CN106810494A - 2‑氰基‑5‑羟基吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑氰基‑5‑羟基吡啶的制备方法。该方法是以2‑溴‑5‑硝基吡啶、NaCN、CuCN、二甲基甲酰胺和KH2PO4等为起始原料，先生成2‑氰基‑5‑硝基吡啶；再加入乙酸乙酯和适量还原Fe粉，以及足够量的醋酸；最后再加入适量的H2SO4溶液和NaNO2，过滤干燥最终得橙黄色固体2‑氰基‑5‑羟基吡啶。该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适宜于工厂大规模生产。

Description

2-氰基-5-羟基吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化工中间体，确切讲本发明涉及一种2-氰基-5-羟基吡啶的制备方法。
背景技术
2-氰基-5-羟基吡啶又称5-羟基吡啶-2-氰基或5-羟基皮考啉腈，分子式为C6H4N2O，是一种重要的化中间体。美国David J.Ager和Robert A.Erickson等学者研究了2-氰基-5-氨基吡啶的合成方法(The Synthesis of the High-Potency Sweetener,NC-00637.Part 2:Preparation of the Pyridine Moiety,Organic Process Research&Development 2004,8,62-72)，为2-氰基-5-羟基吡啶的合成提供了一定的参考基础，如下式所示：
虽然目前生产该产品的国内外厂家颇多，如百灵威科技有限公司、南京药石科技股份有限公司等众多厂家，但是并未公开2-氰基-5-羟基吡啶具体的合成工艺与方法。因此在实际生产2-氰基-5-羟基吡啶的过程中，原料种类、具体工艺参数、生产成本和合成效率等都有待进一步的研究探索。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提出一种2-氰基-5-羟基吡啶的制备方法。
本发明的一种2-氰基-5-羟基吡啶的制备方法，其特征在于，合成路线为：
以2-溴-5-硝基吡啶、NaCN、CuCN和二甲基甲酰胺为起始原料反应，然后继续加入适量KH2PO4溶液，充分反应后搅拌，冷却至室温后过滤合并、洗涤浓缩有机相，得到橙黄色固体A；向乙酸乙酯和上述得到的A中加入适量还原Fe粉和醋酸，保温使之充分反应，然后过滤合并、洗涤浓缩有机相，得到棕黄色固体B；向H2SO4溶液中加入得到的B，然后继续加入NaNO2溶液搅拌使之充分反应，最后将反应液加入H2SO4溶液中，搅拌后降温，过滤干燥最终得橙黄色固体C，即2-氰基-5-羟基吡啶。
进一步，本发明的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)以2-溴-5-硝基吡啶、NaCN、CuCN和二甲基甲酰胺为起始原料，在160℃的反应温度下保温反应5.5h，然后降温至125℃加入适量KH2PO4溶液，加完后保持温度为80～85℃搅拌1h，冷却至室温后过滤合并、洗涤浓缩有机相，得到橙黄色固体A，2-氰基-5-硝基吡啶；
2)向乙酸乙酯和上述得到的2-氰基-5-硝基吡啶中加入适量还原Fe粉，加热至81℃开始滴加足够量的醋酸，滴加完毕后保温反应5h，然后过滤合并、洗涤浓缩有机相，得到棕黄色固体B，2-氰基-5-氨基吡啶；
3)在5℃的温度下，向体积分数为30％的H2SO4溶液中加入适量B，然后降温至0℃开始滴加质量分数为73％NaNO2溶液，保温搅拌使之充分反应；将反应液加入体积分数约为15％，温度为100℃的H2SO4溶液中，搅拌1h后降至室温，过滤干燥最终得橙黄色固体C，即2-氰基-5-羟基吡啶。
进一步，本发明的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述的反应过程先将适量NaCN、CuCN和二甲基甲酰胺氰化物溶液加热至142℃，然后加入在80℃的温度下，溶有2-溴-5硝基吡啶的质量分数为50％的二甲基甲酰胺溶液，并在5min内加完。
进一步，本发明的制备方法，其特征在于在步骤2)中，开始滴加醋酸时需保持稳定回流，随着滴加回流温度逐渐上升至89℃，且需要在310min内滴加完毕。
