원자로 치환될 수 있고,
R 3 는, 수산기 또는 C1-6 알킬카르보닐옥시기를 나타내며,
R4는 수소 원자를 의미하고,
또는 R3 및 R4는 함께 결합을 형성하며,
R6는, 수소 원자를 의미하고,
R7은, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하며,
X는, 존재하지 않거나 또는 C=O 또는 SO2를 의미하고,
R8은, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하며, 상기 알킬기는 선택적으로 수산기 또는 C1-6 알콕시기로 치환되고,
R9은, 수소 원자 또는 니트로기를 의미하며,
상기 R9이 수소 원자일 때,
Y는, C3-8 알킬렌기 또는 -(CH2)m-CR11R12-(CH2 )n-을 의미하며, 상기 식에서 m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4를 의미하고, m+n은 2이상이며; m이 0일 때, R 11 및 R 12 는 각각 독립적으로 C1-6 알킬기를 의미하고, m이 0이외의 값일 때, R 11 및 R 12 는, 각각 독립적으로 C1-3 알킬기 또는 수산기를 의미하거나 또는 R 11 와 R 12 가 함께 산소 원자를 형성하며,
R5는, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 아미노기, C1-6 알킬 티오기(alkylthio group), C1-6 알킬 아미노기, 디-C1-6 알킬 아미노기, C1-6 알킬카르보닐아미노기, C1-6 알킬설포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6 알킬아미노카르보닐기, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 아미노설포닐기, C1-6 알킬설포닐기, 카르복실기 또는 벤조일기를 의미하고, 상기 벤조일기는 선택적으로 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 시아노기로 선택될 수 있으며,
상기 R9이 니트로기일 때,
Y는, C4-8 알킬렌기, -(CH2)m-CR11R12-(CH2 )n-(식 중에서, m, n, R11 및 R12는 전술한 바와 같다), 또는 -(CH2)o-O-(CH2)p- (식 중에서, o 및 p는 각각 독립적으로 2, 3 또는 4를 의미함)를 의미하고,
R5는, 수소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 수산기, 포름아미드기, 아미노기, C1-6 알콕시기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알킬 티오기, C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, C1-6 알킬카르보닐아미노기, C1-6 알킬설포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6 알킬아미노카르보닐기, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 아미노설포닐기, C1-6 알킬설포닐기, 카르복실기 또는 벤조일기를 의미하며, 상기 벤조일기는, 선택적으로 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 시아노기로 치환된다.
본 발명에 따른 화합물은 강한 불응기 연장 작용을 가지며, 부정맥 치료제로서 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 1의 각 치환기를 다음과 같이 구체적으로 설명한다.
여기서, "n"은 노말(normal)을, "i"는 이소(iso)를, "s"는 세컨더리(secondary)를, "t"는 터셔리(tertiary)를, "c"는 시클로(cyclo)를, "p"는 파라(para)를 의미한다.
C1-3 알킬기로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 c-프로필 등을 들 수 있다.
C1-6 알킬기로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, c-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, c-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸프로필, c-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-메틸-n-펜틸, 1,1,2-트리메틸-n-프로필, 1,2,2-트리메틸-n-프로필, 3,3-디메틸-n-부틸 및 c-헥실 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 및 n-부틸을 들 수 있다.
할로겐 원자로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다. 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자를 들 수 있다.
C1-6 알콕시기로서는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 1-펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시, i-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-헥실옥시, 2-헥실옥시, 3-헥실옥시, 1-메틸-n-펜틸옥시, 1,1,2-트리메틸-n-프로폭시, 1,2,2-트리메틸-n-프로폭시 및 3,3-디메틸-n-부톡시등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 i-프로폭시를 들 수 있다.
C4-8 알킬렌기로서는, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 및 옥틸렌을 들 수 있고, 바람직하게는 펜틸렌을 들 수 있다.
C3-8 알킬렌기로서는, 전술한 C4-8 알킬렌기에 더하여, 프로필렌을 들 수 있고, 바람직하게는 펜틸렌을 들 수 있다.
C1-6 알킬카르보닐옥시기로서는, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, i-프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, i-부틸카르보닐옥시, s-부틸카르보닐옥시, t-부틸카르보닐옥시, 1-펜틸카르보닐옥시, 2-펜틸카르보닐옥시, 3-펜틸카르보닐옥시, i-펜틸카르보닐옥시, 네오펜틸카르보닐옥시, t-펜틸카르보닐옥시, 1-헥실카르보닐옥시, 2-헥실카르보닐옥시, 3-헥실카르보닐옥시, 1-메틸-n-펜틸카르보닐옥시, 1,1,2-트리메틸-n-프로필카르보닐옥시, 1,2,2-트리메틸-n-프로필카르보닐옥시 및 3,3-디메틸-n-부틸카르보닐옥시 등을 들 수 있다. 바람직 하게는, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, i-프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시 및 t-부틸카르보닐옥시를 들 수 있다.
