CN109160897A - 一种6-三氟甲基烟酸的合成方法 - Google Patents

一种6-三氟甲基烟酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成6‑三氟甲基烟酸的方法，具体步骤为三氟乙酸在五氯化磷作用下与乙烯基乙醚进行加成‑消除反应得4‑乙氧基‑1,1,1‑三氟‑3‑丁烯‑2‑酮；乙二胺与氰基乙酸在加热条件下进行加成‑消除反应先得到3‑(二乙基氨基)丙烯腈；3‑(二乙基氨基)丙烯腈和4‑乙氧基‑1,1,1‑三氟‑3‑丁烯‑2‑酮进行Stork烷基化反应得到2‑((二乙基氨基)亚甲基)‑6,6,6‑三氟‑5‑氧代‑3‑己烯腈；2‑((二乙基氨基)亚甲基)‑6,6,6‑三氟‑5‑氧代‑3‑己烯腈在乙酸铵作用下缩合成环得到6‑三氟甲基烟腈；6‑三氟甲基烟腈再进行氰基水解反应得到6‑三氟甲基烟酸。本发明的合成工艺更加经济、环保、高效且简便。

Description

一种6-三氟甲基烟酸的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种6-三氟甲基烟酸的合成方法。
背景技术
在有机分子上引入氟原子能显著改善其物理和化学性质，推动了含氟药物的迅速发展。开发方便的合成含氟芳香杂环类化合物的方法，能够促进该类化合物在农药和医药领域的广泛应用。含吡啶杂环化合物因在生物体内具有较强的生理活性成功用于许多商品化的杀虫剂，如吡虫啉、啶虫脒、烯啶虫等杀虫剂。三氟甲基烟酸是非常典型而且重要的含氟吡啶类化合物，例如2-三氟甲基烟酸可以作为钙通道抑制剂，4-三氟甲基烟酸就是合成高效杀虫剂氟啶虫酰胺的关键中间体，5-三氟甲基烟酸衍生物具有潜在的治疗白血病的作用， 6-三氟甲基烟酸同样是许多含氟药物的关键中间体。目前，4-三氟甲基烟酸的合成路线报道的比较多，主要有以下几条：1)由含三氟甲基吡啶类化合物在LDA等强碱存在下与CO2 反应再酸化制备，但该法原料昂贵，产率低且需要严格无水条件，很难实现工业化生产；2) 以三氟乙酰氯或三氟乙酸酐与乙烯基乙醚反应，再与3-甲氧基丙烯酸甲酯反应，最后成环水解得到目标产物，三氟乙酰氯是有毒的强刺激性气体，操作不便，而且该工艺产率低；3) 以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为原料，经环合、氯化、氰基水解、催化氢解4步反应制备4-三氟甲基烟酸，目前该路线尚不成熟，氯化时产率低，催化氢解时氰基容易被还原，吡啶环容易被部分还原。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成工艺简单且方便操作的6-三氟甲基烟酸的新型合成路线。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种6-三氟甲基烟酸的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)三氟乙酸在五氯化磷作用下与乙烯基乙醚进行加成-消除反应得4-乙氧基-1,1,1- 三氟-3-丁烯-2-酮；
(2)乙二胺与氰基乙酸在加热条件下进行加成-消除反应先得到3-(二乙基氨基)丙烯腈；
(3)3-(二乙基氨基)丙烯腈和4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮进行Stork烷基化反应得到2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈；
(4)2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈在乙酸铵作用下缩合成环得到6-三氟甲基烟腈；
(5)6-三氟甲基烟腈再进行氰基水解反应得到6-三氟甲基烟酸。
进一步优选，步骤(1)的具体过程为：在反应容器中依次加入乙烯基乙醚、吡啶和二氯甲烷，搅拌均匀后再加入催化剂，在0℃条件下通过恒压漏斗中缓慢滴加三氟乙酸，滴加完毕后于室温下搅拌反应一段时间；反应结束后反应体系分别用水和10％盐酸洗一次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤到反应液水相为中性，再经无水硫酸镁干燥后抽滤浓缩得粗品，粗品在用通过丙酮和水的混合溶剂(V丙酮：V水＝3:1)中重结晶得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3- 丁烯-2-酮纯品；所述的催化剂为三氯化磷，五氯化磷，三氯氧磷，多聚磷酸，硅钨酸/硅胶，磷酸/硅藻土，强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，磷钨酸。