进一步，本发明的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述的过滤过程需在65℃趁热过滤，滤液，滤饼分开处理，其中滤液用NaOH将其温度控制在5～10℃，pH调至8.5，用丙烯酸乙酯回萃水相；向滤饼中加入适量丙烯酸乙酯和NaHSO3水溶液，升温至60℃，搅拌15min后过滤，同样用丙烯酸乙酯回萃水相；合并上述得到的有机相，用饱和NaCl溶液洗涤后浓缩。
进一步，本发明的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述的反应时间为1.5h，且需在4.5h内将NaNO2溶液滴加完毕。
进一步，本发明的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述的过滤干燥过程首先用丙烯酸乙酯萃取，然后在50℃减压浓缩掉约1/2水相，再降温至10℃后分批加入固体Na2CO3，调节水相pH为0.5；最后将黄色悬浊液再次用丙烯酸乙酯萃取，并于35℃浓缩，得到固体用2倍体积的正庚烷清洗，50℃干燥后得到橙黄色的2-氰基-5-羟基吡啶。
与现有技术相比，本发明详细介绍了2-氰基-5-羟基吡啶的具体合成工艺，该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适宜于工厂大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明。
本发明的2-氰基-5-羟基吡啶，以2-溴-5-硝基吡啶、NaCN、CuCN和二甲基甲酰胺为起始原料，具体合成路线如下：
1)首先向装有机械搅拌30L玻璃反应釜中加入7616mL二甲基甲酰胺和612.8gNaCN以及1680gCuCN配置成氰化物溶液，然后油浴加热至142℃，向氰化物溶液中继续加入在80℃的温度下，溶有2-溴-5硝基吡啶的二甲基甲酰胺溶液，其中2-溴-5硝基吡啶和二甲基甲酰胺分别为2538.6g和5077mL，并在5min内加完，加完后在160℃的反应温度下保温反应5.5h。
2)待反应完成后降温至125℃加入5757.5gKH2PO4和42.2L水组成的KH2PO4缓冲液，保持混合液温度为80～85℃搅拌1h，冷却至室温。
3)过滤步骤2)中的反应液，将滤液和滤饼分开处理：滤液用10L丙烯酸乙酯萃取3次；滤饼同样用丙烯酸乙酯打浆后过滤，合并两次得到的有机相，并浓缩至20L后用KH2PO4缓冲液和14L水依次洗涤；洗涤的缓冲液和水层再次用5L丙烯酸乙酯萃取2次，合并有机相浓缩，得到1935g橙黄色固体2-氰基-5-硝基吡啶，纯度为97％，收率为103.8％。
其中纯度HPLC条件如下：
仪器：岛津液相检测器(SPD-20A)泵(LC-20A)
柱子：Hibar(R)ODS-A 150×4.6mm1.D S-5μm，12nm
流动相：甲醇：0.02庚烷磺酸钠溶液(pH＝2.2)＝5:5
波长：254nm
流速：1.2mL/min
4)向16780g乙酸乙酯和1864.7g的2-氰基-5-硝基吡啶中加入1864.7g还原Fe粉，油浴加热至81℃开始滴加8299g的醋酸，滴加醋酸时需保持稳定回流，随着滴加回流温度逐渐上升至89℃，且需要在310min内滴加完毕；滴加完毕后在81℃的反应温度下保温反应5h。
5)将步骤4)中得到的反应液在65℃趁热过滤，滤液，滤饼分开处理，其中滤液用NaOH将其温度控制在5～10℃，pH调至8.5，用丙烯酸乙酯回萃水相；向滤饼中加入适量丙烯酸乙酯和NaHSO3水溶液，升温至60℃，搅拌15min后过滤，同样用丙烯酸乙酯回萃水相；合并上述得到的有机相，用饱和NaCl溶液洗涤后浓缩。最终得到1270g棕黄色固体B，2-氰基-5-氨基吡啶，收率为85.3％，纯度为97％。
6)分别取4620mLH2SO4和11L水于装有机械搅拌的2个10L四口反应瓶中，在5℃的温度下，向其中加入1100g的B，然后降温至0℃开始滴加NaNO2溶液，NaNO2和水分别为700.9g和960ml，需在4.5h内将NaNO2溶液滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌反应1.5h；