C3-8 시클로알킬기로서는, c-프로필, c-부틸, c-펜틸, c-헥실, c-헵틸 및 c-옥틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는, c-프로필, c-부틸 및 c-헥실을 들 수 있다.
C1-6 알킬티오기로서는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, c-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, c-부틸티오, 1-펜틸티오, 2-펜틸티오, 3-펜틸티오, i-펜틸티오, 네오펜틸티오, t-펜틸티오, c-펜틸티오, 1-헥실티오, 2-헥실티오, 3-헥실티오, c-헥실티오, 1-메틸-n-펜틸티오, 1,1,2-트리메틸-n-프로필티오, 1,2,2-트리메틸-n-프로필티오 및 3,3-디메틸-n-부틸티오 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오 및 n-부틸티오를 들 수 있다.
C1-6 알킬아미노기로서는, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, c-프로필아미노, n-부틸아미노, i-부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, c-부틸아미노, 1-펜틸아미노, 2-펜틸아미노, 3-펜틸아미노, i-펜틸아미노, 네오펜틸아미노, t-펜틸아미노, c-펜틸아미노, 1-헥실아미노, 2-헥실아미노, 3-헥실아미노, c-헥실아미노, 1-메틸-n-펜틸아미노, 1,1,2-트리메틸-n-프로필아미노, 1,2,2-트리메틸-n-프로필아미노 및 3,3-디메틸-n-부틸아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노 및 n-부틸아미노를 들 수 있다.
디-C1-6 알킬아미노기로서는, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-i-프로필아미노, 디-C-프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-i-부틸아미노, 디-s-부틸아미노, 디-t-부틸아미노, 디-C-부틸아미노, 디-1-펜틸아미노, 디-2-펜틸아미노, 디-3-펜틸아미노, 디-i-펜틸아미노, 디네오펜틸아미노, 디-t-펜틸아미노, 디-C-펜틸아미노, 디-1-헥실아미노, 디-2-헥실아미노, 디-3-헥실아미노, 디-C-헥실 아미노, 디-(1-메틸-n-펜틸)아미노, 디-(1,1,2-트리메틸-n-프로필)아미노, 디-(1,2,2-트리메틸-n-프로필)아미노, 디-(3,3-디메틸-n-부틸)아미노, 메틸(에틸)아미노, 메틸(n-프로필)아미노, 메틸(i-프로필)아미노, 메틸(c-프로필)아미노, 메틸(n-부틸)아미노, 메틸(i-부틸)아미노, 메틸(s-부틸)아미노, 메틸(t-부틸)아미노, 메틸(c-부틸)아미노, 에틸(n-프로필)아미노, 에틸(i-프로필)아미노, 에틸(c-프로필)아미노, 에틸(n-부틸)아미노, 에틸(i-부틸)아미노, 에틸(s-부틸)아미노, 에틸(t-부틸)아미노, 에틸(c-부틸)아미노, n-프로필(i-프로필)아미노, n-프로필(c-프로필)아미노, n-프로필(n-부틸)아미노, n-프로필(i-부틸)아미노, n-프로필(s-부틸)아미노, n-프로필(t-부틸)아미노, n-프로필(c-부틸)아미노, i-프로필(c-프로필)아미노, i-프로필(n-부틸)아미노, i-프로필(i-부틸)아미노, i-프로필(s-부틸)아미노, i-프로필(t-부틸)아미노, i-프로필(c-부틸)아미노, c-프로필(n-부틸)아미노, c-프로필(i-부틸)아미노, c-프로필(s-부틸)아미노, c-프로필(t-부틸)아미노, c-프로필(c-부틸)아미노, n-부틸(i-부틸)아미노, n-부틸(s-부틸)아미노, n-부틸(t-부틸)아미노, n-부틸(c-부틸)아미노, i-부틸(s-부틸)아미노, i-부틸(t-부틸)아미노, i-부틸(c-부틸)아미노, s-부틸(t-부틸)아미노, s-부틸(c-부틸)아미노 및 t-부틸(c-부틸)아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-i-프로필아미노 및 디-n-부틸아미노를 들 수 있다.
C1-6 알킬카르보닐아미노기로서는, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, n-프로필카르보닐아미노, i-프로필카르보닐아미노, n-부틸카르보닐아미노, i-부틸카르보닐아미노, s-부틸카르보닐아미노, t-부틸카르보닐아미노, 1-펜틸카르보닐아미노, 2-펜틸카르보닐아미노, 3-펜틸카르보닐아미노, i-펜틸카르보닐아미노, 네오펜틸카르보닐아미노, t-펜틸카르보닐아미노, 1-헥실카르보닐아미노, 2-헥실카르보닐아미노 및 3-헥실카르보닐아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, n-프로필카르보닐아미노, i-프로필카르보닐아미노 및 n-부틸카르보닐아미노를 들 수 있다.
