CN100341867C - 多酚的合成方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种制备具有n个多酚单体单元的多酚低聚物的方法，n是整数2～18。该方法包括：使具有防护了的酚羟基基团的防护了的多酚与C-4官能化的多酚单体进行偶联。防护了的多酚可以是防护了的多酚单体或防护了的具有2～17个单体单元的多酚低聚物。有利的是，形成多酚低聚物的多酚单体单元可以是相同或不同的黄烷类化合物。

Description

多酚的合成方法
                       发明背景
发明领域
本发明涉及合成多酚单体和低聚物、其衍生物，以及其制造和应用的方法。
相关背景技术
多酚类化合物非常繁多(Ferreira，D.，Steynbery，J.P.，Roux，D.G.和Brandt，E.V.，四面体(Tetrahedron)，48，(10)，1743～1803(1992))，广泛存在于种种植物中，其中一些则进入食物链。在许多情况下，它们是存在于人类食物中的一类重要化合物。虽然认为一些多酚是没有营养的，但是对这些化合物的关注正在上升，因为它们对健康可能存在有益的作用。
例如，五羟黄酮(黄烷类)在实验动物研究中证明具有抗癌作用(Deschner，E.E.，Ruperto，J.，Wong，G.和Newmark，H.L，致癌作用(Cracinogenesis)，7，1193-1196(1991)和Kato，R.，Nakadate，T.，Yamamoto，S.和Sugimura，T.，致癌作用，4，1301-1305(1983))。(+)-儿茶素和(-)表儿茶素(黄烷-3-醇)已显示出，抑制白血病病毒转阴录制活性(Chu  S.-C.，Hsieh，Y.-S和Lim，J.-Y，天然产物杂志(J.of Natural Products)，55，(2)，179-183(1992))。Nobotanin(低聚可水解的单宁)也已被证明具有抗肿瘤作用(Okuda T.，Yoshida，T.，和Hatano，T.多酚-低聚可水解单宁和其它-的分子结构和药理活性，第XVI次国际多酚类会议，Lisbon，Portugal，1992年7月13-16日)。统计报告也指出，在日本茶叶产区，胃癌死亡率显著降低。已经报告表棓儿茶素棓酸盐是绿茶中的抑制老鼠皮肤肿瘤的药理活性物质(Okuda等，出处同上)。也已证明，鞣花酸在各种动物肿瘤模型中具有抗癌活性(Boukharta M.，Jalbert，G.和Castonguay，A.，鞣花单宁和鞣花酸作为癌症化学预防剂的效能，第XVI次国际多酚类会议，Lisbon，Portugal，1992年7月13～16日)。Kikkoman公司公开了将前花色素(Proanthocyanidin)低聚物用作抗致变物。近来在第202次美国化学会会议上提出，将酚类化合物用于食物中，以及其在实验动物模型中对肿瘤生长的调制(在食物中的酚类化合物及其对健康的作用，I，分析、存在和化学Ho.C.-T.，Lee，C.Y.，和Huang，M.-T编，ACS论文集506，美国化学会，Washington，D.C.(1992))；在食物中的酚类化合物及其对健康的作用，II，抗氧剂和防癌作用，Huang，M.-T.，Ho，C.-T.，和Lee，C.Y.编，ACS论文集507，美国化学会，Washington，D.C.(1992))。
现已发现，前花青素(Procyanidin)多酚、和特别是其高级的低聚物具有广谱生物活性。参见共同未决美国专利申请No 08/831.245，和相应的国际申请No.PCT/US 97/05693，提交于1997年4月2日；美国专利申请No 08/709,406，提交于1996年9月6日；No08/631,661，和相应的国际专利申请No.PCT/US 96/04497，提交于1996年4月2日，现已废弃；和1994年10月3日提交的美国专利申请08/317,226，现在的美国专利No.5,554,645，在此引入上述每份文献作为参考；它们公开了由前花青素多酚所提供的种种对健康的好处，以及提高这些有好处的多酚在提取物、食品、医药制剂和巧克力饮料组合物中的含量的方法。也可参见专利申请，美国专利申请No 08/948,226，1997年10月9日提交，其公开了制备多酚低聚物的方法，具体说是前花青素多酚，在此也引入其公开内容，作为参考。
制定离析，分离、提纯和鉴定方法，以便回收前花青素低聚物，用来在玻璃管内和体内比较评定其生物活性。例如，通过五聚至十聚前花青素得到抗癌活性，而不是通过单体至四聚化合物。现在，通过时间-消耗法可获得若千克纯(＞95％)五聚物，该法没有令人满意地获得对于大规模药理和生物利用率研究来说数量足够的五聚物。需要付出更多的努力，才能获得用于相似研究的高级低聚物的克数，即六聚物至十二聚物，因为它们存在于天然产物中的含量比五聚物低得多。另外，增加低聚物大小使结构复杂性增加。许多因素，例如单体单元构成的低聚物的手性差异，不同的黄烷间键合位置、黄烷间键的手性差异、黄烷间键的动态旋光异构、和在亲核中心的多个键合点，形成了对包括分离、提纯、随后进行鉴定的现有分析方法的效率的限制。
所收集的这些因素提出，对于合成方法而言，需要清楚证明高级低聚物的结构和绝对构型，以便提供大量在结构上限定的低聚物，用于在玻璃管内和体内进行评定，以及，提供天然存在的前花青素的新型结构的衍生物，用于确定这些材料的结构-活性关系。所以，开发一种能够形成大量任何需要的多酚低聚物的通用合成方法，应当是有利的。
                发明概述
本发明的目的在于一种包含偶联多酚单体单元或黄烷类单元的多酚低聚物的制备方法。本发明的方法包括：
(a)通过采用具有下述通式的防护基团防护多酚单体的每个酚羟基基团，形成至少一种防护了的多酚单体：
Figure C9881194100111
式中，
c是整数1～3；
d是整数1～4；
e是整数0～2；
f是整数0～2；
R1是H，OH或OR3；
R和R3独立地是防护基团；和
R2是卤，
(b)使至少一个防护了的多酚单体的第4位置官能化，制备具有下述通式的官能化的防护了的多酚单体：
Figure C9881194100112
式中，
c是整数1～3；
d是整数1～4；
e是整数0～2；
f是整数0～2；
y是整数2～6；
R1是H、OH或OR3：
R4是H或R5
R、R3和R5独立地是防护基团：和
R2是卤：
(c)使防护了的多酚单体与官能化的防护了的多酚单体偶联，形成防护了的多酚二聚体作为多酚低聚物；其中构成低聚物的防护了的多酚单体和官能化的多酚单体的多酚单体单元是相同的或不同的：和
(d)任选重复进行官能化和偶联步骤，形成具有n个单体单元的多酚低聚物，其中n是整数3～18。R2卤素基，当e+f至少是2时，可以是相同或不同的，即，其是选自氯、氟、溴、碘。
本发明还提供了多酚低聚物新型衍生物的制备方法。官能化的防护了的多酚单体的卤化提供具有下述通式的卤化了的官能化的多酚单体：
Figure C9881194100121
式中，c是整数1～3，d是整数1～4，e是整数0～2，f是整数0～2，y是整数2～6，R1是H、OH或OR3，R4是H或R5，R、R3和R5是独立的防护基团，和R2是卤，其中如果e+f为至少2时，卤取代基可以是相同或不同的。该卤化的官能化的单体可以用于制备卤化的多酚低聚物，其方法包括使该单体与防护了的多酚单体或者与防护了的多酚低聚物进行偶联。另一方面，卤化的多酚低聚物可以通过多酚低聚物的直接卤化进行制备。
