JPS61254524A - 抗血栓形成性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＢＰ−Ａ−８６３，１６０およびに’Ｐ　−Ａ　−０，
０５４，１３２には下記の一般式Ｉのビリジノン化合物
およびその無機または有機酸による生理学的に許容され
うる酸付加塩並びにこれらの化合物が有用な薬理学的性
質、特に抗狭心症、抗不整脈、血圧降下およびβ−レセ
プター阻害活性を有することが記載されている： （式中人およびＢはそれらの間の２個の炭素原子と一緒
になってメトキシフェニル、ジメトキシフェニルまたは
ピリジン環を表わし：Ｄは窒素原子またはＣＩ（基を表
わし；Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わし：Ｒ２は
炭素原子６〜６　（１！ｄを肩する分枝鎖状アルキル基
または炭素原子２または６個を肩し、七の末′端位置で
メトキシフェニル、ジメトキシフェニルまたはメチルフ
ェノキシ基により置換されている分枝鎖状アルキレン基
を表わし；そしてＲ３は水素原子またはメトキシ基を表
わす）。

驚くべきことに、ここに一般式Ｉに含まれるインキノリ
ン−１（２Ｈ）−オン化合物、１，６−１２．６−１３
，６−および４．６−す７チリジン化合物、６，４−ジ
ヒドロキメラジン−４−オン化合物、６，４−ジヒドロ
ピリド（２，３−ｅｌぎグミシン−４−オン化合物、６
，４−ジヒドロピリド［３，４１）ピリミジン−４−オ
ン化合物および６．４−ジヒドロピリド［４，５−ｅ’
：１ピリミジン−４−オン化合物並びにその対掌体およ
びその生理学的に許容されうる酸付加塩が０．３〜４〜
／体重匈、好ましくは０．３〜２ダ／体重ｋｇの投与量
で一日１〜４回投与した場合に抗血栓形成性を有するこ
とが見い出された。

前記Ｒ２基の定義の例として、インプロピル、イソブチ
ル、第３プチル、ネオペンチル、第３ペンチル、イソア
ミル、３−メチル−ｎ−ペンチル、２−（メトキシフェ
ニル）−エチル、３−（メトキシフェニル）−ｎ−プロ
ピル、２−（ジメトキシフェニル）−エチル、３−（ジ
メトキシフェニル）−ｎ−プロピル、２−（メトキシフ
ェノキシ）−エチルまたは２−（メチルフェノキシ）−
ｎ−プロピル基をあげることができる。

しかしながら、好ましい化合物は次式（…）（式中りは
前記定義のとおりであり、ＡおよびＢはそれらの間の２
個の炭素原子と一緒になってメトキシフェニル、ジメト
キシフェニルまたはピリジン環を表わし、セしてＲ２は
イソプロピルまたは第３プチル基を表わす）で示される
化合物、特にＡおよびＢがそれらの間の２個の炭素原子
と一緒になって次の基 の一つヲ表わす化合物、その対本体およびその生理学的
に許容されうる酸付加塩である。

−例として、下記の化合物の抗血栓形成作用を下記のと
おりに試験した： Ａ−２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−第
３ブチルアミノプロポキシ）−フェニル〕＝７−メドキ
シーインキノリンー１（２Ｈ）−オン； Ｂ＝２−［４−（２−ヒＰロキシー３−第３ブチルアミ
ノプロポキシ）−フェニルツー６−メチル−６−メドキ
シー３．４−ジヒドロキノリン−４−オン；および Ｃ−（−）−２−（４−（２−ヒＰロキシー３−第３ブ
チルアミノプロポキシ）−フェニルシー３−メチル−６
−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−４−オン。

両方の性のイヌ（雑種犬；体重１８〜５５＃）にモルヒ
ネ（１ｍ９／に９；皮下投与）を予め投与し、ベンドパ
ルビタール（３０■／＃　；静脈投与）で麻酔する。ベ
ンドパルビタールを一定でＣＦＪ６ｒｌ１９／　＃ｌ　
／時）注入して麻酔状總を維持する。体温は加熱パッド
および調節装置を用いて６７℃に維持する。

