CN101531638A - 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用 - Google Patents

用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有通式I的化合物及其药学上可接受的酸或碱盐及其应用，该化合物及其药学上可接受的酸或碱盐可用于制备具有调节雌激素相关受体(ERR)，治疗代谢性疾病如高血脂、脂肪肝、高血糖、糖尿病、肥胖等的药物。式中各基团定义详见说明书。

Description

用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一类用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用。
背景技术
近年来，代谢性疾病如：肥胖、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等发病率持续升高，这些代谢性疾病同时又可以进一步诱发心脏病的产生和恶化，严重影响各国人民的健康生活。代谢性疾病以成为发展中国家和发达国家医疗卫生系统中最沉重的负担之一。因此，针对这类疾病发现新的药靶并开发新型的治疗性药物具有重大的社会价值和经济价值。
糖尿病可分为I型糖尿病(胰岛素依赖性)和II型糖尿病(非胰岛素依赖性)两种。但它们都具有在禁食或在进食葡萄糖(葡萄糖抵抗测试时)的状态下持续性提升血糖浓度的特性。胰岛素是一种有效调节肌肉、肝和脂肪组织等胰岛素敏感组织内进行葡萄糖和脂质代谢的激素。肌肉、肝和脂肪组织等内的能量代谢调节失常是II型糖尿病病人血糖浓度失常的最重要原因之一。而许多II型糖尿病病人同时伴随着高胰岛素血症。胰岛素抵抗是II型糖尿病的重要发病机制。
骨骼肌和肝脏是维持正常血糖平衡的重要的胰岛素效应器官。相关研究已经表明，线粒体功能失常与骨骼肌内胰岛素抵抗密切相关。在II型糖尿病病人的骨骼肌中，线粒体氧化磷酸化基因(OXPHOS)功能明显下调。线粒体氧化磷酸化基因(OXPHOS)则主要通过过氧化物酶体生长活化受体γ.共激活因子PGC 1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ.coactivator-1α.(PGC-1α))转录调控。PGC-1α水平的降低理论上应当可以引发OXPHOS基因表达的下调，减少脂肪酸的氧化，进而引起骨骼肌中的脂质蓄积，最终诱发胰岛素抵抗和II型糖尿病。事实上，PGC-1α失调是潜在糖尿病患者的常见现象。这进一步说明了PGC-1α水平降低是糖尿病发病的一个重要诱因。
雌激素相关受体(Estrogen-Related Receptors，ERRs)是一类与雌激素受体α(EstrogenReceptor α)密切相关的核激素受体。ERRs在与其共活因子(co-activator)结合时不需要与任何内、外源配体的参与，被认为是构成活化的孤儿核激素受体(constitutively active orphannuclear hormone receptors)。研究表明，ERRs包含3种不同的亚型，ERRα、ERRβ和ERRγ。(相关文献：Giguere，V.，Nature，1988，331，91～94。Hong，H J.Biol.Chem.1999，274，22618-22626。Heard，D.J.Mol.Endocrinol.2000，14，382-392。Giguere，V.T.Trends.EndcrinolMetab 2002，13(5)，220-225等)ERRβ主要与生物体发育相关，它的表达在出生后受到严格的控制，仅在肝、胃、骨骼肌、心脏和肾中有少量表达。ERRγ的表达则集中在脊髓和中枢神经系统。ERRα则主要分布在骨骼肌、心脏、肾、肝和脂肪组织等代谢活跃的组织器官中，(相关文献：Giguere，V.，Nature，1988，331，91～94。Sladek，R.Mol Cell Biol 1997，17，5400～5409等)主要通过与PGC-1(peroxisome proliferator activated receptor γ(PPAR-γ)coactivator1)的相互作用调控氧化磷酸化(mitochondrial oxidative phosphorylation，OXPHOS)基因的转录，对葡萄糖、脂肪等物质能量代谢进行调节。(相关文献：Schreiber，S.N.Proc Natl.AcadSci.USA.2004，101，6472～6477；Schreiber，S.N.J.Biol.Chem.2003，278，9013～9018；Huss，J.M.J Biol.Chem.2002，277，40265-40274；Ichida，M.；Nemoto，S.J Biol Chem 2002，277，50991-50995等。)
线粒体氧化磷酸化(mitochondrial oxidative phosphorylation，OXPHOS)是葡萄糖、脂肪等物质代谢产生ATP能量过程中最为关键的步骤。PGC-1是OXPHOS的一个重要调节因子，对骨骼肌和棕色脂肪等组织中热量生成、肌肉细胞中线粒体生物合成和呼吸作用以及骨骼肌纤维类型转变等过程起着重要的调节作用。此外，PGC-1还控制可以编码多种糖异生酶的基因的表达。(相关文献：Mootha，V.K.Nat Genet 2003，34，267-273；Patti，M.E.ProcNatl Acad Sci USA 2003，100，8466-8471；Puigserver，P.Endocr Rev 2003，24，78-90等。)研究表明，PGC-1水平的降低可以影响葡萄糖和脂肪等能量物质的代谢利用，引起骨骼肌中的脂质蓄积和血糖过剩，最终诱发胰岛素抵抗和II型糖尿病。
ERRα是PGC-1α的直接下游靶基因。PGC-1α主要通过与ERRα的直接相互作用，有效调控线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)和脂肪酸氧化酶等基因的转录来对OXPHOS过程进行调节。(Mootha，V.K.Proc Natl Acad Sci U.S A 2004，101，6570-6575)研究表明，在外界信号如禁食、体育锻炼或寒冷等的刺激下，PGC-1α可以促进ERRα表达，并通过与ERRα的结合，诱导ERRα与其自身的基因启动子特定结合位点相结合，进一步促进ERRα的转录。PGC-1α与ERRα的相互作用还可以促进ERRα与PGC-1α其它下游基因启动子特定结合位点相结合，促进这些下游功能基因(如磷酸烯醇丙酮酸酯羧基激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase(PEPCK))、介质链酰基脱氢酶(medium chain acyl dehydrogenase(MCAD))和丙酮酸脱氢酶激酶4(pyruvate dehydrogenase kinase 4(PDK4))等基因)的转录，进而对线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)及脂肪酸氧化进行有效地调控，促进脂肪酸和葡萄糖的代谢利用(图1A)。(相关文献包括：Schreiber，S.N.等.Proc.Natl.Acad Sci U S A 2004，101，6472～6477。Willy，P.J.；等Proc Natl Acad Sci U S A 2004，101，8912～8917等)
因此通过小分子化合物选择性地调节ERRα和PGC-1α的功能，特别是利用ERRα小分子激动剂，有效地提高线粒体氧化磷酸化基因(OXPHOS)的功能，促进脂肪酸的氧化或家少葡萄糖的利用，可作为治疗糖尿病及相关的肥胖症，高血糖症，低血糖耐受，胰岛素抵抗，肥胖症，脂质紊乱，血脂失调，高血脂，高甘油三酯，高胆固醇血症，高密质蛋白水平低下，低密质蛋白水平过高，动脉粥样硬化及其继发症，血管狭窄，腹部肥胖，代谢综合症，脂肪肝以等代谢性疾病的有效策略。此外，由于ERRα小分子激动剂可以有效的提高PGC-1α基因的表达，增强细胞对胰岛素的敏感性，因此，它们也可以与其它胰岛素增敏剂或胰岛素分泌促进剂类药物联合给药，提高临床效果。
此外，妇女绝经后雌激素水平的降低是其发生骨质疏松的主要诱因。研究表明，造骨细胞中ERR的高表达可以促进骨结节的形成，而利用anti-sense降低ERRα的表达则引起骨结节形成的减少。以此，雌激素相关受体(ERRα、ERRβ和ERRγ等)的小分子激动剂也有可能用于骨质的再生。相反地，对于与骨质生长过快相关的疾病，则也有可能利用雌激素相关受体((ERRα、ERRβ和ERRγ等的小分子抑制剂来治疗。
尽管雌激素相关受体((ERRα、ERRβ和ERRγ等)归类为孤儿核激素受体，并持续保持较高活性，进来研究表明，酚基酰基腙类小分子化合物可以有效地与ERRβ和ERRγ的C-端配体结合域结合并上调其功能。而对于可以通过增强PGC1的功能进而提高胰岛素敏感性的ERRα，目前尚未见相关小分子激动剂的报导。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种用作雌激素相关受体调节剂的化合物。
解决上述技术问题的技术方案如下：
式I中的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure A200810026782D00111
其中：
A，B，D和E各自任选为CH或N；
n任选为0，1或2
以下的a为0或1；b为0或1；
R1选自如下：
1)H；
2)卤素(F；Cl；Br；I)；
3)OII；
4)NO2；
5)CO2H；
6)(C＝O)aObC1—C8烷基；
7)(C＝O)aOb芳基；
8)(C＝O)aObC2—C8烯基；
9)(C＝O)aObC2—C8炔基；
10)ObC1—C8全氟烷基；
11)(C＝O)aNR6R5；
12)CN；
13)(C-O)aObC3—C8环烷基
14)(C＝O)aOb杂环基；
15)SO2NR6R7；
16)SO2C1—C8烷基；
17)(C＝O)aObC0—C8-NR6R5；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被0个或1个或多个选自R4的取代基取代；
R2选自如下：
1)H；
2)C1—C8烷基；
3)芳基；
4)C3—C8烯基；
5)C3—C8炔基；
6)C1—C8全氟烷基；
7)C1—C6芳烷基；
8)C3—C6环烷基；
9)杂环基；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被0个或1个或多个选自R4的取代基取代；
R3选自如下：
1)(C＝O)aObC1—C8烷基；
2)(C＝O)aOb芳基；
3)(C＝O)aObC2—C8烯基；
4)(C＝O)aObC2—C8炔基；