其它新型衍生物可以通过将多酚低聚物酯化或者糖基化进行制备，以形成衍生的多酚低聚物。形成衍生的低聚物，可以在从多酚低聚物的酚羟基基团除去保护基之前或者之后进行。所以本发明的目的还在于新型多酚单体、新型多酚低聚物，和新型多酚单体和低聚物的衍生物。
                      附图简述
图1(a)是条形图，表示在不同μg/mL浓度下，在对比物(溶剂载体)、单体(表儿茶素)、五聚物(通过制备HPLC提纯)、ED[合成的表儿茶素二聚物(EC-(4β→8)-EC)]、和EDDG[合成的表儿茶素二聚物双畬酸盐(EC-3-O-畬酰-(4β→8)-EC-3-O-畬酸盐)]之间，抵抗人体乳腺癌细胞系统MDA MB 231，剂量-反应关系。
图1(b)是条形图，表示在不同μg/mL浓度下，在对比物(溶剂载体)、单体(表儿茶素)、五聚物(通过制备HPLC提纯)、ED[合成的表儿茶素二聚物(EC-(4β→8)-EC)]、和EDDG[合成的表儿茶素二聚物双畬酸盐(EC-3-O-畬酰-(4β→8)-EC-3-O-畬酸盐)]之间，抵抗人体乳腺癌细胞系统MDA  MB 435，剂量-反应关系。
图1(c)是条形图，表示在不同μg/mL浓度下，在对比物(溶剂载体)、单体(表儿茶素)、EGCG(表畬儿茶素畬酸盐；自Sigma公司)、ED[合成的表儿茶素二聚物(EC-(4β→8)-EC)]、EDDG[合成的表儿茶素二聚物双畬酸盐(EC-3-O-畬酰-(4β→8)-EC-3-O-畬酸盐)]ECDD[使表儿茶素二聚物双畬酸盐进行重复合成(EC-3-O-畬酰-(4β→8)-EC-3-O-畬酸盐)]，和ECTT(合成的表儿茶素三聚物三畬酸盐([EC-3-O-畬酰-(4β→8)]2-EC-3-O-畬酸盐))，抵抗人体乳腺癌细胞系统MDA 231，剂量-反应关系。
图1(d)是条形图，表示在不同μg/mL浓度下，在对比物(溶剂载体)、单体(表儿茶素)、EGCG(表畬儿茶素畬酸盐；自Sigma公司)、ED[合成的表儿茶素二聚物(EC-(4β→8)-EC)]、EDDG[合成的表儿茶素二聚物双畬酸盐(EC-3-O-畬酰-(4β→8)-EC-3-O-畬酸盐)]、ECDD[使表儿茶素二聚物双畬酸盐进行重复合成(EC-3-O-畬酰-(4β→8)-EC-3-O-畬酸盐)]，和ECTT(合成的表儿茶素三聚物三畬酸盐([EC-3-O-畬酰-(4β→8)]2-EC-3-O-畬酸盐))，抵抗人体乳腺癌细胞系统MCF-7，剂量-反应关系。
                    发明详述
本发明涉及一种合成多酚低聚物和其衍生物的方法。本发明主题化合物具有与1997年4月2日提交的美国专利申请No 08/831,245所述相同的用途，并以所述相同的方法进行制造，提纯和给药。所以，本发明的化合物可以用作，例如，抗肿瘤剂、抗氧剂、DNA(脱氧核糖核酸)局部异构酶II酶抑制剂、环氧酶和/或脂肪氧合酶调制剂、氧化氮-合酶的氧化氮调制剂，可以用作非甾族抗炎剂、抗菌剂、apoptosis调制剂、血小板(platelet)聚集调制剂、葡萄糖调制剂、和氧化DNA损坏抑制剂。
作为本文应用的术语多酚单体意指，具有下述以黄烷类为基础的结构的多羟基取代化合物
Figure C9881194100141
式中，
c是整数1～3；
d是整数1～4；
R1是H或OH。
多酚单体可以含有另外的取代基，或羟基取代基的衍生物，如下所述。术语多酚低聚物意指，由一系列的可以具有相同或不同黄烷类结构的多酚单体单元组成的聚合物。多酚单体单元是偶联或键合在一起形成低聚物的多酚单体。术语多酚包括前花色素及其衍生物，和特别是包括前花青素，例如：能从可可豆萃取出的那些及其衍生物，以及结构上相似的合成的物质。
有代表性的前花色素包括：
Figure C9881194100142
  取代型式
  类别   单体   3   5   7   8   3′   4′   5′
  前芹菜定   5，7，4′-三羟基黄酮黄烷   H   OH   OH   H   H   OH   H
  前3′，4′，5，7，-四羟花色锌   3′，4′，5，7-四羟基黄酮黄烷   H   OH   OH   H   OH   OH   H
  前三鲸蜡素定   三鲸蜡素黄烷   H   OH   OH   H   OH   OH   OH
  前天竺蔡色素   5，7，4′-三羟基黄烷-3-醇   OH   OH   OH   H   H   OH   H
  前花青素   儿茶素   OH   OH   OH   H   OH   OH   H
  前翠雀素   棓儿茶酸   OH   OH   OH   H   OH   OH   OH
  Proguibourtinidin   Guibourtinidol   OH   H   OH   H   H   OH   H
  前非瑟酮定   非瑟酮醇   OH   H   OH   H   OH   OH   H
  前刺槐亭定   刺槐亭醇   OH   H   OH   H   OH   OH   OH
  Proteracacinidin   Oritin   OH   H   OH   OH   H   OH   H
  前黑木金合欢素   Prosopin   OH   H   OH   OH   OH   OH   H
本发明提供了一种制备基本纯的多酚低聚物及其衍生物的方法。
在优选实施方案中，本发明提供了一种合成通式为下述的多酚低聚物的方法。
Figure C9881194100151
Figure C9881194100161
式中，
x是整数0～16；
a是整数1～15；
b是整数1～15；
a+b之和是整数2～17；
c独立地是整数1～3；
d独立地是整数1～4；
e独立地是整数0～2；
f独立地是整数0～2；
R独立地是氢、C1～C4烷基、苄基、取代苄基、或者含C1～C6烷基或芳基取代基的甲硅烷基部分，或者，当c或d是2和是相邻的时，是亚甲基、二苯基亚甲基或取代的二苯基亚甲基，其中，所述的取代的苄基或每一个取代的苯基可以含选自下列的取代基，即，卤、硝基、氰C1-C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基；和
R1是氢、羟基、-O-苷、-O-取代的苷、-OC(O)-芳基、-OC(O)-取代的芳基、-OC(O)-苯乙烯基、或-OC(O)-取代的苯乙烯基；其中，取代的苷是被下列取代：-C(O)-芳基、-C(O)-取代的芳基、-C(O)-苯乙烯基、或-C(O)-取代的苯乙烯基；其中，所述取代的芳基或取代的苯乙烯基可以含有选自下列的取代基，即，卤、羟基、硝基、氰基、芳基、氨基、亚甲二氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、和C3～C8环烷氧基；
R2是卤；和R2是卤；其中如果e+f为至少2，那末卤取代基可以是相同的或者不同的；和
其中，所述方法包含下述步骤：使第一多酚单体经受足以形成C-4位官能化的多酚单体的条件，和使C-4位官能化的单体与第二多酚单体或至多17个相同或不同的单体单元的低聚物进行偶联。第一和第二多酚单体可以是相同或不同的。
