CN104387377B - 一种噻唑甲胺基吡啶类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了以2‑氯‑5‑乙胺甲基噻唑和2‑氯‑6‑甲氧基‑3‑硝基吡啶为原料，以甲苯为溶剂，以氢氧化钠水溶液为缚酸剂，在催化剂四丁基溴化铵或苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵的作用下，合成噻唑甲胺基吡啶类化合物6‑甲氧基‑N‑((2‑氯噻唑‑5‑基)甲基)‑N‑乙基‑3‑硝基吡啶‑2‑胺，其化学反应式为：

Description

一种噻唑甲胺基吡啶类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种噻唑甲胺基吡啶类化合物的制备方法，尤其是噻唑甲胺基吡啶类化合物6-甲氧基-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-乙基-3-硝基吡啶-2-胺的制备方法。
背景技术
6-甲氧基-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-乙基-3-硝基吡啶-2-胺是湖南化工研究院自主设计并合成的新型杀菌剂。对油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌、烟草赤星病菌、棉花枯萎病菌、苹果落叶褐斑病菌等表现出优异活性，可用于农业，园艺，花卉病害防治，对人、畜毒性低。其类似化合物已获得中国发明专利授权(专利授权号为ZL 201110443914.1)，其结构式为：
专利公开的6-甲氧基-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-乙基-3-硝基吡啶-2-胺的制备方法是：
①2-氯-5-乙胺甲基噻唑以DMF为溶剂，在碳酸钾的作用下与2，6-二氯-3-硝基吡啶生成6-氯-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-乙基-3-硝基吡啶-2-胺，再与甲醇钠反应得到目标产物6-甲氧基-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-乙基-3-硝基吡啶-2-胺。反应方程式为：
②2-氯-5-乙胺甲基噻唑以DMF为溶剂，在碳酸钾的作用下与2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶反应得到目标产物6-甲氧基-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-乙基-3-硝基吡啶-2-胺。反应方程式为：
在上述方法中，方法①原材料成本稍低，但工艺路线相对较长，且收率太低只有25.7％，合成总成本偏高，2-氯-5-乙胺甲基噻唑与2，6-二氯-3-硝基吡啶反应还会生成异构体6-氯-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-乙基-5-硝基吡啶-2-胺，很难分离，只能采用柱层析方法，难以实现工业化。方法②工艺路线较短，收率较方法①有所提升，但仍只达到58.3％，收率偏低。反应用DMF做溶剂，需加大量水进行后处理，DMF和水混合，工业上回收较难，碳酸钾用量也较大，回收麻烦，耗时，耗能，三废量大，成本高，不合适工业化生产。
发明内容
本发明提供的噻唑甲胺基吡啶类化合物的制备方法，是以2-氯-5-乙胺甲基噻唑和2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶为原料，以甲苯作溶剂，以氢氧化钠水溶液为缚酸剂，在催化剂的作用下合成噻唑甲胺基吡啶类化合物6-甲氧基-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-乙基-3-硝基吡啶-2-胺。其化学反应式为：
本发明所述催化剂是指四丁基溴化铵或苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵；所述缚酸剂氢氧化钠水溶液是指质量百分含量30％的氢氧化钠水溶液。所述物料的投料比是2-氯-5-乙胺甲基噻唑︰2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶＝1.0摩尔︰1.05～1.35摩尔；2-氯-5-乙胺甲基噻唑︰溶剂甲苯＝1.0摩尔︰1500毫升；2-氯-5-乙胺甲基噻唑︰催化剂＝1.0摩尔︰0.01～0.03摩尔；2-氯-5-乙胺甲基噻唑︰30％氢氧化钠水溶液＝1.0摩尔︰1.5～3.0摩尔。投料温度10～20℃，反应温度30℃～50℃，反应时间2～3小时。
本发明的具体工艺操作步骤是：
将2-氯-5-乙胺甲基噻唑、2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶、甲苯混合，加入适量催化剂，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液，滴毕升温至30～50℃，反应2～3小时，经酸洗、水洗至中性，分层，油层减压脱溶得粗品，粗品再经重结晶得到含量≥98％产品噻唑甲胺基吡啶类化合物6-甲氧基-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-乙基-3-硝基吡啶-2-胺。反应收率80％～85％。
本发明与现有技术相比，虽然反应原料没变，但是由于改变了缚酸剂和反应溶剂，增加了催化剂，反应由原来的液固相反应变成液液相反应，反应更加充分完全，大大提高了反应速度，缩短了反应时间，提高了反应收率和产品纯度，而且工艺操作简单，新溶剂甲苯和缚酸剂氢氧化钠水溶液后处理简单，易于回收套用，三废量少，生产成本降低，工业化应用价值高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol)，2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶203.5g(97％，1.05mol),甲苯1500ml,催化剂四丁基溴化铵3.23g(0.01mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液200.1g(1.5mol),滴毕，加热升温，控制温度在30℃反应2小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品291.9g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品277.4g，收率83.3％，气相色谱定量分析含量98.5％。1H NMR(CDCl3/TMS,300MHz)δ(ppm)1.201(t,J6.9Hz,3H,CH3),3.270(q,J＝6.9,2H,CH2),3.982(s,3H,CH3),4.851(s,2H.CH2),6.202(d,J＝1H,Py H),7.480(s,1H,Thiazole-H),8.159(d,J＝8.7,1H,Py H)。
实施例2
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol)，2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶203.5g(97％，1.05mol),甲苯1500ml,催化剂苄基三甲基氯化铵1.87g(0.01mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液200.1g(1.5，mol),滴毕，加热升温，控制温度在30℃反应2小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品290.1g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品275.0g，收率82.5％，气相色谱定量分析含量98.4％。
实施例3