5)ObC1—C8全氟烷基
6)(C＝O)aNR6R5；
7)(C＝O)aObC3—C8环烷基；
8)(C＝O)aOb杂环基；
9)(C＝O)aObC3—C6环烷基
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被0个或1个或多个选自R4的取代基取代；
R1选自如下：
1)H；
2)卤素(F；Cl；Br；I)；
3)OH；
4)NO2；
5)CO2H；
6)(C＝O)aObC1—C8烷基；
7)(C＝O)aOb芳基；
8)(C＝O)aObC2—C8烯基；
9)(C＝O)aObC2—C8炔基；
10)ObC1～C8全氟烷基；
11)(C＝O)aNR6R5；
12)CN；
13)(C＝O)aObC3—C8环烷基；
14)(C＝O)aOb杂环基；
15)SO2NR6R7；
16)SO2C1—C8烷基；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被最多3个选自R5，OH，(C1～C6)烷氧基，卤素，COOH，CN，O(C＝O)C1—C6烷基，氧代，或NR5R6的取代基取代；
R5和R6各自独立选自如下：
1)H；
2)(C＝O)aObC1—C8烷基；
3)(C＝O)aOb芳基；
4)(C＝O)aObC2—C8烯基；
5)(C＝O)aObC2—C8炔基；
6)ObC1—C8全氟烷基；
7)(C＝O)aObC3—C8环烷基；
8)(C＝O)aOb杂环基；
9)SO2C1～C8烷基；
10)(C＝O)aObC0—C8-NR6R5；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被最多3个选自R6取代；或者R6和可与R5连接它们的原子形成一个4～7元的单环或每个环为4～7元的双环，所形成的环中任选含有一个或2～3个选自N、O和S的杂原子。所述单环或双环任选被一个或多个选自R5的取代基取代。
优选地，所述化合物其具有式II结构：
Figure A200810026782D00141
R1～R3及n的定义与上述R1～R3及n相同。
优选地，所述化合物其具有式III～VI结构：
Figure A200810026782D00142
R1～R3及n的定义与上述R1～R3及n相同。
优选地，所述化合物其具有式VII结构：
Figure A200810026782D00151
其中：
以下a为0或1；b为0或1；
m，n任选为0，1或2
Ar为不含或含有氮、硫、氧等杂原子的芳香环；
R1和R7任选自如下：
1)H；
2)卤素(F；Cl；Br；I)；
3)OH；
4)NO2；
5)CO2H；
6)(C＝O)aObC1—C8烷基；
7)(C＝O)aOb芳基；
8)(C＝O)aObC2—C8烯基；
9)(C＝O)aObC2—C8炔基；
10)ObC1—C8全氟烷基；
11)(C＝O)aNR6R5；
12)CN；
13)(C＝O)aObC3—C8环烷基；
14)(C＝O)aOb杂环基；
15)SO2NR6R5；
16)SO2C1—C8烷基；
17)(C＝O)aObC0—C8-NR6R5；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被0个或1个或多个选自R4的取代基取代；
R2选自如下：
1)H；
2)C1—C8烷基；
3)芳基；
4)C3—C8烯基；
5)C3—C8炔基；
6)C1—C8全氟烷基；
7)C1—C6芳烷基；
8)C3—C6环烷基；
9)杂环基；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被一个或多个选自R4的取代基取代；
R4选自如下：
1)H；
2)卤素(F；Cl；Br；I)；
3)OH；
4)NO2；
5)CO2H；
6)(C＝O)aObC1—C8烷基；
7)(C＝O)aOb芳基；
8)(C＝O)aObC2—C8烯基；
9)(C＝O)aObC2—C8炔基；
10)ObC1—C8全氟烷基；
11)(C＝O)aNR6R5；
12)CN；
13)(C＝O)aObC3—C8环烷基；
14)(C＝O)aOb杂环基；
15)SO2NR6R5；
16)SO2C1—C8烷基；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被最多3个选自R5，OH，(C1～C6)烷氧基，卤素，COOH，CN，O(C＝O)C1～C6烷基，氧代，或NR5R6的取代基取代；
R5和R6各自独立选自如下：
1)H；
2)(C＝O)aObC1—C8烷基；
3)(C＝O)aOb芳基；
4)(C＝O)aObC2—C8烯基；
5)(C＝O)aObC2—C8炔基；
6)ObC1—C8全氟烷基；
7)(C＝O)aObC3—C8环烷基；
8)(C＝O)aOb杂环基；
9)SO2C1—C8烷基；
10)(C＝O)aObC0—C8-NR6R5；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被最多3个选自R6取代基取代；或者R6和可与R5连接它们的原子形成一个4～7元的单环或每个环为4～7元的双环；所形成的环中任选含有一个或2～3个选自N、O和S的杂原子；所述单环或双环任选被一个或多个选自R5的取代基取代。
优选地，所述化合物其具有式VIII结构：
Figure A200810026782D00171
R1，R2，R7，m及n的定义与式VII中化合物中的R1，R2，R7，m及n相同。
本发明还提供一种由上述化合物组成的药物组合物。
一种药物组合物，其由权利要求述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体与药学上可接受的载体组成。
本发明另一需要解决的技术问题是提供上述化合物的应用。
上述化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体作为雌激素相关受体调节剂在制备治疗治疗代谢性疾病的药物中的应用。
优选地，所述代谢性疾病为以下疾病中的任一种：(1)2型糖尿病；(2)高血糖症，(3)低血糖耐受，(4)胰岛素抵抗，(5)肥胖症，(6)脂质紊乱，(7)血脂失调，(8)高血脂，(9)高甘油三酯，(10)高胆固醇血症，(11)高密质蛋白水平低下，(12)低密质蛋白水平过高，(13)动脉粥样硬化及其继发症，(14)血管狭窄，(15)腹部肥胖，(16)代谢综合症，(17)脂肪肝等。
本发明提供了一类可以有效激动雌激素相关受体(ERRα，β，γ等)的具有上述通式I小分子化合物。并使用于治疗代谢性疾病如糖尿病以及与2型糖尿病相关的高血脂、低血脂、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪肝、肥胖等疾病。
本发明上述化合物可以上调ERRα和PGC-1α的功能，可以有效地应用于缓解胰岛素抵抗或恢复胰岛素敏感性，改善糖尿病患者的葡萄糖平衡。本发明所述化合物还可以有效地降低患者血糖浓度以及糖尿病血清标记物血红蛋白A1c糖基化水平。此外，所述化合物还可以通过与目前应用的或正处开发阶段的胰岛素增敏剂或胰岛素分泌促进剂类药物联合用药增加其临床效果。
附图说明
图1是DK3对雌激素相关受体活性α的影响示意图；
图2是DK3对雌激素相关受体活性α/β/γ的影响示意图；
图3是DK化合物对雌激素相关受体活性α的影响的示意图；
图4是DK3对ERRα驱动PGC1α启动子报告基因表达影响的示意图；
图5是化合物DK1对葡萄糖吸收的影响的示意图；
图6是化合物DK1和DK3对葡萄糖耐的影响的示意图；
图7是化合物DK1和DK3对动物肝脏重量的影响的示意图；
图8是DK1和DK3等对改善高脂喂养诱导小鼠的脂肪肝症状的示意图。
具体实施方式
本发明所述化合物可具有不对称中心、手性轴及手性面，且存在的外消旋物、外消旋物混合物及单一非对映体和所有可能的同分异构体及其混合物包括旋光异构体均包括在本发明内。另外，本发明公开的化合物可以互变异构体存在，且两种互变异构形式都包括在本发明的范围内，即使仅描述了其中一种互变异构结构。例如，任何要求保护的下列化合物A都理解为包括互变异构结构B，且反之亦然，同样包括其混合物。
Figure A200810026782D00181
当任何变量(例如R3、R4、R5、R6，R7等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义.同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为.多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上.要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定.短语“任选被一个或多个取代基取代”被认为与短语“任选被至少一个取代基取代”相当且在此情况下优选的实施方案将具有0-3个取代基。
本发明所用术语“烷基”和“亚烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C8烷基“中”C1-C8“的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。例如，”C1-C8烷基“具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的指明数目的碳原子的环状的或非环状的烷基。因此“烷氧基”包括上述烷基和环烷基的定义。
如果未明确碳原子的数目，术语“烯基”指直链、支链或环状的，含有2-8个碳原子及至少一个碳-碳双键的非芳香烃基。优选存在一个碳-碳双健，并可存在最多达4个非芳香性的碳碳双健。因此，“C2-C6烯基”指具有2-6个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或环状部分可含有双键且如果指明了取代的烯基则此部分可被取代。
术语“炔基”指直链、支涟或环状的，含有2-8个碳原子及至少一个碳碳三键的非芳香烃基。可存在最多达3个碳碳三健。因此，＂C2-C6炔基”指具有2-6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环状部分可含有三键且如果指明了取代的炔基则此部分可被取代。
在某些例子中，取代基可用包括0在内的一定范围碳原子数目定义，例如(C0-C6)亚烷基-芳基。如果芳基被认为是苯基，则此定义包括苯基自身，也包括-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
本发明所用“芳基”是指环中多达7个原子的任何稳定的单环或每个环中多达7个原子双环碳环，其中至少一个环为芳香环。这种芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基及联苯基。在芳基取代基是双环的且一个环为非芳香性的例子中，应理解经芳香环而连接。