C1-6 알킬설포닐아미노기로서는, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, n-프로필설포닐아미노, i-프로필설포닐아미노, n-부틸설포닐아미노, i-부틸설포닐아미노, s-부틸설포닐아미노, t-부틸설포닐아미노, 1-펜틸설포닐아미노, 2-펜틸설포닐아미노, 3-펜틸설포닐아미노, i-펜틸설포닐아미노, 네오펜틸설포닐아미노, t-펜틸설포닐아미노, 1-헥실설포닐아미노, 2-헥실설포닐아미노 및 3-헥실설포닐아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, n-프로필설포닐아미노, i-프로필설포닐아미노 및 n-부틸설포닐아미노를 들 수 있다.
C1-6 알킬아미노카르보닐기로서는, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, i-프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, i-부틸아미노카르보닐, s-부틸아미노카르보닐, t-부틸아미노카르보닐, 1-펜틸아미노카르보닐, 2-펜틸아미노카르보닐, 3-펜틸아미노카르보닐, i-펜틸아미노카르보닐, 네오펜틸아미노카르보닐, t-펜틸아미노카르보닐, 1-헥실아미노카르보닐, 2-헥실아미노카르보닐 및 3-헥실아미노카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, i-프로필아미노카르보닐 및 n-부틸아미노카르보닐을 들 수 있다.
디-C1-6 알킬아미노카르보닐기로서는, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디-n-프로필아미노카르보닐, 디-i-프로필아미노카르보닐, 디-c-프로필아미노카르보닐, 디-n-부틸아미노카르보닐, 디-i-부틸아미노카르보닐, 디-s-부틸아미노카르보닐, 디-t-부틸아미노카르보닐, 디-c-부틸아미노카르보닐, 디-1-펜틸아미노카르보닐, 디-2-펜틸아미노카르보닐, 디-3-펜틸아미노카르보닐, 디-i-펜틸아미노카르보닐, 디네오펜틸아미노카르보닐, 디-t-펜틸아미노카르보닐, 디-c-펜틸아미노카르보닐, 디-1-헥실아미노카르보닐, 디-2-헥실아미노카르보닐 및 디-3-헥실아미노카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디-n-프로필아미노카르보닐, 디-i-프로필아미노카르보닐, 디-c-프로필아미노카르보닐 및 디-n-부틸아미노카르보닐을 들 수 있다.
C1-6 알킬카르보닐기로서는, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, i-부틸카르보닐, s-부틸카르보닐, t-부틸카르 보닐, 1-펜틸카르보닐, 2-펜틸카르보닐, 3-펜틸카르보닐, i-펜틸카르보닐, 네오펜틸카르보닐, t-펜틸카르보닐, 1-헥실카르보닐, 2-헥실카르보닐 및 3-헥실카르보닐을 들 수 있다. 바람직하게는, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, i-프로필카르보닐 및 n-부틸카르보닐을 들 수 있다.
C1-6 알콕시카르보닐기로서는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 1-펜틸옥시카르보닐, 2-펜틸옥시카르보닐, 3-펜틸옥시카르보닐, i-펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 1-헥실옥시카르보닐, 2-헥실옥시카르보닐 및 3-헥실옥시카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐을 들 수 있다.
C1-6 알콕시카르보닐아미노기로서는, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, i-프로폭시카르보닐아미노, n-부톡시카르보닐아미노, i-부톡시카르보닐아미노, s-부톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 1-펜틸옥시카르보닐아미노, 2-펜틸옥시카르보닐아미노, 3-펜틸옥시카르보닐아미노, i-펜틸옥시카르보닐아미노, 네오펜틸옥시카르보닐아미노, t-펜틸옥시카르보닐아미노, 1-헥실옥시카르보닐아미노, 2-헥실옥시카르보닐아미노 및 3-헥실옥시카르보닐아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르 보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, i-프로폭시카르보닐아미노, n-부톡시카르보닐아미노, i-부톡시카르보닐아미노, s-부톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노를 들 수 있다.
C1-6 알킬설포닐기로서는, 메탄설포닐 및 에탄설포닐을 들 수 있다.
본 발명에 이용되는 바람직한 화합물로서는, 이하에 나타내는 화합물을 들 수 있다.
(1) R1 및 R2가 모두 메틸기이고, R3가 수산기이고, R4가 수소 원자인 상기 화학식 1로 표시되는 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염.
(2) X가 C=O이고, R7이 수소 원자이고, R8이 메틸기인 상기 (1) 기재의 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염.
(3) X가 존재하지 않고, R7 및 R8이 수소 원자인 상기 (1) 기재의 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염.
(4) R9이 수소 원자인 상기 (2) 기재의 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염.
(5) R9이 니트로기인 상기 (2) 기재의 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염.
(6) R9이 수소 원자인 상기 (3) 기재의 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염.
