JP2011513441A - エストロゲン関連受容体モジュレータ化合物及びその使用 - Google Patents

エストロゲン関連受容体モジュレータ化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

式Ｉの化合物、その薬学的に許容される酸又は塩基添加塩、及びその使用が開示される。これらの化合物及びその薬学的に許容される酸又は塩基添加塩が、エストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）を調節する薬剤を調製し、高血脂、脂肝臓、高血糖症、糖尿病、肥満症等のような代謝障害を治療するために使用される。式の官能基の定義は明細書に記載される。

Description

本発明は、エストロゲン関連受容体モジュレータ化合物及びその使用に関する。
肥満症、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、及びアテローム性動脈硬化症を含む代謝性疾患の発生の増加は、心臓疾患の危険性を増加させ、世界的な死亡率の増加につながる。治療に伴う健康管理コストは発展途上国同様に先進国においても健康管理システムにおける主たる重荷になる。そのためこれらの疾患を治療及び／又は予防する新規標的及び薬理学的試薬を同定することは高い優先順位を有する。
タイプ１（インスリン依存性糖尿病、ＩＤＤＭ）及びタイプ２（非インスリン依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）の糖尿病は共に、空腹状態又は経口的グルコース負荷試験中におけるグルコースの認可後において、血漿グルコース（高血糖症）の上昇値により特徴づけられる。インスリンは、筋肉、肝臓、及び脂肪組織を含むインスリン感受性組織において、グルコース及び脂質代謝を刺激することによりグルコース利用を規制するホルモンである。これらの組織におけるエネルギー代謝の不適切な規制は、タイプ２糖尿病の患者に見られるグルコースホメオスタシスの大きな変化を占める。加えて、タイプ２糖尿病の患者は、しばしば高インスリン血症（上昇した血漿グルコース値）を有する。インスリンの効果に対する耐性を意味するインスリン耐性は、タイプ２糖尿病の発病における初期の役割を有する。
骨格筋及び肝臓は、通常のグルコースホメオスタシスを維持するのに関与する二つのキーとなるインスリン反応性器官である。ミトコンドリア機能障害は、幾つかの論文において骨格筋インスリン耐性に密接に関連するとされてきた。ヒトタイプ２糖尿病の骨格筋において、ミトコンドリア酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）遺伝子の発現レベルは小さい。タイプ２糖尿病患者において無調節なＯＸＰＨＯＳ遺伝子は、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベータ−１α（ＰＧＣ−１α）の転写抑制の下にある。エストロゲン関連受容体α（ＥＲＲα）は、心臓、腎臓、褐色脂肪組織、及び骨格筋を含む脂肪酸のβ酸化に対する高い許容性を有する組織において発現する。ＥＲＲαは、当初はＰＧＣ−１αとの相互作用によりエネルギーホメオスタシスを規制し、酸化リン酸化経路における遺伝子転写を協調的に抑制すると考えられた。ＥＲＲαは、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）、中位鎖アシルデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）、及びピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ４（ＰＤＫ４）の発現の直接的規制を通しての脂肪酸及びグルコース利用の調節を行うものとされてきた。興味深いことに、心臓肥大及び心臓麻痺のある種の形態において、心臓はエネルギー源として脂肪酸の代わりにグルコースを用いる。
更年期におけるエストロゲン値の減少は、骨粗鬆症につながる骨の喪失に結果として表れる。アンチセンスによる発現の減少は、骨結節形成の減少に結果として表れる一方で、骨芽細胞におけるＥＲＲαの過剰発現は、骨結節形成を増加させる。従って、エストロゲン関連受容体（ＥＲＲα、β、及びγ等）活性を向上させる化合物は、骨結節の再生のための同化効果を有する。逆に、異常骨結節の結果である骨疾患に関して、エストロゲン関連受容体（ＥＲＲα、β、及びγ等）と相互作用し、その生物学的活性を減少させる化合物は、骨結節を妨害することによりこれらの疾患治療のために有益である。
エストロゲン関連受容体アルファ、ベータ、及びガンマ（ＥＲＲα、ＥＲＲβ、及びＥＲＲγ）は、構造的に活性転写活性を示すオーファン核ホルモン受容体と考えられたが、合成フェノールアシルヒドラゾンは、最近、Ｃ末に位置するリガンド結合領域（ＬＢＤ）への結合及びその機能活性を通して、選択的にＥＲＲβ及びＥＲＲγ作動筋であることが示された。しかしながら、ＰＧＣ１αの機能を向上させてインスリン耐性を上昇させるＥＲＲα作動筋は明確に特定されていない。
本発明の目的は、エストロゲン関連受容体モジュレータとしての化合物を提供することである。
上記目的を達成するための本発明の構成は下記に記載される。
下記化学式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
ここで、Ａ，Ｂ，Ｄ，及びＥは独立にＣＨ又はＮとして選択され、
ｎは０，１又は２であり、
以下のａは０又は１，ｂは０又は１であり、
Ｒ１は下記から選択され、
１） Ｈ；
２） ハロゲン化物（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）；
３） ＯＨ；
４） ＮＯ２；
５） ＣＯ２Ｈ；
６） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
８） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
９） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルキニル；
１０） ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
１１） （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ５；
１２） ＣＮ；
１３） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
１４） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
１５） ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７；
１６） ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
１７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０〜Ｃ８−ＮＲ６Ｒ５；
上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロサイクル基は、Ｒ４から独立して選択される置換基により０又は１以上置換され、
Ｒ２は下記から選択され、
１） Ｈ；
２） Ｃ１〜Ｃ８アルキル：
３） アリル：
４） Ｃ３〜Ｃ８アルケニル；
５） Ｃ３〜Ｃ８アルキニル；
６） Ｃ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
７） Ｃ１〜Ｃ６アリルアルキル；
８） Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
９） ヘテロサイクル；
上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロサイクル基は、Ｒ４から独立して選択される置換基により０又は１以上置換され、
Ｒ３は下記から選択され、
１） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
２） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
３） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
４） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルキニル；
５） ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
６） （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ５；
７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
８） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
９） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；
上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロサイクル基は、Ｒ４から独立して選択される置換基により０又は１以上置換され、
Ｒ４は下記から選択され、
１） Ｈ；
２） ハロゲン化物（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）；
３） ＯＨ；
４） ＮＯ２；
５） ＣＯ２Ｈ；
６） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
８） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
９） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルキニル；
１０） ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
１１） （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ５；
１２） ＣＮ；
１３） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
１４） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
１５） ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７；
１６） ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロサイクル基は、Ｒ５、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ５Ｒ６基から独立して選択される置換基により３まで置換され、
Ｒ５及びＲ６は下記から選択され、
１） Ｈ；
２） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
３） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
４） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
５） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルキニル；
６） ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
８） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
９） ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
１０） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０〜Ｃ８−ＮＲ６Ｒ５；
上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロサイクル基は、Ｒ６から独立して選択される置換基により３まで置換され、Ｒ６及びＲ５は４〜７原子環又は４〜７原子によって形成される二環状環であり、前記原子環又は二環状環は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子から選択される１、２又は３ヘテロ原子を含み、前記原子環又は二環状環は、Ｒ５から独立して選択される置換基により１以上置換される。
別の形態において、本発明は、下記式ＩＩで示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体である。
ここでＲ１〜Ｒ３、及びｎは上記式Ｉと同様に定義される。
別の形態において、本発明は、下記化学式ＩＩＩ〜ＶＩで示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体である。
ここでＲ１〜Ｒ３、及びｎは上記式ＩＩと同様に定義される。
別の形態において、本発明は、下記化学式ＶＩＩで示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体である。
ここで、以下のａは０又は１，ｂは０又は１であり、
ｍ、ｎは独立して０、１、又は２から選択され、
Ａｒは、Ｎ、Ｓ、又はＯからなるヘテロ原子を含む又は含まない芳香族環であり、
Ｒ１及びＲ７は独立して下記から選択され、
１） Ｈ；
２） ハロゲン化物（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）；
３） ＯＨ；
４） ＮＯ２；
５） ＣＯ２Ｈ；
６） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
８） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
９） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルキニル；
１０） ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
１１） （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ５；
１２） ＣＮ；
１３） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
１４） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
１５） ＳＯ２ＮＲ６Ｒ５；
１６） ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
１７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０〜Ｃ８−ＮＲ６Ｒ５；
上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロサイクル基は、Ｒ４から独立して選択される置換基により１以上置換され、
Ｒ２は下記から選択され、
１） Ｈ；
２） Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
３） アリル；
４） Ｃ３〜Ｃ８アルケニル；
５） Ｃ３〜Ｃ８アルキニル；
６） Ｃ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
７） Ｃ１〜Ｃ６アリルアルキル；
８） Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
９） ヘテロサイクル；
上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロサイクル基は、Ｒ４から独立して選択される置換基により１以上置換され、
Ｒ４は下記から選択され、
１） Ｈ；
２） ハロゲン化物（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）；
３） ＯＨ；
４） ＮＯ２；
５） ＣＯ２Ｈ；
６） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
８） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
９） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルキニル；
１０） ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
１１） （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ５；
１２） ＣＮ；
１３） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
１４） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
１５） ＳＯ２ＮＲ６Ｒ５；
１６） ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロサイクル基は、Ｒ５、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ５Ｒ６基から独立して選択される置換基により３まで置換され、
Ｒ５及びＲ６は下記から選択され、
１）Ｈ；
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
４）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
５）ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
８）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０〜Ｃ８−ＮＲ６Ｒ５；
上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロサイクル基は、Ｒ６から独立して選択される置換基により３まで置換され、Ｒ６及びＲ５は４〜７原子環又は４〜７原子によって形成される二環状環であり、前記原子環又は二環状環は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子から選択される１、２又は３ヘテロ原子を含み、前記原子環又は二環状環は、Ｒ５から独立して選択される置換基により１以上置換される。
別の形態において、本発明は、下記化学式ＶＩＩＩで示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体である。
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ７、ｍ、及びｎは化学式ＶＩＩと同様に定義される。
本発明は、また、上述の化合物の何れか一つを含む医薬組成物、その薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグである。この医薬組成物は、代謝性疾患の治療のための新治療法に用いられる。
本発明は、エストロゲン関連受容体（ＥＲＲα、β、及びγ等）のモジュレータとして機能する上述の化合物及びその薬学的に許容される塩、並びに、代謝性疾患の治療のための新治療法でのそれらの使用に関する。
好ましくは、前記代謝性疾患は、（１）タイプＩＩ糖尿病；（２）高血糖症；（３）グルコース耐性の低下；（４）インスリン抵抗症；（５）肥満症；（６）異常脂肪代謝症；（７）脂質異常症；（８）高脂血症；（９）高トリグリセリド血症；（１０）高コレステロール血症；（１１）低レベルＨＤＬ；（１２）高レベルＬＤＬ；（１３）アテローム性動脈硬化症；（１４）血管再狭窄；（１５）中心性肥満症；（１６）メタボリックシンドローム；（１７）脂肪肝を含む。
本発明は、エストロゲン関連受容体（ＥＲＲα、β、及びγ等）の作動筋である、式Ｉで示される化合物に関する。本発明は、また、タイプ２糖尿病、並びに関連する脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満症、及び脂肪肝のような代謝性疾患の苦しみの治療又は診断のための、本発明化合物の使用に関する。
ＥＲＲα及びその相互作用を有するパートナーであるＰＧＣ−１αの機能を活性化させる本発明に係る化合物は、インスリン耐性を緩和させ、糖尿病の患者のグルコースホメオスタシスを向上させ、そしてインスリン感度を回復させる。これらの化合物は、血糖値及び糖尿病血清マーカーヘモグロビンＡ１ｃ糖化値を抑制する。本発明は、組み合わせて使用された場合に、ＥＲＲα作動筋が現在及び将来のインスリン増感剤及びインスリン分泌促進剤の治療学的効果を向上させることを意図する。
ＥＲＲα活性におけるＤＫ３の効果を示す図である。 ＥＲＲα／β／γ活性におけるＤＫ３の効果を示す図である。 ＥＲＲα活性におけるＤＫ化合物の効果を示す図である。 ＥＲＲαによって誘導されたプロモータＰＧＣ１αのレポーター遺伝子発現におけるＤＫ３の効果を示す図である。 グルコース吸収におけるＤＫ１化合物の効果を示す図である。 耐糖能におけるＤＫ１及びＤＫ３化合物の効果を示す図である。 動物の肝臓の重量におけるＤＫ１及びＤＫ３化合物の効果を示す図である。 高脂肪食を与えることにより誘導されたラットの脂肪肝の育成におけるＤＫ１及びＤＫ３化合物の効果を示す図である。
本発明に係る化合物はキラル中心、キラル軸、又はキラル表面を有する。これらはラセミ化合物である。全ての立体異性体、ラセミ混合物、及びその他の異性体が本発明の範囲に含まれる。本発明に係る化合物は互変異性体を有しても良い。有一の互変異性体が記載されていても、本発明は可能な互変異性体を全て包含する。例えば、下記の請求の範囲に記載された化合物Ａは、異性体Ｂ及びそれらの混合物を含み、また逆の場合も同じである。
複数の要素においていくつかのバリエーション（例えばＲ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７等）が有る場合、各々の場所の定義はその他の各々の場所の定義と無関係である。同様に、結合が可能である場合、全ての置換基及びバリエーションの組み合わせが可能である。置換基から環に線が引かれている場合、それは環の適切な場所に置換基が存在しうることを意味する。多環式芳香環系に適用されている場合、それは置換基は適切な環における適当な炭素原子にのみ結合することを意味する。置換基自身が１以上の基により置換されている場合、これらの基は同じ又は異なる炭素原子にて置換される。“１以上の最適な置換基”の文言は“少なくとも一つ、最適に置換基が置き変えられる”ことを意味する。この場合、０〜３の置換基が置換される。
本発明において、“アルキル”及び“サブアルキル”の文言は、所定数の炭素原子を有する枝分かれ鎖又は直鎖を意味する。例えば、“Ｃ１〜Ｃ８アルキル”における“Ｃ１〜Ｃ８”は、１，２，３，４，５，６，７，又は８の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖と定義される。“Ｃ１〜Ｃ８アルキル”は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ターシャリブチル、イソブチル、ペンチル、ヘプチル、オクチル等を包含する。“シクロアルキル”の文言は、所定数の炭素原子を有する所定の単一の飽和アルキル環を意味する。例えば、“シクロアルキル”は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロブチル、２−エチル−シクロペンタジエニル、シクロヘキシル等を含む。
“アルコキシ”は、環状アルキル又は非環状アルキル基の所定数の炭素原子が酸素原子を通して結合している置換基を意味する。
複数の炭素原子が与えられていない場合、“アルケニル”の文言は、２〜８の炭素原子及び少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族炭化水素ベースの直鎖、枝分かれ鎖、又は環状環を意味する。例えば、“Ｃ２〜Ｃ６アルケニル”は、２〜６炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、ビニル、プロペニル、ブテニル、２−メチル−ブテニル基、及びアルケニルシクロヘキシル基等を含む。
“アルキニル”の文言は、２〜８の炭素原子及び少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む非芳香族直鎖、枝分かれ鎖、又は環状環を意味する。“Ｃ２〜Ｃ６アルキニル”は、２〜６炭素原子を有するアルキニル基を意味する。
ある場合には、置換基は、例えば（Ｃ０〜Ｃ６）アルケニル−アリルのように０を含む所定数の炭素原子を使用して定義される。アリル基がフェニルである場合、この定義は、フェニル、−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等を含む。
本発明において、“アリル”は、７までの原子を有する安定した単式の環、又は、各々の環において７までの原子を有する安定した二環式の環である。少なくとも一つの環は、芳香環である。アリル基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、及び二フェニル基を含む。
本発明において、“ヘテロアリル基”は、７までの原子を有する安定した単式の環、又は、各々の環において７までの原子を有する安定した二環式の環である。少なくとも一つの環は１〜４のＯ，Ｎ，又はＳ原子を有する芳香環である。ヘテロアリル基は、これらに限定されるわけではないが、アクリジニル、カルバゾリル、モルホリニル、キノリニル、フェナントロリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソザゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル等を含む。
“ヘテロサイクリル”は、Ｏ，Ｎ，Ｓのような１〜４のヘテロ原子を有する、５〜１０の原子を有する芳香族又は非芳香族環である。“ヘテロサイクル”は、上述のヘテロ芳香族環を含み、更に、ジヒドロ及びテトラヒドロ類似物をも含む。“ヘテロサイクル”は、これらに限定されるものではないが、ベンジミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、miso−フェナントロリニル、フリル、イミダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、フランイソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チェンナイピリジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾールモルホリニル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾイル、ピリジルテトラゾイル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−アルキルジオキシニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−ケト、アルキルピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンジミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾジヒドロチエニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロベンジミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロ葉酸キノリル、テトラゾリルジヒドロ、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、メチレンジオキシベンゾフェノンアシル、及びそれらのＮ酸化物等を含む。