本发明所用术语“杂芳基”代表环中多达7个原子的稳定的单环或每个环中多达7个原子双环碳环，其中至少一个环为芳香环且含有1-4个选自O、N和S的杂原子.本定义范围内的杂芳基包括但不限于：丫啶基、咔唑基、噌啉基、喹噁啉基、吡唑基(pyrrazolyl)、吲哚基、苯并三唑基、吠喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并吠喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。对于下列杂芳基的定义，“杂芳基”也理解为包括任何含有氮的杂芳基的N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基是双环的且含有一个环为非芳香性或不含有杂原子的例子中，应理解各自经芳香环或经含杂原子环连接。
本发明中所用术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5元-10元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团.“杂环基”因此包括上面提及的杂芳基，也包括其二氢化及四氢化类似物。“杂环基”进一步的实例包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基，indolazinyl、吲唑基、异苯并吠喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、奈吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4一二噁烷基、氮杂环庚烷基(hexallydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡啶—2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现。
在一个实施方案中，杂环选自2-氮杂卓(上草下卓)酮、苯并咪唑基、2一二氮杂卓(上草下卓)酮、咪唑基、2-咪唑啉酮、吲哚基、异喹啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮、2-嘧啶酮、2-吡咯烷酮、喹啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基和噻吩基。
正如本领域技术人员所理解的，本发明中所用“卤素”(“halo”)或“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。
除非另有定义，烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。例如，(C1-C6)烷基可被一个、两个或三个选自OH、氧代、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。在这种情况下，如果一个取代基为氧代且另一个为OH，则定义中包括下列：-(C＝O)CH2CH(OH)CH3：、-C＝O)OH、-CH2(OH)CH2CH(O)等。
在某些例子中，定义R6和R5使其可与连接它们的氮共同形成4-7元单环或每个环为4—7元的双环杂环，且任选含有除氮外一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环任选被一个或多个选自R5的取代基取代。可如此形成的杂环的实例包括但不限于下列的杂环，须牢记杂环任选被一个或多个(且优选一个、两个或三个)选自R5的取代基取代：
Figure A200810026782D00211
在一个实施方案中R1选自：卤素，羟基，或(C1—C6)烷基，烷氧基。
在一个实施方案中，R2选自任选被氢、烷基、及被R5任意取代的烷基。
在另一个实施方案中，R3选自任选被1-3个选自R4的取代基取代的苯基、萘基、环烷基和吡碇基.在另一个实施方案中，R2为任选被1—3个选自R4的取代基取代的苯基。
在一个实施方案中，a为0，b为1。或在一个实施方案中，a为0，b为0。
本发明包括式I化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本发明中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本发明所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式I化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2一乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐.得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′—二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N一乙基吗啉、N一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪，哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如竣基可为阴离子的，而这种带有的电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分，例如四价氮原子平衡抵消，所以应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。
可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式VIII的定义下允许有多取代基的化合物上。
如方案A中所示，式VIII中化合物可以由取代邻氨基苯甲酸类化合物为起始原料通过2步反应合成。
方案B说明了同样利用取代邻氨基苯甲酸类化合物为起始原料，该反应可分步进行(3步)。
方案A
Figure A200810026782D00231
方案B
Figure A200810026782D00232
本发明所涉及的化合物对一种或多种雌激素相关受体(ERR)亚型，特别是ERRα亚型具有激动或部分激动活性。一些化合物可能同时激动或部分激动ERRα和ERRβ，是ERRα/β共同激动剂或部分激动剂。而另一些化合物可能同时激动或部分激动ERRα、ERRβ和ERRγ，是ERRα/γ共同激动剂或部分激动剂.而另一些化合物可能同时激动或部分激动ERRβ和ERRγ，是ERRα/β/γ共同激动剂或部分激动剂。本发明所涉及的化合物可以用于治疗或控制与一种或多种雌激素相关受体(ERR)相关的疾病、症状。
本发明化合物应用于许多种应用中。本发明所涉及的化合物及其药学可接受的盐可以上调ERRα和PGC-1α的功能，可以有效地缓解胰岛素抵抗或恢复胰岛素敏感性，改善糖尿病患者的葡萄糖平衡。本发明还涉及了单独使用上述化合物可以有效地降低患者血糖浓度以及糖尿病血清标记物血红蛋白A1c糖基化水平。如本领域技术人员所理解的，本发明所涉及的化合物及其药学可接受的盐用于制备治疗人类及其它哺乳动物的II型糖尿病症状。
在一个实施方案中，本发明提供了一种利用ERR激动剂或部分激动剂治疗或控制II型糖尿病等疾病的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了一种利用具有式I的化合物及其药学可接受的盐治疗人或其它哺乳动物相关疾病或症状。
在一个实施方案中，本发明所涉及的化合物及其药学可接受的盐可以用于治疗或控制许多ERR介导或相关的疾病或症状，包括，但不局限于：(1)2型糖尿病；(2)高血糖症，(3)低血糖耐受，(4)胰岛素抵抗，(5)肥胖症，(6)脂质紊乱，(7)血脂失调，(8)高血脂，(9)高甘油三酯，(10)高胆固醇血症，(11)高密质蛋白水平低下，(12)低密质蛋白水平过高，(13)动脉粥样硬化及其继发症，(14)血管狭窄，(15)腹部肥胖，(16)代谢综合症，(17)脂肪肝等由胰岛素抵抗引起的其它病症等。
本发明所涉及的化合物及其药学可接受的盐可以通过延缓或阻止骨质的损失用于治疗或控制骨质疏松或降低骨质疏松症的产生等。这些化合物也可以逆转、改善已经开始发生骨结缺失的病人的症状。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含使用有效剂量的式I化合物治疗或控制血脂失调(dyslipidemia)、高血糖症(hyperglycemia)、动脉粥样硬化、高密质蛋白水平低下(lowHDL levels)、低密质蛋白水平过高(high LDL levels)、高血脂(hyperlipidemia)、高甘油三酯(hypertriglyceridemia)等病症。
式I化合物既可以单独用药，也可以与胆固醇生物合成抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂如：lovastatin、simvastatin、rosuvastatin，pravastatin、fluvastatin、atorvastatin、rivastatin、itavastatin或ZD-4522等联合用药。它们还可以与降血脂药，如胆固醇吸收抑制剂(stanol酯类、tiqueside等胆固醇糖苷类药物、ezetimibe等氮杂环丁酮类药物等)、ACAT抑制剂(avasimibe等)、CETP抑制剂、烟酸、胆汁酸螯合物、microsomal甘油三酯转运抑制剂、以及胆汁酸再摄取抑制剂等联合用药.这些联合疗法有效地治疗或控制下列的一种或几种病症高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高血脂、高甘油三酯、血脂失调、高密质蛋白水平低下(low HDL levels)、低密质蛋白水平过高(high LDL levels)等。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含使用有效剂量的式I化合物治疗或控制炎症性疾病如：肠炎、Crohn′s病、溃疡性大肠炎、痛风、风湿性关节炎、关节炎、多种硬化症、哮喘、ARDS、牛皮癣、血管炎、局部缺血损伤、冻疮等。
本发明所涉及的化合物及其药学可接受的盐可用于治疗下列的疾病以及下面没有列出的其它疾病：
1)利用包含本发明所涉及的、具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物在治疗人或其它哺乳动物的非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)的中的应用；
2)利用包含本发明所涉及的、具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物可用于治疗或控制人或其它哺乳动物的高血糖症；