動物の気管支に挿管した後に、バーバード呼吸器を付け
て大気中空気で呼吸させて生理学的血中ｐＯ２値および
一値を維持する。

ミラーノ二重加圧カテーテ／Ｌ／　（ａｏｕｂｌｅ　ｐ
ｒｅｓｓｕｒｅｃａｔｋＬｅｔｅｒ　）　ｆ大腿動脈全
通して透視検査装置で監視しながら挿入し、大動脈およ
び左心室の血圧を測定する。心室血圧信号からｄｐ／　
ａｔ極大および心拍敷金連続的に測定する。

左側の第五肋間の部位で胸郭を開け、心臓を切開された
心腹の上に取シ上げる。左冠状動脈回旋技（ｒａｍｕｅ
　ｃｉｒｃｕｍｆｌｅｘｕｓ　）解剖をその中心部付近
で行ない、適当な電磁式流速測定用ヘッド（スタータム
）を適用する。測定点のすぐうしろで、血管をネジで調
節できる軽い金塊クリップにより、流血中に自発的凝血
が生じる（立坑の生１ｉｔ）まで、狭搾する。

次いで、動脈クランプまたはローリングバックおよび２
本の指先の間の力で絞ることにより血管を激しく傷つけ
て、立坑がもはや自発的に流れ去らないが、狭搾用クラ
ンプの僅かな動きによって自由流動性になるようにする
。

一定の立坑形成を伴なう６０分の調整期間の後に、被験
化合物を投与し、その先の各６０分間の２期間の間の立
坑形成を観察する。

全ての被験化合物は１１１＋Ｉｉ／／Ｃ９の投与量で静
脈投与する。

化合物Ａ１化合物Ｃおよびアテノロールは当モル量の酒
石酸水溶液に溶解する。プロプラノロール−Ｈｅ１は肌
９％Ｎａ（：１に溶解する。対照の溶剤としては０．９
％１ｑａＣ１を使用する。

全てのパラメーターは工ＦＤ記録装置′ｆｔ使用して記
録する。得られたデータを次の第１表および第２表に示
す。

第　　１　　表 左冠状動脈の回旋手術における流血量 （ｄ／分）Ｘ±ＳＸ 被験物質　　　　　動物の数　初期数値　狭搾後対照　
　　　　　　　　８　５２±５　２５±３化合物Ｂ　　
　　　　　５　６２±８　１５±４化合物Ｃ４２６±６
　１９±３ 化合物Ａ　　　　　　　５　３８±５　２４±４７テノ
ロール　　　　　５　２７±５　１５±６プロプラノロ
ール　　　６　４６±５　２６±４結果： 被験動物の約６０％が自発的立坑形成を示した。

この頻度はブツシュ（Ｂｕｓｈ　）他による文献〔サー
＄！Ｌ／−ジョン（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　）　／）
　９．１１１）１〜１１７０（１９８４年）〕に記載さ
れている約６８％の頻度に対応する。

いくつかの場合に実験後に切開された冠状血管はそれら
の裏側に裂は目を示し、および帯赤白色の血栓の沈着を
示していた。

平均動脈血圧、ｄｐ／ａｔ極大および心拍数は各群でほ
ぼ同一であった。

被験動物の大きさにおける著しい差違によ）成る程度ま
では説明できる左冠状動脈回旋手術における初期流血量
値間に著しい差違があった。

平均初期流血量は狭搾鴨；より平均して４２±２％減少
した〔この点につい′Ｃはブツシュ他によるサーキュレ
ーション６９、（１９８４年）の３５および４２％並び
にブツシュ他によるサーキュレーション　リサーチ（Ｃ
１ｒｃ、　Ｒｅｓ、　）　５５．６４２〜６５２頁（１
９８４年）の４０％の数値を参照できる〕。

冠状動脈の自発的閉塞の数は各３０分毎に５〜１０であ
った。各閉塞率は溶剤対照および抗血栓形成活性を持た
ない化合物で処置した動物の両方　　　　□において少
なくとも１．５時間にわｆｃｐ実質的に一定にとどまっ
た（第２表診照〕。この発見はブツシュ他による発見と
一致する（サーキュレーション　リサーチ、５５、（１
９８４年）参照）。ブツシュ他は２時間より多い時間の
自発的立坑形成の頻度の一定性を証明した。

６０分の間に５２％減少させた。６０〜９０分では、閉
塞生成率は８１％までも減少され７’Ｃ（表には示して
いない）。

化合’ｍｅは閉塞の頻度を初めの観察期間で５５％およ
び第２観察期間で７６％低下させた。

Ｉ　Ｗｌｊｃ９７時の投与量で、化合物人は有意Ｑ効果
を示さなかったが、追加の３ダ／Ｉｃｇを１ダ／権／時
の投与後の１時間の観察期間の後に投与すると、立坑形
成を全体的に阻止した（ｎ＝３）。