(7) R9이 니트로기인 상기 (3) 기재의 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염.
이하에, 본 발명에 이용할 수가 있는 화합물의 구체적인 예를 나타내지만, 본 발명은 이들에 제한되는 것은 아니다. 덧붙여 「Me」는 메틸기를, 「Et」는 에틸기를, 「Pr」는 프로필기를, 「Bu」는 부틸기를, 「Pen」는 펜틸기를, 「Hex」는 헥실기를, 「Ac」는 아세틸기(COCH3)를, 「Ph」는 페닐기를, 「n」는 노말을, 「i」는 이소를, 「t」는 터셔리를, 「c」는 시클로를 각각 의미한다.
Figure 112003029870294-pct00002
Figure 112003029870294-pct00003
Figure 112003029870294-pct00004
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Figure 112003029870294-pct00009
Figure 112003029870294-pct00010
Figure 112003029870294-pct00011
본 발명에 따른 화합물은, 3-번과 4-번에 비대칭 탄소 원자를 갖기 때문에, 비대칭 탄소 원자에 기초하는 광학 이성체가 존재하지만, 라세믹체와 마찬가지로 광학 활성체도 본 발명의 용도에 이용할 수 있다. 또한, 3-번과 4-번의 구조에 기초하는 시스- 또는 트랜스 이성체도 포함되지만, 바람직하게는 트랜스 이성체이다.
또한, 염을 형성할 수 있는 화합물일 때는, 그 의약적으로 허용할 수 있는 염도 유효 성분으로서 이용할 수 있다.
의약적으로 허용할 수 있는 염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 설페이트(sulfates), 메탄설폰산염(methanesulfonates), 아세테이트(acetates), 안식향산염(benzoates), 주석산염(tartrates), 인산염(phosphate), 유산염(lactates), 마레인산염(maleates), 푸말산염(fumarates), 사과산염(malates), 글루콘산염(gluconates) 및 살리실레이트(salicylates) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 염산염 및 메탄설폰산염을 들 수 있다.
이하 본 발명에 따른 화합물의 제조방법을 설명한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중, R4가 수소 원자이고, R3가 수산기인, 하기 반응식 1의 식 (I-a)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 식 (2)로 표시되는 화합물과 식 (3)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중에서 반응시켜 얻을 수 있다.
식 (2)로 표시되는 화합물은, 종래의 방법(J. M. Evans 등, J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North 등, J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; 뿐만 아니라 일본 특개소 56-57785호, 특개소 56-57786호, 특개소 58-188880호, 특개평 2-141호, 특개평 10-87650호 및 특개평 11-209366호 등에 기재된 방법)에 따라 합성할 수 있다.
Figure 112003029870294-pct00012
상기 식 (2)로 표시되는 화합물과 식 (3)으로 표시되는 화합물의 반응에 이용하는 용매로서는 아래와 같은 것을 들 수 있다.
디메틸설폭사이드에 의해 대표되는 설폭사이드계 용매; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드에 의해 대표되는 아미드계 용매; 에틸에테르, 디메톡시에탄 또는 테트라하이드로퓨란에 의해 대표되는 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄에 의해 대표되는 할로겐계 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴에 의해 대표되는 니트릴계 용매; 벤젠, 톨루엔에 의해 대표되는 방향족 탄화수소계 용매; 헥산, 헵탄에 의해 대표되는 탄화수소계 용매; 에틸아세테이트에 의해 대표되는 에스테르계 용매;를 들 수 있다. 또, 용매의 부재를 조건으로 반응을 실시할 수 있다. 바람직하게는 에테르계 용매와 니트릴계 용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 통상 -80℃로부터 이용되는 반응 용매의 환류 온도까지이며, 바람직하게는, -10℃∼100℃이다.
반응 원료의 몰비는, 식 (3)의 화합물/식 (2)의 화합물은 0.5∼20.0의 범위이고, 바람직하게는 1.0∼10.0의 범위이다.
반응에는 산촉매를 이용할 수도 있다.
이용하는 산촉매로서는, 염산 및 황산으로 대표되는 무기산, 염화알루미늄, 사염화티탄, 삼불화붕소 디에틸에테르 착체, 과염소산, 과염소산 리튬, 브롬화 리튬, 트리플루오로메탄술폰산 이테르비윰(ytterbium trifluoromethanesulfonate)으로 대표되는 루이스산 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 브롬화 리튬, 과염소산, 및 과염소산 리튬을 들 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중, 상기 반응식 1의 식 (I-a)로 표시되는 화합물에 포함되지 않는 것(R3와 R4가 함께 결합을 형성하는 화합물 및 R4가 수소 원자이고 R3가 C1-6 알킬카르보닐옥시기인 화합물)은, 일본 특개소 52-91866호 및 특개평 10-87650호 등의 기재된 제조방법과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중, 광학 활성체의 합성은, 라세미체를 광학 분할하는 방법(일본 특개평 3-141286호, 미국특허 제5,097,037호 및 유럽특허 제409,165호)을 이용하는 것으로써 달성된다. 또한, 상기 반응식 1의 식 (2)로 표시되는 화합물의 광학 활성체의 합성은, 비대칭 합성에 의한 방법(일본 특표평 5-507645호, 특개평 5-301878호, 특개평 7-285983호, 유럽특허 535,377호 공개공보 및 미국특허 5,420,314호)을 이용하여 달성된다.
