JPH02152974A - 新規クロマノール硝酸エステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、薬理学上の活性を有する新規なりコマノール
硝酸エステル類およびその製薬組成物、人間を含む哺乳
動物の高血圧症または喘息症の治療への用途、及び製造
法に関する。 （従来の技術と当該発明が解決しようとする課題）特開
昭５８−６７６８３号（文献１）の明細書には、式（Ａ
） により表される化合物（開発コードＢＩ？Ｌ−３４９１
５）が自然発症高血圧ラットに対して血圧低下作用を有
することが開示されている。 Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８６）、　　
８８．　１０３−１１１（文献２）には［１ＲＬ−３４
９１５かに゛チャンネルを活性化し、膜の静止電位を過
分極側に移行させている可能性が示されている。 Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８６）、　　
８９　、　３９５−４０５（文献３）にはＢＲＬ　−３
４９１５がモルモット気管支筋（ｔｒａｃｈｅａｌｉｓ
　）を弛緩させることが示されており、喘息（ａｓｔｈ
ｍａ　）治療薬としての有用性を暗示している。 脈管学（１９８７）　、　　２ユ、４２５−４３１　（
文献４）には、Ｋ゛チャンネル活性化剤が不整脈や狭心
症の治療に有効であることを示唆している。 Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８７）、　　
９土、８０３−８１３（文献５）にはＢＲＬ　−３４９
１５がラットの子宮筋（ｕｔｅｒｕｓ　）を弛緩させる
ことが示されており、早産防止に有効であることが考え
られる。 ＤＬＯＮｅｗｓ　ＲＯＵＮＤ−Ｕｒ’Ｎｏ、３１２　（
１９８７）　（文献６）には失禁（１ｎｃｏｎｔｉｎｅ
ｎｃｅ　）や痛み（ｐａｉｎ　）の治療にも有効である
ことが示されている。 しかしながら欧州特許公開公報ＵＰ−２８４４９Ａ（文
献７　）　、　ＥＰ−２８０６４Ａ　Ｃ文献８）にはＢ
ＲＬ　−３４９１５が属するクロマノール誘導体には望
ましくない心臓作用を有する場合があることが示されて
いる。 （課題を解決するための手段） 本発明者らは新規な化合物を鋭意探索した結果一般式（
■）　　　　　　　　（以下、余白）

【式中、Ｒ１、Ｒ
２はお互いに同一または相異なり、水素原子またはＣ１
〜Ｃ４アルキルを意味するか；Ｒ１とＲ２が一緒になっ
て、０１〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい
１．４−ブチレンもしくはｌ、５−ペンチレンを意味し
； Ｒ３、Ｒ４はお互いに同一もしくは相異なり、水素原子
、フェニル基（このフェニル基は、Ｃ，−Ｃ，アルコキ
シ、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子の１乃至２
ケによって任意に置換されていてもよい。）によって任
意に置換されていてもよいＣＩ〜Ｃ４アルキル、Ｃ８〜
Ｃｈ環状アルキルまたはＣ（０）Ｒ’（Ｒ？は任意にハ
ロゲン原子によって置換されていてもよいＣ，−ＣＳア
ルキルまたはフェニル基（このフェニル基は、Ｃ１〜Ｃ
，アルコキシ、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子
の１乃至２ケによって任意に置換されていてもよい。）
を意味する。）を意味するか、； Ｒ３とＲ４が一緒になってＣ，−Ｃ，アルキルによって
置換されていてもよい（ＣＩ＋□）、、か（Ｃ１１□）
、、−＋Ｃ（０）（ｎは４か５を意味する。）を意味し
；Ｒ’、　Ｒ’（７）一方は、ＣＮ５ＮＯ！、Ｃ１〜Ｃ
４アルキルマたはＡｒＳ　（０）　Ｌ　　（Ａｒは、芳
香環またはへテロ芳香環を意味し、この芳香環またはへ
テロ芳香環はＣ９〜Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、ＣＦｓ
　、ＣＮ、　Ｎｏ！　、Ｃ（０）０１〜Ｃ２アルキルま
たは５（Ｏ）、　−（Ｃ，〜ＣＺ）　　アルキル（Ｌは
１または２を意味する。）の１ケまたは２ケによって置
換基されていてもよい。ｎは１または２を意味する。〕
を意味し； 他方は水素、アミノまたはアセチルアミノを意味する。 】により表される化合物または塩の形成可能な化合物で
あるときはその薬学上許容しうる塩が強い血圧低下作用
を有していることを見出し本発明を完成した。 −Ｓ式（１）で表わされるクロマノール硝酸エステル類
は過去に合成された例がなく、これらが強い血圧低下作
用を存していることは容易に予測し得なかったことであ
る。 −ａ式（Ｉ）であられされる化合物は立体異性体、光学
異性体が存在するが、本発明はこれらの異性体の全てを
含有する。 次に、一般式（Ｉ）の各置換基を更に具体的に説明する
。以下、ｎ−はノルマルをｉ−はイソを、５ｅｃ−はセ