本发明方法可以用来制备基本纯的多酚低聚物及其衍生物。低聚的化合物由n个多酚单体单元构成，其中n是整数2～18，优选2～5，或者4～12，更优选n为3～12，和最优选n为5～12，和具有4→6和4→8的键合。通过本发明方法制备的多酚低聚物可以通过上述通式代表，其中x是0～16，和更高。当x是0时，称低聚物为“二聚物”，当x是1时，称低聚物为“三聚物”；当x是2时，称低聚物是“四聚物”；当x是3时，称低聚物为“五聚物”；和对于具有x至多16及包括16和更高的低聚物，可以以相似的名称称谓，这样当x是16时，低聚物称为“十八聚物”。
线型和支链多酚低聚物可以由本发明方法制备，所采用的工序包括防护、官能化、偶联和解除防护反应。在每一个反应工序中，如上文列举的任何多酚单体均可以用于制备含有相同多酚单体或不同多酚单体的单体单元的线型或支链低聚物。高级的低聚物可以通过重复进行使二聚物、三聚物、或高级低聚物与另外的单体偶联的偶联步骤。
一般说，制备多酚低聚物的方法包括下述步骤：
(a)采用适当的酚防护基团，防护至少第一和第二多酚单体的每个酚羟基基团，提供至少第一和第二防护了的多酚单体，其中，第一和第二多酚单体可以是相同或不同的黄烷类化合物；
(b)使第一防护了的多酚单体的4-位官能化，形成官能化的多酚单体；
(c)使官能化的多酚单体与第二防护了的多酚单体偶联，形成多酚低聚物，其中，低聚物是被防护了的多酚二聚体。
如此制备的多酚二聚物由偶联的、作为第一和第二单体单元的第一和第二单体构成。官能化和偶联步骤可以重复进行，以便形成多酚低聚物，其中，低聚物可以由n个单体构成，和n是整数3～18。优选，n是整数5～12。
所以，上述方法可以按照下述步骤继续进行：
(a)使第三防护了的多酚单体的4-位官能化，形成第三官能化的多酚单体；
(b)使官能化的第三多酚单体与防护了的多酚二聚物进行偶联，形成防护了的多酚三聚物；
(c)任选重复进行官能化和偶联步骤，形成由n个单体构成的多酚低聚物，其中，n是整数4～18。第一、第二和第三多酚单体可以具有相同或不同的黄烷类结构。
在本发明方法中使用的适宜的防护基团包括下述那样的防护基团，其可以引入多酚单体和低聚物中并且可以从其中除去，而不发生单体或低聚物的外消旋作用或降解，以及其在官能化反应和偶联反应所使用的条件下是稳定的。防护羟基基团和消除其的方法本领域技术人员众所周知，叙述在“有机合成中的防护基团”(Protective Groupsin Organic Synthesis)，T.W.Greene，John Wiley &Sons.优选，本发明方法中使用的、防护多酚单体的酚羟基基团的防护基团包括：苄基、C1～C4烷基、取代的苄基、烷基甲硅烷基、芳基甲硅烷基、或者含有C1～C6烷基、芳基或取代的芳基取代基的取代的芳基甲硅烷基，其中，取代的苄基防护基团或取代的芳基可以含有选自下列的取代基：卤、硝基、氰基、芳基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、和C3～C8环烷氧基。当多酚单体含有两个相邻的酚羟基基团时，其防护基团可以是亚甲基、二苯基亚甲基或取代的二苯基亚甲基，其中二苯基亚甲基防护基团的每个取代苯基基团可以含有选自下列的取代基：卤、硝基、氰基、二苯基亚甲基或取代的二苯基亚甲基，其中二苯基亚甲基防护基团的每个取代苯基基团可以含有选自下列的取代基：卤、硝基、氰基、芳基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基和C3～C8环烷氧基。
在本文中使用的芳基指的是，选自苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基的芳烃化合物，其中，取代的苯基或取代的萘基可以含有选自下列的取代基：卤、硝基、氰基、芳基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基和C3～C8环烷氧基。
可以将防护基团从多酚低聚物的酚羟基基团除去，生成未防护的多酚低聚物。另外，防护的或未防护的多酚低聚物均可以衍生生成衍生的多酚低聚物。
优选，本发明的方法包括：
(a)采用适宜的酚防护基团，防护第一和第二多酚单体的每个酚羟基基团，提供第一和第二防护了的多酚单体，其中第一和第二多酚单体可以是相同或不同黄烷类化合物；
(b)采用氧化剂使第一防护了的多酚单体的4-位氧化官能化，提供4-位官能化的防护了的多酚单体，
(c)采用催化剂使第二防护了的多酚单体和官能化的多酚单体偶联，提供多酚低聚物；和
(d)任选使多酚低聚物解除防护，提供未防护的多酚低聚物。
防护了的多酚单体的4-位的氧化官能化，生成具有下述通式的官能化的防护了的多酚单体：
Figure C9881194100191
式中，
c是整数1～3；
d是整数1～4；
e是整数0～2；
f是整数0～2；
y是整数2～6；
R1是H、OH或OR3；
R4是H或R5
R、R3和R5独立地是防护基团；和
R2是卤；
当e或f是1或2时，单体的官能化优选优先进行卤取代基引入。
本发明方法的一个重要变化是形成在形成低聚物的偶联反应中所用的氧化官能化的防护了的多酚单体。已经确定，高纯度的这种单体对于获得良好纯度的低聚物产物是重要的。已经发现，有利的是，采用乙二醇代替低级烷基醇形成4-烷氧基多酚单体，提供可以采用色谱法容易地进行提纯的官能化多酚单体。使用甲醇、乙醇、或者甚至异丙醇，所提供的4-烷氧基多酚单体，是不能或者难以用色谱法，从未氧化的酚和从副产物分离出的，且不能满意地用于形成低聚物的偶联反应中。所以，本发明的另一方面包括提供用于形成多酚低聚物的基本纯的4-(2-羟乙基)官能化的多酚单体。所优选的醌型氧化剂是2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。
本发明方法的另一个重要变化是，使氧化官能化的多酚单体偶联到防护了的多酚单体或防护了的多酚低聚物上。偶联反应采用质子酸催化剂或路易斯酸催化剂进行。盐酸(HCl)是可以在本发明方法中作为催化剂的典型质子酸。盐酸的特别有效的形式是无水二_烷溶液。用于本发明的典型路易斯酸催化剂包括钛的四卤化物(例如四氯化钛)、铝的三卤化物(如三氯化铝)、硼的三卤化物(如醚合三氟化硼)、三烷基或三芳基甲硅烷基化合物(如三甲基甲硅烷基triflate)等。
在本发明方法中使用的典型氧化剂包括醌型氧化剂和醋酸金属盐氧化剂(如四乙酸铅)。
优选，本发明的方法包括：
(a)采用苄基醚防护基团，防护第一和第二多酚单体的每一个酚羟基基团，形成第一和第二防护了的多酚单体，其中第一和第二多酚单体可以是相同的或不同的黄烷类化合物；
(b)在醇存在下，优选二醇，采用醌氧化剂，使第一防护多酚单体的4-位氧化官能化，形成4-烷氧基官能化的防护了的多酚单体，其通式为：
Figure C9881194100211
式中，
c是整数1～3；
d是整数1～4；
y是整数2～6；
R是防护基团；和
R1是H或OH；
(c)采用质子酸催化剂或路易斯酸催化剂，使第二防护了的多酚单体和官能化的多酚单体进行偶联，形成多酚低聚物；和
(d)使多酚低聚物脱除防护，形成未防护的多酚低聚物。
更优选，本发明方法包括：
(a)采用苄基醚防护基团，防护第一和第二多酚单体的每一个酚羟基基团，形成第一和第二防护了的多酚单体；
(b)在乙二醇存在下，采用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，使第二防护了的多酚单体的4-位氧化官能化，形成通式如下的4-官能化防护了的多酚单体：
式中，