进一步优选，步骤(2)的具体过程为：在反应容器中，加入氰基乙酸，水浴下滴加二乙胺,滴加过程中控制温度不超过60℃，滴加完毕后升温至70℃，再滴加原甲酸三甲酯，控制温度不超过80℃，滴加完全，加热回流反应，回流温度为85℃，过夜反应，真空蒸除原料，加入二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直至水相pH＝8，再水洗涤2次，有机相经无水硫酸镁干燥后抽滤，蒸除二氯甲烷，残留液减压蒸馏(-0.09MPa)取100℃以上的馏分，得3-(二乙基氨基)丙烯腈纯品。
进一步优选，步骤(3)的具体过程为：在反应容器中把3-(二乙基氨基)丙烯腈和4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮加入一定溶剂中，加热回流反应至原料反应完全，趁热加入正己烷，有大量固体析出，在0℃条件下搅拌，抽滤、烘干得2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6- 三氟-5-氧代-3-己烯腈纯品；所述的溶剂为甲苯，苯，对二甲苯。
进一步优选，步骤(4)的具体过程为：在反应容器中，加入2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6- 三氟-5-氧代-3-己烯腈和DMSO搅拌均匀后迅速加入乙酸铵,于室温下搅拌反应过夜，TLC 监控原料反应完全后在反应体系中加水，用甲苯萃取反应液三次，合并有机相，再用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，有机相经无水硫酸镁干燥后抽滤，蒸除溶剂得到红褐色液体6-三氟甲基烟腈；所述的2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈与乙酸铵的投料量摩尔比为1:5～13。
进一步优选，步骤(5)的具体过程为：在反应容器中，加入水,在0℃条件下缓慢滴加硫酸和甲酸，搅拌均匀后再缓慢加入6-(三氟甲基)烟腈，滴加完后缓慢升温回流过夜反应，TLC监控原料反应完全后降温至0℃，搅拌过程中有白色固体析出，过滤后滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗涤两次，有机相干燥旋蒸得到6-三氟甲基烟酸；所述的硫酸与甲酸的投料量质量比为1:0.1～0.3。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在10L的三口瓶中依次加入乙烯基乙醚376g(5.2mol)、吡啶826g和二氯甲烷5000mL，搅拌均匀后再加入五氯化磷1084g(5.2mol)，在0℃条件下通过恒压漏斗中缓慢滴加三氟乙酸460g(4mol)，滴加完毕后于室温下搅拌反应20h；反应结束后反应体系分别用水2000mL和10％盐酸1000mL洗一次，再用饱和碳酸氢钠溶液1500mL洗涤到反应液水相为中性，再经无水硫酸镁干燥后抽滤浓缩得粗品，粗品在用通过丙酮和水的混合溶剂 (V丙酮：V水＝3:1)2000mL中重结晶得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮纯品542.0g；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝12.3Hz,1H),5.85(d,J＝12.3Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.1,168.0,116.4,98.0,69.0,14.4。
实施例2
在10L的三口瓶中依次加入乙烯基乙醚376g(5.2mol)、吡啶826g和二氯甲烷5000mL，搅拌均匀后再加入三氯化磷712g(5.2mol)，在0℃条件下通过恒压漏斗中缓慢滴加三氟乙酸460g(4mol)，滴加完毕后于室温下搅拌反应20h；反应结束后反应体系分别用水2000mL和10％盐酸1000mL洗一次，再用饱和碳酸氢钠溶液1500mL洗涤到反应液水相为中性，再经无水硫酸镁干燥后抽滤浓缩得粗品，粗品在用通过丙酮和水的混合溶剂(V 丙酮：V水＝3:1)2000mL中重结晶得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮纯品536.0g。