カンダリ−を、Ｌ−はターシャリ−（ｔｅｒｔｉａｒｙ
　−）をＣ−はシクロ（ｃｙｃｌｏ−）を意味する。 またＭｅはメチルを、Ｅｔはエチルを、Ｐｒはプロピル
を、ｎｕはブチルを、Ｐｅｎ　ｔはペンチルを、ｆｌｅ
ｘはヘキシルを、ｐｈはフェニルを意味する。 Ｒ１、Ｒ２の例として水素原子、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、５ｅｃ
−ブチルおよびＬ−ブチルが挙げられる。 またＲ１とＲ２が一緒になって（ＣＩ＋□）４または（
ＣＨｔ）ｓとしてスピロ環を形成する例もある。 Ｒ３，Ｒ４の例としては水素原子、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、１−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
Ｓ−ブチル、Ｌ−ブチル、ベンジルもしくはフェネチル
によって例示されるフェニル低級アルキル、ベンゼン環
がハロゲン原子もしくは低級アルコキシによって置換さ
れた、例えばハロゲノベンジル、アルコキシベンジル、
ハロゲノフェネチルまたはアルコキシフェネチルである
ハロゲノフェニル低級アルキルまたは低級アルコキシフ
ェニル低級アルキル、Ｃ（０）Ｍｅ、、Ｃ（０）Ｅｔ。 Ｃ（０）−ｎ−Ｐｒ　、　Ｃ（０）−ｉ−Ｐｒ　、　Ｃ
（０）−ｎ−１３ｕ　。 Ｃ（０）−ｉ−Ｂｕ　、　Ｃ（０）−ｓｅｃ−Ｂｕ　、
　Ｃ（０）−ｔ−Ｂｕ　。 Ｃ（０）Ｃ１１□０１、Ｃ（０）ＣＩｌ□ＣＩｌ□Ｃ１
゜Ｃ（０）（：ＩＩ□ＣＩＩ□Ｃ１１ｔＣＪＩ！、Ｃ（
０）ＣＩＩ□ＣＩｌ□ｃｎｚｃｎ□Ｃ２゜Ｃ（０）Ｃ１
１，Ｃ１１，ＣＩＩＺＣＩＩ、ＣＩｌ、Ｃｆ　、ベンツ
゛イル、ｏ、ｍまたはＰ−塩化ベンゾイル、ｏ、ｍまた
はＰ　　ＣＩ−ａアルコキシベンゾイル、ｃ−Ｐｒ、ｃ
−ブチル、Ｃ−ペンチルおよびＣ−ヘキシルが挙げられ
る。 またＲ３とＲ４が一緒になって（Ｃ１ｌ□）４　　、（
Ｃ１ｌ□）３、（Ｃ１１□）３Ｃ（０）または（ＣＩ＋
□）、Ｃ（Ｏ）を意味する。　次に、本発明化合物の製
法を説明する。（以下、余白）（ｎ） 〔反応式中のＲ１，Ｒ２５Ｒ：１ｔ　Ｒ４、Ｒ５および
Ｒｈは一般式（Ｉ）の説明と同意味である。〕 一般式（１）によって表される本発明化合物は、上記の
反応式によって示されるように、一般式（ｎ）により表
される化合物に、例えば４弗化硼素ナイトライドを反応
させることにより合成される。なお、−ｉ式ＣＩりによ
り表される化合物は、特開昭５８−６７６８３　（文献
）、特開昭５２−９１８６６　（文献９）、特開昭５６
−５７７８５（文献１０）、特開昭５６−５７７８６（
文献１１）、特開昭５８−１８８８８０　（文献１２）
、特開昭５９−１４７５（文献１３）、特開昭５１−１
４７７　（文献１４）、特開昭６３−２０１１８２（文
献１５）等に記載されている。 反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタン、四塩化炭素等によって例示されるハロゲン
化アルカン系溶媒が好ましいが、エチルエーテル、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン等によって例示され
るエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって例示さ
れるアルカン系溶媒等も使用できる。 反応温度は通常水冷下から用いられる反応溶媒の還流温
度までであり、好ましくは１０〜３０°Ｃの範囲内であ
る。 反応原料のモル比は、化合物（Ｉｆ　）／Ｎａｔ″ＢＰ
４−（モル比）は０．５〜５．０の範囲であり、好まし
くは１．０〜２．０の範囲である。 本発明化合物には、無毒の薬学上許容される酸との塩を
形成するものが含まれるが、この様な酸の例としては塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などの無機の酸や酢酸、コ
ハク酸、シュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホ
ン酸などの有機酸などが挙げられる。 表１に本発明に係わる化合物の例を示す。なお表中のＮ
ｏ、は実施例ＮＯを示すものではない。表中、Ｍｅはメ
チルを、Ｅｔはエチルを意味する。 （以下、余白） ・−−−Ｒ２ Ｍｅ Ｍｅ （Ｃ１１□）４ Ｍｅ Ｍｅ （Ｃ］１□）４ Ｍｅ Ｍｅ （Ｃ１１□）４ Ｍｅ Ｍｅ （ＣＩＩ２）４ Ｒ３−・・−・・・・−Ｒ４ （Ｃ１ｌ　り　ｚＣ（０） （Ｃ］１□）　ｆｆｃ　（ｏ） ＭｅＣ（０）　　　　ＩＩ ＭｅＣ（０）　　　　Ｈ （ＣＩ！□）　３Ｃ（Ｏ） （Ｃ１１□）３Ｃ（ｏ） ＭｅＣ（０）　　　　ＩＩ ＭｅＣ（０）　　　　Ｈ （Ｃ１＋□）３Ｃ（０） ＭｅＣ（０）　　　　ＩＩ （Ｃ１ｈ）　＊Ｃ（０） ＭｅＣ（０）　　　　Ｈ （Ｃ１１□）　ｓｃ　（０） ＭｅＣ（０）　　　　１ｆ （ｃｏ　ｚ）　ｆｆｃ　（０） Ｍｅ’Ｃ（０）　　　　ＩＩ （Ｃ１１□）３Ｃ（０） ＭｅＣ（０）　　　　ＩＩ （Ｃ１１□）４ （Ｃ１１□）４ （Ｃ１ｌ□）。 （Ｃ１１□）。 Ｅｔ　　　　　　Ｅｌ Ｎｌｌ□ ＮＯ□ ＮＯ。 ＮｌＩＣ（０）　Ｍｅ ＮＩＩＣ（０）Ｍｅ Ｎ ＮＯ□ Ｎ Ｏ２ Ｎ （以下、 余白） 前述したように、本発明者は一般式（Ｉ）で表わされる
