CN104119285A - 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用 - Google Patents

用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用，该化合物为具有式（Ⅰ）结构的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物及其药学上可接受的盐或其前药分子。该化合物及其药学上可接受的盐或其前药分子可用于制备具有调节雌激素相关受体（ERR）活性，预防和治疗乳腺癌（包括对抗雌激素疗法无效的疾病）、前列腺癌或代谢性疾病的药物。

Description

用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一类用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其在治疗、改善、预防或抑制由ERR活性所介导的疾病中的应用。
背景技术
无论在世界范围内还是在中国，以恶性肿瘤、心血管疾病以及糖尿病等为代表的慢性病，都正在成为更主要的长期威胁。2008年5月19日，世界卫生组织在其最新公布的报告中就明确指出，非传染性疾病正在成为人类最为致命的“杀手”。其中，癌症位列首位。2004年，全球有740万人死于癌症。在乳腺癌类型中，三阴性乳腺癌（TNBC）和基底样乳腺癌（BLBC）并不表达雌激素受体（ERα），雄性激素受体（PR）以及人类表皮生长因子受体-2（HER-2）。针对这类乳腺癌，目前还没有有效的治疗手段。因此，针对这类疾病发现新的药靶并开发新型的治疗性药物具有重大的社会价值和经济价值。
雌激素相关受体（Estrogen-RelatedReceptors,ERRs）是一类与雌激素受体α（EstrogenReceptorα）密切相关的核激素受体。雌激素相关受体在与其共活因子结合时不需要与任何内、外源配体的参与，被认为是构成活化的孤儿核激素受体。研究表明，雌激素相关受体包含3种不同的亚型，ERRα、ERRβ和ERRγ。（相关文献：Mangelsdorf,D.J.,etal.,Cell1995,83(6),835-839；Giguére,V.,Trends Endocrinol.Metab.2002,13(5),220-225.）ERRα主要分布在骨骼肌、心脏、肾、肝和脂肪组织等代谢活跃的组织器官中；ERRβ主要与生物体发育相关，它的表达在出生后受到严格的控制，仅在肝、胃、骨骼肌、心脏和肾中有少量表达；ERRγ的表达则集中在脊髓和中枢神经系统。（相关文献：Mangelsdorf,D.J.,etal.,Cell1995,83(6),835-839；Giguére,V.,Trends Endocrinol.Metab.2002,13(5),220-225；Bookout,A.L.,etal.,Cell2006,126(4),789-799；Luo,J.,etal.,Nature1997,388(6644),778-782.）
已经有相关文献证实雌激素相关受体α在乳腺癌中的作用。例如，Ariazi等人报道了雌激素相关受体α在雌激素受体α阴性乳腺癌中高表达存在，并且通过实时PCR技术表明雌激素相关受体α是人类乳腺癌的生物标记物。另外，Suzuki等人同样发现，雌激素相关受体α的表达和癌症复发存在显著相关性。更为直接的证据是，当把靶向雌激素相关受体α的siRNA导入到MDA-MB-231乳腺癌细胞中，沉默雌激素相关受体α基因后，乳腺癌细胞体外迁移能力大幅降低；当把这类乳腺癌细胞移植到小鼠体内后，与对照组相比，实体瘤体积也相应减小。（相关文献：Ariazi,E.A.,etal.,Cancer Res.2002,62(22),6510-6518；Suzuki,T.,etal.,CancerRes.2004,64(13),4670-4676；Stein,R.A.,etal.,Cancer Res.2008,68(21),8805-8812.）
为了进一步确认雌激素相关受体α在乳腺癌中的作用，目前已经有大量雌激素相关受体α小分子调节剂被用于乳腺癌的研究。例如，Chisamore，Ao和Bianco等课题组就分别报道了，雌激素相关受体α的拮抗剂N-[(2Z)-3-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-2-ylidene]-5H dibenzo[a,d][7]annulen-5-amine，Diethylstilbestrol(DES)和XCT790均能有效抑制体外乳腺癌细胞增殖和体内移植瘤生长。（相关文献：Chisamore,M.J.,etal.,Drug Dev.Res.2008,69(4),203-218；Tremblay,G.B.,etal.,GenesDev.2001,15(7),833-838；Bianco,S.,etal.,J.Biol.Chem.2009,284(35),23286-23292.）
此外，骨骼肌和肝脏是维持正常血糖平衡的重要的胰岛素效应器官。相关研究已经表明，线粒体功能失常与骨骼肌内胰岛素抵抗密切相关。在II型糖尿病病人的骨骼肌中，线粒体氧化磷酸化基因（OXPHOS）功能明显下调。线粒体氧化磷酸化基因则主要通过过氧化酶增值激活受体γ共激活剂1（PGC-1α）转录调控。PGC-1α水平的降低理论上应当可以引发OXPHOS基因表达的下调，减少脂肪酸的氧化，进而引起骨骼肌中的脂质蓄积，最终诱发胰岛素抵抗和II型糖尿病。事实上，PGC-1α失调是潜在糖尿病患者的常见现象。这进一步说明了PGC-1α水平降低是糖尿病发病的一个重要诱因。
通过与过氧化酶增值激活受体γ共激活剂1（PGC-1）、中链乙酰辅酶A脱氢酶（MCAD）和丙酮酸脱氢激酶4（PDK4）等的作用，雌激素相关受体α在涉及能量代谢的三羧酸循环（TCA）、氧化磷酸化（OXPHOS）和糖降解等生物过程中发挥重要作用。此外，大量的遗传学和功能学实验表明，雌激素相关受体和雌激素受体之间通过共同的共调节因子，彼此在功能上存在交叉，因此，雌激素相关受体被认为是雌激素受体相关性疾病的有效治疗靶标，例如乳腺癌和代谢性疾病。（相关文献：Teng,C.T.;Teng,P.R.,Gunduz,M.;Gunduz,E.,Eds.InTech:Rijeka,Croatia,2011;pp313-330.）雌激素相关受体α和γ与氧化代谢、能量消耗、线粒体β-氧化和脂肪降解相关，因此，雌激素相关受体可能被应用到血脂异常，肥胖和糖尿病等代谢性疾病的治疗中。（相关文献：Wang,S.-C.M.,etal.,Mol.Cell.Endocrinol.2010,315(1-2),146-152.）
综上所述，雌激素相关受体可作为治疗癌症和代谢性疾病的新型靶标，基于雌激素相关受体开发出来的小分子调节剂，可能成为治疗相关疾病（如乳腺癌和糖尿病）的新药物分子。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种用作雌激素相关受体调节剂的化合物。
解决上述技术问题的技术方案如下：
具有式（Ⅰ）结构的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子：
其中:
A，B，C和D各自任选为CH或N；
m任选为0，1，2或3；
n任选为0，1，2或3；
当p选为1时，q选为0；
当p选为0时，q选为1；
以下a为0或1；b为0或1；
R1任选自：
1)H；
2)F，Cl，Br，I；
3)OH；
4)NH2；
5)NO2；
6)CO2H；
7)C1—C8OH；
8)(C=O)aObC1—C8烷基；
9)(C=O)aOb芳基；
10)(C=O)aObC2—C8烯基；
11)(C=O)aObC2—C8炔基；
12) ObC1—C8全氟烷基；
13) CN；
14)(C=O)aObC3—C8环烷基；
15)(C=O)aOb杂烷基；
16)SO2C1—C8烷基；
17)形成并环的含氮五元杂环；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被0个或1个或多个选自R3的取代基取代；
R2任选自：
1)H；
2)CN；
3)COOH；
4)CO2NH2；
5)SO2NH2；
6)(C=O)aObC1—C8烷基；
7)(C=O)aOb芳基；
8)(C=O)aObC1—C8芳基；
9)ObC1—C8全氟烷基；
10)SO2C1—C8烷基；
11)形成并环的苯环；
所述烷基、芳基任选被0个或1个或多个选自R3的取代基取代；
R3任选自：
1)H；
2)F，Cl，Br，I；
3)OH；
4)NO2；
5)CN；
6)CO2H；
7)(C=O)aObC1—C8烷基；
8)(C=O)aOb芳基；
9)(C=O)aObC2—C8烯基；
10)(C=O)aObC2—C8炔基；
11)ObC1～C8全氟烷基；
12)(C=O)aObC3—C8环烷基；
13)(C=O)aOb杂环基；
14)SO2C1—C8烷基。
在其中一些实施例中，所述的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子，其具有式（Ⅱ-Ⅴ）结构：
R1，R2，m，n的定义与上述式I中相同。
在其中一些实施例中，所述的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子，其中：
R1优选为：
1)H；
2)F；
3)OH；
4)NH2；
5)NHCH3；
6)NO2；
7)CO2H；
8)CH2OH
9)CF3；
10)CO2Me；
11)吲哚或吲唑；
R2优选为：
1)H；
2)C1—C4烷基；
3)F，Cl；
4)CN；
5)NO2；
6)COOH；
7)CO2NH2；
8)SO2NH2；
9)(C=O)OC1—C3烷基；
10)CF3；
11)SO2Me；
12)苯并基，苯基，萘基，苯乙烯基，苄氧基，苯氧基。
在其中一些实施例中，所述的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子，其中：
R1优选为：1）OH；2）NH2；
R2优选为：1）H；2）C1—C4烷基；3）(C=O)OC1—C3烷基。
在其中一些实施例中，所述的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子，选自如下化合物：
(4-羟基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(3-羟基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-羟基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(4-(羟甲基)苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
4-(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-羰基)苯甲酸、
4-(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-羰基)苯甲酸甲酯、
(4-溴苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(4-氟苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(3-氟苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氟苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(4-硝基苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(3-硝基苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(2-硝基苯基)甲酮、
(4-氨基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(3-氨基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(2-甲氧基苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(间甲苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(邻甲苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(苯基)甲酮、
(1-(3-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(吡啶-3-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-苯基-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(2-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(4-氯苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-氯苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-间甲苯基-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-乙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-乙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(联苯基-3-基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-苯氧基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
3-(4-(2-氨基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲氰、
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酸甲酯、
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酸乙酯、
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酸丙酯、
(2-氨基苯基)(1-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3三氮唑-1-基)苯磺酰胺、
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酸、
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酰胺、
3-(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-羰基)吡啶-4-基-羰基叔丁酯、
(4-氨基吡啶-3-基)(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基-5-氟苯基)(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基-4,5-二氟苯基)(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(2-(甲氨基)苯基)甲酮、
(2-氨基吡啶-3-基)(1-(3-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯酚、
3-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯酚、
2-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯酚、
1-(4-异丙基苄基)-4-(4-硝基苯基)-1氢-1,2,3-三氮唑、
1-(4-异丙基苄基)-4-(3-硝基苯基)-1氢-1,2,3-三氮唑、
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯胺、
3-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯胺、
2-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯胺、
(4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)甲醇、
(3-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)甲醇、
(2-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)甲醇、
4-(1-(4-异丙基苯基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯甲酸、
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯甲酸甲酯、
1-(4-异丙基苄基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三氮唑、
5-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-2-醇、
5-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-2-胺、
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,3-二醇、
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(3-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(2-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-苄基-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(4-甲基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(3-甲基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(2-甲基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(4-氟苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(3-氟苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(2-氟苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(萘基-2-甲基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(萘基-1-甲基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(联苯基-4-甲基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(联苯基-3-甲基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
(E)-4-(1-(4-苯乙烯基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(4-叔丁基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(4-硝基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
6-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)-1氢-吲唑、