c是整数1～3；
d是整数1～4；
R1是H或OH；和
Bz代表苄基部分；
(c)采用四氯化钛，使第一防护了的多酚单体和第二官能化的防护了的多酚单体进行偶联，形成多酚低聚物；和
(d)使多酚低聚物脱除防护，形成未防护的多酚低聚物。
本发明的方法还为制备新型衍生的低聚物创造了条件，其中，采用标准酯化或糖基化工艺，使多酚低聚物的至少一个未防护的羟基基团衍生形成酯或糖基醚衍生物。所以，本发明的目的在于一种制备衍生的多酚低聚物的方法，其包括：使防护了的多酚低聚物酯化，其中多酚低聚物的每个酚羟基均是被防护了的，形成防护了的酯化的多酚低聚物，以及目的在于一种包括使未防护的多酚低聚物酯化形成酯化的多酚低聚物的方法。任选，防护了的酯化的多酚低聚物的防护基团可以被除去，形成酯化的多酚低聚物。本发明的目的还在于一种制备衍生的多酚低聚物的方法，其包括使多酚低聚物糖基化，形成低聚物的糖基醚衍生物，其中多酚低聚物的每个酚羟基均是被防护了的，从而制备了防护的糖基化的多酚低聚物，以及在于一种包括使未防护的多酚低聚物糖基化形成糖基化的多酚低聚物的方法。任选，防护了的糖基化的多酚低聚物的防护基团可以被除去，形成糖基化的多酚低聚物。另外，糖基醚的酯衍生物可以通过使糖基部分的至少一个羟基基团酯化来制备。
多酚低聚物酯衍生物可以通过用活性酸处理含反应活性羟基部分的低聚物来制备。在本文中所使用的活性酸是指含有对于与羟基基团的反应是活性的羧基部分的有机酸。活性酸可以是能够离析出的化合物，例如酰基氯、酸酐、混合酸酐等，或者可以就地形成，例如，通过用二环己基碳化二亚胺(DCC)、羰基二咪唑等对酸进行处理。
多酚低聚物苷可以通过下列文献中叙述的方法进行制备：Toshima，K.和Tatsuta，K.，化学评论(Chem.Rev.)，93，1503～1531(1993)；Igarashi，K.碳水化合物化学生物化学进展(Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.)，34，243，(1977)和D.Kahne等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，11，6881(1989)；或者可以通过按照Funayama等所述的方法采用环糊精葡糖酸转移酶(EC 2.4.1.19，CGTase)处理单体进行制备，形成单体葡糖苷。(M.Funayama，H.Arakawa，R.Yamamoto，T.Nishino，T.Shin和S.Murao，生物科学、生物技术、生物化学；58，(5)，817～821(1994))。
按照本发明的方法，可以使由2～18个单体单元构成的多酚低聚物酯化，形成酯化的多酚低聚物，其中低聚物的至少一个单体单元上的3-羟基基团被转变成酯，其中酯部分可以是-OC(O)芳基、-OC(O)-取代芳基、-OC(O)-苯乙烯基、-OC(O)-取代苯乙烯基；其中所述取代的芳基或取代的苯乙烯基含有至少一个选自下述的取代基：卤、羟基、硝基、氰基、氨基、硫羟基、亚甲二氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基和C3～C8环烷氧基。优选，酯部分，-C(O)-取代芳基和-C(O)-取代苯乙烯基衍生自选自下述的酸，即咖啡酸、肉桂酸、香豆酸、阿魏酸、棓酸、羟基苯甲酸和芥子酸。
另外，由2～18个单体单元构成的多酚低聚物可以糖基化形成糖基化的多酚低聚物，其中，低聚物的至少一个单体单元上的3-羟基基团转变成了糖基醚，其中糖基部分可以是-O-苷或-O-取代的苷，其中取代的苷被-C(O)芳基、-C(O)-取代芳基、-C(O)-苯乙烯基、或-C(O)-取代苯乙烯基取代；其中所述取代芳基或取代苯乙烯基可以含有选自下述的取代基：卤、羟基、硝基、氰基、氨基、硫羟基、亚甲二氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基和C3～C8环烷氧基。优选，苷部分衍生自选自下述的糖：葡萄糖、半乳糖、木糖、鼠李糖和阿拉伯糖。
本发明的另一个实施方案，提供一种卤化按照本发明方法制备的防护了的多酚单体、官能化防护了的多酚单体和多酚低聚物的方法。具有下述通式的卤化的多酚单体可以通过下述方法进行制备，所述方法包
Figure C9881194100231
式中，
c是整数1～3；
d是整数1～4；
e是整数0～2；
f是整数0～2；
R和R3独立地是防护基团；
R1是H、OH或OR3；和
R2是卤素；括：在足以使单体进行卤化的温度下，采用卤化剂处理多酚单体一段时间，在所述多酚单体中e和f为0。卤基可以是氯、溴、氟、碘或其混合物。最优选溴基。可以应用于本发明方法的典型的卤化剂包括：N-溴琥珀酰亚胺、次氟酸乙酰酯(acetyl hypofluorite)、氟氧硫酸铯、次氟酸三氟甲酯、N-氟吡啶_盐、1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮_二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)、硫酰氯/二苯硫(在路易酸存在下)、次氯酸钠、次氯酸钙或次氯酸叔丁基、四氯碘酸三甲基(苯基)铵(III)、三氯化四乙基铵、碘/高碘酸、碘/双(三氟乙酰氧基)碘苯、碘/乙酸铜(II)、碘/硫酸银、二氯碘酸苄基三甲基铵(I)等。儿茶素的其它溴化剂叙述在Ballenegger等(Zyma公司)的欧洲专利0096007中，在此引入其公开内容供作参考。
在本发明的另一个实施方案中，具有下述通式的卤化官能化多酚单体可以借助下述方法
式中，
c是整数1～3；
d是整数1～4；
e是整数0～2；
f是整数0～2；
y是整数2～6；
R1是H、OH或R3；
R4是H或R5
R、R3和R5独立地是防护基团；和
R2是卤；进行制备，所述方法包括：在足以使单体卤化的温度下，用卤化剂处理官能化多酚单体一段时间，在所述单体中e和f是0。卤基R2，当e+f是至少2时，可以是相同或不同的，即选自氯、氟、溴、碘基。有利的是，可以将不同的卤取代基引入多酚单体中。例如，可使多酚单体经第一次卤化，引入卤取代基，结果对(R2)e而言，e是1，R2是溴。该卤化的单体可经第二次卤化，引入不同的卤取代基，结果对(R2)e而言，e是2，R2是溴和氟。同样，可以进行卤化，以便在(R2)f引入不同卤取代基。
另外的，官能化的多酚单体的一个或两个烷氧基-羟基基团，可以在卤化之前用防护基团R3或R5防护，以便提供具有下述通式的单体；
Figure C9881194100251
典型的醇-羟基防护基团是上述的相同防护基团(R)，其用于防护酚羟基部分。可以用来防护醇-羟基部分的防护基团(R3或R5)可以是与用于防护酚羟基部分的防护基(R)是相同的或不同的。优选多酚单体3-位的醇-羟基部分可以采用烷基甲硅烷基防护基团进行防护，优选叔丁基二甲基甲硅烷基防护基团。任选，醇-羟基防护基团可以在卤化之后从官能化多酚单体除去，或者在与其它单体或低聚物偶联之后除去。最优选，这样选择醇-羟基防护基团，以致除去防护基团可以在不除去卤取代基的条件下完成。例如，为脱除苄基防护基团使用的、苄基化的-溴化的单体的氢解，会使单体或低聚物既脱苄基又脱溴。熟练的人员认为，可以这样选择防护基团和卤取代基，以致于这些基团在防护、卤化、偶联和脱除防护步骤中可以便利地脱除或保留。