전술한 것와 같이, 본 발명자들은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 강한 불응기 연장 작용을 갖고 있음을 발견하였다. 불응기 연장 작용은 항부정맥 작용의 기능의 하나이며, 임상의 부정맥에 대한 유효성을 외부 삽입할 수 있는 중요한 지 표이다. 불응기 연장 작용을 주된 기능으로 하는 종래의 항부정맥제(예를 들어, Vaughan Williams에 의한 항부정맥제 분류의 제3군에 속하는 d-소타로르 등)는, 불응기 연장 작용과 관련이 있는 심실근육 활동 전위의 연장에 기초하는 torsades de pointes 등의 돌연사를 유발할 수 있는 극히 위험한 부정맥 유발 작용이 중대한 과제가 되고 있으며, 심방근육이 주체의 부정맥(상실성 빈박증, 심방조동, 및 심방세동 등)에 대한 치료의 문제가 되고 있다. 이 과제를 해결하기 위해 본 발명자들은, 심실근육보다 심방근육에 선택적인 불응기 연장 작용을 갖는 화합물을 탐색하고 연구를 실시한 결과, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에, 심실근육의 불응기 및 활동 전위에 영향을 주는 일 없이 심방근육에 선택적인 불응기 연장 작용이 있음을 발견하였다. 본 발명자들의 발견과 종래 기술과의 차이는, 이들의 화합물군에 대해 심방근육에 선택적인 불응기 연장 작용을 부여할 수 있다는데 있고, 이것은 적출한 심실근육의 활동 전위 지속 시간에 영향을 주지 않는 것, 및 마취 동물의 심전도 QT에 영향을 미치지 않는 것에 의해서도 나타나고 있다. 이상으로부터, 본 화합물은 심실근육에 있어서의 부정맥 유발 작용을 갖지 않고, 종래 기술에 비해 심방근육이 주체의 부정맥에 있어서 보다 안전한 사용에 공헌할 수 있는 가능성을 제공할 수 있을 것이다. 이 기술은, 심방성 부정맥에 관계된, 예를 들어 발작성, 만성, 수술 전, 수술 중 또는 수술 후의 항심방 세동제, 항심방 조동제, 항심방성 빈맥제로서의 치료 또는 예방적인 이용, 심방성 부정맥에 기초하는 색전증으로의 진전 예방, 심방성 부정맥 또는 빈맥을 원인으로 하는 심실성 부정맥 또는 빈맥으로의 이행의 예방, 심실성 부정맥 또는 빈맥으로 이행할 수 있는 심방성 부정맥 또는 빈맥 예방 작용에 기초하는 생명 예후 악화의 예방의 목적으로서 유용하다.
본 발명은, 이들의 치료(treatment)에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 유효량을 포함하는 의약 조성물 또는 수의약 조성물을 제공한다.
본 발명에 관련된 화합물의 투여 형태로서는, 주사제(피하, 정맥내, 근육내, 복강내 주사), 연고제, 좌제, 에어로졸제 등에 의한 비경구 투여 또는 정제, 캡슐제, 과립제, 환약, 시럽제, 물약, 유제, 현탁액제 등에 의한 경구투여를 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 함유하는 상기 의약적 또는 수의약적 조성물은, 총 조성물의 중량에 대해, 본 발명에 따른 화합물을 약 0.01∼99.5%, 바람직하게는, 약 0.1∼30%를 함유한다. 본 발명에 따른 화합물 뿐만 아니라, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 다른 의약적으로 또는 수의약적으로 활성인 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 이들의 조성물은 본 발명에 따른 화합물의 복수를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 임상적 투여량은, 연령, 체중, 환자의 민감성, 증상의 정도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 효과적인 투여량은 성인 하루 0.003∼1.5g, 바람직하게는 0.01∼0.6g 정도이다. 그러나 필요에 의해 상기 범위 이외의 양을 이용할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 통상적인 제약의 사용수단에 의해 투여용으로 제조화된다. 즉, 경구투여용인 정제, 캡슐제, 과립제 및 환약은 부형제, 예를 들어 슈크로스, 락토오스, 글루코스, 전분, 및 만니톨; 결합제인 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로오스, 시럽, 아라비아고무(gum arabic), 젤라틴, 솔비톨, 트래거캔스(tragacanth), 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈; 붕괴제(disintegrator)인 예를 들어 전분, 카복시메틸 셀룰로오스 또는 그 칼슘염, 미결정(microcrystalline) 셀룰로오스, 및 폴리에틸렌 글리콜; 활택제인 예를 들어 탈크, 스테아린산 마그네슘 또는 칼슘, 실리카; 윤활제인 예를 들어 라우릴산 나트륨, 글리세롤 등을 사용하여 조제된다.