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯硼酸、
4-氟-5-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇。
本发明另一目的是提供一种治疗肿瘤或代谢性疾病的药用组合物。
具体的技术方案如下：
一种治疗肿瘤或代谢性疾病的药物组合物，其由上述的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体与药学上可接受的载体组成。
本发明另一目的是提供一种上述化合物的应用。
具体的技术方案如下：
上述的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体作为雌激素相关受体调节剂在制备治疗肿瘤或代谢性疾病的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述肿瘤和代谢性疾病为以下疾病中的任一种：（1）乳腺癌；（2）前列腺癌；（3）卵巢癌；（4）睾丸癌；（5）子宫癌；（6）2型糖尿病；（7）低血糖耐受；（8）肥胖症；（9）高血脂；（10）低密质蛋白水平过高；（11）动脉粥样硬化及其继发症；（12）血管狭窄；（13）脂肪肝。
在其中一些实施例中，所述代谢性疾病为以下疾病中的任一种：高血糖症、胰岛素抵抗、高胆固醇血症和高密质蛋白水平低下。
本发明提供了一类可以有效调节雌激素相关受体的具有上述通式Ⅰ-Ⅴ小分子化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是乳腺癌（包括对抗雌激素疗法无效的癌症）细胞，以及治疗代谢性疾病。
本发明涉及的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物及其药学上可接受的盐，可以有效抑制多种激素相关的肿瘤细胞的生长和迁移能力，并对小鼠的人乳腺癌细胞产生抑制作用，并可以克服现有抗激素药物的乳腺癌细胞的耐药。如本领域技术人员所理解的，本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐可用于制备治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过度增殖性疾病和代谢性疾病。
附图说明
图1为化合物E201对ERR相关mRNA的影响
图2为化合物E201对ERR相关基因蛋白表达的影响
图3为化合物E201对MCF-7乳腺癌细胞划痕实验的影响
图4为化合物E201对Hs578T乳腺癌细胞划痕实验的影响
图5为化合物E201对MCF-7乳腺癌细胞Transwell实验的影响
图6为化合物E201对MDA-MB-231乳腺癌细胞Transwell实验的影响
具体实施方式
本发明所述化学物中，当任何变量（例如R1、R等）在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。短语“任选被一个或多个取代基取代”被认为与短语“任选被至少一个取代基取代”相当且在此情况下优选的实施方案将具有0-3个取代基。
本文所用术语“烷基”和“亚烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C5烷基”中“C1-C5”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、或5个碳原子的基团。例如，“C1-C5烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
本文中所用术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5元-6元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。“杂环基”因此包括上面提及的杂芳基，也包括其二氢化及四氢化类似物。“杂环基”进一步的实施例包括但不限于：咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、l,4－二噁烷基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”（“halo”）或“卤素”意指包括氟、氯、溴和碘。
除非另有定义，烷基、环烷基、芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。例如，(C1-C6)烷基可被一个、两个或三个选自OH、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。
本发明包括式Ⅰ-Ⅴ化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式Ⅰ-Ⅴ化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐．得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'－二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N一乙基吗啉、N一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
Berg等，“PharmaceuticalSalts”J.Pharm.Sci.1977：66：1－19更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如羧基可为阴离子的，而这种带有的电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子平衡抵消，所以应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式Ⅰ-Ⅴ的定义下允许有多取代基的化合物上。
方案
如发明所述式Ⅰ-Ⅴ化合物，可以由芳基醛和取代苯胺为起始原料，通过简单转换成相应的乙炔中间体和叠氮中间体，以及铜催化的1,3-偶极环加成关键步骤合成。
药物代谢物及前药
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
联合用药
式Ⅰ-Ⅴ化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量保持不变，而同时或随后服用式Ⅰ-Ⅴ化合物。当式Ⅰ-Ⅴ化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式Ⅰ-Ⅴ化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式Ⅰ-Ⅴ化合物与其它一种或几种已知药物。当式Ⅰ-Ⅴ化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式Ⅰ-Ⅴ化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
可以与式Ⅰ-Ⅴ化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：
雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂、细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-Kit抑制剂、Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、MMP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂，Bcl-2家族蛋白抑制剂、MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等。
在一个实施方案中，可以与式Ⅰ-Ⅴ化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素、阿曲诺英、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼盐酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿纳托唑、多拉司琼、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠制剂、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降钙素、阿来佐单抗注射剂、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈磷酸、环磷酰胺、阿糖胞昔、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、钦-166-壳聚糖复合物、eligard、拉布立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、红细胞生成素、依铂、左旋咪唑片、雌二醇制剂、17-β-雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、羟磷酸、凡毕复、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制剂、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、福麦斯坦、1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5’-硬脂酰磷酸酯、福莫司汀、氟维司群、丙种球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉尼西隆、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、赤型-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替坦异贝莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-nl、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-la、白细胞介素-2、内含子A、易瑞沙、依立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸盐、左旋四咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、甲羟孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素、6-琉基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美满霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托葱醌、曲洛司坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、奥普瑞白介素、neupogen、尼鲁米特、三苯氧胺、NSC-631570、重组人白细胞介素1-β、奥曲肽、盐酸奥丹西隆、去氢氢化可的松口服溶液剂、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸匹鲁卡品、毗柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、司替泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴脐、重组人类红细胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸铼-186、美罗华、力度伸-A、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、唬钠甲强龙、帕福斯酸、干细胞治疗、链佐星、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、噻替哌、促甲状腺激素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨喋呤片剂、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福定、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺、净司他丁斯酯、枢复宁、紫杉醇蛋白质稳定制剂、acolbifene、干扰素r-lb、affinitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、环丙孕酮醋酸酯、地西他滨、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依喜替康、芬维A胺、组胺二盐酸盐、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、匙孔形血蓝蛋白、L-651582、兰乐肽、拉索昔芬、libra、lonafamib、米泼昔芬、米诺屈酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲特、奥利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸钠、PN-401、QS-21、夸西洋、R-154、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺维A酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素αl、嘎唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-lo7R、伐司朴达、伐普肽、vatalanib、维替泊芬、长春氟宁、Z-100和唑来麟酸或它们的组合。
以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1
(4-羟基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E050)
(4-hydroxyphenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
步骤a.4-(四氢-2-氢-吡喃-2-氧基)苯甲醛(2)
4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)benzaldehyde
室温下，将4-羟基苯甲醛(1)(5g,40.9mmol)溶于无水二氯甲烷中，氩气保护，随后加入3,4-二氢-2H-吡喃(5.6mL,61.4mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(0.5g,2mmol)。室温搅拌过夜，反应液先后用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤三遍，无水Na2SO4干燥，然后过滤旋干，柱层析分离得产物8.3g(98%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.17-7.15(m,2H),5.55-5.53(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.66-3.61(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.91-1.87(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.64-1.59(m,1H).
步骤b.1-(4-(四氢-2-氢-吡喃-2-氧基)苯基)-2-丙炔-1-醇(3)
1-(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)phenyl)prop-2-yn-1-ol
将化合物2溶于无水四氢呋喃，冰浴冷却至0℃，氩气保护，用滴液漏斗缓慢滴加乙炔溴化镁格式试剂溶液(0.5MinTHF,69.6mL,34.8mmol)。回至室温，同时搅拌2h。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，过滤旋干。柱层析分离得产物6.5g(96%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),5.43(t,J=3.2Hz,1H),5.41(s,1H),3.91-3.85(m,1H),3.61-3.57(m,1H),2.65(d,J=1.6Hz,1H),2.34(s,1H),2.04-1.96(m,1H),1.88-1.84(m,2H),1.70-1.58(m,3H).
步骤c.1-(4-(四氢-2-氢-吡喃-2-氧基)苯基)-2-丙炔-1-酮(4)
1-(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)phenyl)prop-2-yn-1-one
将化合物3(5g,21.5mmol)溶于二氯甲烷中，分批加入MnO2(7.48g,86mmol)，室温搅拌过夜。过剩的MnO2通过一段硅藻土滤除，用饱和食盐水洗涤滤液，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，柱层析分离得产物4.6g(92%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.10(m,2H),7.13-7.10(m,2H),5.55(t,J=2.8Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.37(s,1H),2.07-1.96(m,1H),1.91-1.87(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.64-1.58(m,1H).
步骤d.1-叠氮-4-异丙基苯(6)
1-azido-4-isopropylbenzene
将4-异丙基苯胺(5)(5.4g,40mmol)溶于乙酸乙酯中，冰浴降至0℃，加入浓盐酸(16mL)，随后缓慢加入NaNO2(3.31g,48mmol)的水溶液(50mL)，搅拌10分钟后，缓慢加入NaN3(3.12g,48mmol)的水溶液(50mL)，缓慢升温至室温，搅拌4h。反应完后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，得产物6.3g(98%)，无需进一步纯化，直接投下一步。
步骤e.(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(4-(四氢-2-氢-吡喃-2-氧基)苯基)甲酮(7)
(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)phenyl)methanone
化合物4(346mg,1.5mmol)和化合物6(266mg,1.65mmol)溶于1：1体积的叔丁醇和水混合液(20mL)，加入维C钠(89mg,0.45mmol)和CuSO4(24mg,0.15mmol)。室温搅拌过夜，反应液浓缩，用水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤旋干，柱层析分离得产物391mg(67%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.34-8.32(m,2H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.23-7.20(m,2H),5.68(t,J=3.2Hz,1H),3.78-3.72(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.32(s,1H),3.06-2.95(m,1H),1.93-1.75(m,3H),1.68-1.54(m,3H),1.26(d,J=7.2Hz,6H).