3)利用包含本发明所涉及的、具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物可治疗或控制人或其它哺乳动物的代谢综合症；
4)利用包含本发明所涉及的、具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物可治疗或控制人或其它哺乳动物的肥胖症；
5)利用包含本发明所涉及的、具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物可治疗或控制人或其它哺乳动物的高胆固醇血症；
6)利用包含本发明所涉及的、具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物治疗或控制人或其它哺乳动物的高甘油三酯血症；
7)利用包含本发明所涉及的、具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物治疗或控制人或其它哺乳动物的一种或多种脂质紊乱症，包括多因素诱发的或代谢性血脂紊乱，高密质酯蛋白低下、低密质酯蛋白过高、高脂血、高胆固醇血、高甘油三酯血等疾病；
8)利用包含本发明所涉及的、具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物降低人或其它哺乳动物的与代谢综合症相关的不利后遗症风险；
9)利用包含本发明所涉及的、具有式I结构的化合物及其药学可接受的盐的药物组合物治疗、减少及延缓人或其它哺乳动物的动脉粥样硬化、降低人或其它哺乳动物的与动脉粥样硬化相关的不利后遗症风险。与动脉粥样硬化相关的不利后遗症风险主要包括：心绞痛、heart attack、中风等。
服用方式与剂量范围
根据标准药学技术，本发明化合物可单独或在药物组合物中与药学上可接受的受体、辅料或稀释剂组合给予哺乳动物，优选人。可口服或皮下、肌注、腹膜内、静脉、直肠及局部、眼睛、肺部、鼻腔、胃肠外给予化合物。
在一个实施方案中，利用式I化合物治疗或控制糖尿病、高血脂、高甘油三酯等患者时，服用剂量范围为在口服0.1～500毫克/天/公斤体重。适当的给药方式为每日单剂量给药或每日二次、三次、四次等多次给药或利用缓释技术给药。对于多种大型哺乳动物，其优选的剂量范围为0.1～1500毫克/天/公斤体重，优选于0.5～100毫克/天/公斤体重。对于平均体重为70公斤的病人，其每日剂量为1～500毫克。对于一些特别搞活性化合物，成年病人每日剂量可低达0.1毫克/天。
剂型
这种含有活性成分的药物组合物可制成适于口服给药形式，例如片剂、含片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。可根据药物组合物制造领域中任何已知方法制备预期口服给予的组合物，并且为提供药学上精制的及适口的制剂，这种组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药剂。片剂含有活性成分与无毒的适用于制造片剂的药学上可接受的辅料。这些辅料可为例如，惰性稀释剂例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂(granulating)和崩解剂例如微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠(sodium crosscarmellose)、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不包衣或通过已知技术包衣从而掩盖药物的不良味道或延长在胃肠道中崩解和吸收且因而提供持续更长时间的药物效应。例如，可采用水溶性掩盖味道的原料例如羟丙基-甲基纤维素或羟丙纤维素，或采用延时原料例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。片剂剂型可为0.1毫克/片、0.2毫克/片、0.25毫克/片、0.5毫克/片，1毫克/片，2毫克/片，5毫克/片，10毫克/片，25毫克/片，50毫克/片，100毫克/片，and 250毫克/片。其它剂型如胶囊等可作相似剂量参考。
口服使用的制剂也可制成硬明胶胶囊剂，其中活性成分混合于惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或白陶土中；或制成软明胶胶囊剂，其中活性成分混合于水溶性载体例如聚乙烯二醇或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油中。
水混悬液含有与适于制造水混悬液的辅料混合的活性材料。这种辅料为助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶及阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可为天然存在的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧与长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或烯化氧与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇一油酸，或烯化氧与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。此水混悬液也可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙基酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
可通过将活性成分混悬于植物油例如花生油、橄榄油、麻油或椰子油中，或矿物油例如液体石蜡中制备油性混悬液。这种油性混悬液可含有增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入上文所述的甜味剂和调味剂以提供适合口服的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚(butylated hydroxyanisol)或α生育酚储存这些组合物。
可分散粉剂或颗粒剂适于通过加入水制备水混悬液而提供与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或湿润剂及助悬剂已通过上文涉及的例子说明。也可存在其他辅料例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸而储存。
本发明组合物也可制成水包油乳状液的形式。油相可为植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适当的乳化剂可为天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂，及酯类或得自脂肪酸和己糖醇酐混合物的偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，及所述偏酯和烯化氧的缩合产物例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。此乳剂也可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。
可使用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖制备糖浆剂和酏剂。这种制剂也可含有湿润剂、防腐剂、调味剂和着色剂及抗氧化剂。
药物组合物可制成无菌可注射的水溶液。在可接受的载体和溶剂中可采用水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。
这种无菌可注射制剂也可制成活性成分溶于油相中的无菌可注射水包油微乳剂。例如，首先将活性成分溶于豆油和卵磷脂的混合物中，然后将油溶液放入水和甘油的混合物中并处理而制成微乳剂。
这种可注射的溶液或微乳剂可通过局部单次快速静脉注射(local bolus injection)导入患者血流中。可选择的，以这种方法给予溶液或微乳有利于维持化合物的恒定循环浓度。为维持这种恒定浓度，可利用连续静脉注射递送装置。这种装置的一个实例为DeltecCADD-PLUSTM model 5400静脉注射泵。
这种药物组合物可制成用于肌内或皮下给药的无菌可注射溶液或油状混悬液形式。可根据已知技术使用上文中提到的分散剂或湿润剂及助悬剂制备这种混悬液。无菌可注射制剂也可制成在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。另外，常规采用非挥发油作为溶剂或混悬介质。为此目的，可采用任何无刺激性的非挥发油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，发现在可注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。
式I化合物也可以直肠给药的栓剂形式给药。可通过混合药物与适当的无刺激性辅料而制备这些组合物，其在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔化从而释放药物。这种原料包括可可脂、甘油明胶、氢化的植物油、各种分子量聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。
为局部使用，采用含有式I化合物的乳膏、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬液等(为这种应用目的，局部应用包括口腔洗剂和漱口剂)。
本发明化合物可经适当的鼻内载体和递送装置的局部使用以鼻内形式给药，或经皮肤使用本领域普通技术人员熟知的皮肤贴剂的形式给药。以经皮肤递送系统形式给药后，整个给药方案的给药剂量理所当然比间歇给药连续。本发明化合物也可以栓剂递送，采用的基质例如可可脂、甘油明胶、氢化的植物油、各种分子量聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。
如果给予受试人本发明化合物，正常由开处方医师通常根据每个患者的年龄、体重、性别和反应，及患者症状严重性相应改变剂量而确定日剂量。
药物代谢物及前药
本发明所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本发明所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本发明的保护范围内。
联合用药