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶203.5g(97％，1.05mol),甲苯1500ml,催化剂苄基三乙基氯化铵2.28g(0.01mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液200.1g(1.5mol),滴毕，加热升温，控制温度在30℃反应2小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品292.3g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品280.2g，收率83.9％，气相色谱定量分析含量98.2％。
实施例4
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶203.5g(97％，1.05mol),甲苯1500ml,催化剂四乙基溴化铵2.14g(0.01mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液200.1g(1.5mol),滴毕，加热升温，控制温度在30℃反应2小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品290.9g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品276.3g，收率82.7％，气相色谱定量分析含量98.6％。
实施例5
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶203.5g(97％1.05mol),甲苯1500ml,催化剂四丁基碘化铵3.77g(0.01mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液200.1g(1.5mol),滴毕，加热升温，控制温度在30℃反应2小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品289.8g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品278.6g，收率81.3％，气相色谱定量分析含量98.3％。
实施例6
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol)，2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶203.5g(97％，1.05mol),甲苯1500ml,催化剂四丁基溴化铵3.23g(0.01mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液200.1g(1.5mol),滴毕，加热升温，控制温度在50℃反应2小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品289.2g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品274.8g，收率82.3％，气相色谱定量分析含量98.1％。
实施例7
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol)，2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶203.5g(97％，1.05mol),甲苯1500ml,催化剂苄基三甲基氯化铵1.87g(0.01mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液200.1g(1.5，mol),滴毕，加热升温，控制温度在50℃反应2.5小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品289.1g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品274.5g，收率82.7％，气相色谱定量分析含量98.8％。
实施例8
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶203.5g(97％，1.05mol),甲苯1500ml,催化剂苄基三乙基氯化铵2.28g(0.01mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液200.1g(1.5mol),滴毕，加热升温，控制温度在50℃反应2～3小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品291.6g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品273.5g，收率82.3％，气相色谱定量分析含量98.7％。
实施例9
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶203.5g(97％，1.05mol),甲苯1500ml,催化剂四乙基溴化铵2.14g(0.01mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液200.1g(1.5mol),滴毕，加热升温，控制温度在50℃反应2.5小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品292.1g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品274.9g，收率82.8％，气相色谱定量分析含量98.8％。
实施例10
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶203.5g(97％1.05mol),甲苯1500ml,催化剂四丁基碘化铵3.77g(0.01mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液200.1g(1.5mol),滴毕，加热升温，控制温度在50℃反应2.5小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品292.3g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品277.3g，收率83.1％，气相色谱定量分析含量98.3％。
实施例11
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶261.6g(97％，1.35mol),甲苯1500ml,催化剂四丁基溴化铵9.69g(0.03mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液400.2g(3.0mol),滴毕，加热升温，控制温度在30℃反应2.5小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品292.0g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品271.2g，收率81.2％，气相色谱定量分析含量98.2％。
实施例12
在配有机械搅拌，冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶261.6g(97％1.35mol),甲苯1500ml,催化剂苄基三甲基氯化铵5.61(0.03mol)g，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液400.2g(3.0mol),滴毕，加热升温，控制温度在30℃反应2.5小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品292.5g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品269.8g，收率81.1％，气相色谱定量分析含量98.6％。
实施例13