步骤f.(4-羟基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E050)
(4-hydroxyphenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
将化合物7(154mg,0.39mmol溶于20mL乙醇溶液中，加入对甲苯磺酸吡啶盐(5mg,0.02mmol)，加热至50℃，搅拌2h。反应完后，浓缩反应液，柱层析分离得产物107mg(89%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.44(s,1H),8.28(d,J=8.8Hz,2H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),3.05-2.95(m,1H),1.25(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ182.97,162.49,149.75,147.61,134.09,132.78,127.73,127.66,127.33,120.69,115.28,33.07,23.64.
HRMS(ESI):308.1388[M+H]+.
实施例2
(3-羟基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E094)
(3-hydroxyphenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.50(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.68-7.67(m,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),3.06-2.95(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ185.34,157.83,150.31,147.60,138.15,134.48,130.10,128.25,128.13,121.37,121.22,120.96,116.75,33.54,24.11.
HRMS(ESI):308.1388[M+H]+.
实施例3
(2-羟基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E110)
(2-hydroxyphenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例1。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.53(s,1H),8.39(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.59-7.55(m,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.05-7.02(m,2H),3.06-2.95(m,1H),1.25(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ188.26,160.29,149.90,147.26,135.47,133.96,131.94,127.85,127.69,121.59,120.75,119.13,117.42,33.08,23.64.
HRMS(ESI):308.1393[M+H]+.
实施例4
(4-(羟甲基)苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E122)
(4-(hydroxymethyl)phenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方 如实施例1。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.27(d,J=8.0Hz,2H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),5.42(t,J=6.0Hz,1H),4.63(d,J=5.6Hz,2H),3.04-2.96(m,1H),1.26(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ184.66,149.84,148.47,147.20,134.93,134.04,129.98,127.75,127.68,126.12,120.75,62.42,33.08,23.65.
MS(ESI)m/z:322.1[M+H]+.
实施例5
4-(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-羰基)苯甲酸(E123)
4-(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carbonyl)benzoicacid
步骤a，b和c分别如实施例1中的步骤b，c和e。
步骤d.4-(1-(4-异丙基苯基)-4-氢-1，2，3-三氮唑-4-羰基)苯甲酸(E122)
4-(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carbonyl)benzoicacid
将化合物6（250mg,0.72mmol）溶于四氢呋喃和水的混合液中，加入LiOH·H2O(150mg,3.58mmol)，室温搅拌过夜。浓缩反应液，用1M的盐酸溶液调制PH=2，析出白色固体，抽滤，用水洗涤滤饼三次，真空干燥的白色固体产物200mg(83%)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),9.60(s,1H),8.35(d,J=8.4Hz,2H),8.14(d,J=8.4Hz,2H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),3.06-2.96(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ184.73,166.63,149.96,146.81,139.77,134.54,133.96,130.05,129.34,128.13,127.70,120.79,33.09,23.64.
MS(ESI)m/z336.2[M+H]+.
实施例6
4-(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-羰基)苯甲酸甲酯(E124)
methyl4-(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carbonyl)benzoate
合成方法如实施例5中的步骤a，b和c。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),838(d,J=8.4Hz,2H),8.17(d,J=8.8Hz,2H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),3.92(s,3H),3.06-2.96(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ184.63,165.59,149.97,146.79,140.05,133.94,133.23,130.19,129.22,128.16,127.70,120.79,52.50,33.08,23.64.
MS(ESI)m/z:350.1[M+H]+.
实施例7
(4-溴苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E096)
(4-bromophenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例6
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.24(d,J=8.4Hz,2H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),3.06-2.95(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ183.99,149.93,146.88,135.43,133.96,131.94,131.68,128.04,127.69,127.58,120.76,33.08,23.64.
MS(ESI)m/z370.0[M+H]+.
实施例8
(4-氟苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E127)
(4-fluorophenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例6。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.44-8.39(m,2H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.48-7.42(m,2H),3.06-2.95(m,1H),1.25(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ183.43,166.14,164.13,149.91,147.03,133.98,133.07,132.99,127.95,127.69,120.76,115.76,115.59,33.08,23.64.
MS(ESI)m/z:310.1[M+H]+.
实施例9
(3-氟苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E149)
(3-fluorophenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例6。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),805(d,J=9.6Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.71-7.65(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),3.06-2.95(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ183.64,162.82,160.87,149.94,146.75,138.54,138.49,133.95,130.83,130.77,128.14,127.69,126.18,126.16,120.78,120.35,120.18,116.49,116.31,33.09,23.64.
MS(ESI)m/z:310.1[M+H]+.
实施例10
(2-氟苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E150)
(2-fluorophenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例6。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.83-7.79(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.43-7.38(m,2H),3.05-2.95(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ184.15,160.73,158.72,149.94,147.07,134.08,134.01,133.93,130.86,127.69,127.30,126.39,126.28,124.51,124.48,120.76,116.42,116.25,33.08,23.63.
HRMS(ESI):310.1351[M+H]+.
实施例11
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(4-硝基苯基)甲酮(E119)
(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(4-nitrophenyl)methanone
步骤a，b和c分别如实施例1中的b，c和e。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.48(d,J=8.8Hz,2H),8.43(d,J=9.2Hz,2H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),3.06-2.96(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ183.96,150.06,149.87,146.63,141.40,133.89,131.28,128.36,127.73,123.60,120.81,33.09,23.64.
MS(ESI)m/z:337.0[M+H]+.
实施例12
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(3-硝基苯基)甲酮(E159)
(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(3-nitrophenyl)methanone
合成方法如实施例11。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.12(t,J=1.8Hz,1H),8.70(d,J=7.6Hz,1H),8.57-8.54(m,1H),7.96-7.90(m,3H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),3.06-2.96(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ182.68,149.91,147.69,146.51,137.40,135.71,133.75,130.17,128.12,127.49,127.24,124.36,120.69,33.88,23.38.
MS(ESI)m/z:337.0[M+H]+.
实施例13
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(2-硝基苯基)甲酮(E175)
(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(2-nitrophenyl)methanone
合成方法如实施例11。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.29(d,J=7.6Hz,1H),7.99-7.96(m,1H),7.90-7.86(m,3H),7.80(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),3.05-2.95(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ185.32,150.08,147.01,146.53,134.83,134.33,133.83,131.95,129.53,127.73,126.51,124.29,120.77,33.08,23.63.
HRMS(ESI):337.1294[M+H]+.
实施例14
(4-氨基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E121)
(4-aminophenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
步骤a.(4-氨基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲醇(2)
(4-aminophenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanol
将化合物1(223mg,0.66mmol)溶于甲醇中，加入10%Pd/C(23mg)，氩气置换两遍，然后用氢气置换一遍，在氢气氛围下室温反应4h。反应液通过一段硅藻土抽滤，去滤液旋干，无需进一步纯化，直接投下一步反应。
步骤b.(4-氨基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E121)
(4-aminophenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
将上一步反应得到的化合物2直接溶解到二氯甲烷中，加入MnO2(230mg,2.64mmol)，室温搅拌过夜。反应液通过一段硅藻土抽滤，浓缩滤液旋干，柱层析分离得到产物140mg(两步产率63)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.15(d,J=8.8Hz,2H),7.92(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),6.65(d,J=8.8Hz,2H),6.26(s,2H),3.05-2.95(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ181.74,154.22,149.60,148.19,134.18,132.77,127.64,126.72,123.68,120.61,112.54,33.07,23.66.
HRMS(ESI):307.1553[M+H]+.
实施例15
(3-氨基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E160)
(3-aminophenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.42(m,2H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),6.89-6.87(m,1H),5.41(s,2H),3.06-2.95(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ185.39,149.63,148.64,147.04,137.19,133.93,128.68,127.43,127.22,120.60,118.56,117.52,114.48,32.86,23.39.
HRMS(ESI):307.1554[M+H]+.
实施例16
(2-氨基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E177)
(2-aminophenyl)(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.31(m,3H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.61(t,J=7.6Hz,1H),3.05-2.95(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ186.14,152.33,149.67,148.43,134.58,134.14,133.65,127.65,126.90,120.66,116.73,116.26,114.41,33.07,23.66.
HRMS(ESI):307.1553[M+H]+.
实施例17
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(E151)
(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(4-(trifluoromethyl)phenyl)methanone
合成方法如实施例6。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.44(d,J=8.0Hz,2H),7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.94(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),3.06-2.96(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ184.33,150.00,146.67,139.86,133.92,132.63,132.37,130.67,128.25,127.71,125.52,125.49,124.86,122.69,120.79,33.08,23.63.
MS(ESI)m/z:360.0[M+H]+.
实施例18
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮(E152)
(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(3-(trifluoromethyl)phenyl)methanone
合成方法如实施例6。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.62(s,1H),8.57(d,J=7.6Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,H),3.06-2.96(m,1H),1.25(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ183.63,149.99,146.82,137.13,133.92,133.87,129.95,129.64,129.38,129.13,128.24,127.71,126.44,126.41,124.92,122.76,120.77,33.08,23.62.
MS(ESI)m/z:360.0[M+H]+.
实施例19
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲酮(E153)
(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(2-(trifluoromethyl)phenyl)methanone
合成方法如实施例6。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.94(d,J=6.8Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.87-7.78(m,3H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),3.05-2.95(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ187.07,150.03,146.88,137.24,133.84,132.27,130.91,129.04,127.69,127.53,126.64,126.60,126.42,126.16,124.78,122.60,120.80,33.07,23.61.
HRMS(ESI):360.1314[M+H]+.
实施例20
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(2-甲氧基苯基)甲酮(E136)
(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(2-methoxyphenyl)methanone
合成方法如实施例6。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.69-7.65(m,3H),7.52(t,J=7.2Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.10-7.04(m,2H),3.83(s,3H),3.05-2.95(m,1H),1.30(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ187.86,158.15,150.56,148.72,134.35,132.98,130.43,128.01,127.87,124.98,120.81,120.46,111.92,55.89,33.87,23.84.
HRMS(ESI):322.1550[M+H]+.
实施例21
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(间甲苯基)甲酮(E154)
(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(m-tolyl)methanone
合成方法如实施例6。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.09(d,J=7.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.55-7.48(m,4H),3.06-2.95(m,1H),2.43(s,3H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ185.18,149.85,147.08,137.92,136.57,134.03,133.98,130.21,128.46,127.81,127.68,127.29,120.76,33.09,23.65,20.91.