7)向30L的反应釜内分别加入1100mlH2SO4和6L水，加热至100℃，然后向其加入步骤6)中得到的反应液，搅拌1h后降至室温。
8)首先用5L丙烯酸乙酯萃取上述反应液，然后在50℃水浴减压浓缩掉约1/2水相，再降温至10℃后分批加入固体Na2CO3，调节水相pH为0.5,共消耗Na2CO3约5.5Kg；最后将黄色悬浊液再次用丙烯酸乙酯萃取，并于35℃水浴减压浓缩至干，得到固体用2倍体积的正庚烷打浆，50℃油泵真空干燥后得到892g橙黄色的2-氰基-5-羟基吡啶。
本发明的2-氰基-5-羟基吡啶的制备方法，所得最终产物的纯度为99.1％，产率为80.4％。该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适宜于工厂化大规模生产。

Claims (7)

1.一种2-氰基-5-羟基吡啶的制备方法，其特征在于，合成路线为：
以2-溴-5-硝基吡啶、NaCN、CuCN和二甲基甲酰胺为起始原料反应，然后继续加入适量KH2PO4溶液，充分反应后搅拌，冷却至室温后过滤合并、洗涤浓缩有机相，得到橙黄色固体A；向乙酸乙酯和上述得到的A中加入适量还原Fe粉和醋酸，保温使之充分反应，然后过滤合并、洗涤浓缩有机相，得到棕黄色固体B；向H2SO4溶液中加入得到的B，然后继续加入NaNO2溶液搅拌使之充分反应，最后将反应液加入H2SO4溶液中，搅拌后降温，过滤干燥最终得橙黄色固体C，即2-氰基-5-羟基吡啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)以2-溴-5-硝基吡啶、NaCN、CuCN和二甲基甲酰胺为起始原料，在160℃的反应温度下保温反应5.5h，然后降温至125℃加入适量KH2PO4溶液，加完后保持温度为80～85℃搅拌1h，冷却至室温后过滤合并、洗涤浓缩有机相，得到橙黄色固体A，2-氰基-5-硝基吡啶；
2)向乙酸乙酯和上述得到的2-氰基-5-硝基吡啶中加入适量还原Fe粉，加热至81℃开始滴加足够量的醋酸，滴加完毕后保温反应5h，然后过滤合并、洗涤浓缩有机相，得到棕黄色固体B，2-氰基-5-氨基吡啶；
3)在5℃的温度下，向体积分数为30％的H2SO4溶液中加入适量B，然后降温至0℃开始滴加质量分数为73％NaNO2溶液，保温搅拌使之充分反应；将反应液加入体积分数约为15％，温度为100℃的H2SO4溶液中，搅拌1h后降至室温，过滤干燥最终得橙黄色固体C，即2-氰基-5-羟基吡啶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述的反应过程先将适量NaCN、CuCN和二甲基甲酰胺氰化物溶液加热至142℃，然后加入在80℃的温度下，溶有2-溴-5硝基吡啶的质量分数为50％的二甲基甲酰胺溶液，并在5min内加完。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，开始滴加醋酸时需保持稳定回流，随着滴加回流温度逐渐上升至89℃，且需要在310min内滴加完毕。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的过滤过程需在65℃趁热过滤，滤液，滤饼分开处理，其中滤液用NaOH将其温度控制在5～10℃，pH调至8.5，用丙烯酸乙酯回萃水相；向滤饼中加入适量丙烯酸乙酯和NaHSO3水溶液，升温至60℃，搅拌15min后过滤，同样用丙烯酸乙酯回萃水相；合并上述得到的有机相，用饱和NaCl溶液洗涤后浓缩。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的反应时间为1.5h，且需在4.5h内将NaNO2溶液滴加完毕。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的过滤干燥过程首先用丙烯酸乙酯萃取，然后在50℃减压浓缩掉约1/2水相，再降温至10℃后分批加入固体Na2CO3，调节水相pH为0.5；最后将黄色悬浊液再次用丙烯酸乙酯萃取，并于35℃浓缩，得到固体用2倍体积的正庚烷清洗，50℃干燥后得到橙黄色的2-氰基-5-羟基吡啶。
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