주사제, 물약, 유제, 현탁제, 시럽제 및 에어로졸제는, 활성 성분의 용제, 예를 들어 물, 에틸 알코올, 이소프로 필알코올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜; 계면활성제인, 예를 들어 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에티렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 수소 첨가 피마시유의 폴리옥시에틸렌 에테르 및 레시틴; 현탁제인, 예를 들어 카르복시메틸 나트륨염, 메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 트래거캔스, 아라비아고무 등의 천연 고무류; 및 보존제인, 예를 들어 p-하이드록시벤조익산 에스테르, 벤잘코늄 클로라이드 및 소르빈산염 등을 사용하여 조제한다.
경피 흡수형 제재인 연고에는, 예를 들면 백색 바셀린, 유동 파라핀(liquid paraffin), 고급 알코올, 마크로골(macrogol) 연고, 친수성 연고 및 수성 겔 기제 등이 이용된다.
좌제는, 예를 들어 카카오 지방, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린(lanolin), 지방산 트리글리세라이드, 코코넛오일 및 폴리소르베이트 등을 사용하여 조제된다.
이하 본 발명을 실시예에서 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 의해 어떠한 한정도 되지 않는다.
또한, 하기 식들 중에서, 「Boc」는 t-부톡시카르보닐기를 의미한다.
[합성예]
합성예 1
(3R*,4S*)-6-아세틸아미노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-니트로-4-n-펜틸아미노-2H-1-벤조피란-3-올
Figure 112003029870294-pct00013
(+)-(3R*,4R*)-6-아세트아미드-3,4-에폭시-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-니트로-2H-1-벤조피란(99% ee 이상), 1.0g(3.59mmol)과 과염소산 리튬(1.53g, 14.36mmol)의 아세트니트릴 용액(10mL)에 실온에서 n-펜틸아민(0.942mL, 7.18mmol)을 가하고, 65℃에서 3시간 교반하였다. 포화 중탄산소나트륨 수용액(saturated sodium bicarbonate solution)을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (Hex/AcOEt=1/2)로 정제하여 목적물을 60% 수율로 얻었다.
황색 무정형물(Yellow amorphous substance)
1H-NMR (CDCl3)℃: 0.89 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.30-1.36 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.48-1.56 (m, 2H), 2.55-2.71 (m, 2H), 3.57 (d, J=10.1Hz, 1H), 3.70 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.02(s, 1H).
MS (EI) m/z; 365 [M]+, 308, 293(bp).
동일한 방법에 의해 하기 화합물들을 얻었다. (합성예 2∼7)
Figure 112003029870294-pct00014
Figure 112003029870294-pct00015
합성예 2
56% 수율
황색 무정형물
1H-NMR (CDCl3)℃: 1.21 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.70 (s, 2H), 1.79(quint, J=6.1Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.54 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.58(d, J=10.3Hz, 1H), 3.71(d, J=10.3Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.00(s, 1H).
MS (EI) m/z; 367 [M]+, 297(bp).
합성예 3
23% 수율
황색 유상물(Yellow oil substance)
1H-NMR (CDCl3) ℃: 1.22 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.62 (s, 2H), 1.83 (quint, J=6.8Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.63 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.68-2.86 (m, 2H), 3.60 (d, J=10.2Hz, 1H), 3.72 (d, J=10.2Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 383 [M]+, 220 (bp).
합성예 4
93% 수율
적색 유상물(Red oil substance)
1 H-NMR (CDCl3) ℃: 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.33-1.60 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.56-2.72 (m, 2H), 3.56 (d, J=10.2Hz, 1H), 3.71 (d, J=10.2Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.03 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 353 [M]+, 263, 222 (bp).
합성예 5
96% 수율
적색 무정형물(Red amorphous substance)
1H-NMR (CDCl3) ℃: 0.89 (s, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.46 (t, J=8.1Hz, 2H), 1.53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.53-2.72 (m, 2H), 3.69 (d, J=10.2Hz, 1H), 3.71 (d, J=10.2Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.02 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 379 [M]+, 260, 146 (bp).
합성예 6
89% 수율
황색 결정(Yellow crystal)
m.p. 210.0-212.0℃
1H-NMR (CDCl3) ℃: 0.85-1.90 (m, 13H), 1.18 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.76-2.85 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 4.05 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.59 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.77 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 405 [M]+, 335, 292 (bp).
합성예 7
98% 수율
적색 유상물
1H-NMR (CDCl3) ℃: 1.21 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.58-2.71 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.60 (d, J=10.1Hz, 1H), 3.73 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 466 [M]+, 394, 277, 70 (bp).