MS(ESI)m/z:306.1[M+H]+.
实施例22
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(邻甲苯基)甲酮(E155)
(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(o-tolyl)methanone
合成方法如实施例6。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.52-7.48(m,3H),7.39-7.34(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.38(s,3H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ188.82,149.84,147.58,137.47,136.72,134.01,131.01,129.57,127.65,127.46,125.40,120.75,33.07,23.64,19.72.
HRMS(ESI):306.16[M+H]+.
实施例23
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(苯基)甲酮(E128)
(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(phenyl)methanone
合成方法如实施例6。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.28(d,J=7.2Hz,2H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),7.62(t,J=7.6Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),3.06-2.95(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ185.08,149.86,147.04,136.51,134.01,133.34,129.95,128.56,127.85,127.67,120.76,33.08,23.64.
MS(ESI)m/z.292.2[M+H]+.
实施例24
(1-(3-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(苯基)甲酮(E180)
(1-(3-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(phenyl)methanone
合成方法如实施例6。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.51-8.49(m,2H),7.68-7.63(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.57-7.54(m,2H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),3.09-2.99(m,1H),1.33(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ185.62,151.35,148.51,136.49,133.41,130.68,129.87,128.45,127.82,126.45,119.06,118.29,34.16,23.81.
MS(ESI)m/z.292.2[M+H]+.
实施例25
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(吡啶-3-基)甲酮(E156)
(1-(4-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(pyridin-3-yl)methanone
合成方法如实施例6。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.37(d,J=2.0Hz,1H),8.87(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.59(dt,J=2.0,4.0Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.66(dd,J=4.8,8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),3.06-2.96(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ184.15,153.36,150.55,149.99,146.80,137.39,133.93,132.20,127.99,127.71,123.71,120.78,33.09,23.64.
MS(ESI)m/z:293.1[M+H]+.
实施例26
(2-氨基苯基)(1-苯基-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E204)
(2-aminophenyl)(1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.40(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.66-7.62(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.35-7.31(m,3H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.63-6.59(m,1H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ168.11,152.34,148.50,136.17,134.61,133.65,129.87,129.17,126.95,120.58,116.73,116.24,114.42.
HRMS(ESI):265.1083[M+H]+.
实施例27
(2-氨基苯基)(1-(3-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E201)
(2-aminophenyl)(1-(3-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.40-8.38(m,1H),7.90(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.35-7.31(m,3H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.61(t,J=7.6Hz,1H),3.08-2.98(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ186.18,152.32,150.63,148.43,136.24,134.60,133.65,129.80,127.22,127.00,118.57,118.11,116.74,116.29,114.43,33.42,23.60.
HRMS(ESI):307.1552[M+H]+.
实施例28
(2-氨基苯基)(1-(2-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E202)
(2-aminophenyl)(1-(2-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.46(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.49-7.41(m,2H),7.35-7.31(m,3H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.62(t,J=7.9Hz,1H),2.64-2.57(m,1H),1.16(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ186.17,152.33,147.75,144.25,134.57,134.47,133.62,130.96,130.81,126.84,126.78,126.73,116.75,116.28,114.40,27.64,23.40.
HRMS(ESI):307.1553[M+H]+.
实施例29
(2-氨基苯基)(1-(4-氯苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E252)
(2-aminophenyl)(1-(4-chlorophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.8Hz,2H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.35-7.33(m,3H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.61(t,J=7.6Hz,1H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ185.99,152.35,148.52,134.99,134.65,133.60,133.52,129.83,127.09,122.33,116.75,116.20,114.43.
MS(ESI)m/z299.1[M+H]+.
实施例30
(2-氨基苯基)(1-(3-氯苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E251)
(2-aminophenyl)(1-(3-chlorophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.37-8.35(m,1H),8.19-8.18(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.69-7.61(m,2H),7.53-7.31(m,3H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.63-6.59(m,1H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ185.94,152.34,148.42,137.22,134.66,134.17,133.57,131.57,128.99,127.21,120.58,120.48,119.23,116.75,116.20,114.44.
MS(ESI)m/z299.1[M+H]+.
实施例31
(2-氨基苯基)(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E215)
(2-aminophenyl)(1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.43(s,1H),8.39-8.35(m,2H),7.94-7.87(m,2H),7.36-7.32(m,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.62(t,J=7.6Hz,1H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ185.95,152.35,148.48,136.70,134.68,133.56,131.27,130.65,130.39,127.45,125.69,124.59,122.44,117.47,117.44,116.76,116.21,114.45.
HRMS(ESI):333.0956[M+H]+.
实施例32
(2-氨基苯基)(1-间甲苯基-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E216)
(2-aminophenyl)(1-m-tolyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.39(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.37-7.31(m,4H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),2.44(s,3H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ186.11,152.32,148.42,139.67,136.11,134,59,133.62,129.74,129.65,126.87,120.97,117.64,116.73,116.25,114.41,20.85.
HRMS(ESI):279.1234[M+H]+.
实施例33
(2-氨基苯基)(1-(3-乙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E217)
(2-aminophenyl)(1-(3-ethylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.53(t,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.35-7.32(m,3H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.61(t,J=7.4Hz,1H),2.74(q,J=7.6Hz,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ186.14,152.33,148.43,145.94,136.21,134.60,133.64,129.76,128.61,126.94,119.91,117.92,116.73,116.27,114.42,27.98,15.30.
HRMS(ESI):293.1397[M+H]+.
实施例34
(2-氨基苯基)(1-(3-乙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E220)
(2-aminophenyl)(1-(3-tert-butylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.35-7.32(m,3H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.61(t,J=7.6Hz,1H),1.36(s,9H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ186.21,152.94,152.32,148.44,136.10,134.58,133.67,129.55,127.12,126.04,117.93,117.66,116.73,116.30,114.41,34.82,30.90.
HRMS(ESI):321.1708[M+H]+.
实施例35
(2-氨基苯基)(1-(联苯基-3-基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E218)
(2-aminophenyl)(1-(biphenyl-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.41(d,J=8.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.87-7.84(m,3H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.53(t,J=7.4Hz,2H),7.44(t,J=7.2Hz,1H),7.36-7.32(m,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.62(t,J=7.4Hz,1H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ186.14,152.33,148.48,141.87,138.67,136.79,134.61,133.64,130.49,129.00,128.18,127.25,127.00,119.48,118.68,116.74,116.29,114.44.
HRMS(ESI):341.1396[M+H]+.
实施例36
(2-氨基苯基)(1-(3-苯氧基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E221)
(2-aminophenyl)(1-(3-phenoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.35(dd,J=1.4,8.2Hz,1H),7.81(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.71(t,J=2.2Hz,1H),7.63(t,J=8.2Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.34-7.30(m,3H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.12(m,3H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.62-6.58(m,1H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ186.03,157.85,155.77,152.33,148.45,137.40,134.63,133.62,131.44,130.24,127.05,124.24,119.21,118.59,116.73,116.20,115.12,114.41,110.50.
HRMS(ESI):357.1345[M+H]+.
实施例37
(2-氨基苯基)(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E219)
(2-aminophenyl)(1-(3-(benzyloxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.39(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.72(t,J=2.0Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),7.54(t,J=7.81H),7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.42(t,J=7.4Hz,2H),7.37-7.31(m,4H),7.18(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.61(t,J=7.6Hz,1H),5.24(s,2H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ186.08,159.25,152.34,148.45,137.16,136.54,134.62,133.64,130.87,128.46,127.98,127.80,127.01,116.74,116.24,115.74,114.43,112.70,106.98,69.73.
HRMS(ESI):371.1499[M+H]+.
实施例38
3-(4-(2-氨基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲氰(E229)
3-(4-(2-aminobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzonitrile
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.58(s,1H),8.41-8.35(m,2H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.36-7.32(m,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.64-6.60(m,1H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ185.84,152.38,148.49,136.63,134.71,133.53,132.74,131.25,127.35,125.25,124.11,117.72,116.78,116.15,114.45,112.75.
HRMS(ESI):290.1036[M+H]+.
实施例39
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酸甲酯(E230)
methyl3-(4-(2-aminobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzoate
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.56(s,1H),8.38-8.31(m,2H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.80(t,J=8.0Hz,1H),7.36-7.32(m,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.62(t,J=7.8Hz,1H),3.93(s,3H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ186.02,165.21,152.35,148.51,136.48,134.66,133.62,131.27,130.56,129.53,127.26,125.16,120.94,116.75,116.23,114.45,52.56.
HRMS(ESI):323.1139[M+H]+.
实施例40
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酸乙酯(E247)
ethyl3-(4-(2-aminobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzoate
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=1.2Hz,1H),8.76(s,1H),8.76-8.43(m,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.09-8.07(m,1H),7.67(t,J=8.0Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),6.79-6.73(m,2H),6.32(s,2H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ186.49,165.09,151.64,149.97,136.64,135.05,134.38,132.51,130.25,130.15,125.91,124.85,121.44,117.59,116.93,116.22,61.73,14.30.
HRMS(ESI):337.1296[M+H]+.
实施例41
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酸丙酯(E248)
propyl3-(4-(2-aminobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzoate
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J=8.0Hz,1H),8.66(s,1H),8.44-8.43(m,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.09-8.06(m,1H),7.67(t,J=8.0Hz,1H),7.35(t,J=7.6Hz,1H),6.79-6.72(m,2H),6.32(s,2H),4.35(t,J=6.8Hz,2H),1.86-1.81(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ186.49,165.16,151.64,149.96,136.66,135.05,134.38,132.52,130.24,130.16,125.91,124.85,121.43,117.59,116.93,116.21,67.28,22.06,10.49.
HRMS(ESI):351.1451[M+H]+.
实施例42
(2-氨基苯基)(1-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E231)
(2-aminophenyl)(1-(3-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.57(s,1H),8.42-8.36(m,2H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.93(t,J=8.0Hz,1H),7.36-7.32(m,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.62(t,J=7.6Hz,1H),3.36(s,3H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ185.93,152.37,148.54,142.45,136.62,134.71,133.56,131.26,127.49,127.24,125.43,119.11,116.78,116.19,114.47,43.23.
MS(ESI)m/z:343.0[M+H]+.
实施例43
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3三氮唑-1-基)苯磺酰胺(E232)
3-(4-(2-aminobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzenesulfonamide
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.49(s,1H),8.37(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),8.26(d,J=8.0Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.60(s,2H),7.36-7.32(m,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.62(t,J=7.6Hz,1H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ185.94,152.37,148.56,145.75,136.32,134.71,133.58,130.88,127.29,125.96,123.68,117.75,116.77,116.19,114.47.