ある実施形態において、ヘテロサイクリルは、ベンジミダゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリンケトン、インドールベース、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、アルキルピロール、２−ピペリジンケトン、２−ピリミジンケトン、２−ピロリドン、キノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
簡単に理解されるように、本発明におけるハロゲン化物は、塩素、フッ素、臭素、及びヨウ素を含む。
特に言及されていない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリル、ヘテロアリル、複素環式基は置換されるか、又は置換されない。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、水酸基、オキソ基、ハロゲン、アルコキシル、ジアルキルアミノ、又はモルホリニルやピペリジニル基のような複素環式環から選択されて１，２，又は３個が置換される。このように、一つの置換基がオキソ基であり、他の置換基が水酸基である場合、それは−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３：，−Ｃ＝Ｏ）ＯＨ，−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等を含む。
ある実施形態において、Ｒ６及びＲ５は、４〜７原子を有する単式の環、又は、Ｒ５及びＲ６に結合しているＮ原子を通して各々の環が４〜７原子を有する二環式の環を形成してもよい。単式の環又は二環式の環は更にＮ，Ｏ，Ｓから選択される１〜２のヘテロ原子を包含しても良い。単式の環又は二環式の環は、Ｒ５から選択される１以上の置換基によって置換されても良い。複素環式環は、これらに限定されるものではないが、下記の複素環式環を包含する。
ある実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシから選択される。
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、アルコキシ、又はＲ５によって置換されたアルキル基から選択される。
ある実施形態において、Ｒ３は、フェニル、ナフチル、シクロアルキル、又は１〜３のＲ４基によって最適に置換されたピラゾリル基から選択される。他の実施形態において、Ｒ３は、１〜３のＲ４基によって最適に置換されたフェニル基から選択される。
ある実施形態において、ａは０であり、ｂは１である。他の実施形態において、ａは０であり、ｂは０である。
本発明は、式Ｉの化合物の自由な形態に関する。また式Ｉの薬学的に許容される塩又は立体異性体にも関する。ある実施形態において、本発明の特別の具体例は、アミンのプロトン化された塩である。“自由な形態”は、酸で塩を形成しないアミンを意味する。“薬学的に許容される塩”は、式Ｉの塩の全てを含む。
本発明において“薬学的に許容される塩”は、通常の無毒の有機酸及び無機酸にて本発明の基本化合物によって形成される塩を意味する。酸は、これらに限定されるわけではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、レモン酸、アスコルビン酸、bashing酸、マレイン酸、ヒドロキシルマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を含む。
関連する化合物が酸である場合、“薬学的に許容される塩”は、通常の無毒の有機酸及び無機酸にて本発明の酸性化合物によって形成された塩を意味する。無機塩基と酸性化合物によって形成された塩は、これらに限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄塩、第一酸鉄、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、マンガンサブ塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を包含する。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムである。有機酸は、これらに限定されるものではないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン塩、自然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、１，２ジエチルアミノアルコール、ジメチルアミノエタノール、アミノメタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルコースアミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリンコバルトアミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン、プロカイン、プリン、ペントキシフィリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、アンモニアヒドロキシブチルトリオール等のような基本的なイオン交換樹脂を含む。
関連化合物は、下記の手法を用いて調製される。合成反応式により具体例が示される。関連化合物はより異なる置換基を有しても良いし、また他の手法によって合成されてもよい。
反応式Ａに示されるように、化合物ＶＩＩＩは、出発物質としての２−アミノ安息香酸誘導体を用いて、２つの段階を経て合成される。反応式Ｂは化合物ＶＩＩＩを合成する他のルートを示す。
本発明は、ＥＲＲの機能を活性化させる化合物、特にＥＲＲαのアゴニスト又は部分的アゴニストを意図する。ある種の化合物はＥＲＲα及びＥＲＲβの双方の機能を機能的に活性化させることが可能であり、ＥＲＲα／βデュアルアゴニストと考えられる。ある種の化合物はＥＲＲα及びＥＲＲγの双方の機能を機能的に活性化させることが可能であり、ＥＲＲα／γデュアルアゴニストと考えられる。ある種の化合物はＥＲＲαＥＲＲβ及びＥＲＲγの双方の機能を機能的に活性化させることが可能であり、ＥＲＲα／β／γパンアゴニストと考えられる。本発明は、また、病気、障害又は病状の診断又はそれらで苦しむ被験者をエストロゲン関連受容体にてとりなす本発明の化合物の使用にも関する。
本発明は、ＥＲＲα及びその相互作用パートナーＰＧＣ−１αの機能を活性化させる化合物が、インスリン耐性の範囲を緩和させ、糖尿病患者のグルコースホメオスタシスを向上させ、インスリン感度を回復させることを意図する。本発明は、これらの化合物が血糖値及び糖尿病血清マーカーヘモグロビンＡ１ｃ糖化値を減少させることを意図する。本発明は、タイプ２糖尿病の兆候を有する動物又は患者に対して認可されるこれらの化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するキットを提供する。
ある実施形態では、本発明は、タイプ２糖尿病の治療のために、ＥＲＲαモジュレータの使用方法を提供する。
他の実施形態において、関連する病気の患者又は動物の治療のために、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、これらに限定されるものではないが、（１）タイプＩＩ糖尿病；（２）高血糖症；（３）グルコース耐性の低下；（４）インスリン抵抗症；（５）肥満症；（６）異常脂肪代謝症；（７）脂質異常症；（８）高脂血症；（９）高トリグリセリド血症；（１０）高コレステロール血症；（１１）低レベルＨＤＬ；（１２）高レベルＬＤＬ；（１３）アテローム性動脈硬化症；（１４）血管再狭窄；（１５）中心性肥満症；（１６）メタボリックシンドローム；（１７）脂肪肝を含むＥＲＲαに関連する病気の治療のために、上述の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、骨粗鬆症又は関連する病気の治療の化合物又はその薬学的に許容される塩に関連する。
他の実施形態において、本発明は、脂質異常症、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症等の治療のために、上述の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用方法を提供する。
化合物は単独で使用されても良いし、また、特に、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、又はＺＤ−４５２２のようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるコレステロール生合成阻害剤とともに投与されても良い。化合物は、またコレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、チクエシドのようなステロール配糖体、及びエゼチミブのようなアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（アバシミブ）、ＣＥＴＰ阻害剤、ナイアシン、胆汁酸抑制剤、ミクロソームトリグリセリド輸送抑制剤、及び胆汁再摂取抑制剤のような他の脂質低下薬剤と組み合わせて使用されても良い。これらの組み合わせの処置は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ、及び低ＨＤＬからなるグループから選択される１以上の関連する状態の治療又は抑制に効果的でもある。
本発明の他の面は、治療の必要がある患者に本発明の化合物を有効量投与することにより、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性疾患の治療方法を提供することである。本発明によって治療されうる他の炎症性疾患としては、痛風、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、多発性硬化症、ぜんそく、ＡＲＤＳ、乾癬、血管炎、虚血／再かん流障害、凍傷、及び関連する病気がある。
ここで定義される化合物は、下記に記載されていない他の病気同様に、下記の手法に従った病気の治療に使用される。
（１）治療学的に有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む治療の必要があるヒト又は他の哺乳類動物の患者における、非インスリン依存性糖尿病（タイプ２糖尿病）の治療方法。
（２）治療学的に有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む治療の必要があるヒト又は他の哺乳類動物の患者における、高血糖症の治療又は抑制方法。
（３）治療学的に有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む治療の必要があるヒト又は他の哺乳類動物の患者における、代謝症候群の治療又は抑制方法。
（４）治療学的に有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む治療の必要があるヒト又は他の哺乳類動物の患者における、肥満の治療又は抑制方法。
（５）治療学的に有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む治療の必要があるヒト又は他の哺乳類動物の患者における、高コレステロール血症の治療又は抑制方法。
（６）治療学的に有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む治療の必要があるヒト又は他の哺乳類動物の患者における、高トリグリセリド血症の治療又は抑制方法。
（７）治療学的に有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む治療の必要があるヒト又は他の哺乳類動物の患者における、糖尿病脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症、及び高トリグリセリド血症又はこれらの混合を含む１以上の脂質疾患の治療又は抑制方法。
（８）治療学的に有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む治療の必要があるヒト又は他の哺乳類動物の患者における、代謝症候群に関連する薬害後遺症の危険性を減少させる方法。
（９）アテローム性動脈硬化症の進行若しくはアテローム性動脈硬化症の後遺症の危険性があり、治療学的に有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む治療の必要があるヒト又は他の哺乳類動物の患者における、アテローム性動脈硬化症の進行の危険性を減少させ、アテローム性動脈硬化症の発症を遅らせ、及び／又は、アテローム性動脈硬化症の後遺症の危険性を減少させるアテローム性動脈硬化症の治療方法。アテローム性動脈硬化症の後遺症は、例えばアンギナ、跛行、心臓麻痺、心臓発作等を含む。
《投薬及び服薬範囲》
哺乳類、特にヒトに対する適切な投薬は、本発明の化合物を効果的に投与することである。例えば、経口、直腸、表面、非経口、眼球、肺、鼻等に用いられる。調剤は、錠剤、トローチ、粉剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等を含む。好ましくは式Ｉの化合物は経口投与される。