在卤化反应期间所使用的卤化剂的量的范围应为选择地形成单-、二-、三-或四卤化的多酚单体创造条件。按照本发明的方法，使用近似一个当量卤化剂为形成一卤化单体创造条件，而使用3个当量卤化剂为制备三溴防护了的多酚单体和三溴官能化防护了的多酚单体创造条件。
卤化作用的区域化学(regiochemistry)取决于起始多酚单体的取代型式，特别是起始黄烷类化合物的羟基取代型式。例如，防护了的多酚单体，(+)-儿茶素或(-)-表儿茶素的单溴化为制备这些黄烷类的8-溴衍生物创造了条件。防护了的(+)-儿茶素或(-)-表儿茶素的二溴化为制备6，8-二溴产物创造条件。防护了的(+)-儿茶素或(-)-表儿茶素的三溴化为制备6，8，6′-三溴产物创造条件。所以，本发明的方法，使本文所述的任何多酚单体或低聚物都可以任选经卤化，形成新型卤化多酚单体或低聚物。
采用上述任何方法，可以使单-、二-或三-卤化了的、官能化了的、防护了的多酚单体与防护了的多酚单体进行偶联，或者使其与防护了的多酚低聚物进行偶联，形成新型卤化多酚低聚物。卤化了的，官能化了的、防护了的多酚单体与卤化了的防护了的多酚单体偶联、或者其与卤化了的防护了的多酚低聚物偶联，形成其它新型卤化了的多酚低聚物。卤化了的官能化了的单体与8-卤化防护了的多酚单体或低聚物偶联，形成(4α→6)或(4β→6)偶联的，或者支化的低聚物。只有在卤化了的防护了的单体或卤化了的防护了的低聚物两者的酚羟基基团上的防护基，因空间位阻不能阻止反应进行时，才能形成这些支链化合物。例如，当在卤化了的防护了的多酚单体上存在诸如苄基等占据大空间的防护基时，则不发生偶联。反之，未防护的多酚进行偶联则提供支链化合物。优选，按照本发明制备的卤化了的多酚化合物是溴化了的多酚化合物。另外，卤化了的多酚低聚物也可以通过所选择的多酚低聚物的直接卤化进行制备。
本发明的另一个实施方案是衍生的或未衍生的卤化了的，具有下述通式的多酚单体：
Figure C9881194100261
式中，
c是整数1～3；
d是整数1～4；
e是整数0～2；
f是整数0～2；
和
Figure C9881194100271
式中，
c是整数1～3；
d是整数1～4；
e是整数0～2；
f是整数0～2；
y是整数2～6；
和，对于上述的每一个多酚单体来说，
R是C1～C4烷基、苄基、取代苄基、C1～C4烷基、和含有C1～C6烷基或芳基取代基的甲硅烷基部分，或者，当c或d为2和是相邻的时，为亚甲基、二苯基亚甲基或取代的二苯基亚甲基，其中，所述的取代苄基或每个取代苯基可以含有选自下述的取代基：卤、硝基、氰基、芳基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基；
R1是氢、羟基、-O-苷、-O-取代的苷、-OC(O)-芳基、-OC(O)-取代芳基、-OC(O)-苯乙烯基、-OC(O)-取代苯乙烯基；其中，取代的苷由下述取代：-C(O)-芳基、-C(O)-取代芳基、-C(O)-苯乙烯基、-C(O)-取代苯乙烯基；和
R2是卤；
其中，所述取代的芳基或取代的苯乙烯基可以含有选自下述的取代基：卤、羟基、硝基、氰基、氨基、硫羟基、亚甲二氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基和C3～C8环烷氧基。
所以，本发明的还有的另一个实施方案的目标是，一种通过使多酚的每个酚羟基均被防护的多酚单体偶联制备多酚低聚物的方法，该方法方法包括下述步骤，
(a)使第一防护了的多酚单体的4-位官能化形成官能化的多酚单体；
(b)取代防护了的多酚的6-位或8-位，其中多酚是防护了的单体或防护了的低聚物，形成受阻的多酚；和
(c)使所述官能化多酚单体与所述受阻的多酚偶联，形成多酚低聚物。
有利的是，受阻多酚的8-位这样取代，以致使官能化多酚单体的4-位偶联到受阻的多酚的6-位上。
可以将本发明制备的化合物提纯，例如，能够使化合物或其组合物成为基本纯的；例如提纯至表观均一。纯度是相对的概念；许多实例证明，化合物或其组合经分离，以及其提纯，以致于通过典型方法熟炼人员能够得到其本纯的化合物或其组合，或者将它们提纯至表观均一(例如，通过HPLC提纯所得纯度，可发现单一色谱峰)。作为本文所限定的，基本纯的化合物或化合物的组合的纯度至少约40％，如至少约50％，有利的是至少约60％，如至少约70％；更有利的是，至少约75～80％，优选至少约90％，更优选90％以上，如至少90～95％，或者更纯，如95％以上，如95～98％。
另外，低聚物的立体异构体也包括在本发明范围之中。在低聚物的多酚单体单元上的取代基的立体化学，就其相对立体化学而论，可以叙述为“α/β”或“顺/反”；或者就绝对立体化学而论，可以叙述为“R/S”。术语“α”表示，取代基被定向在黄烷环平面的下面，而“β”表示，取代基被定向在该环平面上面。术语“顺”表示，两个取代基均定向在环的同一面，而“反”表示，两个取代基定向在环的相反的面。术语R和S用来表示，取代基围绕立体中心的排列，其基础是基团按照直接连接到其立体中心的原子的原子序数所进行的排列。例如：可以将黄烷类化合物(+)-儿茶素称为(2R，反)-2-(3′，4′-二羟苯基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3，5，7-三醇，或者称为(2R，3S)-黄烷-3，3′，4′，5，7-五醇。黄烷间(多酚单体单元-多酚单体单元)键合经常采用相对术语α/β或顺/反表征；本文所用α/β指的是黄烷间键合的相对立体化学。
线型和支链多酚低聚物可以是通过本发明方法来制备。任何多酚线型和支链多酚低聚物可以是通过本发明方法来制备。任何多酚单体都可以用于制备含有具有相同或不同黄烷类结构的单体单元的线型或支链低聚物。构成低聚物的单体单元之间的可能键合通过顶(T)、中间(M)、接头(J)和底(B)键合来区分。
线型五聚物和支链五聚物的典型例子表示如下。
Figure C9881194100291
       线型五聚物   支链五聚物
在单体单元的4-位和相邻的单体单元6-位和8-位之间有多样立体化学键合或键合定向；在单体单元之间的立体化学键合，在本文中，对于线型低聚物而言，称为(4α→6)或(4β→6)或(4α→8)或(4β→8)。除了连接到碳4-位的黄烷间键合的立体化学差异之外，对碳2-位键可以有α或β立体化学，对碳3-位键可以有α或β立体化学(例如：(-)-表儿茶素或(+)-儿茶素)。对于支链或接头的单体单元的键合来说，立体化学键合是(6→4α)或(6→4β)或(8→4α)或(8→4β)。当一个多酚单体单元(如：C或EC)连接到另一个多酚单体单元(如：EC或C)上时，键合有利地是(4α→6)或(4α→8)。多酚低聚物的另外的区域异构体(regioisomers)包括在本发明范围中。本领域的技术人员应当理解，在低聚物中的许多键的旋转可以因空间位阻受到限制，特别是如果低聚物是被取代的时，例如用苄基基团所取代时。所以，所有本发明的化合物的可能的区域异构体和立体异构体均包括在本发明范围中。
在还有的另一个实施方案中，本发明的目标是一种制备具有下述通式的多酚低聚物的所需的区域-或立体异构体的方法：
式中，
x是整数0～16；
c独立地是整数1～3；
d独立地是整数1～4；
R独立地是C1～C4烷基、苄基、取代苄基、和含有C1～C6烷基或芳基取代基的甲硅烷基部分，或者，当c或d是2和是相邻的时，是二苯基亚甲基或取代二苯基亚甲基，其中所述取代的苄基或每一个取代的苯基可以含有选自下述的取代基：卤、硝基、氰基、芳基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基；和