HRMS(ESI):344.0811[M+H]+.
实施例44
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酸(E233)
3-(4-(2-aminobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzoicacid
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(br,1H),9.51(s,1H),8.53(s,1H),8.38-8.36(m,1H),8.29-8.27(m,1H),8.09(d,J=7.6Hz,1H),7.77(t,J=8.0Hz,1H),7.35-7.32(m,3H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.62(t,J=7.6Hz,1H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ186.06,166.24,152.34,148.49,136.40,134.65,133.64,132.58,130.35,129.69,127.23,124.77,121.12,116.75,116.25,114.45.
HRMS(ESI):309.0982[M+H]+.
实施例45
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酰胺(E234)
3-(4-(2-aminobenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzamide
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.49(s,1H),8.40(d,J=7.6Hz,1H),8.19-8.17(m,2H),8.02(d,J=7.6Hz,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.35-7.32(m,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.62(t,J=7.6Hz,1H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ186.02,166.51,152.36,148.53,136.13,135.91,134.66,133.61,130.00,128.04,127.14,123.18,119.59,116.76,116.22,114.45.
MS(ESI)m/z:308.1[M+H]+.
实施例46
3-(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-羰基)吡啶-4-基-羰基叔丁酯(E240)
tert-butyl3-(1-(3-tert-butylphenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carbonyl)pyridin-4-ylcarbamate
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,CDC13)δ10.71(s,1H),9.93(s,1H),8.67(s,1H),8.62(d,J=6.0Hz,1H),8.43(d,J=6.4Hz,1H),7.81-7.80(m,1H),7.58-7.49(m,2H),7.26(s,1H),1.55(s,9H),1.40(s,9H).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ187.44,155.35,154.28,153.89,152.09,148.69,148.30,136.08,129.68,126.98,126.94,118.23,118.05,117.00,112.54,81.89,35.11,31.19,28.17.
MS(ESI)m/z:422.1[M+H]+.
实施例47
(4-氨基吡啶-3-基)(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E241)
(4-aminopyridin-3-yl)(1-(3-tert-butylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),9.36(s,1H),8.13(d,J=6.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.85-7.81(m,3H),7.60-7.54(m,2H),6.78(d,J=6.0Hz,1H),1.36(s,9H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ185.95,155.69,155.24,152.96,151.30,147.81,136.03,129.57,127.52,126.14,117.99,117.72,113.89,111.03,34.83,30.90.
MS(ESI)m/z:322.1[M+H]+.
实施例48
(2-氨基-5-氟苯基)(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E243)
(2-amino-5-fluorophenyl)(1-(3-tert-butylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,CDC13)δ8.72-8.69(m,1H),861(s,1H),7.82(t,J=2.0Hz,IH),7.59-7.48(m,3H),7.16-7.11(m,1H),6.71-6.67(m,1H),6.20(s,1H),1.40(s,9H).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ185.74,185.72,154.62,153.74,152.75,149.41,148.25,136.32,129.58,126.63,126.32,123.30,123.11,119.12,118.93,118.18,119.01,117.94,117.04,116.99,35.09,31.20.
MS(ESI)m/z:339.1[M+H]+.
实施例49
(2-氨基-4,5-二氟苯基)(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E245)
(2-amino-4,5-difluorophenyl)(1-(3-tert-butylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,CDC13)δ9.04-8.99(m,1H),8.62(s,1H),7.82-7.81(m,1H),7.58-7.48(m,3H),6.51-6.46(m,1H),6.41(s,2H),1.40(s,9H).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ184.57,156.38,154.34,153.76,150.04,149.96,149.43,142.62,136.26,129.60,126.68,126.42,122.33,122.30,122.17,122.15,118.16,117.99,112.78,104.12,103.96,35.09,31.19,29.68.
MS(ESI)m/z:357.1[M+H]+.
实施例50
(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(2-(甲氨基)苯基)甲酮(E246)
(1-(3-tert-butylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)(2-(methylamino)phenyl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.86-8.83(m,2H),8.55(s,1H),7.82(t,J=2.0Hz,1H),7.59-7.44(m,4H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.74-6.70(m,1H),2.99(d,J=4.8Hz,3H),1.39(s,9H).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ186.65,153.65,153.25,149.88,136.45,135.68,135.24,129.52,126.45,125.87,118.17,118.00,116.97,114.43,111,01,35.08,31.21,29.47.
MS(ESI)m/z335.0[M+H]+.
实施例51
(2-氨基吡啶-3-基)(1-(3-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮(E249)
(2-aminopyridin-3-yl)(1-(3-isopropylphenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanone
合成方法如实施例14。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.39-9.37(m,1H),8.64(s,1H),8.31-8.30(m,1H),7.66(s,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.00(br,2H),6.79-6.75(m,1H),3.07-3.00(m,1H),1.32(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ185.22,159.88,154.51,151.34,149.34,143.47,136.41,129.86,127.81,126.35,119.01,118.24,112.79,112.72,34.15,23.79.
MS(ESI)m/z:308.1[M+H]+.
实施例52
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯酚(E064)
4-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenol
步骤a如实施例1中步骤a
步骤b.三甲基((4-(四氢-2氢-吡喃-2-氧基)苯基)乙炔基)硅烷(3)
trimethyl((4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)phenyl)ethynyl)silane
室温下，分别将化合物2（1g,3.89mmol）、二（三苯基磷）二氯化钯（54.6mg,0.0778mmol）、CuI(7.39mg,0.0389mmol)加入到干燥的封管中。氩气保护下，分别注入预干燥的三乙胺（10mL）和三甲基硅乙炔（572mg，5.84mmol）。随后快速置换氩气，加热至回流，搅拌过夜。反应液冷却至室温，通过硅藻土抽滤，留滤液，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤三遍，无水Na2SO4干燥，然后过滤旋干。柱层析分离的产物0.972g（92%），直接投下一步。步骤c.2-(4-乙炔基苯氧基)四氢-2氢-吡喃(4)
2-(4-ethynylphenoxy)tetrahydro-2H-pyran
将化合物3（972mg,3.54mmol）溶于甲醇中，加入碳酸钾（978mg,7.09mmol），室温搅拌4小时。浓缩反应液，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤三遍，无水Na2SO4干燥，然后过滤旋干，得产物700mg（98%）。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.40(m,2H),7.02-6.98(m,2H),5.43(t,J=3.2Hz,1H),3.90-3.84(m,1H),3.64-3.58(m,1H),2.99(s,1H),2.04-1.95(m,1H),1.88-1.84(m,2H),1.74-1.59(m,3H).
步骤d.1-(叠氮甲基)-4-异丙基苯(6)
1-(azidomethyl)-4-isopropylbenzene
将化合物5（3g,17.5mmol）溶于DMF中，加入叠氮钠（1.37g,21mmol），加热至50℃，搅拌5小时。冷却至室温，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤三遍，无水Na2SO4干燥，然后过滤旋干，得产物1.86g（80%）。
步骤e和f如实施例1中步骤e和f
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.42(s,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.28-7.23(m,4H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),5.55(d,2H),2.90-2.83(m,1H),1.17(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.21,148.34,146.93,133.53,127.90,126.63,126.53,121.69,120.00,115.55,52.70,33.10,23.76.
MS(ESI)m/z.294.0[M+H]+.
实施例53
3-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯酚(E092)
3-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.56(s,1H),7.29-7.19(m,7H),6.73-6.70(m,1H),5.57(s,2H),2.92-2.81(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ157.69,148.37,146.67,133.43,131.84,129.86,127.93,126.64,121.35,116.01,114.86,111.82,52.75,33.10,23.75.
MS(ESI)m/z.294.0[M+H]+.
实施例54
2-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯酚(E097)
2-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.45(s,1H),8.00(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.18-7.13(m,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.89(t,J=7.4Hz,1H),5.62(s,2H),2.92-2.81(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ153.80,148.32,143.12,133.60,128.61,127.94,126.61,126.43,123.19,119.24,116.94,115.92,52.53,33.09,23.75.
MS(ESI)m/z.294.0[M+H]+.
实施例55
1-(4-异丙基苄基)-4-(4-硝基苯基)-1氢-1,2,3-三氮唑(E098)
1-(4-isopropylbenzyl)-4-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazole
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s，1H),831(d,J=8.8Hz,2H),8.13(d,J=8.8Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),5.64(s,2H),2.92-2.82(m,1H),1.17(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ148.52,146.57,144.71,137.05,133.08,128.05,126.71,125.91,124.31,123.52,52.99,33.09,23.73.
MS(ESI)m/z.323.2[M+H]+.
实施例56
1-(4-异丙基苄基)-4-(3-硝基苯基)-1氢-1,2,3-三氮唑(E129)
1-(4-isopropylbenzyl)-4-(3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazole
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.66(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.74(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),5.63(s,2H),2.92-2.82(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ148.49,148.33,144.67,133.11,132.33,131.29,130.53,128.06,126.69,122.77,122.37,119.38,52.99,33.09,23.72.
MS(ESI)m/z.323.2[M+H]+.
实施例57
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯胺(E109)
4-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)aniline
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),748(d,J=8.4Hz,2H),7.25(t,J=8.8Hz,4H),.6.59(d,J=8.4Hz,2H),5.52(s,2H),5.22(s,2H),2.92-2.81(m,1H),1.17(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ148.56,148.29,147.59,133.60,127.86,126.60,126.11,119.12,118.31,113.86,52.63,33.09,23.75.
MS(ESI)m/z.293.1[M+H]+.
实施例58
3-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯胺(E130)
3-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)aniline
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),725(d,J=8.4Hz,2H),7.09(t,J=2.0Hz,1H),7.05(t,J=8.0Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.52-6.50(m,1H),5.56(s,2H),5.15(s,2H),2.92-2.81(m,1H),1.17(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ148.97,148.34,147.25,133.50,131.09,129.25,127.93,126.62,120.92,113.53,112.97,110.41,52.68,33.09,23.75.
MS(ESI)m/z.293.1[M+H]+.
实施例59
2-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯胺(E139)
2-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)aniline
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ858(s,1H),7.45(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.30-7.24(m,4H),7.01(t,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),6.57(t,J=7.2Hz,1H),6.17(s,2H),5.60(s,2H),2.92-2.82(m,1H),1.17(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ148.40,147.61,145.57,133.35,128.40,127.96,127.52,126.63,121.25,115.90,115.71,112.56,52.80,33.09,23.74.