用いられる活性成分の効果的調剤は、用いられる化合物、投薬の方法、病状、及び病状の深刻度に依存して変化する。このような調剤は当業者によって適宜確定される。
式Ｉの化合物にて糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は他の病気を治療又は抑制する際、動物の１キログラム当たり約０．１ミリグラムから約５００ミリグラムまで、好ましくは１日に投与又は１日に２〜４回に分けて投与、又は持続的に放出する形態にて、本発明の化合物が毎日投与されることで一般的には満足的な結果が得られる。最も大きな哺乳類については、日々の投薬量の合計は、約０．１ミリグラムから約１５００ミリグラム、好ましくは約０．５ミリグラムから約１００ミリグラムである。７０ｋｇの大人のヒトの場合は、日々の投薬量の合計は、一般に約１ミリグラムから約５００ミリグラムである。とりわけ効能がある化合物では、大人のヒトの投薬量は０．１ｍｇ以下である。最適な治療学的反応を得るため、投薬計画はこの範囲内で又はこの範囲外でも調製されうる。
経口投薬は通常錠剤を使用して実行される。錠剤の投薬量の具体例は、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２５０ｍｇである。他の経口投薬（即ちカプセル）も同様な投薬量である。
《薬学的組成物》
本発明の他の側面により、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が得られる。本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体及び他の最適な治療学的成分同様、活性成分として式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。“薬学的に許容される塩”の文言は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。プロドラッグが認可されている場合、薬学的組成物は、プロドラッグ又はその薬学的に許容される塩をも包含しても良い。
全てのケースにおいて最も適切な経路は治療される状態の性質及び重大さ並びに活性成分の性質に依存するが、組成物は、経口、直腸、表面、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、眼球（目）、肺（鼻又はバッカル吸入）、又は鼻投与に適している組成物を含む。それらは単一の投薬形態にて表されるのが便利であるし、薬学業界の公知の手法によって調製される。
実際の使用では、従来の薬学的化合物技術に従い、式Ｉの化合物は、親和性の混合物での活性成分として薬学的担体と結合されうる。経口又は非経口（静脈内投与を含む）のように投薬に望ましい調剤形態に依存して、担体は種々の形態を有することが可能である。経口投薬形態の組成物の調製において、例えば水、グリコール、オイル、アルコール、フレーバー、試薬、防腐剤、着色料等、のような通常の薬学的媒体の全てが使用されうる。経口液体調製では、例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液、又はスターチ、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑油、結合剤、崩壊剤等が使用されうる。経口固体調製では、例えば、パウダー、ハード及びソフトカプセル及び錠剤等が使用されうる。
投薬の簡易さのため、固体の薬学的担体ケースが使用される錠剤及びカプセルが最も有利な経口投与形態である。希望により錠剤は標準水性又は非水性技術により被覆されうる。このような組成物及び調剤は少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含む。もちろん、これらの組成物における活性化合物のパーセントは、１ユニットの重量の約２パーセントと約６０パーセントとの間にて都合良く変えられる。薬学的に有益な組成物における活性化合物の量により、効果的な投薬が得られる。活性化合物は、例えば液滴又はスプレーにより鼻腔内にも投与されうる。
錠剤、ピル、カプセル等は、トラガカント・ゴム、アカシア、コーススターチ又はゼラチンのような結合材；第二リン酸カルシウムのような賦形剤；コインスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム塩のような潤滑剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤をも含有することができる。投薬形態がカプセルの場合は、上述のタイプの材料に加えて脂肪油のような液体担体を含有させることが可能である。
種々の他の材料がコーティング剤として又は投薬形態の物理的形状を改良させるために示される。例えば錠剤はシェラック、砂糖、又はその双方にて被覆されうる。シロップ又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、イチゴ又はオレンジ風味としての色素及びフレーバーを含有することも可能である。
式Ｉの化合物は非経口でも投与されることが可能である。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と水中にて適切に混合させることにより調製されうる。分散液が、オイル中におけるグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの混合物中にて調製されうる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調整剤は微生物の成長を防ぐため保存剤が含まれる。
注入に適切な薬学的形態は、滅菌水溶液又は分散液、及び、滅菌注入溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉を含む。全ての場合において、形態は滅菌状態である必要があり、容易い注射能のために有る程度流動性を有する必要がある。製造及び貯蔵状態において安定性を有する必要があり、バクテリア及び菌類のような微生物のコンタミを避ける必要がある。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（即ち、グリセロール、プロピレン、グリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適切なそれらの混合物、及び野菜オイルを含む溶媒又は分散媒体であることが可能である。
〈代謝物−プロドラッグ〉
請求項に記載された発明の範囲に代謝物自身が入る場合は、治療学的に活性な代謝物も本発明の化合物である。患者に投与され又は患者に投与された後に請求項に記載された発明に変換される化合物であるプロドラッグもまた本発明の化合物である。
〈組み合わせ治療〉
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有益である病気又は状態の治療又は改善に有益である他の薬剤と組み合わせて使用することができる。このような他の薬剤は、通常使用されているルート及び量にて、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与される。式Ｉの化合物が１以上の他の薬剤と同時に使用される場合、一つの調剤中の薬学的組成に、このような他の薬剤と式Ｉの化合物とを包含していることが好ましい。しかしながら、組み合わせ治療は、式Ｉの化合物と１以上の他の薬剤とが異なって重なるスケジュールにて投薬される治療をも包含する。１以上の他の活性成分と組み合わせで使用される場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々が単一で使用される場合よりも少ない投与量にて使用されることが意図される。従って、本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物に加えて１以上の他の活性成分を含む。
分離して投与されるか又は同じ薬学的組成物において投与されるかいずれにせよ、式Ｉの化合物と組み合わせて投与されうる他の活性成分の具体例は、これらに限定されるものではないが下記を包含する。
１）グリタゾン及び非グリタゾン（即ち、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、及びＬＹ−８１８）の双方を含むＰＰＡＲガンマアゴニスト及びパーシャルアゴニスト；
２）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアニド；
３）プロテインチロシンホスファターゼ−ＩＢ（ＰＴＰ−１Ｂ）抑制剤；
４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）抑制剤；
５）インスリン又はインスリン模倣薬
６）トルブタミド及びグリピザイド、又は関連する材料のようなスルホニル尿素
７）α−グルコシダーゼ抑制剤（アカルボースのような）
８）以下のような患者の脂質プロファイルを向上させる薬剤、即ち（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸抑制剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、（ｖ）例えばエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：アバシミブのようなコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールのようなフェノール性アンチ酸化剤；
９）ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、テサグリタザル、ファルグリタザル、及びＪＴ−５０１のようなＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト；
１０）ＷＯ１９９７／０２８１４９に開示されているようなＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト
１１）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤、Ｍｃ４ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバース アゴニスト、及びベータ３アドレナリン受容体アゴニストのような抗肥満化合物；
１２）回腸胆汁酸輸送抑制剤；
１３）アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン、及びシクロオキシゲナーゼ２選択的抑制剤のような、炎症状態での使用が意図される試薬
１４）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
１５）エキセニチドのようなＧＬＰ−１及びその類似物；
１６）ＧＩＰ−１
１７）ＧＬＰ−１受容体アゴニスト
上述の組み合わせは、一つの他の活性化合物のみならず２以上の他の活性化合物と、本発明化合物との組み合わせを含む。非制限的な具体例には、式Ｉの化合物と、ビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、及び抗肥満化合物から選択される２以上の活性化合物との組み合わせが含まれる。
《実施例１》
（７−メトキシ−３−メチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
〈ステップ１ （７−メトキシ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−ワン）の調製〉
ピリジン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（１．６７ｇ，１０ｍｍｏｌ）溶液が、ピリジン（５ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）溶液に、敵状にて室温で加えられた。次に、混合物が氷水（５０ｇ）に注ぎ込まれ、酢酸エチルにて抽出され、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥され、濾過された。濾過物は、真空内で濃縮され、更にシリカゲル（２０％エチル酢酸／石油エーテル）上でフラッシュ・クロマトグラフィーにて精製され、白色固体として表題の化合物（１．９６ｇ，７７．５％）が得られた。
〈ステップ２ （７−メトキシ−３−メチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製〉
ステップ１で得られた化合物（０．２５３ｇ、１．０ｍｏｌ）とメチルアミン塩酸塩（０．６７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）とがＤＭＦ（１０ｍＬ）中にて混合され、そして５ｈの間加熱還流した。次に、混合物が氷水（５０ｇ）に注ぎ込まれ、酢酸エチルにて抽出され、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥され、濾過された。濾過物は、真空内で濃縮され、更にシリカゲル（エチル酢酸：石油エーテル＝１：１）上でフラッシュ・クロマトグラフィーにて精製され、白色固体として表題の化合物（０．１４ｇ，５１％）が得られた。
1HNMR （400 MHz, CDCl3）,δ8.25 （d, J= 8.8 Hz, 1H）, 7.58〜7.25 （m, 5 H）; 7.14 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.8, （dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H）, 3.94 （s, 3 H）, 3.48 （s, 3H）;
MS（ESI）,m/z: 266 （M+）.