R1是-O-苷、-O-取代苷、-OC(O)-芳基、-OC(O)-取代芳基、-OC(O)-苯乙烯基、-OC(O)-取代苯乙烯基；其中取代苷是被-C(O)-芳基、取代的-C(O)-芳基、-C(O)-苯乙烯基、取代的-C(O)-苯乙烯基取代的；其中所述取代芳基或取代苯乙烯基可以含有选自下述的取代基：卤、羟基、硝基、氰基、氨基、硫羟基、亚甲二氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基和C3～C8环烷氧基；和其中多酚单体的每个酚羟基是被防护了的，所述方法包括下述步骤：
(a)使具有选择立体化学的第一多酚单体的4-位官能化；
(b)使所述官能化的多酚单体与具有选择性立体化学的第二多酚单体偶联，形成具有选择性区域化学的二聚物；
(c)提纯所述二聚物；
(d)如果x等于1，则使具有选择性立体化学的第三多酚单体的4-位官能化；
(e)使所述官能化的具有选择性立体化学的第三多酚单体与所述二聚物偶联，形成具有选择性区域化学的三聚物，
(f)提纯所述三聚物；和
(g)如果x大于1，则按上述步骤将官能化的多酚单体顺序加到所述三聚物和接连着的高级低聚物中。
本发明的另一个目标是一种制备下述通式的多酚低聚物的方法：
Figure C9881194100311
式中，
碳-2位的键有α或β立体化学；
碳-3位的键有α或β立体化学；
碳-4位的键有α或β立体化学；
c独立地是整数1～3；
d独立地是整数1～4；
x是0～16；
R独立地是氢、C1～C4烷基、苄基、取代苄基、和含C1～C6烷基或芳基取代基的甲硅烷基基团，或者，当c或d是2和是相邻的时，是二苯基亚甲基或取代的二苯基亚甲基，其中所述取代苄基或每个取代苯基可以含有选自下述的取代基：卤、硝基、氰基、芳基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基；和
R1是羟基，-O-苷、-O-取代苷、-OC(O)-芳基、-OC(O)-取代芳基、-OC(O)-苯乙烯基、或-OC(O)-取代的苯乙烯基；其中，取代苷被-C(O)-芳基、-C(O)-取代芳基、-C(O)-苯乙烯基、或-C(O)-取代苯乙烯基所取代；其中所述取代芳基或取代苯乙烯基可以含有选自下列的取代基：卤、羟基、硝基、氰基、氨基、硫羟基、亚甲二氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基和C3～C8环烷氧基；
所述方法包括：
(a)使下述通式化合物
Figure C9881194100321
式中
m是整数1～3；
n是整数1～4；和
R是C1～C4烷基、苄基、取代苄基、和含有C1～C6烷基或芳基取代基的甲硅烷基部分，或者，当c或d是2和是相邻的时，是二苯基亚甲基或取代的二苯基亚甲基，其中所述取代苄基或每个取代苯基可以含有选自下列的取代基：卤、硝基、氰基、芳基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基；
R1是H或OH；
与下述通式化合物
Figure C9881194100331
式中，
m是整数1～3；
n是整数1～4；
y是整数2～6；和
R独立地是C1～C4烷基、苄基、取代苄基、和含C1～C6烷基或芳基取代基的甲硅烷基部分，或者，当c或d是2和是相邻的时，是二苯基亚甲基或取代的二苯基亚甲基，其中所述的取代苄基或每个取代的苯基可以含有选自下述的取代基：卤、硝基、氰基、芳基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基；和
R1是H或OH；
进行反应形成具有防护了的酚羟基的防护了的多酚低聚物；和
(b)使防护了的多酚低聚物的酚羟基基团脱除防护。
在另一个实施方案中，本发明的目标是一种制备前花青素(procyanidin)多酚低聚物的方法，该法包括：
(a)用防护基团防护(+)-儿茶素或(-)-表儿茶素的每个酚羟基基团，形成防护了的(+)-儿茶素或防护了的(-)-表儿茶素；
(b)使防护了的(+)-儿茶素的或防护了的(-)-表儿茶素的4-位官能化，形成具有下述通式的官能化的防护了的(+)-儿茶素或官能化的防护了的(-)-表儿茶素：
式中，
y是整数2～6；
R是防护基团；和
R1是氢；和
(c)使防护了的(+)-儿茶素或防护了的(-)-表儿茶素与官能化的防护了的(+)-儿茶素或官能化的防护了的(-)-表儿茶素偶联，形成多酚低聚物。
在另一个实施方案中，本发明的目标是一种制备由n个(+)-儿茶素或(-)-表儿茶素单体单元构成的前花青素多酚低聚物的方法，其中n是整数2～18；该方法包括：
(a)用适当的防护基团防护(+)-儿茶素或(-)-表儿茶素的每个酚羟基基团，形成防护了的(+)-儿茶素或防护了的(-)-表儿茶素；
(b)使防护了的(+)-儿茶素的或防护了的(-)-表儿茶素的4-位官能化，形成具有下述通式的官能化的防护了的(+)-儿茶素或官能化的防护了的(-)-表儿茶素：
式中，
y是整数2～6；
R是防护基团；和
R1是氢；和
(c)使防护了的(+)-儿茶素或防护了的(-)-表儿茶素与官能化的防护了的(+)-儿茶素或官能化的防护了的(-)-表儿茶素偶联，形成防护了的多酚低聚物，其中n等于2；
(d)从防护了的多酚低聚物的每个酚羟基基团脱除防护基团，形成多酚低聚物，其中n等于2；
(e)使n等于2的防护了的多酚低聚物与官能化的防护了的(+)-儿茶素或官能化的防护了的(-)-表儿茶素偶联，形成防护了的多酚低聚物，其中n等3；
(f)从防护了的多酚低聚物的每个酚羟基基团脱除防护基团，形成多酚低聚物，其中n等于3；
(g)任选重复使n等于或大于3的防护了的多酚低聚物与官能化的防护了的(+)-儿茶素或官能化的防护了的(-)-表儿茶素进行偶联的过程，以便形成n等于4～18的防护了的多酚低聚物；
(h)从防护了的多酚低聚物的每个酚羟基基团脱除防护基团，形成n等于4～18的多酚低聚物。
有利的是，每个酚羟基均采用苄基醚防护基团防护，和y为2。
在另一个实施方案中，本发明的目标是一种制备具有下述通式的前花青素多酚低聚物的方法。
Figure C9881194100351
式中
碳2-位的键具有α或β立体化学；
碳3-位的键具有α或β立体化学；
碳4-位的键具有α或β立体化学；
n是0～16；
R是氢；和
R1是氢。
该方法包括：
(a)使选自下述的化合物
Figure C9881194100361
或其混合物，与选自下述的化合物
式中，y是整数2～6；
或其混合物进行反应，形成具有苄基化的酚羟基基团的防护了的多酚低聚物；和
(b)使防护了的多酚低聚物的苄基化的酚羟基基团解除防护。
在还有的另一个实施方案中，本发明的目标是一种制备下述通式多酚低聚物的方法；
Figure C9881194100371
式中，
碳2-位的键具有α或β立体化学；
碳3-位的键具有α或β立体化学；
碳4-位的键具有α或β立体化学；
m为1～16；
R是氢；和
R1是氢；
该方法包括：
(a)使通式如下的化合物，
Figure C9881194100381
式中，
碳2-位的键具有α或β立体化学；
碳3-位的键具有α或β立体化学；
碳4-位的键具有α或β立体化学；
p为0～15；