アテノロールおよびプロプラノロールは１１１に９／ｋ
ｇの投与量で抗血栓形成性金示さなかった。

急性毒性： 被験化合物の急性毒性はマウスにおいて経口または静脈
投与後に１４日間の観察期間で測定する。

ＬＤ５ｏ値はこの観察期間内に各種投与量で死亡した動
物の％から計算する。

Ａ　　　　　６２１１９／穆（静脈投与）５６０嵯９（
経口投与）Ｂ　　　　　７５１１ｉ９／＃（＃　　　）
　　７５０ｒｎＶｋｇ（１）それらの抗血栓形成性の観
点から、一般式ｌの化合物およびその生理学的に許容さ
れうる酸付加塩は（治療的有効投与量範囲でβ−レセプ
ター阻害に結び付かない抗血栓形成活性ｔ−ＮＬ）、冠
状動脈梗塞症、脳梗塞症、いわゆる一時的虚血性発作、
−過性黒内陣のような血栓塞栓性病気の処置および予防
におよびまた動脈硬化症および転移の予防に適している
。

この効果を得るために要する成人における薬用により生
成される一般式Ｉの化合物は場合によシ別種の活性物質
と組合せて、１種または２種以上の不活性の慣用のベヒ
クルおよび（または）稀釈剤、たとえばトウモロコシデ
ンプン、乳糖、グルコース、微結晶セルロース、ステア
リン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸
、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水
／ソルビトール、水／／ＩＪエチレンクリコール、／９
エチレングリコール、セチルステアリルアルコール、カ
ルボキシメチルセルロースまたハ脂肪物質（たとえは硬
質脂肪）あるいは七の適当な混合物と配合して、錠剤、
被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液または生薬のような
慣用の製剤にすることができる。

次側は本発明を説明しようとするものである。

例　　Ａ ２−［４−（２−ヒドロキシ−６−第３プチルアミノゾ
ロポキシ）−フェニル〕−３−メチル−６−メドキシー
３，４−ジヒｒロキナゾリンー４−オン ＆）２−（４−（１，２−エボキシプロボキシ〕−フェ
ニル〕−６−メチル−６−メドキシー６゜４−ジヒドロ
キナゾリン−４−オン ２−　（４−ヒドロキシフェニル）−ｓ−メ’ｙ−ルー
６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
２．８９　（１０ミリモル）をジメチルスルホキシド２
０１！ＬｔＶｃ溶解し、カリウム第３プトキシド１．３
５ｇ（１０ミリモル＋２０％）を撹拌しながら加える。

次いでエビブロモヒドリン２．８　ａｌｌｌｊ　ｔ−加
え、混合物全室温で定量的反応が達成されるまで撹拌す
る。反応混合＊１−次いで氷水上に注ぎ入れ、結晶形で
得られた目的生成＠を牧引濾取し、水で充分に洗浄し、
次いで乾燥させる。

融点：１９４〜１９６°Ｃ；収量：　６．Ｏｇ（理論量
の８９％）。

元素分析：　Ｃｘ９Ｈ１ｓＮａＯ４について、計算値：
Ｃ’６７．４４　　Ｉ（５，３６Ｎ８．２８実側値：　
　６７．４１　　５，３２　　８．２７”）２−（４−
（２−ヒドロキシ−６−第３プチルアミノプロポキシン
ーフエニル）−３−メｆルー６−メドキシー３．４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン 例１　ａ）で得られたエポキシド化合＃ＩＩＪ１−７１
（５ミリモル）をスチール鋼製フラスコ中で第３プチル
アミン１７ゴとともに１２０℃に加熱する。