《実施例２》
（２−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, CDCl3）,δ8.21 （d, J= 8.4 Hz, 1H）, 7.53〜7.10 （m, 4 H）; 7.11〜7.06 （m, 2H）, 3.91 （s, 3 H）, 3.48 （s,3H）;
MS（ESI）,m/z: 300 （M+）.
《実施例３》
（２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, CDCl3）,δ8.19 （d, J= 8.8 Hz, 1H）, 7.59〜7.56 （m, 2 H）; 7.26〜7.19 （m, 2 H）, 7.10 （d, J = 2.0Hz, 1H）, 7.06 （dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H）, 3.89 （s, 3 H）, 3.46 （s, 3H）;
MS（ESI）,m/z: 285 （M+H） +.
《実施例４》
（２−（４−ブロモフェニル）−７−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, CDCl3）,δ8.21 （d, J= 8.6 Hz, 1H）, 7.60 （d, J = 6.8 Hz, 2 H）; 7.45 （d, J = 6.8 Hz, 2 H）, 7.11〜7.07 （m,2 H）, 3.91 （s, 3 H）, 3.48 （s, 3H）;
MS（ESI）,m/z: 345 （M） +.
《実施例５》
（２−（３−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, CDCl3）,δ8.23 （d, J= 8.8 Hz, 1H）, 7.54〜7.49 （m, 2 H）; 7.36〜7.21 （m, 2 H）, 7.12〜7.08 （m, 2H）, 3.91 （s,3 H）, 3.48 （s, 3H）;
MS（ESI）,m/z: 284 （M） +.
《実施例６》
（２−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6）,δ10.52 （s, 1H）,8.01 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.60（d, J = 8.4 Hz, 2 H）; 7.43 （d,J = 8.4 Hz, 2 H）, 6.98 （dd, J = 2.4 8.8 Hz, 1 H）, 6.91 （d, J= 2.4 Hz, 1 H）, 3.32 （s, 3 H）;
MS（ESI）, m/z: 331 （M） +, 333（M+2H） +.
《実施例７》
（７−メトキシ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6）,δ9.17 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.75 （dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H）, 8.43〜8.40 （m, 1 H）; 8.38 （d, J = 2.8 Hz, 1 H）, 7.71 （d, J = 8.8 Hz, 1 H）, 7.63 （dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.75 （dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H）, 3.89 （s, 3 H）, 2.92 （s, 3 H）;
MS（ESI）, m/z: 267 （M） +.
《実施例８》
（７−メトキシ−３−メチル−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz,CDCl3）,δ8.75 （dd, J= 1.6,4.4 Hz, 2 H）, 8.16 （d, J = 9.2 Hz, 1 H）; 7.42 （dd, J = 1.6, 4.4Hz, 2 H）, 3.84 （s, 3 H）, 3.41 （s, 3 H）;
MS（ESI）,m/z: 268 （M+H） +.
《実施例９》
（３−メチル−２−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, CDCl3）,δ8.99 （dd, J= 1.6,4.4 Hz, 1 H）, 8.66 （dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1 H）; 7.65 （dd, J = 1.6,7.0 Hz, 2 H）, 7.54 （dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 2 H）, 7.53 （m, 1H）, 7.45 （dd, J= 4.4, 8.0 Hz, 2 H）, 3.56 （s, 3 H）;
MS（ESI）,m/z: 236 （M） +- H+.
《実施例１０》
（３−メチル−２−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
MS（ESI）, m/z: 236 （M） +.
《実施例１１》
（３−メチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, CDCl3）,δ8.35 （d, J= 8.3 Hz, 1 H）, 7.77〜7.74 （m, 2 H）; 7.59〜7.49 （m, 6 H）, 3.50 （s, 3 H）;
MS（ESI）, m/z: 235 （M） +- H+，236 （M） +.
《実施例１２》
（７−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
化合物１２は、ＨＢｒ−ＨＯＡｃ溶液において、実施例１の化合物の脱メチル化により合成された。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6）,δ8.01 （d, J = 8.4 Hz,1 H）, 7.63 （dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 2 H）; 7.54〜7.53 （m, 3H H）, 6.99 （dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H）, 6.91 （d, J = 2.0 Hz, 1H）,3.17 （s, 3 H）;
MS（ESI）, m/z: 251 （M） +- H+，252 （M） +.
《実施例１３》
（７−エトキシ−３−メチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, CDCl3）,δ8.21（d, J= 8.4 Hz, 1 H）, 7.56〜7.51 （m, 5 H）; 7.10 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.06 （dd, J =2.0, 8.8 Hz, 1 H）, 4.10 （q, J = 7.2 Hz, 2 H）, 3.47 （s, 3 H）, 1.46 （t, J = 7.2Hz, 3H）;
MS（ESI）,m/z: 279 （M） +- H+，280 （M） +.
《実施例１４》
（７−イソプロポキシ−３−メチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, CDCl3）,δ8.20 （d, J= 8.8Hz, 1 H）, 7.55〜7.51 （m, 5 H）; 7.11 （s, 1H）, 7.03 （d, J = 8.8 Hz, 1 H）, 4.7（m, 1 H）, 3.46 （s, 3 H）, 1.39 （d, J = 6 Hz, 6H）;
MS（ESI）,m/z: 294 （M） +.
《実施例１５》
（２−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz,CDCl3）,δ8.18（d, J = 8.6Hz, 1 H）, 7.53 （s, 1 H）; 7.48〜7.35 （m, 3 H）, 7.08〜7.00 （m, 2H）, 3.84 （s, 3 H）,3.41 （s, 3 H）;
MS（ESI）,m/z: 301 （M+H） +, 303 （M+3H） +.