R独立地是C1～C4烷基、苄基、取代苄基、和含C1～C6烷基或芳基取代基的甲硅烷基部分，或者，当c或d是2和是相邻的时，是二苯基亚甲基或取代的二苯基亚甲基，当所述取代的苄基或每个取代的苯基可以含有选自下述的取代基：卤、硝基、氰基、芳基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基；和
R1是氢、苷、取代苷、-C(O)-芳基、-C(O)-取代的芳基、-C(O)-苯乙烯基、-C(O)-取代的苯乙烯基；其中取代的苷被-C(O)芳基、-C(O)-取代芳基、-C(O)-苯乙烯基、-C(O)-取代苯乙烯基所取代；其中，所述取代芳基或取代苯乙烯基可以含有选自下述的取代基：卤、羟基、硝基、氰基、氨基、硫羟基、亚甲二氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基和C3～C8环烷氧基；
与选自下述的化合物：
Figure C9881194100391
式中m＝p+1
或其混合物进行反应。
黄烷类化合物，(+)-儿茶素和(-)-表儿茶素，在本文中用作可以通过本发明方法制备多酚低聚物类的例子。在相邻的多酚单体单元，(+)-儿茶素和(-)-表儿茶素，分别缩写为C和EC，之间的键合是自4-位至6-位或自4-位至8-位；和在单体的4-位和相邻的单体单元的6-位和8-位的这种键合本文称作(4→6)或(4→8)。
在本发明范围中的化合物的实例包括：二聚物，EC-(4β→8)-EC和EC-(4β→6)-EC，其中优选EC-(4β→8)-EC；三聚物[EC-(4β→8)]2-EC、[EC-(4β→8)]2-C和[EC-(4β→6)]2-EC，其中优选[EC-(4β→8)]2-EC；四聚物[EC-(4β→8)]3-EC、[EC-(4β→8)]3-C和[EC-(4β→8)]2-EC(4β→6)-C，其中[EC-(4β→8)]3-EC是优选的；和五聚物[EC-(4β→8)]4-EC、[EC-(4β→8)]3-EC-(4β→6)-EC、[EC-(4β→8)]3-EC(4β→8)-C和[EC-(4β→8)]3-EC-(4β→6)-C，其中[EC-(4β→8)]4-EC是优选的。支链三聚物的实例是
Figure C9881194100401
支链四聚物的实例包括
Figure C9881194100402
支链五聚物的实例是
Figure C9881194100403
另外，得出上列活性的化合物还包括六聚物至十二聚物，其例子列于下述：
六聚物，其中一个单体(C或EC)连接到上述五聚物化合物上，例如[EC-(4β→8)]5-EC，[EC(4β→8)]4-EC-(4β→6)-EC，[EC-(4β→8)]4-EC-(4β→8)-C和[EC-(4β→8)]4-EC-(4β→6)-C；其中[EC-(4β→8)]5-EC
是优选的；支链六聚物的例子是
七聚物，其中两个单体单元(C和/或EC)的任何组合连接到上述五聚物化合物上，例如：[EC-(4β→8)]6-EC，[EC-(4β→8)]5-EC-(4β→6)-EC，[EC-(4β→8)]5-EC-(4β→8)-C和[EC-(4β→8)]5-EC-(4β→6)-C；
在优选实施方案中，七聚物是[EC-(4β→8)]6-EC；支链七聚物的例子是
八聚物，其中三个单体单元(C和/或EC)的任何组合连接到上述五聚物化合物上，例如：[EC-(4β→8)]7-EC，[EC-(4β→8)]6-EC-(4β→6)-EC，[EC-(4β→8)]6-EC(4β→8)-C和[EC-(4β→8)]6-EC-(4β→6)-C；在优选实施方案中，八聚物是[EC-(4β→8)]7-EC；支链八聚物的例子是
Figure C9881194100406
九聚物，其中四个单体单元(C和/或EC)的任何组合连接到上述五聚化合物上，例如：[EC-(4β→8)]8-EC，[EC-(4β→8)]7-EC-(4β→6)-EC，[EC-(4β→8)]7-EC(4β→8)-C和[EC-(4β→8)]7-EC-(4β→6)-C；在优选实施方案中，九聚物是[EC-(4β→8)]8-EC；支链九聚物的例子是
十聚物，其中五个单体单元(C和/或EC)的任何组合连接到上述五聚化合物上，例如：[EC-(4β→8)]9-EC，[EC-(4β→8)]8-EC-(4β→6)-EC，[EC-(4β→8)]8-EC(4β→8)-C和[EC-(4β→8)]8-EC-(4β→6)-C；在优选实施方案中，十聚物是[EC-(4β→8)]9-EC；支链十聚物的例子是
Figure C9881194100412
十一聚物，其中六个单体单元(C和/或EC)的任何组合连接到上述五聚物上，例如：[EC-(4β→8)]10-EC，[EC-(4β→8)]9-EC-(4β→6)-EC，[EC-(4β→8)]9-EC-(4β→8)-C  和[EC-(4β→8)]9-EC-(4β→6)-C；在优选的实施方案中，十一聚物是[EC-(4β→8)]10-EC；支链十一聚物的例子是
十二聚物，其中七个单体单元(C和/或EC)的任何组合连接到上述五聚物上，例如：[EC-(4β→8)]11-EC，[EC-(4β→8)]10-EC-(4β→6)-EC，[EC-(4β→8)]10-EC-(4β→8)-C和[EC-(4β→8)]10-EC-(4β→6)-C；在优选的实施方案中，十二聚物是[EC-(4β→8)]11-EC；支链十二聚物的例子是
Figure C9881194100414
从详述中总会理解，上述清单仅是典型例子，列举了可以通过本发明方法制备的化合物类型，并不作为本发明所包括的全部化合物的清单。
熟练人员总会认识，上述反应步骤可以在最终步骤进行改进，以便得到x＝2～16的低聚物，而不必进行过多的实验。较高级的低聚物，即x＝2～16，能够通过使用二聚物和/或三聚物作为偶联反应的起始原料而制得，从此衍生的产物随后可以用作偶联反应的起始原料，制出更高级的低聚物。
另外，熟练人员总会认识，各种试剂均可用于实施本发明方法，而不须进行过多的实验并不偏离本发明的精神或范围。熟练人员能够以本发明的公开内容和本领域的知识为基础预先制定另外的合成路线，并不须进行过多的实验，例如，以对聚合化合物和单体进行仔细的逆合成分析为基础。例如：经有机金属中间体使多酚单体偶联，这种方法已经报告在Weinges等化学报道(Chem.Ber)103，2344～2349(1970)。另外，线型和支链多酚低聚物可以通过酸催化多酚单体单元进行直接偶联来制备，所使用的条件叙述在L.Y.Foo和R.W.Hemingway，化学会志，化学通报(J.Chem.Soc.，Chem.Commu n)，85～86(1984)；J.J.Botha等，化学会志，Perkin  I，1235～1245(1981)；J.J.Botha等，化学会志，Perkin  I，527～533(1982)，和H.Kolodziej，植物化学(Phytochemistry)25，1209～1215(1986)。
所以，本发明的还有的另一个实施方案的目标是一种制备所需的通式为An的聚合的化合物的区域异构体或立体异构体的方法，其中A是通式如下的单体；
Figure C9881194100421
其中，
n是整数3～18，以致有至少一个在末端的单体单元A，和许多另外单体单元；
R是3-(α)-OH、3-(β)-OH、3-(α)-O-糖或3-(β)-O-糖；
相邻单体的键合发生在4-位和6-或8-位之间；
在4-位，另外的单体单元的键有α或β立体化学；