MS(ESI)m/z.293.1[M+H]+.
实施例60
(4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)甲醇(E107)
(4-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)methanol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),5.58(s,1H),5.21(t,J=5.6Hz,1H),4.51(d,J=6.0Hz,2H),2.92-2.82(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ148.39,146.64,142.21,133.40,129.08,127.97,126.85,126.65,124.87,121.14,62.62,52.79,33.10,23.74.
MS(ESI)m/z.308.0[M+H]+.
实施例61
(3-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)甲醇(E135)
(3-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)methanol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.82(s,1H),7.69(d,J=6.0Hz,1H),738(t,J=6.0Hz,1H),7.30-7.25(m,5H),5.58(s,2H),5.24(t,J=4.4Hz,1H),4.54(d,J=4.4Hz,2H),2.90-2.84(m,1H),1.17(d,J=5.6Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ148.39,146.74,143.18,133.40,130.42,128.55,127.96,126.65,125.87,123.47,123.14,121.34,62.74,52.78,33.09,23.74.
MS(ESI)m/z.308.0[M+H]+.
实施例62
(2-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)甲醇(E142)
(2-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenyl)methanol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,CDC13)δ7.74(s,1H),7.48-7.44(m,2H),7.34-7.32(m,2H),7.28-7.27(m,4H),5.57(s,2H),4.62(s,2H),4.34(br,1H),2.98-2.88(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ149.95,147.91,139.23,131.42,131.04,129.38,128.83,128.68,128.33,128.14,127.33,121.47,64.58,54.42,33.87,23.86.
MS(ESI)m/z.308.0[M+H]+.
实施例63
4-(1-(4-异丙基苯基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯甲酸(E111)
4-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzoicacid
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.77(s,1H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),5.61(s,2H),2.89-2.83(m,1H),1.16(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ166.95,148.46,145.71,134.75,133.24,129.96,129.84,128.00,126.69,125.04,122.53,52.90,33.10,23.74.
MS(ESI)m/z.322.1[M+H]+.
实施例64
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯甲酸甲酯(E112)
methyl4-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzoate
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,2H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),5.62(s,2H),3.86(s,3H),2.92-2.82(m,1H),1.17(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.87,148.45,145.55,135.15,133.21,129.83,128.62,127.99,126.68,125.18,122.67,52.90,52.08,33.09,23.73.
MS(ESI)m/z.336.1[M+H]+.
实施例65
1-(4-异丙基苄基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三氮唑(E137)
1-(4-isopropylbenzyl)-4-phenyl-1H-1,2,3-triazole
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.30-7.24(m,4H),5.59(s,2H),2.92-2.82(m,1H),1.17(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ148.39,146.59,133.39,130.65,128.82,127.93,127.81,126.65,125.10,121.40,52.79,33.09,23.74.
MS(ESI)m/z278.0[M+H]+.
实施例66
5-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-2-醇(E141)
5-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-2-ol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.43(s,1H),7.89(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.27-7.23(m,4H),6.43(d,J=9.2Hz,1H),5.56(s,2H),2.92-2.81(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ161.70,148.39,143.51,138.64,133.29,131.91,127.94,126.64,120.22,119.94,109.29,52.79,33.08,23.74.
MS(ESI)m/z.295.1[M+H]+.
实施例67
5-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-2-胺(E143)
5-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-2-amine
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.4(s,1H),8.37(s,1H),7.78(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.27-7.23(m,4H),6.49(d,J=8.4Hz,1H),6.07(s,2H),5.54(s,2H),2.91-2.81(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ164.60,153.57,150.38,150.20,139.36,138.69,133.14,131.85,124.79,120.37,113.02,57.94,38.32,28.97.
MS(ESI)m/z294.1[M+H]+.
实施例68
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,3-二醇(E140)
4-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,3-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,CDC13)δ11.03(br,1H),7.62(s,1H),7.32-7.20(m,5H),6.51(s,1H),6.38(d,J=7.2Hz,1H),5.55(s,2H),4.93(br,1H),2.97-2.89(m,1H),1.25(d,J=5.6Hz,6H).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ157.45,157.01,149.99,147.94,131.38,128.29,127.34,127.11,107.37,107.31,104.08,54.48,33.88,23.86.
MS(ESI)m/z310.1[M+H]+.
实施例69
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E138)
4-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),838(s,IH),7.28-7.23(m,5H),7.06(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),5.53(s,2H),2.91-2.81(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ148.32,147.07,145.46,145.30,133.55,127.90,126.61,122.13,120.01,116.59,115.87,112.67,52.66,33.10,23.76.
MS(ESI)m/z310.0[M+H]+.
实施例70
4-(1-(3-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E179)
4-(1-(3-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.39(s,1H),7.31-7.20(m,4H),7.12-7.06(m,2H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.56(s,2H),2.92-2.82(m,1H),1.18(d,J=7.2Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ148.91,147.04,145.47,145.32,136.04,128.72,125.97,125.91,125.26,122.11,120.10,116.60,115.87,112.68,52.97,33.29,23.77.
MS(ESI)m/z310.0[M+H]+.
实施例71
4-(1-(2-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E207)
4-(1-(2-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),8.27(s,1H),7.38-7.31(m,2H),7.25-7.15(m,3H),7.08-7.05(m,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.65(s,2H),3.36-3.30(m,1H),1.12(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ146.91,146.87,145.47,145.31,132.51,129.25,128.72,125.99,125.65,122.10,120.05,116.60,115.86,112.68,50.59,28.03,23.55.
MS(ESI)m/z310.0[M+H]+.
实施例72
4-(1-苄基-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E169)
4-(1-benzyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.38(s,1H),7.40-7.32(m,5H),7.25(d,J=1.6Hz,1H),7.07(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.59(s,2H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ147.07,145.46,145.32,136.12,128.71,128.04,127.80,122.09,120.12,116.59,115.87,112.67,52.84.
MS(ESI)m/z268.1[M+H]+.
实施例73
4-(1-(4-甲基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E168)
4-(1-(4-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),8.34(s,1H),7.25-7.17(m,5H),7.06(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),5.53(s,2H),2.28(s,3H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ147.04,145.46,145.30,137.38,133.12,129.24,127.86,122.13,119.97,116.58,115.87,112.67,52.66,20.65.
MS(ESI)m/z282.1[M+H]+.
实施例74
4-(1-(3-甲基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E171)
4-(1-(3-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.37(s,1H),7.28-7.24(m,2H),7.15-7.11(m,3H),7.07(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.54(s,2H),2.29(s,3H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ147.05,145.47,145.31,137.95,136.01,128.68,128.63,128.38,124.94,122.11,120.08,116.60,115.87,112.67,52.86,20.89.
MS(ESI)m/z.282.1[M+H]+.
实施例75
4-(1-(2-甲基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E178)
4-(1-(2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),902(s,1H),8.29(s,1H),726-717(m,4H),7.10-7.06(m,2H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.60(s,2H),2.34(s,3H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ146.94,145.46,145.31,136.18,134.20,130.35,128.50,128.20,126.22,122.09,120.13,116.62,115.86,112.69,50.93,18.63.
MS(ESI)m/z.282.1[M+H]+.
实施例76
4-(1-(4-氟苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E170)
4-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,2H),8.38(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.25-7.19(m,3H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),5.58(s,2H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ162.81,160.87,147.12,145.50,145.37,132.38,132.36,130.19,130.13,122.07,120.06,116.61,119.90,115.65,115.47,112.70,52.07.
MS(ESI)m/z286.1[M+H]+.
实施例77
4-(1-(3-氟苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E203)
4-(1-(3-fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.42(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.25(d,J=2.0Hz,1H),7.20-7.15(m,3H),7.08(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),5.62(s,2H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ163.08,161.14,147.12,145.47,145.36,138.79,138.72,130.84,130.77,123.91,123.89,122.01,120.25,116.62,115.87,115.00,114.83,114.80,114.62,112.69,52.17.
MS(ESI)m/z286.1[M+H]+.
实施例78
4-(1-(2-氟苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E176)
4-(1-(2-fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.36(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.29-7.21(m,3H),7.07(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),5.65(s,2H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ160.99,159.03,146.98,145.47,145.36,130.65,130.59,124.83,124.80,122.95,122.83,121.99,120.23,116.64,115.87,115.65,115.49,112.69,46.86,46.83.
MS(ESI)m/z.286.0[M+H]+.
实施例79
4-(1-(萘基-2-甲基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E172)
4-(1-(naphthalen-2-ylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.44(s,1H),7.94-7.88(m,4H),7.56-7.51(m,2H),7.48-7.46(m,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.08(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),5.76(s,2H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ147.11,145.47,145.33,133.59,132.74,132.47,128.46,127.78,127.58,126.77,126.51,126.37,125,66,122.10,120.22,116.62,115.87,112.69,53.05.
MS(ESI)m/z.318.1[M+H]+.
实施例80
4-(1-(萘基-1-甲基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E206)
4-(1-(naphthalen-1-ylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),8.35-8.33(m,1H),8.22-8.20(m,1H),7.99-7.94(m,2H),7.61-7.51(m,3H),7.44-7.42(m,1H),7.24-7.23(m,1H),7.05-7.03(m,1H),6.75-6.72(m,1H),6.09-6.08(m,2H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ146.93,145.45,145.31,133.32,131.55,130.59,128.92,128.61,127.10,126.73,126.11,125.55,123.22,122.02,120.23,116.60,115.84,112.65,50.84.
MS(ESI)m/z.318.1[M+H]+.
实施例81
4-(1-(联苯基-4-甲基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E174)
4-(1-(biphenyl-4-ylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.43(s,1H),7.69-7.64(m,4H),7.48-7.41(m,4H),7.38-7.34(m,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.08(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),5.64(s,2H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ147.12,145.48,145.33,139.95,139.56,135.27,128.90,128.44,127.55,127.03,126.65,122.10,120.16,116.61,115.88,112.69,52.54.
MS(ESI)m/z.344.1[M+H]+.
实施例82
4-(1-(联苯基-3-甲基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E227)
4-(1-(biphenyl-3-ylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.45(s,1H),7.69-7.62(m,4H),7.49-7.46(m,3H),7.40-7.36(m,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=2.0Hz,1H),7.08(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),5.66(s,2H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ147.11,145.46,145.32,140.63,139.65,136.77,129.39,128.94,127.64,126.92,126.68,126.41,122.08,120.15,116.61,115.86,112.69,52.88.