本発明化合物は強い血管拡張作用と血圧降下作用を有し
ていることを見い出した。したがって本発明化合物は、
人間を含む哺乳動物の高血圧症、狭心症、不整庶、脳循
環障害、喘息などの治療における医薬品として有用であ
ることが考えられる。したがって本発明はこれらの治療
に本発明化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供する
。 本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈
内、筋肉内、腹腔的注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール
剤等による非経口投与または錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、乳剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経
口投与をあげることができる。 本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣医学的組
成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約０
．１〜９９．５％、好ましくは約０．５〜９５％を含有
する。 本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。 本発明化合物の臨床的投与量は年令、体重、患者の感受
性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量
は、成人−日０．　ＯＯ３〜１．５ｇ好ましくは０．０
１〜０６６ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲
外の量を用いることもできる。 本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化
される。 即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤は
賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マン
ニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース
、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ト
ラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；
崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース
またはそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチ
レングリコール：滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸
マグネシウムまたはカルシウム、シリカ；潤滑剤、例え
ばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調
製される。 注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエアゾ
ール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール
；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキ
シエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボ
キシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロ
ースｍ４体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類
；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化
ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製され
る。 経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、
流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、
親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。 坐剤は例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノ
リン、脂肪酸トリグリセライド、ココナツト油、ポリソ
ルベート等を使用して調製される。 八　　　Ａ余　　　Ｉ＋１） 以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明はこれら
の実施例に何ら限定されるものではない。 なお、参考例、実施例あるいは表中の’ＮＭＲ」、ｒＭ
ｓＪの各記号はそれぞれ「核磁気共鳴スペクトル」、お
よびｒ′Ｒｗ分析」を表わす。また、表の「正」は親ピ
ークもしくは代表的なフラグメントピークのみを記載し
た。 なお、反応条件で室温とあるのは１５〜２５°Ｃの温度
範囲であることを意味する。（以下、余白）実施例１ ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２１
１−ベンゾ−［ｂｌ−ピラン−３−オール　ニドラード
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２１
１−ベンゾ−［ｂｌ−ビラン−３−オール　０．５７　
ｇ　（２，０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０！Ｉｉに溶
解し、ニトロニウムテトラフルオロボレート０．２７　
ｇ　（２，０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌し
た。 得られた反応混合物に水４０ｍと塩化メチレン３０成を
加えて振とうし、静置後、分液して塩化メチレン層を取
得した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、溶
媒留去して得られた無色の固体残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）で精製するこ
とにより目的とする硝酸エステル０．２７ｇ（収率　４
１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３　、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ＴＭＳ
）δ値、１．３６（ｓ、３１１）、１．５６（ｓ、３１
１）、１．７〜３．７（ｍ、７１１）５、４９　（ｄ、
　ＩＩＩ）　、　６．７〜７．８　（ｍ、　３１１）ｒ
Ｒ２，２００（ｃｍ−’）＋　１，６７０＋　１，６２
０．１＋２６０゜ＭＳ（ＦＤ）　　３３１（Ｍ”　） （以下、余白） 製剤例１ 錠　　剤 実施例１の化合物　　　　　　　　１０ｇ乳　　　ｔ７
！　　　　　　　　　　　　　　　　　２６０　ｇ微結
晶セルロース　　　　　　　６００ｇコーンスターチ　
　　　　　　　３５０ｇヒドロキシプロピルセルロース
　１００ｇＣＭＣ−Ｃａ　　　　　　　　　　　１５０
　ｇスープ１ン　マグ　シウム　　　　３０全　　　量
　　　　　　　　　　　１．　５００ｇ上記成分を常法
により混合したのち１錠中に１ｍｇの活性成分を含有す
る糖衣錠１０，０００錠を製造した。 製剤例２ カプセル剤 実施例工の化合物 乳　　　糖 微結晶セルロース ス−ｉン　マグ　シ　ム 全　　　量 ０ｇ 　４０ｇ １、　０００ｇ １、　５００ｇ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に１■の活性成分を含有するカプ
セル剤１０．０００カプセルを製造した。 製剤例３ 軟カプセル剤 実施例１の化合物　　　　　　　　　１０ｇＰＥＧ４０
０　　　　　　　　　　４７９ｇ飽和脂肪酸トリグリセ
ライド　１．５００ｇハツカ油　　　　　　　　　　　
　　　　１ｇボ１ソルベー　（Ｐｏｌ　５ｏｒｂａｔｅ
　８０　　１０全　　　量　　　　　　　　　　　　　
　２．　０００ｇ上記成分を混合したのち常法により３
号軟ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中にｔｓｔ
ｇの活性成分を含有する軟カプセル剤１０，０００カプ
セルを製造した。 製剤例４ 軟　　　膏 実施例１の化合物　　　　　　　　１．０ｇ流動パラフ
ィン　　　　　　　　１０．０　ｇセタノール　　　　
　　　　　　２０．０　ｇ白色ワセリン　　　　　　　
　　　６８．４　ｇエチルパラベン　　　　　　　　　
０．１ｇ！−メン　−ル　　　　　　　　０．５全　　
　量　　　　　　　　　　　　　　１００．０ｇ上記成
分を常法により混合し、１％軟膏とした。 製剤例５ 坐剤 実施例Ｉの化合物　　　　　　　　１ｇウィッチツブゾ
ールＨ１５°　４７８ｇウィッチツブゾールＷ３５”　
　５２０　ｇボ１゛ルベー　Ｐｏｌ　５ｏｒｂａｔｅ　