６時間の反応の後に、過剰のアミンを減圧下に留去し、
生成する油状残留物をアセトン／エーテルから再結晶さ
せる。

融点：１５４−Ｐ１５６°Ｃ；収量−：１．７５Ｎ（理
論量の８６％）。

元素分析：　Ｃ２３Ｈ２ＧＮ３０４について、ｔｌ−ｊ
Ｅ（ｉ：ｃ６７．１３　　Ｎ７．１０　　Ｎ１０．２１
実測値：　　６７．１０　　７．０５　　１０．１９例
　　Ｂ ２−メチル−３−（４−（２−ヒドロキシ−６−第３ブ
チルアミノプロポキシ）−フェニル〕−７−メドキシー
インキノリンー１（２Ｈ）−オン ａ）２−メチル−３−（４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）−フェニル〕−７−メドキシーイ２−メチル−３
−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メドキシーイソキ
ノリンー１　（２Ｈ）−オン２．８　ｇ（１０ミリモル
）をジメチルスルホキシド２０ｍに溶解し、次いでカリ
ウム第３プトキシド１．３５ｇ（１０ミリモル＋２０％
）と撹拌しながら混合するとカリウム塩が直ちに沈殿す
る。次いで、工ぎブロモヒドリン２．８１を加え、混合
物全室温で定量的反応が達成されるまで撹拌する。

次いで、氷水上に注ぎ入れ、結晶形で得られた目的生成
物を吸引濾取し、水で充分に洗浄し、次いで乾燥させる
。

収量：　２．８６　、！ｉ’　（理論量の８５％）；融
点：１５６〜１５５℃。

元素分析：　Ｃ１９Ｈ２ＱＮＯ４について、計算値：Ｃ
７１，２Ｄ　　Ｈ５，６８Ｎ４゜１５実側値：　　７１
．１４　　５，６５　　４．１０ｂ）２−メチル−３−
［４−（２−ヒドロキシ−６−第３プチルアミノプロポ
キシ）−フェニル〕−７−メドキシーインキノリンー１
（２Ｈ）−オン ａ）で得られたエポキシド化合９１！１２．５５　ｇ（
７，５ミリモル）ｔスチール鋼製容器中で第３ブチルア
ミン２５１１１ｊとともに１２０℃に加熱する。２時間
後に反応が終了した時点で過剰のアミンを減圧下に留去
し、生成する粒状残留物全アセトン／エーテルから再結
晶させる。

収量：　２．１　、！ｉｌ　（理論量の７０％）：融点
＝１６０〜１６１℃。

元素分析：　Ｃ２４Ｈ３ＯＮ２０４について、計算値：
Ｃ７０，２２Ｈ７，３２Ｎ６．８２実測値：　　６９．
９０　　７．２９　　６．７５例ＡおよびＢと同様にし
て下記の化合物全製造する： ２−（４−（２−ヒドロキシ−３−〔２−（３゜４−ジ
メトキシフェニル）−Ｎ−メチルエチルアミノコ−プロ
ポキシ）−フエニＡ’〕−６−）ｆｋ−６−メトキシ−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン２塩酸塩； 融点＝１５２〜１５５℃。

２−（４−（２−ヒドロキシ−３−（２−（２−メトキ
シフェニル）−エチルアミンツープロポキシ）−フェニ
ル）−３−メチル−６−メ）キシ−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オン２塩酸塩； 融点：１５６〜１５８°Ｃ０ ２−［４−（２−ヒドロ痺シー６−インブロビルアミノ
ープロポキシ）−フェニル〕−６−メチル−６−メトキ
シ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン； 融点＝１３０〜１６２°Ｃ０ ２−（４−（２−ヒドロキシ−３−［２−（２−メチル
フェノキシ）−エチルアミノコ−プロポキシ）−フェニ
ルツー６−メチル−６，７−シメトキシー６．４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン；融点：１９５〜１９８℃。

２−（４−（３−（２−ヒドロキシ−６−（３−メチル
フェノキシ）−プロぎルアミノ］−フロボキシ）−フェ
ニル〕−６−メチルー８−メトキシ−６，４−ジヒドロ
キナゾリン−４−オン；融点：１６８〜１４０°Ｃ０ ２−（４−（２−ヒドロキシ−６−イツプロビルアミノ
ープロボキシ）−フェニルツー６−メチル−６，４−ジ
ヒドロピリド（２，３１１ピリミジン−４−オン２塩酸
塩： ２塩酸塩の融点：１４２〜１４５℃。

２−［４−（２−ヒドロキシ−６−第３プチルアミノー
プロボキシ）−フェニルツー６−メチル−６，４−ジヒ
ドロピリド〔２，６−θ〕ピリミジンー４−オン２塩酸
塩； ２塩酸塩の融点：１６８〜１７１℃。