MS(ESI)m/z.344.1[M+H]+.
实施例83
4-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E173)
4-(1-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,CDC13)δ9.05(s,2H),8.45(s,1H),7.75-7.71(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.25(d,J=2.0Hz,1H),7.08(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),5.72(s,2H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ147.17,145.49,145.39,137.50,132.04,129.94,129.48,129.23,125.08,124.88,124.85,124.53,124.50,124.47,121.96,120.32,116.63,115.89,112.70,52.12.
MS(ESI)m/z.336.1[M+H]+.
实施例84
(E)-4-(1-(4-苯乙烯基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E205)
(E)-4-(1-(4-styrylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.40(s,1H),7.61(t,J=8.0Hz,4H),7.39-7.33(m,4H),7.29-7.26(m,4H),7.08(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),5.59(s,2H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ147.08,145.47,145.32,136.89,136.84,135.31,128.86,128.67,128.27,127.73,126.75,126.48,122.10,120.10,116.60,115.87,112.68,52.62.
MS(ESI)m/z.370.1[M+H]+.
实施例85
4-(1-(4-叔丁基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E208)
4-(1-(4-tert-butylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),8.37(s,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.25(m,3H),7.08-7.05(m,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),5.54(s,2H),1.25(s,9H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ150.54,147.07,145.46,145.30,133.19,127.62,125.47,122.12,120.02,116.59,115.86,112.66,52.57,34.23,31.01.
MS(ESI)m/z.324.2[M+H]+.
实施例86
4-(1-(4-硝基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E181)
4-(1-(4-nitrobenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,2H),8.44(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.26(s,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),5.79(s,2H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ147.13,145.39,145.31,143.34,128.78,123.69,121.90,120.35,116.59,115.81,112.72,51.88.
MS(ESI)m/z313.0[M+H]+.
实施例87
6-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)-1氢-吲唑(E214)
6-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1H-indazole
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),5.59(s,2H),2.92-2.82(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ148.37,147.25,139.49,133.83,133.46,127.96,126.64,124.09,123.16,123.11,120.73,116.73,110.52,52.78,33.09,23.75.
MS(ESI)m/z.318.1[M+H]+.
实施例88
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯硼酸(E228)
4-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phenylboronicacid
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.06(s,2H),7.85-7.79(m,4H),7.30-7.24(m,4H),5.59(s,2H),2.90-2.83(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ148.40,146.67,134.63,133.38,132.07,127.96,126.66,124.04,121.63,52.81,33.10,23.75.
MS(ESI)m/z.322.1[M+H]+.
实施例89
4-氟-5-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇(E242)
4-fluoro-5-(1-(4-isopropylbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1,2-diol
合成方法如实施例52。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),9.16(s,1H),8.27(d,J=3.6Hz,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),6.64(d,J=12.0Hz,1H),5.58(s,2H),2.91-2.81(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ152.80,150.91,148.34,146.24,146.15,142.08,140.58,140.55,133.52,127.97,126.61,122.33,122.28,112.40,112.36,108.24,108.12,103.43,103.23,52.56,33.09,23.75.
MS(ESI)m/z.328.1[M+H]+.
实施例90
使用ReporterGeneAssay检测1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物对ERRs转录水平的调控能力
本实施例阐明了本发明所涉及的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物可以有效地抑制293FT细胞中的ERRs所调控的报告基因的表达，说明本发明所涉及的化合物可有效的调控ERRs的功能。为了检测所述化合物对ERRs的调节活性，我们利用同时含有合适报告基因的这些受体的表达载体对293FT细胞进行瞬时转染。所采用的方法以及合适的报告基因为本领域熟练工作人员所熟知。其它已知的载体也可运用于本发明的检测方法。
首先，将人类ERRs的配体结合域序列与酵母GAL4DNA结合域（氨基酸1-147accessionX85976）融合，形成含有ERRα配体结合域的GAL4融合体。这样就构建了选择性GAL-hERRs表达载体。PGAL为仅含有酵母GAL4DNA结合域而不含ERRs的对照。而CMV-PGC-1α则含有并表达由PGC-1α(accessionNM.sub.--008904)衍生的PGC-1α编码序列。
将处于对数生长期的293FT细胞用10%FBS的DMEM的培养基，以10000/孔传代于96空细胞培养板上，培养过夜，长到80～90%满时用于转染。用优化培养液MEM稀释LipoFectamine2000试剂（0.5uL/100uL）和质粒DNA。优化培养液稀释后质粒浓度分别为：pCMV-Gal4hERR-LBD或pCMV-Gal4hERR-LBD，25ng/孔；pFR-Luci，50ng/孔；pFRTlaczeoplasmid，50ng/孔。LipoFectamine2000稀释5分钟后，将稀释后的脂质体和质粒DNA等体积混合，于室温放置20min。迅速将细胞换液成含有10％Charcoal-Strip胎牛血清的无酚红DMEM100uL。再加入脂质体/DNA混合物,将枪头深入液面下，逐滴加入，并轻轻摇晃混匀。
将化合物溶于DMSO中，在细胞瞬时转染质粒6个小时后，分别加入不同浓度的化合物，DMSO为对照。放于5％CO2培养箱中继续培养24个小时，之后根据Promega公司Steady-Glokit说明书利用VERITASTM Microplate luminometer（Turner Biosystems）测定细胞的荧光值，荧光值反应ERR活性，并以-Gal作为内标进行校正。取20μL细胞裂解物置于96孔板中，加入：100×Mg溶液1.5μL,1×ONPG溶液33μL,0.1mol/L磷酸钠（pH7.5）95.5μL。37℃温浴至出现黄色，加入50μL，0.1mol/LNa2CO3终止反应读取OD405。
1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物剂量依赖性地抑制GAL-hERR在CMV-PGC-1存在下对报告基因UASgx4-TK-Luc的调控，结果见表1。
表1.化合物对ERR转录水平的抑制
aRFU为10μmol给药时的ERR相对转录活性。
以上化合物根据活性可以分为拮抗剂和激动剂。拮抗剂具有式Ⅱ、Ⅲ的结构骨架特征，高抑制活性化合物，同时（或仅）检测了IC50值；部分低抑制活性化合物，仅检测了10μM给药时ERR的相对活性，未检测相应的IC50值，用“/”表示。激动剂具有式Ⅳ、Ⅴ的结构骨架特征，仅列举了ERRγ亚型选择性活性，对ERRα及β的活性较弱，未给出具体值，用“/”表示。E040化合物名称为Kaempferol，是已经报道的ERR小分子抑制剂，在这里作为阳性药对照。
在拮抗剂化合物系列中，R1基团为氢键给体（羟基、氨基）时，活性较好；R1取代基位置对活性有影响，邻位>间位>对位；当R1为其他小位阻基团时，活性仍保持；R2为疏水基团时活性较好；R2取代基位置对活性有影响，间位>对位>邻位；R2取代基大小对活性有影响，相对异丙苯来说，更大或更小基团都会减弱一定活性；R2为亲水基团时，活性较差。
在激动剂化合物系列中，R1基团为氢键给体（羟基、氨基）时，活性较好；R1基团为间位和对的双氢键给体时，活性更好；R2为疏水基团活性较好，取代基体积大小对活性影响不大；R2为亲水基团活性较差。
实施例91
使用实时荧光定量PCR检测1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物对ERR相关mRNA表达水平的影响
本实施例阐明了本发明所涉及的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物（如E201）可以有效地抑制ERRα及相关靶基因PDK4，MCAD和VEGF的mRNA表达水平。本实施例所采用的实时荧光定量PCR技术为本领域熟练工作人员所熟知。
首先，MCF-7人类乳腺癌细胞用化合物处理48小时，先用Trizolreagent（Invitrogen）提取分离细胞中全部的RNA，接着用Superscript III reverse transcriptase（Invitrogen）进行反转录。实时荧光定量PCR分析中，使用Cybergreen定量cDNA样品数。具体条件为：3min，95℃；42×(10s，95℃；20s，60℃；1s，70℃)。每一步扩增步后，收集一个荧光读数，从而得到一个荧光扩增曲线。以Gapdh mRNA的量为对照，计算目标mRNA的相对值。目标mRNA所用引物的序列见表2。活性结果见图1。
表2.实时荧光定量PCR所用的目标mRNA引物序列
ERRα:estrogen-relatedreceptoralpha
MCAD:medium-chainacyl-coenzymeAdehydrogenase,C-4toC-12straightchain
PDK4:pyruvatedehydrogenasekinase,isozyme4
GAPDH:glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase
实施例92
使用蛋白印迹分析1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物对ERR相关靶基因蛋白表达的影响
使用常规WesternBlot(免疫印迹法)，其包括四个步骤：样品制备；电泳分离；蛋白的膜转移；免疫杂交与显色(蛋白检测)。
样品制备
1.培养细胞或药物处理；
2.弃培养基，用1XPBS漂洗细胞2次，去尽残留培养基；
3.加入1XSDS样品缓冲液(6-wellplate,100μl/w或75cm2plate,500-1000μl/瓶)，刮落细胞，转移到Ep管；
4.超声10～15秒剪切DNA以减低样品粘性；
5.煮沸样品5minutes；
6.离心12000g,5min，取上清；
7.电泳分离：上样15μl～20μl至SDS-PAGE胶(10cm×10cm)电泳。(参照SDS-PAGE电泳方法）
转膜
1.将胶浸于转移缓冲液中平衡10min；
2.依据胶的大小剪取膜和滤纸6片，放入转移缓冲液中平衡10min。PVDF膜需用纯甲醇浸泡饱和3-5秒钟；
3.装配转移三明治：海绵→3层滤纸→胶→膜→3层滤纸→海绵，每层放好后，用试管赶去气泡；
4.将转移槽置于冰浴中，放入三明治（黑色面对黑色面），加转移缓冲液，插上电极，100V，1h（电流约为0.3A）。转膜结束后，切断电源，取出杂交膜。
免疫杂交与显色
1.用25mlTBS洗膜5min，室温，摇动；
2.置膜于25ml封闭缓冲液中1h，室温，摇动；
3.15mlTBS/T洗6次（5min/T）；
4.加入合适稀释度的一抗，室温孵育1-2h或4°C过夜；
5.15mlTBS/T洗6次（5min/T）；
6.加入合适稀释度的碱性磷酸酶（AP）或辣根过氧化酶（HRP）标记的二抗，室温孵育1h，缓慢摇动；
7.15mlTBS/T洗3次（5min/T）；
8.15mlTBS洗1次；
9.用ECL进行蛋白压片；
10.显影。
活性结果见图2。
实施例93
1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物对癌细胞生长抑制的IC50测试
1.胰酶消化：按照胰酶消化细胞的流程进行，消化后的细胞收集于离心管中。
2.计算细胞浓度：按照细胞计数的流程进行。
3.用完全培养基稀释细胞，至细胞浓度大约分别为30000个/mL（MCF-7cellline）和80000个/ml（MDA-MB-231cellline）。每孔加入100uL的细胞工作液，空白对照孔加入100uL的完全培养基。
4.加药：受试药物用DMSO溶解到10mM，-20℃保存备用。实验前解冻，细胞贴壁后，用完全培养基稀释到100μM。药物浓度设置：最高终浓度为100μM，1：5等比稀释到20、4、0.8、0.16、0.032μM，共6个浓度梯度。最高浓度和次高浓度用完全培养基稀释，其余四个浓度用含2‰DMSO的完全培养基稀释。加入100uL的药物浓度于对应孔中，每个浓度做6个复孔。细胞对照孔只加入100uL含2‰DMSO的完全培养基。
5.共培养：在37℃，5％CO2条件下共培养72h。
6.加入MTT：.小心吸去上清，每孔加入100μL经培养基稀释的0.5mg/mL的MTT工作液，培养箱中共同孵育4～5h。
7.吸光度测定：共同孵育后，小心吸去上清，每孔加入100uLDMSO，置振荡器上振荡溶解10min，在BioTeck酶标仪上测定490nm处的吸光度。
8.IC50计算：将OD数据导出到Excell，计算各浓度条件下细胞存活率，然后在GraphPadPrism4软件上计算IC50.