式I化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式&剂量保持不变，而同时或随后服用式I化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药物组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
可以与式I化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：
1)PPAR gamma激动剂或不完全激动剂，包括列酮类药物&非列酮类药物如：troglitazone、pioglitazone、englitazone、MCC-555、rosiglitazone、balaglitazone、netoglitazone、T-131，LY-300512、LY-818等；
2)双胍类药物如：metformin、phenformin等；
3)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
4)二肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；
5)胰岛素及其模拟物；
6)磺酰脲类如tolbutamide、glipizide及其它相关药物；
7)α-糖苷酶抑制剂如：acarbose等；
8)改善病人血脂状况药物如：a)HMG-CoA还原酶抑制剂(lovastatin，simvastatin，rosuvastatin，pravastatin，fluvastatin，atorvastatin，rivastatin，itavastatin，ZD-4522和其它statins类药物等)；
b)胆汁酸螯合物(cholestyramine，colestipol，和二烷基氨基烷基—右旋糖苷交联物等。)；
c)烟酸、烟醇及其盐；d)PPAR激动剂如：fenofibric酸衍生物(gemfibrozil，clofibrate，fenofibrate和bezafibrate等)；e)胆固醇吸收抑制剂(ezetinibe等)；f)乙酰辅酶A—胆固醇乙酰转移酶(ACAT)抑制剂(avasimibe等)；g)CETP抑制剂；h)苯酚类抗氧化剂(probucol等)；
9)PPARα/γ双重激动剂，如：KRP-297，muraglitazar，tesaglitazar，farglitazar，和JT-501等；
10)PPAR激动剂，如WO097/28149所公开的化合物；
11)减肥药，如fenfluramine、dexfenfluramine、phentiramine、subitramine、orlistat、神经肽Y5抑制剂、Mc4r激动剂、大麻受体1(CB-1)拮抗剂、β3肾上腺素受体激动剂等；
12)胆汁酸运输蛋白抑制剂；
13)抗炎药物如：aspirin、非甾体抗炎药、糖皮质激素、azulfidine、环氧化酶2抑制剂等；
14)胰高血糖素受体拮抗剂；
15)GLP-1及其类似物，如exenitide等；
16)GIP-1；
17)GLP-1受体激动剂等。
药物联用即包括式I化合物与以上药物中的一个药物联用，也包括与其中两个以上药物进行联用。例如但不局限于：式I化合物与双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂及减肥药等中的两个或多个药物进行联用。
实施例1
7-甲氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
(7-methoxy-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one)
Figure A200810026782D00291
步骤1.7-甲氧基2—苯基—4H-苯并[d][1，3]噁唑啉—4—酮(7-methoxy-2-phenyl-4H-benzo[d][1，3]oxazin-4-one)
在室温下将2—氨基—4—甲氧基苯甲酸(2-amino-4-methoxybenzoic acid，1.67克，10mmol)溶于10mL吡啶中，慢慢滴加苯甲酰氯(1.7g，6mmol，溶于5mL吡啶中)。室温搅拌6小时后，将反应混合物倒入50克冰水中。乙酸乙酯提取，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得产物1.96克(白色固体，77.5％)。
步骤2.7-甲氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(7-methoxy-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one)
将上述得到得化合物0.253g(1.0mmol)与0.675g甲胺盐酸盐(10mmol)混合于10mLDMF中，加热回流5小时。将反应混合物倒入50mL冰水中。乙酸乙酯提取，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得产物0.14克(白色固体，51％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58～7.25(m，5H)；7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.8，(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.48(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：266(M+).
实施例2
7-甲氧基-3-甲基-2-(4-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
(2-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53～7.10(m，4H)；7.11～7.06(m，2H)，3.91(s，3H)，3.48(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：300(M+).
实施例3
7-甲氧基-3-甲基-2-(4-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
(2-(4-fluorophenyl)-7-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59～7.56(m，2H)；7.26～7.19(m，2H)，710(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.46(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：285(M+H)+.
实施例4
7-甲氧基-3-甲基-2-(4-溴苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
(2-(4-bromophenyl)-7-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝6.8Hz，2H)；7.45(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11～7.07(m，2H)，3.91(s，3H)，3.48(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：345(M)+.
实施例5
7-甲氧基-3-甲基-2-(3-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
(2-(3-fluorophenyl)-7-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54～7.49(m，2H)；7.36～7.21(m，2H)，7.12～7.08(m，2H)，3.91(s，3H)，3.48(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：284(M)+.
实施例6
7-羟基-3-甲基-2-(4-羟基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
(2-(4-bromophenyl)-7-hydroxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
实例11中的化合物由实例9在HBr-HOAc体系中脱甲基得到。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ 10.52(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)；7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(dd，J＝2.48.8Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，3.32(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：331(M)+，333(M+2H)+.
实施例7
7-甲氧基-3-甲基-2-(3-吡碇基)喹唑啉-4(3H)-酮
(7-methoxy-3-methyl-2-(pyridin-3-yl)quinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ 9.17(d，J＝2.0Hz，1H)，8.75(dd，J＝2.0，4.8Hz，1H)，8.43～8.40(m，1H)；8.38(d，J＝2.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.92(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：267(M)+.
实施例8
7-甲氧基-3-甲基-2-(4-吡碇基)喹唑啉-4(3H)-酮
(7-methoxy-3-methyl-2-(pyridin-4-yl)quinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.75(dd，J＝1.6，4.4Hz，2H)，8.16(d，J＝9.2Hz，1H)；7.42(dd，J＝1.6，4.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.41(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：268(M+H)+.