２−Ｃ４−（２−ヒドロキシ−６−インプロぎルアミノ
−プロポキシ）−フェニル）−３−メチル−６，４−ジ
ヒドロピリド［３，４１１ピリミジン−４−オン２塩酸
塩； ２塩酸塩の融点：１２２〜１２５℃。

２−（４−（２−ヒドロキシ−６−第３プチルアミノー
ゾロボキシ）、−フェニルツー６−メチル−６，４−ジ
ヒドロピリドＣ６，４−６〕ピリミジン−４−オン２塩
酸塩： 塩酸塩の融点：１７１〜１７３℃。

２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−６−第３プ
チルアミノープロボキシ）−フェニル〕−７−メドキシ
ーイソキノリンー１（２Ｈ）−オンシュウ酸塩； 融点：１６０〜１６１℃。

２−メチル−３−（２−（２−ヒドロキシ−６−インプ
ロビルアミノープロポキシ）−フェニル〕−７−メドキ
シーインキノリンー１（２Ｈ）−オンシュウ酸塩； 融点：２１６〜２１８℃。

２−メチル−３−［２−（２−ヒドロキシ−６−インプ
ロピルアミノ−プロポキシ）−４−メトキシフェニル〕
−７−メドキシーイソキノリンー１（２Ｈ）−オンシュ
ウ酸塩； 融点：１６５〜１６８℃。

２−メチル−３−〔２−（２−ヒドロキシ−６−第３プ
チルアミノープロボキシ）−４−、メトキシフェニル］
−７−メドキシーイノキノリンー１（２Ｈ）−オンシュ
ウ酸塩： 融点：１１５〜１２０℃。

２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−６−インブ
ロビルアミノーゾロボキシ）−フェニル〕−６，７−シ
メトキシーイソキノリンー１（２Ｈ）−オン； 融点：２０６〜２０７°Ｃ０ ２−メチル−６−〔６−メドキシー４−（２−ヒドロキ
シ−６−イツプロビルアミノープロボキシ）−フェニル
〕−７−メドキシーインキノリンー１　（２Ｈ）−オン
； 融点：１４４〜１４６９Ｃ０ ６−メチル−７−（４−（２−ヒドロキシ−３−第３ブ
チルアミノ−プロポキシ）−フェニル〕ｒ１，６−ナフ
チリジン−５（６ＥＩ）−オン；融点：２４８〜２５０
℃。

６−メチル−７−［４−（２−ヒドロキシ−６−イツプ
ロビルアミノープロボキシ）−フェニルゴー１，６−ナ
フチリジン−５Ｃ６Ｈ）−オン：融点：１３５〜１３９
℃。

６−メチル−７−（４−（２−ヒドロキシ−３−［３，
４−ジメトキシフェニル−エチルアミノコ−プロポキシ
）−フェニル］−１，６−ナフチリジ、ンー５（６Ｈ）
−オンシュウ酸塩；融点二８５〜９５℃。

例　　１ ２−［４−（２−ヒＰロキシー３−第３プチルアミノー
プロボキシゲ−フェニル〕−６−メチル−６−メトキシ
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン１００ｒｎ９
を金石する錠剤組成： 活性物質　　　　　　　　　　　　ｉｏｏ、ｏｒＩＮ９
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　５０．０Ｉｎ９
ポリビニルぎロリドン　　　　　　　　５．ＯｒＩＱカ
ルボキシメチルセルロース　　　　１９．０！製造方法 活性物質および乳糖をポリビニルピロリドンの水溶液で
均一に湿らせ、顆粒を生成する。乾燥後に、顆粒を残り
の助剤物質と混合し、混合物を常法で圧縮して錠剤を形
成する。

例　　２ ２−Ｃ４−Ｃ２−ヒドロキシ−６−第３ブチルアミノ−
プロポキシ）−フェニル］−５−メチル−６−メトキシ
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン１５０ｍｐ？
含石する座薬組Ｗ、： 活性物質　　　　　　　　　　　　１５０．ＯＩ！Ｉ９
座薬用基材　　　　　　　　　　１５５０．０ダ１７０
０．０１１９゜ 製造方法： 活性物質を浴融しｆｃ座座薬用材材中撹拌しながら加え
、均一に分散させ、得られた液状混合物を冷い座薬用型
中に注ぎ入れる。