합성예 8
Figure 112003029870294-pct00016
합성예 7의 화합물(500mg, 1.18mmol)에 빙랭(ice cooling) 하에서, 염화수소-다이옥산(4 mol/L) 용액(1.18mL, 4.72mmol)을 가하고, 30분 교반한 후, 실온으로 가열하고나서 30분간 교반하였다. 수산화나트륨 수용액(1 mol/L)을 가하고, 클로로포름으로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하 고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류하여 100% 수율로 목적물을 얻었다.
황색 고형물(Yellow solid)
1H-NMR (CDCl3) ℃: 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.55-1.67 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.14 (brs, 4H), 3.64 (d, J=10.2Hz, 1H), 3.75 (d, J=10.2Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.02 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 394 [M]+, 350 (bp).
합성예 9
트랜스-6-아미노-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-7-니트로-4-n-펜틸아미노-2H-1-벤조피란-3-올
Figure 112003029870294-pct00017
상기 합성예 1의 화합물(550mg, 1.51mmol)의 에탄올 용액(11mL)에 실온에서 35%의 염산(1.1mL)을 가하고, 12시간 동안 환류하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하며, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Hex/AcOEt=1/1)로 정제하여 75% 수율로 목적물을 얻었다.
적색 무정형물
1H-NMR (CDCl3) ℃: 0.91 (t, J=8.1Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.25-1.35 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.48-2.75 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H).
MS (EI) m/z; 323 [M]+, 252 (bp).
[제조예]
제조예 1
정제(Tablet):
본 발명에 따른 화합물 10g
락토오스 260g
미결정 셀룰로오스 600g
옥수수전분 350g
하이드록시프로필 셀룰로오스 100g
CMC-Ca 150g
스테아린산 마그네슘 30g
총 1,500g
상기 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 하나의 정제 중에 1mg의 활성 성분을 함유하는 당의정(sugar-coating tablet) 10,000정을 제조하였다.
제조예 2
캡슐제(Capsule):
본 발명에 따른 화합물 10g
락토오스 440g
미결정 셀룰로오스 1,000g
스테아린산 마그네슘 50g
총 1,500g
상기 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 젤라틴 캡슐에 충전하여, 하나의 캡슐 중에 1mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐제 10,000 캡슐을 제조하였다.
제조예 3
연캡슐제(Soft capsule):
본 발명에 따른 화합물 10g
PEG 400 479g
포화 지방산 트리글리세라이드 1,500g
박하유 1g
폴리솔베이트(Polysorbate) 80 10g
총 2,000g
상기 성분을 혼합한 후 통상적인 방법에 의해 3호 연젤라틴 캡슐에 충전하고, 1캡슐 중에 1mg의 활성 성분을 함유하는 연캡슐제 10,000 캡슐을 제조하였다.
제조예 4
연고:
본 발명에 따른 화합물 1.0g
유동 파라핀 10.0g
세타놀 20.0g
백색 바셀린 68.4g
에틸파라벤 0.1g
l-멘톨 0.5g
총 100.0g
상기 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합하고 1% 연고를 얻었다.
제조예 5
좌제(Suppository):
본 발명에 따른 화합물 1g
위텝졸(Witepsol) H15* 478g
위텝졸 W35* 520g
폴리솔베이트 80 1g
총 1,000g
(*는 트리글리세라이드계 화합물의 상표명)
상기 성분을 통상적인 방법에 의해 용해하여 혼합하고, 좌제 컨테이너에 부어서 냉각 고체화하여, 1mg의 활성 성분을 함유하는 1g 좌제 1,000개를 제조하였 다.
제조예 6
주사제:
본 발명에 따른 화합물 1mg
주사용 증류수 5 mL
적용할 때 용해시켜 사용하였다.
[약리 시험예］
유효 불응기에 미치는 영향
시험 방법
비글(beagle)을 펜토바비탈 소듐(pentobarbital sodium)으로 마취시키고, 인공 호흡 관리하에서 정중앙의 가슴을 열어 심막을 절개하여 심장을 노출시켰다. ECG는 우방자유벽(right atrial free wall), 우심이(right atrial auricle), 및 우실자유벽(right ventricular free wall)의 표면에 쌍극 전극(bipolar electrode)을 이용하여 기록하였다. 미주 신경 자극(vagal nerves)은, 전기 자극 장치를 이용하여 목의 양측 미주 신경내로 니크롬선(Nichrome wire)을 끼워서 자극하였다. 미주 신경에의 전기 자극의 조건은, ECG의 RR 간격이 자극 개시전보다 약 100msec까지 연장하도록 설정하였다.