实施例9
3-methyl-2-phenylpyrido[2，3-d]pyrimidin-4(3H)-one
Figure A200810026782D00321
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.99(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.66(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)；7.65(dd，J＝1.6，7.0Hz，2H)，7.54(dd，J＝1.6，7.0Hz，2H)，7.53(m，1H)，7.45(dd，J＝4.4，8.0Hz，2H)，3.56(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：236(M)+-H+.
实施例10
3-methyl-2-phenylpyrido[4，3-d]pyrimidin-4(3H)-one
Figure A200810026782D00322
合成方法如实施例1。
MS(ESI)，m/z：236(M)+.
实施例11
3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
(3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77～7.74(m，2H)；7.59～7.49(m，6H)，3.50(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：235(M)+-H+，236(M)+.
实施例12
7-羟基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
(7-hydroxy-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one)
实例11中的化合物由实例6在HBr-HOAc体系中脱甲基得到。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ 8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.0，7.5Hz，2H)；7.54～7.53(m，3H H)，6.99(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，3.17(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：251(M)+-H+，252(M)+.
实施例13
7-乙氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
(7-ethoxy-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56～7.51(m，5H)；7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，3.47(s，3H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(ESI)，m/z：279(M)+-H+，280(M)+.
实施例14
7-异丙氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
(7-isopropoxy-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55～7.51(m，5H)；7.11(s，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，4.7(m，1H)，3.46(s，3H)，1.39(d，J＝6Hz，6H)；
MS(ESI)，m/z：294(M)+.
实施例15
7-甲氧基-3-甲基-2-(3-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
(2-(3-chlorophenyl)-7-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(s，1H)；7.48～7.35(m，3H)，7.08～7.00(m，2H)，3.84(s，3H)，3.41(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：301(M+H)+，303(M+3H)+.
实施例16
7-甲氧基-3-甲基-2-(1-萘基)喹唑啉-4(3H)-酮
(7-methoxy-3-methyl-2-(naphthalen-1-yl)quinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝4.4，9.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62～7.50(m，5H)，7.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.29(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：317(M+H)+，318(M+2H)+.
实施例17
7-甲氧基-3-(2-吗啡啉基乙基)-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
(7-methoxy-3-(2-morpholinoethyl)-2-phenylquinazolin-4(3H)-one)
Figure A200810026782D00341
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56～7.49(m，5H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.13(t，J＝6.8Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.58(t，J＝4.8Hz，4H)，2.52(t，J＝6.8Hz，2H)，2.25(t，J＝4.8Hz，4H)；
MS(ESI)，m/z：366(M+H)+.
实施例18
7-甲氧基-3-(2-吗啡啉基乙基)-2-(4-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
(2-(4-fluorophenyl)-7-methoxy-3-(2-morpholinoethyl)quinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59～7.55(m，2H)，7.26～7.19(m，2H)，7.11～7.07(m，2H)4.14(t，J＝6.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.56(t，J＝4.8Hz，4H)，2.53(t，J＝6.8Hz，2H)，2.25(t，J＝4.8Hz，4H)；
MS(ESI)，m/z：384(M+H)+。
实施例19
7-甲氧基-3-(2-吗啡啉基乙基)-2-(4-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
(2-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-3-(2-morpholinoethyl)quinazolin-4(3H)-one)
Figure A200810026782D00351
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54～7.49(m，4H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(s，1H)4.14(t，J＝6.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.57(t，J＝4.8Hz，4H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，2.28(t，J＝4.8Hz，4H)；
MS(ESI)，m/z：400(M+H)+，402(M+3H)+.
实施例20
7-氯-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
(7-chloro-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51～7.46(m，5H)，7.38(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，3.43(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：271(M+H)+，273(M+3H)+.
实施例21
7-氯-3-(2-吗啡啉基乙基)-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
(7-chloro-3-(2-morpholinoethyl)-2-phenylquinazolin-4(3H)-one)
Figure A200810026782D00352
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57～7551(m，5H)，7.44(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，4.17(t，J＝6.8Hz，2H)，3.53(t，J＝4.8Hz，4H)，2.52(t，J＝6.8Hz，2H)，2.21(t，J＝4.8Hz，4H)；
MS(ESI)，m/z：370(M+H)+，373(M+3H)+.
实施例22
7-氯-3-甲基-2-(4-氯-苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
(7-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50～7.46(m，4H)，7.39(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，3.43(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：305(M)+.
实施例23
7-氯-3-甲基-2-(4-氟-苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
(7-chloro-2-(4-fluorophenyl)-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65～7.55(m，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25～7.20(m，2H)，3.50(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：288(M)+，287(M+-H+).
实施例24
6-甲氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
(6-methoxy-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 7.69(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58～7.46(m，4H)，7.39～7.34(m，2H)，4.00(s，3H)，3.54(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：266(M)+，265(M+-H+).
实施例25
6-甲氧基-3-甲基-2-(4-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
(2-(4-chlorophenyl)-6-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 7.68(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54～7.49(m，4H)，7.37(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.51(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：301(M++H+)，303(M++3H+).
实施例26
6-甲氧基-3-甲基-2-(4-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
(2-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 7.62(d，J＝2.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52～7.49(m，2H)，7.29(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.19～7.13(m，2H)，3.88(s，3H)，3.44(s，3H)；MS(ESI)，m/z：284(M+).
实施例27
6-碘-7-甲氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
(6-iodo-7-methoxy-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.68(s，1H)，7.50～7.45(m，5H)，7.29(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.19(s，1H)，3.92(s，3H)，3.41(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：392(M+).
实施例28
3，4-二氢-7-甲氧基-3-甲基-N-(2-吗啡啉基乙基)-氧-2-苯基喹唑啉酮-6-酰胺
(3，4-dihydro-7-methoxy-3-methyl-N-(2-morpholinoethyl)-4-oxo-2-phenylquinazoline-6-carboxamide)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 9.08(s，1H)，8.33(s，1H)，7.58～7.55(m，5H)，7.19(s，1H)，4.11～4.07(m，2H)，4.08(s，3H)，3.83(m，4H)，3.74～3.71(m，2H)，3.50(s，3H)，2.93～2.75(m，4H)；
MS(ESI)，m/z：423(M++H+).
实施例29
6-羟基-7-甲氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
(6-hydroxy-7-methoxy-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 7.76(s，1H)，7.52(m，6H)，7.16(s，1H)，4.00(s，3H)，3.48(s，3H)；
MS(ESI)，m/z：281(M+-H+).
实施例30
6-(2-吗啡啉基乙氧基)-7-甲氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
(6-(2-morpholinoethoxy)-7-methoxy-3-methyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one)合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 7.66(s，1H)，7.54～7.50(m，5H)，7.15(s，1H)，4.25～4.20(m，2H)，3.95(s，3H)，3.73(t，J＝4.4Hz，4H)，3.48(s，3H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.50～2.43(m，4H)；MS(ESI)，m/z：396(M++H+).
实施例31
7-甲氧基-3-甲基-2-环己基喹唑啉-4(3H)-酮
(2-cyclohexyl-7-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.63(s，3H)，2.79(t，J＝11.6Hz，1H)，2.03～1.70(m，6H)，1.45～1.25(m，4H)；MS(ESI)，m/z：273(M++H+).
实施例32
7-甲氧基-3-甲基-2-异丙基喹唑啉-4(3H)-酮
(2-isopropyl-7-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.65(s，3H)，3.20(m，1H)，1.38(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)，m/z：232(M+).
实施例33
7-甲氧基-2，3-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮
(2，3-dimethyl-7-methoxyquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00～6.98(m，2H)，3.88(s，3H)，3.58(s，3H)，2.59(s，3H)；MS(ESI)，m/z：204(M+).