实施例3
在10L的三口瓶中依次加入乙烯基乙醚376g(5.2mol)、吡啶826g和二氯甲烷5000mL，搅拌均匀后再加入硅钨酸/硅胶(m硅钨酸：m硅胶＝1:3)200g，在0℃条件下通过恒压漏斗中缓慢滴加三氟乙酸460g(4mol)，滴加完毕后于室温下搅拌反应20h；反应结束后反应体系分别用水2000mL和10％盐酸1000mL洗一次，再用饱和碳酸氢钠溶液1500 mL洗涤到反应液水相为中性，再经无水硫酸镁干燥后抽滤浓缩得粗品，粗品在用通过丙酮和水的混合溶剂(V丙酮：V水＝3:1)2000mL中重结晶得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2- 酮纯品660.0g。
实施例4
在10L的三口瓶中依次加入乙烯基乙醚376g(5.2mol)、吡啶826g和二氯甲烷5000mL，搅拌均匀后再加入强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂50g，在0℃条件下通过恒压漏斗中缓慢滴加三氟乙酸460g(4mol)，滴加完毕后于室温下搅拌反应20h；反应结束后反应体系分别用水2000mL和10％盐酸1000mL洗一次，再用饱和碳酸氢钠溶液1500mL洗涤到反应液水相为中性，再经无水硫酸镁干燥后抽滤浓缩得粗品，粗品在用通过丙酮和水的混合溶剂(V丙酮：V水＝3:1)2000mL中重结晶得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮纯品 625.0g。
实施例5
在10L的三口瓶中依次加入乙烯基乙醚376g(5.2mol)、吡啶826g和二氯甲烷5000mL，搅拌均匀后再加入磷钨酸125g，在0℃条件下通过恒压漏斗中缓慢滴加三氟乙酸460 g(4mol)，滴加完毕后于室温下搅拌反应20h；反应结束后反应体系分别用水2000mL 和10％盐酸1000mL洗一次，再用饱和碳酸氢钠溶液1500mL洗涤到反应液水相为中性，再经无水硫酸镁干燥后抽滤浓缩得粗品，粗品在用通过丙酮和水的混合溶剂(V丙酮：V 水＝3:1)2000mL中重结晶得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮纯品631.0g。
实施例6
在10L的三口瓶里加入氰基乙酸625g，水浴下滴加二乙胺736mL,滴加过程中控制温度不超过60℃，大约1h滴加结束；滴加完毕后升温至70℃，再滴加原甲酸三甲酯1170 mL，控制温度不超过80℃，约2h滴加完全，加热回流反应，回流温度为85℃，过夜反应，真空蒸除原料，加入二氯甲烷1000mL萃取反应液三次，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直至水相pH＝8，再水1000mL洗涤2次，有机相经无水硫酸镁干燥后抽滤，蒸除二氯甲烷，残留液减压蒸馏(-0.09MPa)取100℃以上的馏分，得3-(二乙基氨基)丙烯腈纯品860g。
实施例7
在10L的三口瓶中依次加入3-(二乙基氨基)丙烯腈244g(2mol)、4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮370g(2.2mol)和甲苯1800mL，加热回流反应48h，趁热加入正己烷3900mL，有大量固体析出，在0℃条件下搅拌1h，抽滤、烘干得2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈纯品341g。
实施例8
在10L的三口瓶中依次加入3-(二乙基氨基)丙烯腈244g(2mol)、4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮370g(2.2mol)和苯1200mL，加热回流反应48h，趁热加入正己烷3900 mL，有大量固体析出，在0℃条件下搅拌1h，抽滤、烘干得2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6- 三氟-5-氧代-3-己烯腈纯品445g。
实施例9