活性结果见表3。
表3.化合物对乳腺癌细胞的抑制活性
以上化合物为ERR抑制剂的抗乳腺癌细胞活性，抗癌活性基本与化合物相应的ERR抑制活性一致。例如化合物E177和E201对ERR的转录水平抑制最强，同样在对乳腺癌的生长抑制实验中，也表现出<10μM的活性。未列举的化合物具有本领域相关知识技能的研究人员，所能预见到的抗肿瘤活性。
实施例94
使用划痕实验检测1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物对癌细胞迁移能力的影响
1.用Marker笔在6孔板背后画多条平行直线。
2.按照单层细胞的数目将细胞接种于6孔板，培养箱中培养过夜。此时细胞应该铺满培养皿底部形成单层细胞。
3.用中号枪头垂直于直线在6孔板中划线。使用PBS清洗几遍，将多余的细胞去除。立即显微拍照，此时为0小时。
4.加入目标化合物共培养6-24小时，在不同时间点进行显微拍照。
5.将不同时间点的照片进行比对分析。
结果见图3和图4。
实施例95
使用Transwell实验检测1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物对癌细胞迁移能力的影响
1.细胞胰酶消化离心后重悬计数，用无血清培养基重悬，稀释成6万个/100ul，加入到小室内层。内层加入各浓度的化合物100ul共培养24小时。外层加入800μl含20%FBS的培养基。
2.去除培养基，使用甲醇固定30min，用棉签小心去除小室内层的贴壁细胞。用PBS洗2遍。用0.2%的结晶紫染色30min。使用清水洗涤去掉多余的染料。
3.显微镜下拍照计数。
结果见图5和图6。
实施例96
化合物E201体内药代动力学性质的检测
雄性大鼠（180-220g）分别以5mg/kg静脉给药和25mg/kg口服给药。分别在以下时间点经眼眶处采集0.3mL的血样：2.0min，10.0min，30.0min，1.0h，2.0h，3.0h，4.0h，6.0h，8.0h，12.0h，21.0h，24.0h，30.0h，36.0h，8.0h和72.0h，置肝素化试管中，6000rpm离心10min，分离血浆，4℃保存待测。使用LCMS检测样品浓度。结果见表4。
表4.化合物E201在SD大鼠体内的药动数据
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.具有式（Ⅰ）结构的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子：
其中:
A，B，C和D各自任选为CH或N;
m任选为0，1，2或3；
n任选为0，1，2或3；
当p选为1时，q选为0；
当p选为0时，q选为1；
以下a为0或1；b为0或1；
R1任选自：
1)H；
2)F，Cl，Br，I；
3)OH
4)NH2；
5)NO2；
6)CO2H；
7)C1—C8OH；
8)(C=O)aObC1—C8烷基；
9)(C=O)aOb芳基；
10)(C=O)aObC2—C8烯基；
11)(C=O)aObC2—C8炔基；
12)ObC1—C8全氟烷基；
13)CN；
14)(C=O)aObC3—C8环烷基；
15)(C=O)aOb杂烷基；
16)SO2C1—C8烷基；
17)形成并环的含氮五元杂环；
所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、和杂环基任选被0个或1个或多个选自R3的取代基取代；
R2任选自：
1)H；
2)CN；
3)COOH；
4)CO2NH2；
5)SO2NH2；
6)(C=O)aObC1—C8烷基；
7)(C=O)aOb芳基；
8)(C=O)aObC1—C8芳基；
9)ObC1—C8全氟烷基；
10)SO2C1—C8烷基；
11)形成并环的苯环；
所述烷基、芳基任选被0个或1个或多个选自R3的取代基取代；
R3任选自：
1)H；
2)F，Cl，Br，I；
3)OH；
4)NO2；
5)CN；
6)CO2H；
7)(C=O)aObC1—C8烷基；
8)(C=O)aOb芳基；
9)(C=O)aObC2—C8烯基；
10)(C=O)aObC2—C8炔基；
11)ObC1～C8全氟烷基；
12)(C=O)aObC3—C8环烷基；
13)(C=O)aOb杂环基；
14)SO2C1—C8烷基。
2.根据权利要求1所述的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子，其具有式Ⅱ-Ⅴ结构：
R1，R2，m，n的定义与权利要求1中相同。
3.根据权利要求2所述的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子，特征在于，其中：
R1选自：
1)H；
2)F；
3)OH；
4)NH2；
5)NHCH3；
6)NO2；
7)CO2H；
8)CH2OH；
9)CF3；
10)CO2Me；
11)吲哚或吲唑；
R2选自：
1)H；
2)C1—C4烷基；
3)F，Cl；
4)CN；
5)NO2；
6)COOH；
7)CO2NH2；
8)SO2NH2；
9)(C=O)OC1—C3烷基；
10)CF3；
11)SO2Me；
12)苯并基，苯基，萘基，苯乙烯基，苄氧基，苯氧基。
4.根据权利要求2所述的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子，特征在于，其中：
R1选自：
1)OH；
2)NH2；
R2选自：
1)H；
2)C1—C4烷基；
3)(C=O)OC1—C3烷基。
5.根据权利要求2所述的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子，其特征在于，选自如下化合物：
(4-羟基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(3-羟基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-羟基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(4-(羟甲基)苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
4-(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-羰基)苯甲酸、
4-(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-羰基)苯甲酸甲酯、
(4-溴苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(4-氟苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(3-氟苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氟苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(4-硝基苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(3-硝基苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(2-硝基苯基)甲酮、
(4-氨基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(3-氨基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(2-甲氧基苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(间甲苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(邻甲苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(苯基)甲酮、
(1-(3-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(苯基)甲酮、
(1-(4-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(吡啶-3-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-苯基-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(2-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(4-氯苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-氯苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-间甲苯基-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-乙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-乙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(联苯基-3-基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-苯氧基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基苯基)(1-(3-(苄氧基)苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
3-(4-(2-氨基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲氰、
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酸甲酯、
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酸乙酯、
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酸丙酯、
(2-氨基苯基)(1-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3三氮唑-1-基)苯磺酰胺、
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酸、
3-(4-(2-氨基苯甲酰基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-1-基)苯甲酰胺、
3-(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-羰基)吡啶-4-基-羰基叔丁酯、
(4-氨基吡啶-3-基)(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基-5-氟苯基)(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(2-氨基-4,5-二氟苯基)(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
(1-(3-叔丁基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)(2-(甲氨基)苯基)甲酮、
(2-氨基吡啶-3-基)(1-(3-异丙基苯基)-1-氢-1,2,3-三氮唑-4-基)甲酮、
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯酚、
3-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯酚、
2-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯酚、
1-(4-异丙基苄基)-4-(4-硝基苯基)-1氢-1,2,3-三氮唑、
1-(4-异丙基苄基)-4-(3-硝基苯基)-1氢-1,2,3-三氮唑、
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯胺、
3-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯胺、
2-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯胺、
(4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)甲醇、
(3-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)甲醇、
(2-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯基)甲醇、
4-(1-(4-异丙基苯基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯甲酸、
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯甲酸甲酯、
1-(4-异丙基苄基)-4-苯基-1氢-1,2,3-三氮唑、
5-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-2-醇、
5-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-2-胺、
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,3-二醇、
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(3-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(2-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-苄基-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(4-甲基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(3-甲基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(2-甲基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(4-氟苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(3-氟苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(2-氟苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(萘基-2-甲基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(萘基-1-甲基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(联苯基-4-甲基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(联苯基-3-甲基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
(E)-4-(1-(4-苯乙烯基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(4-叔丁基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
4-(1-(4-硝基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇、
6-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)-1氢-吲唑、
4-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯硼酸、
4-氟-5-(1-(4-异丙基苄基)-1氢-1,2,3-三氮唑-4-基)苯-1,2-二醇。
6.一种治疗肿瘤或代谢性疾病的药物组合物，其由权利要求1－5任一项所述的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐或其前药分子与药学上可接受的载体组成。
7.权利要求1－5任一项所述的1-氢-1,2,3-三氮唑类化合物及其药学上可接受的盐或其前药分子作为雌激素相关受体的调节剂在制备治疗肿瘤或代谢性疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤或代谢性疾病为以下疾病中的任一种：（1）乳腺癌；（2）前列腺癌；（3）卵巢癌；（4）睾丸癌；（5）子宫癌；（6）2型糖尿病；（7）低血糖耐受；（8）肥胖症；（9）高血脂；（10）低密质蛋白水平过高；（11）动脉粥样硬化及其继发症；（12）血管狭窄；（13）脂肪肝。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述代谢性疾病为以下疾病中的任一种：高血糖症、胰岛素抵抗、高胆固醇血症和高密质蛋白水平低下。
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