实施例34
7-甲氧基-3-甲基-2-叔丁基基喹唑啉-4(3H)-酮
(2-tertbutyl-7-methoxy-3-methylquinazolin-4(3H)-one)
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ 8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.73(s，3H)，1.55(s，9H)；MS(ESI)，m/z：246(M+).
实施例35
本实施阐明了本发明所涉及的化合物(如DK3，7-甲氧基-3-甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，实施例1)及其它具有式I的化合物如DK-6(7-甲氧基-3-甲基-2-(4-溴苯基)喹唑啉-4(3H)-酮)，DK-7，(7-甲氧基-3-甲基-2-(4-氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮)等可以有效地增强HeLa细胞中ERRα所调控的报告基因的表达，说明本发明所涉及的化合物可有效激动ERRα的功能。
为了检测所述化合物对ERR及其它核激素受体的调节活性，我们利用同时含有合适报告基因的这些受体的表达载体对HeLa细胞进行瞬时转染。所采用方法以及合适的报告基因为本领域熟练工作人员所熟知。其它已知的载体也可运用于本发明的检测方法。
首先，将人类ERRα、ERRβ，或鼠科ERRγ的配体结合域序列与酵母GAL4DNA结合域(氨基酸1-147accession X85976)融合，形成含有ERRα、ERRβ，ERRγ受体配体结合域的GAL4融合体。这样就构建了选择性GAL-hERRα、GAL-L-hERRβ和Gal-mERRγ表达载体。PGAL为仅含有酵母GAL4 DNA结合域而不含ERRα、ERRβ或ERRγ的对照。而CMV-PGC-1α则含有并表达由PGC-1α(accession NM.sub.--008904)衍生的PGC-1α编码序列。
将处于对数生长期的HeLa细胞以104/孔传代于96孔细胞培养板中，培养过夜，长到80～90％满时用于转染。用优化培养液MEM稀释lipoFectamine 2000试剂(0.5ul/100ul)和质粒DNA。优化培养液稀释后质粒浓度分别为：pCMV-Gal4 hERR—LBD或pCMV-Gal4 hERR—LBD，25ng/孔；pFR-Luci，50ng/孔；pFRTlaczeo plasmid，50ng/孔。lipoFectamine 2000稀释5分钟后，将稀释后的脂质体和质粒DNA等体积混合，于室温放置20min。迅速将细胞换液成含有10％C harcoal-Strip胎牛血清的无酚红DMEM100ul。再加入脂质体/DNA混合物，将枪头深入液面下，逐滴加入，并轻轻摇晃混匀。
将化合物溶于DMSO中，在细胞瞬时转染质粒6个小时后，分别加入不同浓度的化合物(DK-3)，DMSO为对照。放于5％CO2培养箱中继续培养24个小时，之后根据Promega公司Steady-Glo kit说明书利用VERITASTM Microplate luminometer(Turner Biosystems)测定细胞的荧光值，荧光值反应ERR活性，并以-Gal作为内标进行校正。取20μl细胞裂解物置于96孔板中，加入：100×Mg溶液1.5μl，1×ONPG溶液33μl，0.1mol/L磷酸钠(pH7.5)95.5μl。37℃温浴至出现黄色，加入50μl，0.1mol/L Na2CO3终止反应读取OD405。
化合物DK3及其它具有式I的化合物如DK-6，DK-7，等剂量依赖性地增强GAL-hERR在CMV-PGC-1存在下对报告基因UASgx4-TK-Luc的控制。该化合物的EC50大约为0.5nM(参见图1，2，3)。此外，化合物DK3还可以剂量依赖性地逆转ERRα特异性抑制剂XCT-790对ERRα的已知活性。
实施例36
本实施例阐明了本发明所涉及的化合物(如DK3化合物)可以有效地增强HeLa细胞中PGC1α启动子所调控的报告基因的表达。
利用pGL3启动子衍生的pGL3-PGC1α-启动子(Promega)和ERRα表达载体对HeLa进行瞬时转染，同时以Renilla pRL-CMV荧光素酶载体作为对照载体确定转染效率。人类全长ERRα序列被克隆至pCMV表达载体中。根据PGC1α转录起始位点上游2.6kb处的序列涉及引物，并以人类gDNA为模板通过PCR的方法获得了PGC1α启动子。
用于活性分析的Hela细胞用含有10％胎牛血清的DMEM培养基于37℃，5％CO2中培养。转染前一天，将细胞接种至50-80％汇合度，DMEM-FBS培养。在本实验中我们采用的是脂质体的转染方式。pGL3-PGC1α荧光素酶表达载体及pCMV载体或pCMV-hERRα载体被用于转染细胞。将转染载体的细胞用含有0.01％ DMSO或不同浓度DK化合物的DMEM-FBS培养基处理约24小时。
可以观察到DK3化合物处理组中ERRα驱动PGC1α启动子报告基因呈化合物剂量依赖性表达增高(见图表4)。
实施例37
本实施例阐明了本发明所涉及的化合物(如DK3化合物)可以有效地激活L6肌细胞以胰岛素依赖性的方式摄取葡萄糖。
鼠成肌细胞L6用分化培养基(DMEM+2％FBS)培养6天诱导肌管形成。含有0.01％ DMSO的培养基(对照)或含有阳性对照化合物罗格列酮或DK1的培养基处理肌管。48小时后，每孔用1ml预温的PBS洗涤三遍。将250μl含100nM胰岛素的预温FCB缓冲液加到每孔中，37℃孵育20分钟。将8.2ml的PBS与1.0ml 11mM的葡萄糖及0.83ml 3H-2-脱氧-葡萄糖混合形成2DOG混合物，每孔加入25μl孵育10分钟。反应通过加入冰浴的PGS终止，并用冰浴PBS洗四遍。再将干燥闪烁的溶液加入每孔面转移至试管中测量。(FCB缓冲液＝Kreb’s Ringer含Hepes 125mM NaCl，5mM KCl，1.8mM CaCl2，2.6mM MgSO4及25mM Hepes加2mM葡萄糖和0.3％BSA。)
试验表明，胰岛素可以诱导肌管对放射性标记的葡萄糖的摄取。抗糖尿病药物rosiglitazone可以有效地增强肌肉细胞对葡萄糖的摄取。本发明所涉及的化合物(DK1)可以有效地增强肌肉细胞对葡萄糖的胰岛素依赖性摄取。其活性与阳性对照相当。(参见图5)
实施例38
本实施例阐明了本发明所涉及的化合物(DK3化合物)可以有效地改善高脂喂养诱导小鼠对葡萄糖的耐受。
7周大小的C57BL/J6雄性小鼠分别用正常饮食(chow diet)或含有猪油的60％卡路里的高脂饮食喂养10周。30只动物分为6组(每组5只)，分别用添喂法，给动物服用药物赋形剂(空白对照)，10mg/kg/day rosiglitazone(阳性对照)，0.5mg/kg/day化合物DK1，5mg/kg/day化合物DK1，0.5mg/kg/day化合物DK3，or 5mg/kg/day化合物DK3，连续给药2周。随后给动物口服葡萄糖，分别在服葡萄糖后的0，15，30，60和120分钟抽取血样。利用监测仪(Accu-chek Advantage，Roche)测量血糖水平；分别以血糖水平和时间为纵、横坐标作图，计算不同动物组的曲线下面积(AUC)。
研究表明，与阳性对照试验(rosiglitazone，10mg/kg/day)相似，化合物DK1(7-甲氧基-3-甲基-2-(4-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮)和DK3可以在0.5或5mg/kg/day的剂量下降低口服葡萄糖耐受试验的曲线下面积(AUC)，说明ERR激动剂(DK1和DK3等)在动物体内试验中改善葡萄糖耐受。(参见图6)
实施例39
本实施例阐明了本发明所涉及的化合物(DK化合物)可以有效地改善高脂喂养诱导小鼠的脂肪肝症状。
7周大小的C57BL/J6雄性小鼠分别分别用正常饮食(chow diet)或含有猪油的60％卡路里的高脂饮食喂养10周。30只动物分为6组(每组5只)，非别用添喂法，给东魏分别服用药物赋形剂(空白对照)，10mg/kg/day rosiglitazone(阳性对照)，0.5mg/kg/day化合物DK1，5mg/kg/day化合物DK1，0.5mg/kg/day化合物DK3，or 5mg/kg/day化合物DK3，连续给药2周。随后对动物体重、肝脏进行称重并统计，并对动物肝脏标本进行病理切片，显微镜观察。