在10L的三口瓶中依次加入3-(二乙基氨基)丙烯腈244g(2mol)、4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮370g(2.2mol)和对二甲苯1000mL，加热回流反应48h，趁热加入正己烷3900mL，有大量固体析出，在0℃条件下搅拌1h，抽滤、烘干得2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈纯品461g。
实施例10
在10L的三口瓶中加入2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈250g(1 mol)和DMSO 1800mL搅拌均匀后迅速加入乙酸铵900g(12mol),于室温下搅拌反应过夜，TLC监控原料反应完全后在反应体系中加水5000mL，用甲苯1000mL萃取反应液三次，合并有机相，再用水1000mL洗涤两次，饱和食盐水1000mL洗涤一次，有机相经无水硫酸镁干燥后抽滤，蒸除溶剂得到红褐色液体6-三氟甲基烟腈96g。
实施例11
在10L的三口瓶中加入2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈250g(1 mol)和DMSO 1800mL搅拌均匀后迅速加入乙酸铵390g(5mol),于室温下搅拌反应过夜，TLC监控原料反应完全后在反应体系中加水5000mL，用甲苯1000mL萃取反应液三次，合并有机相，再用水1000mL洗涤两次，饱和食盐水1000mL洗涤一次，有机相经无水硫酸镁干燥后抽滤，蒸除溶剂得到红褐色液体6-三氟甲基烟腈161g。
实施例12
在10L的三口瓶中加入2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈250g(1 mol)和DMSO 1800mL搅拌均匀后迅速加入乙酸铵770g(10mol),于室温下搅拌反应过夜，TLC监控原料反应完全后在反应体系中加水5000mL，用甲苯1000mL萃取反应液三次，合并有机相，再用水1000mL洗涤两次，饱和食盐水1000mL洗涤一次，有机相经无水硫酸镁干燥后抽滤，蒸除溶剂得到红褐色液体6-三氟甲基烟腈107g。
实施例13
在10L的三口瓶中加入2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈250g(1 mol)和DMSO 1800mL搅拌均匀后迅速加入乙酸铵300g(4mol),于室温下搅拌反应过夜，TLC监控原料反应完全后在反应体系中加水5000mL，用甲苯1000mL萃取反应液三次，合并有机相，再用水1000mL洗涤两次，饱和食盐水1000mL洗涤一次，有机相经无水硫酸镁干燥后抽滤，蒸除溶剂得到红褐色液体6-三氟甲基烟腈151g。
实施例14
在三口瓶里加入水2000g,在0℃条件下缓慢滴加硫酸400g和甲酸40g，搅拌30min后再缓慢加入6-(三氟甲基)烟腈200g，滴加完后缓慢升温回流过夜反应，TLC监控原料反应完全后降温至0℃，搅拌过程中有白色固体析出，过滤后滤液用乙酸乙酯500mL萃取三次，合并有机相，水3000mL洗涤两次，有机相干燥旋蒸得到米白色固体
实施例15
在三口瓶里加入水2000g,在0℃条件下缓慢滴加硫酸400g和甲酸80g，搅拌30min后再缓慢加入6-(三氟甲基)烟腈200g，滴加完后缓慢升温回流过夜反应，TLC监控原料反应完全后降温至0℃，搅拌过程中有白色固体析出，过滤后滤液用乙酸乙酯500mL萃取三次，合并有机相，水3000mL洗涤两次，有机相干燥旋蒸得到米白色固体
实施例16
在三口瓶里加入水2000g,在0℃条件下缓慢滴加硫酸400g和甲酸120g，搅拌30min后再缓慢加入6-(三氟甲基)烟腈200g，滴加完后缓慢升温回流过夜反应，TLC监控原料反应完全后降温至0℃，搅拌过程中有白色固体析出，过滤后滤液用乙酸乙酯500mL萃取三次，合并有机相，水3000mL洗涤两次，有机相干燥旋蒸得到米白色固体
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (6)

1.一种6-三氟甲基烟酸的合成方法，其特征在于具体步骤为：
步骤(1)三氟乙酸在五氯化磷作用下与乙烯基乙醚进行加成-消除反应得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮；