《実施例１６》
（７−メトキシ−３−メチル−２−（ナフタリン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz,CDCl3）,δ8.31 （d, J = 8.8 Hz, 1 H）, 8.01 （dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H）, 7.95 （d, J = 8.4 Hz, 1H）,7.62〜7.50 （m, 5 H）, 7.17 （d, J = 2.4Hz, 1H）,7.13 （dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H）, 3.90 （s, 3 H）, 3.29 （s, 3 H）;
MS（ESI）, m/z: 317 （M+H） +, 318 （M+2H）+.
《実施例１７》
（７−メトキシ−３−（２−モルホリノエチル）−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz,CDCl3）,δ8.21 （d, J = 8.8Hz, 1 H）, 7.56〜7.49 （m, 5 H）, 7.11 （d,J = 2.4 Hz, 1H）, 7.06 （dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H）, 4.13 （t, J = 6.8 Hz, 2H）, 3.89（s, 3 H）, 3.58 （t, J = 4.8 Hz, 4 H）, 2.52 （t, J = 6.8 Hz, 2H）, 2.25 （t, J = 4.8Hz, 4H）;
MS（ESI）,m/z: 366 （M+H） +.
《実施例１８》
（２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, CDCl3）,δ8.20 （d, J = 8.8Hz, 1 H）, 7.59〜7.55 （m, 2 H）, 7.26〜7.19 （m, 2 H）, 7.11〜7.07 （m, 2 H） 4.14 （t, J= 6.8 Hz, 2H）, 3.90 （s, 3 H）, 3.56 （t, J = 4.8 Hz, 4 H）, 2.53 （t, J = 6.8 Hz,2H）, 2.25 （t, J = 4.8 Hz, 4H）;
MS（ESI）,m/z: 384 （M+H） +.
《実施例１９》
（２−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−３−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, CDCl3）,δ8.20 （d, J = 8.8Hz, 1 H）, 7.54〜7.49 （m, 4 H）, 7.08 （d, J = 8.8 Hz, 1 H）, 7.68 （s, 1 H） 4.14 （t,J = 6.8 Hz, 2H）, 3.90 （s, 3 H）, 3.57 （t, J = 4.8 Hz, 4 H）, 2.54 （t, J = 6.8 Hz,2H）, 2.28 （t, J = 4.8 Hz, 4H）;
MS（ESI）,m/z: 400 （M+H） +, 402 （M+3H） +.
《実施例２０》
（７−クロロ−３−メチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, CDCl3）,δ8.19 （d, J = 8.4Hz, 1 H）, 7.67 （d, J = 2.0 Hz, 1 H）, 7.51〜7.46 （m, 5H）, 7.38 （dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H）, 3.43 （s, 3 H）;
MS（ESI）,m/z: 271 （M+H） +, 273 （M+3H） +.
《実施例２１》
（７−クロロ−３−（２−モルホリノエチル）−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR （400 MHz, CDCl3）,δ8.24 （d, J = 8.4Hz, 1 H）, 7.72 （d, J = 2.0 Hz, 1 H）, 7.57〜7551 （m, 5 H）, 7.44 （dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1 H）, 4.17 （t, J = 6.8 Hz, 2 H）, 3.53 （t, J = 4.8 Hz, 4 H）, 2.52 （t, J =6.8 Hz, 2 H）, 2.21 （t, J = 4.8 Hz, 4 H）;
MS（ESI）,m/z: 370 （M+H） +, 373 （M+3H） +.
《実施例２２》
（７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ8.18 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.50〜7.46 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 3.43 (s, 3 H);
MS(ESI),m/z: 305 (M) +.
《実施例２３》
（７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ8.28 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.65〜7.55 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25〜7.20(m, 2 H), 3.50 (s, 3 H);
MS(ESI), m/z: 288 (M) +, 287 (M+ - H+).
《実施例２４》
（６−メトキシ−３−メチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ7.69 (s, 1 H),7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.58〜7.46 (m, 4 H), 7.39〜7.34 (m, 2 H), 4.00 (s, 3H), 3.54(s, 3 H);
MS(ESI), m/z: 266 (M) +,265 (M+ - H+).
《実施例２５》
（２−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ7.68 (d, J = 2.8Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.54〜7.49 (m, 4 H), 7.37 (dd, J = 2.8, 8.8Hz, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.51 (s, 3 H);
MS(ESI), m/z: 301 ( M++ H+), 303 (M+ + 3H+).
《実施例２６》
（２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ7.62 (d, J = 2.8Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.52〜7.49 (m, 2 H), 7.29 (dd, J = 2.8, 8.8Hz, 1 H), 7.19〜7.13 (m, 2 H), 3.88 (s, 3H), 3.44 (s, 3 H);
MS(ESI), m/z: 284 ( M+).
《実施例２７》
（６−ヨード−７−メトキシ−３−メチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ8.68 (s, 1 H),7.50〜7.45 (m, 5 H), 7.29 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 3.92 (s,3H), 3.41 (s, 3 H);
MS(ESI), m/z: 392 ( M+).
《実施例２８》
（３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン−６−カルボキサミド）の調製
化合物２８は、化合物２７のカルボニル化によって合成された。
1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ9.08 (s, 1 H),8.33 (s, 1 H), 7.58〜7.55 (m, 5 H), 7.19 (s, 1 H), 4.11〜4.07 (m, 2 H), 4.08 (s,3H), 3.83 (m, 4 H), 3.74〜3.71 (m, 2H), 3.50 (s, 3 H), 2.93〜2.75 (m, 4 H);
MS(ESI), m/z: 423 ( M++ H+).
《実施例２９》
（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−メチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ7.76 (s, 1 H),7.52 (m, 6 H), 7.16 (s, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.48 (s, 3 H);
MS(ESI), m/z: 281 (M+- H+).
《実施例３０》
（６−（２−モルホリノエトキシ）−７−メトキシ−３−メチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
化合物３０は化合物２９から合成された。
1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ7.66 (s, 1 H),7.54〜7.50 (m, 5 H), 7.15 (s, 1 H), 4.25〜4.20 (m, 2 H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (t, J= 4.4 Hz, 4 H), 3.48 (s, 3 H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.50〜2.43 (m, 4 H);
MS(ESI), m/z: 396 (M++ H+).
《実施例３１》
（２−シクロヘキシル−７−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ8.12 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.79 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.03〜1.70 (m, 6 H), 1.45〜1.25 (m, 4 H);
MS(ESI), m/z: 273 (M++ H+).
《実施例３２》
（２−イソプロピル−７−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ8.14 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 6 H);
MS(ESI), m/z: 232 (M+).
《実施例３３》
（２，３−ジメチル−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ8.12 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.00〜6.98 (m, 2 H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H);
MS(ESI), m/z: 204 (M+).
《実施例３４》
（２−tertブチル−７−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）の調製
実施例１と同様の合成方法が用いられた。
1HNMR (400 MHz, CDCl3),δ8.13 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.55 (s, 9 H);
MS(ESI), m/z: 246 (M+).