在配有机械搅拌，冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶261.6g(97％1.35mol),甲苯1500ml,催化剂苄基三乙基氯化铵6.84(0.03mol)g，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液400.2g(3.0mol),滴毕，加热升温，控制温度在30℃反应2～3小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品290.4g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品269.1g，收率80.8％，气相色谱定量分析含量98.5％。
实施例14
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶261.6g(97％1.35mol),甲苯1500ml,催化剂四乙基溴化铵6.42g(0.03mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液400.2g(3.0mol),滴毕，加热升温，控制温度在30℃反应2.5小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品290.8g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品270.7g，收率81.3％，气相色谱定量分析含量98.5％。
实施例15
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶261.6g(97％1.35mol),甲苯1500ml,催化剂四丁基碘化铵11.3g(0.03mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液400.2g(3.0mol),滴毕，加热升温，控制温度在30℃反应3小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品289.9g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品269.9g，收率80.1％，气相色谱定量分析含量98.3％。
实施例16
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶261.6g(97％，1.35mol),甲苯1500ml,催化剂四丁基溴化铵9.69g(0.03mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液400.2g(3.0mol),滴毕，加热升温，控制温度在50℃反应3小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品291.3g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品271.8g，收率81.8％，气相色谱定量分析含量98.7％。
实施例17
在配有机械搅拌，冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶261.6g(97％1.35mol),甲苯1500ml,催化剂苄基三甲基氯化铵5.61(0.03mol)g，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液400.2g(3.0mol),滴毕，加热升温，控制温度在50℃反应3小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品290.7g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品274.1g，收率81.6％，气相色谱定量分析含量98.6％。
实施例18
在配有机械搅拌，冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶261.6g(97％1.35mol),甲苯1500ml,催化剂苄基三乙基氯化铵6.84(0.03mol)g，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液400.2g(3.0mol),滴毕，加热升温，控制温度在50℃反应3小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品291.6g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品273.8g，收率81.9％，气相色谱定量分析含量98.1％。
实施例19
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶261.6g(97％1.35mol),甲苯1500ml,催化剂四乙基溴化铵6.42g(0.03mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液400.2g(3.0mol),滴毕，加热升温，控制温度在50℃反应3小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量10％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品290.2g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品269.2g，收率81.0％，气相色谱定量分析含量98.7％。
实施例20
在配有机械搅拌、冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的3000ml三口瓶中中加入2-氯-5-乙胺甲基噻唑185.2g(95％，1.0mol),2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶261.6g(97％1.35mol),甲苯1500ml,催化剂四丁基碘化铵11.3g(0.03mol)，开启搅拌，于10～20℃下滴加质量分数为30％的氢氧化钠水溶液400.2g(3.0mol),滴毕，加热升温，控制温度在50℃反应3小时。反应完毕冷却到室温，分层，油层用适量20％稀盐酸调至中性，再用500ml水洗涤两次，分层，油层减压脱溶得到暗黄色粗品289.4g,经重结晶、过滤、烘干得淡黄色固体产品268.3g，收率80.9％，气相色谱定量分析含量98.9％。

Claims (2)

1.一种噻唑甲胺基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于以2-氯-5-乙胺甲基噻唑和2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶为原料，以甲苯为溶剂，以氢氧化钠水溶液为缚酸剂，在催化剂四丁基溴化铵或苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵的作用下，合成噻唑甲胺基吡啶类化合物6-甲氧基-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-乙基-3-硝基吡啶-2-胺，其化学反应式为：
所述缚酸剂氢氧化钠水溶液是指质量百分含量30％的氢氧化钠水溶液；物料的投料比是2-氯-5-乙胺甲基噻唑︰2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶＝1.0摩尔︰1.05～1.35摩尔；2-氯-5-乙胺甲基噻唑︰溶剂＝1.0摩尔︰1500毫升；2-氯-5-乙胺甲基噻唑︰催化剂＝1.0摩尔︰0.01～0.03摩尔；2-氯-5-乙胺甲基噻唑︰缚酸剂＝1.0摩尔︰1.5～3.0摩尔；投料温度10～20℃，反应温度30℃～50℃，反应时间2～3小时。
2.根据权利要求1所述一种噻唑甲胺基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于反应完毕，冷却，分层，油层经酸洗、水洗至中性，减压脱除溶剂，得粗品，再经重结晶得到重量百分含量大于98％的产品噻唑甲胺基吡啶类化合物6-甲氧基-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-乙基-3-硝基吡啶-2-胺。
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