步骤(2)乙二胺与氰基乙酸在加热条件下进行加成-消除反应先得到3-(二乙基氨基)丙烯腈；
步骤(3)3-(二乙基氨基)丙烯腈和4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮进行Stork烷基化反应得到2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈；
步骤(4)2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈在乙酸铵作用下缩合成环得到6-三氟甲基烟腈；
步骤(5)6-三氟甲基烟腈再进行氰基水解反应得到6-三氟甲基烟酸。
2.根据权利要求1所述的一种6-三氟甲基烟酸的合成方法，其特征在于：步骤(1)的具体过程为：在反应容器中依次加入乙烯基乙醚、吡啶和二氯甲烷，搅拌均匀后再加入催化剂，在0℃条件下通过恒压漏斗中缓慢滴加三氟乙酸，滴加完毕后于室温下搅拌反应一段时间；反应结束后反应体系分别用水和10％盐酸洗一次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤到反应液水相为中性，再经无水硫酸镁干燥后抽滤浓缩得粗品，粗品在用通过丙酮和水的混合溶剂(V丙酮：V水＝3:1)中重结晶得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮纯品；所述的催化剂为三氯化磷，五氯化磷，三氯氧磷，多聚磷酸，硅钨酸/硅胶，磷酸/硅藻土，强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，磷钨酸。
3.根据权利要求1所述的一种6-三氟甲基烟酸的合成方法，其特征在于：步骤(2)的具体过程为：在反应容器中，加入氰基乙酸，水浴下滴加二乙胺,滴加过程中控制温度不超过60℃，滴加完毕后升温至70℃，再滴加原甲酸三甲酯，控制温度不超过80℃，滴加完全，加热回流反应，回流温度为85℃，过夜反应，真空蒸除原料，加入二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直至水相pH＝8，再水洗涤2次，有机相经无水硫酸镁干燥后抽滤，蒸除二氯甲烷，残留液减压蒸馏(-0.09MPa)取100℃以上的馏分，得3-(二乙基氨基)丙烯腈纯品。
4.根据权利要求1所述的一种6-三氟甲基烟酸的合成方法，其特征在于：在反应容器中把3-(二乙基氨基)丙烯腈和4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮加入一定溶剂中，加热回流反应至原料反应完全，趁热加入正己烷，有大量固体析出，在0℃条件下搅拌，抽滤、烘干得2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈纯品；所述的溶剂为甲苯，苯，对二甲苯。
5.根据权利要求1所述的一种6-三氟甲基烟酸的合成方法，其特征在于：在反应容器中，加入2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈和DMSO搅拌均匀后迅速加入乙酸铵,于室温下搅拌反应过夜，TLC监控原料反应完全后在反应体系中加水，用甲苯萃取反应液三次，合并有机相，再用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，有机相经无水硫酸镁干燥后抽滤，蒸除溶剂得到红褐色液体6-三氟甲基烟腈；所述的2-((二乙基氨基)亚甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代-3-己烯腈与乙酸铵的投料量摩尔比为1:5～13。
6.根据权利要求1所述的一种6-三氟甲基烟酸的合成方法，其特征在于：在反应容器中，加入水,在0℃条件下缓慢滴加硫酸和甲酸，搅拌均匀后再缓慢加入6-(三氟甲基)烟腈，滴加完后缓慢升温回流过夜反应，TLC监控原料反应完全后降温至0℃，搅拌过程中有白色固体析出，过滤后滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗涤两次，有机相干燥旋蒸得到6-三氟甲基烟酸；所述的硫酸与甲酸的投料量质量比为1:0.1～0.3。
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