例　　３ ２−Ｃ４−Ｃ２−ヒドロキシ−６−第３ブチルアミノ−
プロポキシ）−フェニルツー３−メチル−６−メドキシ
ー３．４−ジヒドロキナゾリン−４−オン５０■を含有
する被覆錠剤錠剤芯１個は次の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　５０．０４乾ａ）
ウモロコシデンプン　　　　　２０．０■可溶性デンプ
ン　　　　　　　　　　　２．０■カルボキシメチルセ
ルロース　　　　　７．０■ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　１．０り８０．０＃ 製造方法： 例Ａに記軟のとおルにして、混付物全処理して錠剤芯を
形成し、次いで糖およびアラビヤ♂ムで被覆する。

例　　４ ２−（４−（２−ヒドロキシ−３−第３ブチルアミノ−
プロポキシクーフェニル〕−６−）ｆルー６−メトキシ
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン２５０ダを５
１当ｐに含Ｍ、する懸濁液 Ｓ濁液１００ｒｒＬｌは次の成分を含有する：活性物’
Ｊ［ｓ、ｏｙ カルざキシメチルセルロース　　　　　ｏ、ｉ　、ｖｐ
−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル　０．０５ｇｐ−
ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル　０．０１ｇ糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｉｏ、ｏｇグリセ
ロール　　　　　　　　　　　５．０ｇ７０％ンルビト
ール溶液　　　　　　　１０．０ｇ風味付与剤　　　　
　　　　　　　　　０．３　！ｉ蒸留水　　　　　　　
全量ｔ−１００１１１１７にする量製造方法：

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）血栓塞栓性病気の処置および予防、動脈硬化症の
   予防および転移の予防用の医薬組成物であって、活性成
   分として式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ＡおよびＢはそれらの間の２個の炭素原子と一緒
   になってメトキシフェニル、ジメトキシフェニルまたは
   ピリジン環を表わし；Ｄは窒素原子またはＣＨ基を表わ
   し；Ｒ＿１は水素原子またはメチル基を表わし；Ｒ＿２
   は炭素原子３〜６個を有する分枝鎖状アルキル基または
   炭素原子２または３個を有し、末端位置でメトキシフェ
   ニル、ジメトキシフェニルまたはメチルフェノキシ基に
   より置換されている直鎖状アルキレン基を表わし；そし
   てＲ＿３は水素原子またはメトキシ基を表わす）で示さ
   れる化合物、その対掌体およびその無機または有機酸に
   よる生理学的に許容されうる酸付加塩の少なくとも一種
   を含有することを特徴とする医薬組成物。
2. （２）活性成分として、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｄは特許請求の範囲第１項に定義されているとお
   りであり；ＡおよびＢはそれらの間の２個の炭素原子と
   一緒になってメトキシフェニル、ジメトキシフェニルま
   たはピリジン環を表わし；そしてＲ＿２はイソプロピル
   または第３ブチル基を表わす）で示される化合物、その
   対掌体およびその無機または有機酸による生理学的に許
   容されうる酸付加塩の少なくとも一種を含有する特許請
   求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
3. （３）ＡおよびＢがそれらの間の２個の炭素原子と一緒
   になって下記の基の一つを表わす式IIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ その対掌体およびその無機または有機酸による生理学的
   に許容されうる酸付加塩の少なくとも一種を含有する特
   許請求の範囲第２項に記載の医薬組成物。
4. （４）化合物が２−メチル−３−〔４−（２−ヒドロキ
   シ−３−第３ブチルアミノプロポキシ）−フェニル〕−
   ７−メトキシ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、その
   対掌体またはその無機あるいは有機酸による生理学的に
   許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第１項に記
   載の医薬組成物。
5. （５）化合物が３−メチル−２−〔４−（２−ヒドロキ
   シ−３−第３ブチルアミノプロポキシ）−フェニル〕−
   ６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−オ
   ン、その対掌体またはその無機あるいは有機酸による生
   理学的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第
   １項に記載の医薬組成物。
6. （６）化合物が（−）−３−メチル−２−〔４−（２−
   ヒドロキシ−３−第３ブチルアミノプロポキシ）−フェ
   ニル〕−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン
   −４−オン、その対掌体またはその無機あるいは有機酸
   による生理学的に許容されうる酸付加塩である特許請求
   の範囲第１項に記載の医薬組成物。
7. （７）ヒトにおける単次投与量が０．３〜４ｍｇ／体重
   ｋｇ、好ましくは０．３〜２ｍｇ／体重ｋｇである特許
   請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。