《実施例３５》
本実施例によって、本発明の上記の化合物（例えば化合物１、ＤＫ３とも命名された、７−メトキシ−３−メチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワン）、並びに、ＤＫ６とも命名された２−（４−ブロモフェニル）−７−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワンである化合物４、及び、ＤＫ７とも命名された２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−ワンである化合物３のような式Ｉのコア構造を有するその他の化合物が、ヒーラ細胞においてＥＲＲαによって調整されたレポーター遺伝子の発現を効果的に上昇させることが説明される。そのため、これらの化合物はＥＲＲαの機能を効果的に上昇させることができる。
ＥＲＲα及び他の核内ホルモン受容体の効果を試験するために、通常の用法に従って適切なレポーター構築と共に受容体の発現ベクターにヒーラ細胞が一時的に導入された。適切なレポーター遺伝子構築は、生化学及び分子生物学の分野の当業者に公知である。本発明の方法において、本技術分野で公知の他のベクターも使用されうる。
ドメイン断片と結合する受容体リガンドを含むＧＡＬ４フュージョンが、領域（アミノ酸１−１４７登録Ｘ８５９７６）を結合するイーストＧＡＬ４ＤＮＡのＣ末端に配列ドメインを結合させて、ベクターＧＡＬ−ｈＥＲＲα、ＧＡＬ−Ｌ−ｈＥＲＲβ、及びＧＡＬ−ｍＥＲＲγの発現を各々形成する、ヒトＥＲＲアルファ、ヒトＥＲＲベータ、及びマウスＥＲＲガンマを融合することにより構築された。ｐＧＡＬは、受容体配列なしで領域に結合するイーストＧＡＬ４ＤＮＡを含むコントロールである。ＣＭＶ−ＰＧＣ−１αは、ＰＧＣ−１α（登録ＮＭ.sub.-００８９０４）に由来する配列をコードするＰＧＣ−１αを発現した。
活性アッセイのためのヒーラ細胞を、３７℃、５％二酸化炭素において、１０％樹脂チャコールストリップウシ胎児血清で補添されたダルベコ改変イーグル培地中にて成長させた。トランスフェクションの１日前に、フェノールレッド不含のＤＭＥＭ−ＦＢＳを使用して、５０〜８０％コンフルエンスにて細胞がプレートの上にまかれた。細胞は一時的にリポフェクションによりトランスフェクトされたが、ＤＮＡの細胞へのトランスフェクションの他の方法は、本発明の精神から外れることなく使用されうる。ルシフェラーゼレポーター構築ＵＡＳｇｘ４−ＴＫ−Ｌｕｃ及びサイトメガロウイルス由来発現ベクターｐ−ＧＡＬ、ＧＡＬ−ｈＥＲＲα、ＧＡＬ−Ｌ−ｈＥＲＲβ、又はＧａｌ−ｍＥＲＲγがＣＭＶ−ＰＧＣ−１αと共に加えられた。細胞は、０．０１％ＤＭＳＯ（コントロール）又はＤＫ化合物の増加濃度を有する０．０１％ＤＭＳＯを含有するフェノールレッド不含のＤＭＥＭ−ＦＢＳにて、約２４時間処理された。
ＤＫ３化合物は、ＣＭＶ−ＰＧＣ−１αの存在下にて、レポーター構築ＵＡＳｇｘ４−ＴＫ−ＬｕｃにおけるＧＡＬ−ｈＥＲＲαの活性を用量依存的に向上させる。ヒーラ細胞にてＥＣ５０は約０．５ｎＭと見積もられた（図１，２，３参照）。加えて、ＤＫ３は、ＥＲＲαインバースアゴニストＸＣＴ−７９０の抑圧的効果をまた用量依存性的に逆転させる（図２）。３重の測定の変化が示された。
《実施例３６》
本実施例によって、ＤＫ３のような本発明における上記化合物がヒーラ細胞においてＰＧＣ−１αプロモータレポータ遺伝子の発現を効果的に向上させることが説明される。
ヒーラは、ｐＧＬ３−プロモータ（プロメガ）由来ｐＧＬ３−ＰＧＣ１α−プロモータ及びＥＲＲα発現ベクターと共に一時的にトランスフェクトされた。レニラルシフェラーゼｐＲＬ−ＣＭＶベクター（プロメガ）がトランスフェクション効率のコントロールとして加えられた。全長ヒトＥＲＲαが、発現ベクターｐＣＭＶへクローンされた。ｐＧＬ３−ＰＧＣ１αプロモータが、テンプレートとしてのヒトゲノムＤＮＡ及びＰＧＣ１α転写開始部位の２．６ｋｂｐ上流配列に基づくプライマーを使用するＰＣＲ反応由来のインサートをクローンすることにより産生された。
活性アッセイのためのヒーラ細胞を、３７℃、５％二酸化炭素において、１０％ウシ胎児血清で補添されたダルベコ改変イーグル培地中にて成長させた。トランスフェクションの１日前に、ＤＭＥＭ−ＦＢＳを使用して、５０〜８０％コンフルエンスにて細胞がプレートの上にまかれた。細胞は一時的にリポフェクションによりトランスフェクトされたが、ＤＮＡの細胞へのトランスフェクションの他の方法は、本発明の精神から外れることなく使用されうる。ルシフェラーゼレポーター構築ｐＧＬ３−ＰＧＣ１αプロモータ及びサイトメガロウイルス由来発現ベクターｐＣＭＶ又はｐＣＭＶ−ｈＥＲＲαが加えられた。細胞は、０．０１％ＤＭＳＯ（コントロール）を含有するＤＭＥＭ−ＦＢＳ又はＤＫ化合物の増加濃度を有する０．０１％ＤＭＳＯにて、約２４時間処理された。
化合物ＤＫ３において、ＥＲＲα由来のＰＧＣ１α−プロモータレポータ遺伝子の用量依存性上昇が観察された（図４参照）。
《実施例３７》
本実施例によって、ＤＫ３のような本発明における上記化合物が、筋芽細胞Ｌ６におけるインスリン依存性グルコース摂取を効果的に向上させることが説明される。
ラット筋芽細胞Ｌ６が分化培地（ＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ）において６日間成長し、筋芽細胞形状を形成した。０．０１％ＤＭＳＯ（コントロール）、又は、陽性コントロールロシグリタゾン若しくはＤＫ１の何れかを含む０．０１％ＤＭＳＯが、４８時間の間、筋芽細胞に加えられた。細胞は、予熱されたリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）にてウェルあたり１ｍｌで三回洗浄された。予熱されたＦＣＢ緩衝液ウェルあたり２５０μｌにて、希釈された１００ｎＭインスリンが加えられ、３７℃にて２０分間インキュベートされた。１．０ｍｌ１１ｍＭグルコースを含む８．２ｍｌのＰＢＳと０．８３ｍｌ３のＨ−２−デオキシグルコースとを混合させて得られたウェルあたり２５μｌの２ＤＯＧ混合物が、１０分間加えられた。反応は氷冷ＰＢＳを加えることにより停止し、氷冷ＰＢＳにて４回洗浄された。反応は乾燥したままであり、シンチレーション溶液が各々のウェルに加えられ、測定用のチューブに移動させられた。（ＦＣＢ緩衝液＝クレブスのリンゲル、Hepes 125mM NaCl、5mM KCl、1.8mM CaCl2、2.6mM MgSO4及び25mMHepes＋2mM グルコース及び0.3% BSA）
インスリンは、放射性グルコースを取り込む筋管能力を誘起する。抗糖尿病薬ロシグリタゾンはグルコースの摂取を向上させる。ＤＫ１は、陽性コントロールロシグリタゾンと比較して、筋管におけるインスリン依存性グルコース摂取を向上させる（図５参照）。
《実施例３８》
本実施例によって、ＤＫ３のような本発明における上記化合物が、高脂食マウスにおいてグルコース耐性を効果的に向上させることが説明される。
７週齢雄Ｃ５７ＢＬ／Ｊ６マウスが、１０週間、食事を与えられるか、又はラードによる６０％カロリーの高脂食を与えられた。化合物が、異なる投与により動物に２週間強制投薬された。６グループの動物（ｎ＝５）が賦形剤と共に、１０ｍｇ／ｋｇ／日ロシグリタゾン、０．５ｍｇ／ｋｇ／日ＤＫ１、５ｍｇ／ｋｇ／日ＤＫ１、０．５ｍｇ／ｋｇ／日ＤＫ３、又は５ｍｇ／ｋｇ／日ＤＫ３を投薬された。次に動物にグルコースが経口投与された。血液試料が０、１５、３０、６０、及び１２０分で回収された。血糖値がモニター（Accu-chek アドバンテージ、ロッシュ）にて測定された。血糖値の変化が時間に対してプロットされ、カーブ下の領域が異なるグループごとに計算された。
１０ｍｇ／ｋｇ／日で与えられた陽性コントロールロシグリタゾンと比較して、０．５又は５ｍｇ／ｋｇ／日の何れかにおけるＤＫ１及びＤＫ３の双方は、経口グルコース耐性試験のカーブ下の領域を減少させており（図６参照）、ＥＲＲαアゴニストＤＫ１及びＤＫ３がインビボにおいてグルコース耐性を向上させることを示した。
《実施例３９》
本実施例によって、ＤＫ３のような本発明における上記化合物が、高脂食により誘起された脂肝臓の範囲を効果的に減少させることが説明される。
７週齢雄Ｃ５７ＢＬ／Ｊ６マウスが、１０週間、食事を与えられるか、又はラードによる６０％カロリーの高脂食を与えられた。化合物が、異なる投与により動物に２週間強制投薬された。６グループの動物（ｎ＝５）が賦形剤と共に、１０ｍｇ／ｋｇ／日ロシグリタゾン、０．５ｍｇ／ｋｇ／日ＤＫ１、５ｍｇ／ｋｇ／日ＤＫ１、０．５ｍｇ／ｋｇ／日ＤＫ３、又は５ｍｇ／ｋｇ／日ＤＫ３を投薬された。合計体重及び動物の肝臓湿重量が測定された。動物の肝臓試料は組織学的手法により準備された。
１０ｍｇ／ｋｇ／日で与えられたロシグリタゾンと比較して、０．５又は５ｍｇ／ｋｇ／日の何れかにおけるＤＫ１及びＤＫ３の双方は、肝臓重量を増加させなかった。加えて、図７及び図８に示すように、ＥＲＲαアゴニストＤＫ１及びＤＫ３が、高脂食により誘起された脂肝臓の範囲を減少させた。

Claims (9)

  1. 下記化学式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。

    ここで、Ａ，Ｂ，Ｄ，及びＥは独立にＣＨ又はＮとして選択され、
    ｎは０，１又はー２であり、
    以下のａは０又は１，ｂは０又は１であり、
    Ｒ１は下記から選択され、
    １） Ｈ；
    ２） ハロゲン化物；
    ３） ＯＨ；
    ４） ＮＯ２；
    ５） ＣＯ２Ｈ；
    ６） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
    ７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
    ８） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
    ９） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルキニル；
    １０） ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
    １１） （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ５；
    １２） ＣＮ；
    １３） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
    １４） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
    １５） ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７；
    １６） ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
    １７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０〜Ｃ８−ＮＲ６Ｒ５；
    上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロサイクル基は、Ｒ４から独立して選択される置換基により０又は１以上置換され、
    Ｒ２は下記から選択され、
    １） Ｈ；
    ２） Ｃ１〜Ｃ８アルキル：
    ３） アリル：
    ４） Ｃ３〜Ｃ８アルケニル；
    ５） Ｃ３〜Ｃ８アルキニル；
    ６） Ｃ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
    ７） Ｃ１〜Ｃ６アリルアルキル；
    ８） Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
    ９） ヘテロサイクル；
    上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロサイクル基は、Ｒ４から独立して選択される置換基により０又は１以上置換され、
    Ｒ３は下記から選択され、
    １） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
    ２） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
    ３） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
    ４） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルキニル；
    ５） ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
    ６） （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ５；
    ７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
    ８） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
    ９） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；
    上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロサイクル基は、Ｒ４から独立して選択される置換基により０又は１以上置換され、
    Ｒ４は下記から選択され、
    １） Ｈ；
    ２） ハロゲン化物；
    ３） ＯＨ；