与阳性对照试验(rosiglitazone，10mg/kg/day)相比，化合物DK1和DK3可以在0.5或5mg/kg/day的剂量下不增加动物肝脏重量。此外，ERRα激动剂(DK1和DK3等)可以明显改善高脂喂养诱导小鼠的脂肪肝症状。请参见图7、图8。

Claims (8)

1.式I中的化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure A200810026782C00021
其中：
A，B，D和E各自任选为CH或N；
n任选为0，1或2
以下a为0或1；b为0或1；
R1选自如下：
1)H；
2)卤素；
3)OH；
4)NO2；
5)CO2H；
6)(C＝O)aObC1—C8烷基；
7)(C＝O)aOb芳基；
8)(C＝O)aObC2—C8烯基；
9)(C＝O)aObC2—C8炔基；
10)ObC1—C8全氟烷基；
11)(C＝O)aNR6R5；
12)CN；
13)(C＝O)aObC3—C8环烷基
14)(C＝O)aOb杂环基；
15)SO2NR6R7；
16)SO2C1—C8烷基；
17)(C＝O)aObC0—C8-NR6R5；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被0个或1个或多个选自R4的取代基取代；
R2选自如下：
1)H；
2)C1—C8烷基；
3)芳基；
4)C3—C8烯基；
5)C3—C8炔基；
6)C1—C8全氟烷基；
7)C1—C6芳烷基；
8)C3—C6环烷基；
9)杂环基；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被0个或1个或多个选自R4的取代基取代；
R3选自如下：
1)(C＝O)aObC1—C8烷基；
2)(C＝O)aOb芳基；
3)(C＝O)aObC2—C8烯基；
4)(C＝O)aObC2—C8炔基；
5)ObC1—C8全氟烷基
6)(C＝O)aNR6R5；
7)(C＝O)aObC3—C8环烷基；
8)(C＝O)aOb杂环基；
9)(C＝O)aObC3—C6环烷基
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被0个或1个或多个选自R4的取代基取代；
R4选自如下：
1)H；
2)卤素；
3)OH；
4)NO2；
5)CO2H；
6)(C＝O)aObC1—C8烷基；
7)(C＝O)aOb芳基；
8)(C＝O)aObC2—C8烯基；
9)(C＝O)aObC2—C8炔基；
10)ObC1～C8全氟烷基；
11)(C＝O)aNR6R5；
12)CN；
13)(C＝O)aObC3—C8环烷基；
14)(C＝O)aOb杂环基；
15)SO2NR6R7；
16)SO2C1—C8烷基；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被最多3个选自R5，OH，(C1～C6)烷氧基，卤素，COOH，CN，O(C＝O)C1—C6烷基，氧代，NR5R6的取代基取代；
R5和R6各自独立选自如下：
1)H；
2)(C＝O)aObC1—C8烷基；
3)(C＝O)aOb芳基；
4)(C＝O)aObC2—C8烯基；
5)(C＝O)aObC2—C8炔基；
6)ObC1—C8全氟烷基；
7)(C＝O)aObC3—C8环烷基；
8)(C＝O)aOb杂环基；
9)SO2C1～C8烷基；
10)(C＝O)aObC0—C8-NR6R5；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被最多3个选自R6的取代基取代；或者R6和可与R5连接它们的原子形成一个4～7元的单环或每个环为4～7元的双环，并所形成的环中任选含有一个或2～3个选自N、O和S的杂原子；所述单环或双环任选被一个或多个选自R5的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其具有式II结构：
Figure A200810026782C00051
R1～R3，及n的定义与权利要求1所述的R1～R3，及n相同。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其具有式III～VI结构：
Figure A200810026782C00052
R1～R3及n的定义与权利要求1中的R1～R3，及n相同。
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其具有式VII结构
其中：
a为0或1；b为0或1；
m，n任选为0，1或2
Ar为不含或含有氮、硫、或氧杂原子的芳香环；
R1和R7任选自如下：
1)H；
2)卤素；
3)OH；
4)NO2；
5)CO2H；
6)(C＝O)aObC1—C8烷基；
7)(C＝O)aOb芳基；
8)(C＝O)aObC2—C8烯基；
9)(C＝O)aObC2—C8炔基；
10)ObC1—C8全氟烷基；
11)(C＝O)aNR6R5；
12)CN；
13)(C＝O)aObC3—C8环烷基；
14)(C＝O)aOb杂环基；
15)SO2NR6R5；
16)SO2C1—C8烷基；
17)(C＝O)aObC0—C8-NR6R5；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被0个或1个或多个选自R4的取代基取代；
R2选自如下：
1)H；
2)C1—C8烷基；
3)芳基；
4)C3—C8烯基；
5)C3—C8炔基；
6)C1—C8全氟烷基；
7)C1—C6芳烷基；
8)C3—C6环烷基；
9)杂环基；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被一个或多个选自R4的取代基取代；
R4选自：
1)H；
2)卤素；
3)OH；
4)NO2；
5)CO2H；
6)(C＝O)aObC1—C8烷基；
7)(C＝O)aOb芳基；
8)(C＝O)aObC2—C8烯基；
9)(C＝O)aObC2—C8炔基；
10)ObC1—C8全氟烷基；
11)(C＝O)aNR6R5；
12)CN；
13)(C＝O)aObC3—C8环烷基；
14)(C＝O)aOb杂环基；
15)SO2NR6R5；
16)SO2C1—C8烷基；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被最多3个选自R5，OH，(C1～C6)烷氧基，卤素，COOH，CN，O(C＝O)C1～C6烷基，氧代，或NR5R6的取代基取代；
R5和R6各自独立选自：
1)H；
2)(C＝O)aObC1—C8烷基；
3)(C＝O)aOb芳基；
4)(C＝O)aObC2—C8烯基；
5)(C＝O)aObC2—C8炔基；
6)ObC1—C8全氟烷基；
7)(C＝O)aObC3—C8环烷基；
8)(C＝O)aOb杂环基；
9)SO2C1—C8烷基；
10)(C＝O)aObC0—C8-NR6R5；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被最多3个选自R6取代；或者R6和与R5连接它们的原子形成一个4～7元的单环或每个环为4～7元的双环，并所形成的环中任选含有一个或2～3个选自N、O和S的杂原子；所述单环或双环任选被一个或多个选自R5的取代基取代。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其具有式VIII结构.
Figure A200810026782C00081
R1，R2，R7，m和n的定义与权利要求4中的所述R1，R2，R7，m和n相同。
6.一种药物组合物，其由权利要求1—5任一所述化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体与药学上可接受的载体组成。
7.权利要求1—5任一所述化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体作为雌激素相关受体在制备治疗治疗代谢性疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征是，所述代谢性疾病为以下疾病中的任一种：(1)2型糖尿病；(2)高血糖症，(3)低血糖耐受，(4)胰岛素抵抗，(5)肥胖症，(6)脂质紊乱，(7)血脂失调，(8)高血脂，(9)高甘油三酯，(10)高胆固醇血症，(11)高密质蛋白水平低下，(12)低密质蛋白水平过高，(13)动脉粥样硬化及其继发症，(14)血管狭窄，(15)腹部肥胖，(16)代谢综合症，(17)脂肪肝。
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