８全　　量　　　　　　　　　　　１，０００ｇ「１　
トリグリセライド系化合物の商標名ウィッチツブゾール
＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ、１上記成分を常法により溶融混合
し、坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して１■の活性成分
を含有する１ｇ坐剤ｉ、ｏｏｏ個を製造した。 製剤例６ 注射剤 実施例１の化合物 注射用蒸留水 同時、溶解して用いる。 　ｍｇ 　ａｌｌ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 【式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２はお互いに同一または相異なり
   、水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを意味するか
   ；Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になって、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キルによって置換されていてもよい１，４−ブチレンも
   しくは１，５−ペンチレンを意味し； Ｒ＾３、Ｒ＾４はお互いに同一もしくは相異なり、水素
   原子、フェニル基（このフェニル基は、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルコキシ、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子の
   １乃至２ヶによって任意に置換されていてもよい。）に
   よって任意に置換されていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル、Ｃ＿３〜Ｃ＿４環状アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ＾
   ７（Ｒ＾７は任意にハロゲン原子によって置換されてい
   てもよいＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルまたはフェニル基（こ
   のフェニル基は、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、フッ素原
   子、塩素原子もしくは臭素原子の１乃至２ヶによって任
   意に置換されていてもよい。）を意味する。）を意味す
   るか、； Ｒ＾３とＲ＾４が一緒になってＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   によって置換されていてもよい（ＣＨ＿２）＿ｎか（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ＿−＿１Ｃ（Ｏ）（ｎは４か５を意味する
   。）を意味し； Ｒ＾５、Ｒ＾６の一方は、ＣＮ、ＮＯ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキルまたはＡｒＳ（Ｏ）＿ｉ〔Ａｒは、芳香環
   またはヘテロ芳香環を意味し、この芳香環またはヘテロ
   芳香環はＣ＿１〜Ｃ＿２アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ＿
   ３、ＣＮ、ＮＯ＿２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキ
   ルまたはＳ（Ｏ）＿ｍ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル（
   ｍは１または２を意味する。）の１ヶまたは２ヶによっ
   て置換基されていてもよい。ｉは１または２を意味する
   。〕を意味し； 他方は水素、アミノまたはアセチルアミノを意味する。 】により表される化合物または塩の形成可能な化合物で
   あるときはその薬学上許容しうる塩。
2. （２）Ｒ＾１、Ｒ＾２がともにメチル基である請求項（
   １）に記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾３とＲ＾４が一緒になって（ＣＨ＿２）＿ｎ
   または（ＣＨ＿２）＿ｎ＿−＿１Ｃ（Ｏ）（ｎは４か５
   を意味する。）を意味するか； Ｒ＾３がアセチル、Ｒ＾４が水素である請求項（１）ま
   たは（２）に記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾５がＣＮまたはＮＯ＿２であり、Ｒ＾６が水
   素である請求項（１）、（２）または（３）に記載の化
   合物。
5. （５）請求項（１）、（２）、（３）または（４）に記
   載の化合物を含有することを特徴とする抗高血圧剤。