    ４） ＮＯ２；
    ５） ＣＯ２Ｈ；
    ６） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
    ７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
    ８） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
    ９） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルキニル；
    １０） ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
    １１） （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ５；
    １２） ＣＮ；
    １３） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
    １４） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
    １５） ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７；
    １６） ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
    上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロサイクル基は、Ｒ５、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ５Ｒ６基から独立して選択される置換基により３まで置換され、
    Ｒ５及びＲ６は下記から選択され、
    １） Ｈ；
    ２） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
    ３） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
    ４） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
    ５） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルキニル；
    ６） ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
    ７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
    ８） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
    ９） ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
    １０） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０〜Ｃ８−ＮＲ６Ｒ５；
    上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロサイクル基は、Ｒ６から独立して選択される置換基により３まで置換され、Ｒ６及びＲ５は４〜７原子環又は４〜７原子によって形成される二環状環であり、前記原子環又は二環状環は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子から選択される１、２又は３ヘテロ原子を含み、前記原子環又は二環状環は、Ｒ５から独立して選択される置換基により１以上置換される。
  2. 請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体において、
    前記化合物は、下記化学式ＩＩで示される。

    ここでＲ１〜Ｒ３、及びｎは請求項１と同様に定義される。
  3. 請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体において、
    前記化合物は、下記化学式ＩＩＩ〜ＶＩで示される。

    ここでＲ１〜Ｒ３、及びｎは請求項１と同様に定義される。
  4. 請求項２記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体において、
    前記化合物は、下記化学式ＶＩＩで示される。

    以下のａは０又は１，ｂは０又は１であり、
    ｍ、ｎは独立して０、１、又は２から選択され、
    Ａｒは、Ｎ、Ｓ、又はＯからなるヘテロ原子を含む又は含まない芳香族環であり、
    Ｒ１及びＲ７は独立して下記から選択され、
    １） Ｈ；
    ２） ハロゲン化物；
    ３） ＯＨ；
    ４） ＮＯ２；
    ５） ＣＯ２Ｈ；
    ６） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
    ７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
    ８） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
    ９） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルキニル；
    １０） ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
    １１） （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ５；
    １２） ＣＮ；
    １３） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
    １４） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
    １５） ＳＯ２ＮＲ６Ｒ５；
    １６） ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
    １７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０〜Ｃ８−ＮＲ６Ｒ５；
    上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロサイクル基は、Ｒ４から独立して選択される置換基により１以上置換され、
    Ｒ２は下記から選択され、
    １） Ｈ；
    ２） Ｃ１〜Ｃ８アルキル：
    ３） アリル：
    ４） Ｃ３〜Ｃ８アルケニル；
    ５） Ｃ３〜Ｃ８アルキニル；
    ６） Ｃ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
    ７） Ｃ１〜Ｃ６アリルアルキル；
    ８） Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
    ９） ヘテロサイクル；
    上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロサイクル基は、Ｒ４から独立して選択される置換基により１以上置換され、
    Ｒ４は下記から選択され、
    １） Ｈ；
    ２） ハロゲン化物；
    ３） ＯＨ；
    ４） ＮＯ２；
    ５） ＣＯ２Ｈ；
    ６） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
    ７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
    ８） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
    ９） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルキニル；
    １０） ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
    １１） （Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ６Ｒ５；
    １２） ＣＮ；
    １３） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
    １４） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
    １５） ＳＯ２ＮＲ６Ｒ５；
    １６） ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
    上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はヘテロサイクル基は、Ｒ５、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＲ５Ｒ６基から独立して選択される置換基により３まで置換され、
    Ｒ５及びＲ６は下記から選択され、
    １） Ｈ；
    ２） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ８アルキル；
    ３） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリル；
    ４） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルケニル；
    ５） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２〜Ｃ８アルキニル；
    ６） ＯｂＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル；
    ７） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；
    ８） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロサイクル；
    ９） ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
    １０） （Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ０〜Ｃ８−ＮＲ６Ｒ５；
    上記のアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロサイクル基は、Ｒ６から独立して選択される置換基により３まで置換され、Ｒ６及びＲ５は４〜７原子環又は４〜７原子によって形成される二環状環であり、前記原子環又は二環状環は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子から選択される１、２又は３ヘテロ原子を含み、前記原子環又は二環状環は、Ｒ５から独立して選択される置換基により１以上置換される。
  5. 請求項４記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体において、
    前記化合物は、下記化学式ＶＩＩＩで示される。

    ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ７、ｍ、及びｎは請求項４と同様に定義される。
  6. 請求項５記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体において、
    前記化合物は、
    ７−メトキシ−３−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４（３Ｈ）−ワン；
    ７−メトキシ−３−メチル−２−（４−ブロモフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−２−ワン；
    ７−メトキシ−３−メチル−２−（４−クロロフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−２−ワン；又は、
    ７−メトキシ−３−メチル−２−（４−フルオロフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−２−ワンである。
  7. 請求項１乃至６の何れかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の何れかを含む医薬組成物及びそのプロドラッグ。
  8. 代謝性疾患の治療のための医薬組成物の製造においてエストロゲン関連受容体のモジュレータとして機能する請求項１乃至６の何れかに記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の使用。
  9. 請求項８記載の使用であって、
    前記代謝性疾患は、（１）タイプＩＩ糖尿病；（２）高血糖症；（３）グルコース耐性の低下；（４）インスリン抵抗症；（５）肥満症；（６）異常脂肪代謝症；（７）脂質異常症；（８）高脂血症；（９）高トリグリセリド血症；（１０）高コレステロール血症；（１１）低レベルＨＤＬ；（１２）高レベルＬＤＬ；（１３）アテローム性動脈硬化症；（１４）血管再狭窄；（１５）中心性肥満症；（１６）メタボリックシンドローム；（１７）脂肪肝を含む。
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