심장으로의 전기 자극은, 트레솔드(threshold)의 2배의 전류를 이용하고, 기본 자극 주기에 10회가 연속하는 S1 자극을 준 후, 조숙 자극(premature stimulation) S2를 가하였다. 유효 불응기 측정을 위해, S1-S2 간격은 2msec씩 단 축해 나가고, 조숙 자극 S2의 반응이 소실한 점을 유효 불응기로 하였다.
약물효과의 평가를 위해, 약물 투여전에 심방 및 심실 유효 불응기의 측정을 실시한 후, 각 화합물이 0.3mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여되고, 투여로부터 5분후로부터 심방 및 심실 유효 불응기의 측정을 실시하였다.
결과는, 심방 및 심실 유효 불응기의 연장 시간으로서,［약물 투여후의 유효 불응기]-[약물 투여전의 유효 불응기](msec)로 나타내었다.
화합물 (합성 실시예) 유효 불응기의 연장시간
심방 심실
1 40 5
6 23 0
8 27 3
결과
본 발명에 따른 화합물은, 심방에 선택적인 유효 불응기 연장 작용을 나타내었다.
발명의 효과
본 발명에 따른 화합물은, 심방에 선택적인 유효 불응기 연장 작용을 나타내기 때문에, 항심방 세동제 및 상실성 부정맥 치료제로서 이용할 수 있고, 의약품으로서 유용하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은, 심실에의 영향이 작기 때문에, 상기 부정맥의 안전한 치료에 공헌할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112003029870294-pct00018
    상기 식에서,
    R 1 및 R 2 는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이며, 상기 알킬기는 선택적으로 할로겐 원자, 수산기, 또는 C1-6 알콕시기로 치환될 수 있으며, 상기 알콕시기는 선택적으로 불소 원자로 치환될 수 있고,
    R 3 는, 수산기 또는 C1-6 알킬카르보닐옥시기를 나타내며,
    R4는 수소 원자를 의미하고,
    또는 R3 및 R4는 함께 결합을 형성하며,
    R6는, 수소 원자를 의미하고,
    R7은, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하며,
    X는, 존재하지 않거나 또는 C=O 또는 SO2를 의미하고,
    R8은, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하며, 상기 알킬기는 선택적으로 수산기 또는 C1-6 알콕시기로 치환되고,
    R9은, 수소 원자 또는 니트로기를 의미하며,
    상기 R9이 수소 원자일 때,
    Y는, C3-8 알킬렌기 또는 -(CH2)m-CR11R12-(CH2 )n-을 의미하며, 상기 식에서 m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4를 의미하고, m+n은 2이상이며; m이 0일 때, R 11 및 R 12 는 각각 독립적으로 C1-6 알킬기를 의미하고, m이 0이외의 값일 때, R 11 및 R 12 는, 각각 독립적으로 C1-3 알킬기 또는 수산기를 의미하거나 또는 R 11 와 R 12 가 함께 산소 원자를 형성하며,
    R5는, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 아미노기, C1-6 알킬 티오기(alkylthio group), C1-6 알킬 아미노기, 디-C1-6 알킬 아미노기, C1-6 알킬카르보닐아미노기, C1-6 알킬설포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6 알킬아미노카르보닐 기, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 아미노설포닐기, C1-6 알킬설포닐기, 카르복실기 또는 벤조일기를 의미하고, 상기 벤조일기는 선택적으로 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 시아노기로 선택될 수 있으며,
    상기 R9이 니트로기일 때,
    Y는, C4-8 알킬렌기, -(CH2)m-CR11R12-(CH2 )n-(식 중에서, m, n, R11 및 R12는 전술한 바와 같다), 또는 -(CH2)o-O-(CH2)p- (식 중에서, o 및 p는 각각 독립적으로 2, 3 또는 4를 의미함)를 의미하고,
    R5는, 수소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 수산기, 포름아미드기, 아미노기, C1-6 알콕시기, C3-8 시클로알킬기, C1-6 알킬 티오기, C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, C1-6 알킬카르보닐아미노기, C1-6 알킬설포닐아미노기, 아미노카르보닐기, C1-6 알킬아미노카르보닐기, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 아미노설포닐기, C1-6 알킬설포닐기, 카르복실기 또는 벤조일기를 의미하며, 상기 벤조일기는, 선택적으로 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 시아노기로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2가 모두 메틸기이고, R3가 수산기이며, R 4가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, X가 C=O이고, R7이 수소 원자이며, R8이 메틸기인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염.
  4. 제2항에 있어서, X가 존재하지 않고, R7 및 R8이 수소 원자인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염.
  5. 제3항에 있어서, R9이 수소 원자인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염.
  6. 제3항에 있어서, R9이 니트로기인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염.
  7. 제4항에 있어서, R9이 수소 원자인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체 또 는 그 의약적으로 허용가능한 염.
  8. 제4항에 있어서, R9이 니트로기인 것을 특징으로 하는 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염.
  9. 삭제
  10. 제1항에 따른 벤조피란 유도체 또는 그 의약적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제.
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