x、y和z选自单体单元A、氢和糖，但须，就至少一个末端的单体单元而论，在其上的另外的单体单元的键合发生在4-位，和任选Y＝z＝氢；
糖任选用酚基部分取代，还有药物方面可接受的盐、其衍生物和其氧化产物；
该方法包括下述步骤：
(a)使第一多酚单体的4-位官能化；
(b)使所述官能化多酚单体与第二多酚单体反应，形成二聚物；
(c)提纯所述二聚物；
(d)使第三多酚单体的4-位官能化；
(e)使所述官能化的第三多酚单体与所述二聚物反应，形成三聚物；
(f)提纯所述三聚物；
(g)按上列步骤将官能化的多酚单体顺序加到所述三聚物和高级低聚物中；和
(h)任选使防护的或未防护的多酚低聚物衍生形成衍生多酚低聚物。
优选，n为5，糖选自葡萄糖、半乳糖、木糖、鼠李糖和阿拉伯糖，酚部分选自咖啡酸、肉桂酸、香豆酸、阿魏酸、棓酸、羟基苯甲酸和芥子酸。
本发明的目标还有一种通式为An的聚合的化合物的制备方法，其中A是通式如下的单体：
Figure C9881194100431
其中，
n是整数3～18，以致有至少一个在末端的单体单元A，和许多另外单体单元；
R是3-(α)-OH、3-(β)-OH、3-(α)-O-糖或3-(β)-O-糖；
相邻单体的键合发生在4-位和6-或8-位之间；
在4-位，另外的单体单元的键有α或β立体化学；
x、y和z选自单体单元A、氢和糖，但须，就至少一个末端的单体单元而论，在其上的另外的单体单元的键合发生在4-位，和任选Y＝z＝氢；
糖任选用酚基部分取代，还有药物方面可接受的盐、其衍生物和其氧化产物；
该方法包括：
(a)用防护基团防护(+)-儿茶素的或(-)-表儿茶素的每个酚羟基基团，形成防护了的(+)-儿茶素或防护了的(-)-表儿茶素；
(b)使防护了的(+)-儿茶素或防护了的(-)-表儿茶素或其混合物的4-位官能化，形成官能化了的防护了的(+)-儿茶素、官能化了的防护了的(-)-表儿茶素或官能化了的防护了的它们的混合物；
(c)使防护了的(+)-儿茶素或防护了的(-)-表儿茶素与官能化的防护了的(+)儿茶素或官能化的防护了的(-)-表儿茶素或其混合物相偶联，形成防护了的多酚低聚物；
(d)从多酚低聚物的酚羟基除去防护基团，形成未防护的多酚低聚物；和
(e)任选使防护了的或未防护的多酚低聚物衍生形成衍生的多酚低聚物。
在还有的其它实施方案中，本发明的目标是通式为An的聚合的化合物其中A是下述通式的单体
Figure C9881194100441
其中，
n是整数3～18，以致有至少一个在末端的单体单元A，和许多另外单体单元；
R是3-(α)-OH、3-(β)-OH、3-(α)-O-糖或3-(β)-O-糖；
相邻单体的键合发生在4-位和6-或8-位之间；
在4-位，另外的单体单元的键有α或β立体化学；
x、y和z选自单体单元A、氢和糖，但须，就至少一个末端的单体单元而论，在其上的另外的单体单元的键合发生在4-位，和任选Y＝z＝氢；
糖任选用酚基部分取代，还有药物方面可接受的盐、其衍生物和其氧化产物；
优选，n为5，糖选自葡萄糖、半乳糖、木糖、鼠李糖和阿拉伯糖，酚部分选自咖啡酸、肉桂酸、香豆酸、阿魏酸、棓酸、羟基苯甲酸和芥子酸。还优选，化合物是基本纯的，优选提纯至外观均一。
其中一个或多个酚羟基基团被苄基化的化合物的衍生物也包括在本发明范围内。
相邻的单体可以通过(4→6)或(4→8)在位-4键合；和x、y和z的每一个是H、糖或相邻的单体，但须，如果x和y是相邻的单体，那末z是H或糖，如果x和z是相邻的单体，那末Y是H或糖，以及对于两个末端单体的至少一个来说，相邻单体的键合发生在4-位，和任选，Y＝Z＝氢。
单体单元的一个或多个可以用棓酸盐或β-D-葡萄糖进行衍生，包括末端的单体单元的3-位。
这些方法可以用于制备含有单一多酚单体的或不同多酚单体的重复单体单元的线型或支链低聚物。另外，在给定目标化合物的酚特征的情况下，熟练人员能够将下述的各种方法作为制备多酚低聚物的另外的合成方法；所述各种方法包括酚偶联、选择防护/脱防护、有机金属加合和光化学反应的各种方法，例如，以会聚线型或仿生方法，或者它们的组合，以及有机合成化学领域中众所周知的那些已知的标准反应。在这方面，参见：W.Carruthers，有机合成的新方法(Some ModernMethods of Organic Synthesis)第三版，Cambridge UniversityPress，1986和J.March，高等有机化学(advanced OrganicChemistry)，第三版，John Wiley &Sons，1985；van Rensburg等化学会志，化学通报，24：2705～2706(1996年12月21日)，Ballenegger等(Zyma公司)欧洲专利0096007B1，在此引入上述所有文献作为参考。
本发明方法还提供了一种将同位素标记，如：氘和氚，混入多酚低聚物的方法。例如，可以将多酚单体或低聚物溶解在D2O和CD3CN中，并渐渐升温，以便使H-D交换引发(该反应也能采用T2O和CH3CN进行，以便将氚并入分子中)。另外，还可以采用M.C.Pierre等，四面体通讯(Tetrahedron Letters)38，(32)，5639～5642(1997)或E.Keihlmann等，加拿大化学杂志(Can.J.Chem)，26，2431～2439(1988)所述的方法，将氘或氚并入。将氘或氚原子并入多酚低聚物有助于测定多酚化合物在被摄取之后是如何新陈代谢的。
本发明方法制备的多酚低聚物及其衍生物具有与1997年4月2日提交的美国专利申请No 08/831,245所述相同的应用，并且采用与其相同的方法，进行配制、提纯和给药。
本发明的目标还有含下述通式的化合物的医药组合物
Figure C9881194100461
和药物方面可接受的载体或赋形剂，以及用抗癌剂治疗所需要的、包括向研究对象施加有效剂量组合物的治疗研究对象的方法。癌症包括乳腺癌。
在还有的其它实施方案中，本发明的目标是含下述通式的化合物的医药组合物
Figure C9881194100471
和药物方面可接受的载体或赋形剂，以及用抗癌剂治疗所需要的、包括向研究对象施加有效剂量组合物的治疗研究对象的方法。癌症包括乳腺癌。
实例8和10分别叙述了二聚物双棓酸盐和三聚物三棓酸盐的制备。其在玻璃试管内评价(实例25，对几个人类乳腺癌细胞系统)显示其活性相当于五聚物。该结果是令人惊异的，因为以前是非活性的前花青素二聚物和三聚物的棓酸盐化作用相当大地增加了这些低聚物的抗肿瘤活性。因此，低聚物的棓酸盐化生产出对下述文献所述用途有效的化合物，即，1997年4月2日提交的美国专利申请系列号08/831,245。另外，下表列出了用于这些用途的棓酸盐化低聚物的典型例子，所述用途载于1997年4月2日提交的美国专利申请No 08/831,245。
          表：棓酸盐化的前花青素低聚物
EC-3-O-棓酰-(4β→8)-EC-3-O-棓酸盐
C-3-O-棓酰-(4α→8)-EC-3-O-棓酸盐
C-3-O-棓酰-(4α-8)-C
EC-(4β→8)-EC-3-O-棓酸盐
C-(4α→8)-EC-3-O-棓酸盐
EC-3-O-棓酰}-(4β→8)-C
EC(4β→8)-EC-3-O-β-D-葡萄糖4，6-bisgallate
[EC-3-O-棓酰-(4β→8)]2-EC-3-O-棓酸盐
[EC-3-O-棓酰-(4β→8)]3-EC-3-O-棓酸盐
[EC-(4β→8)]4-EC-3-O-棓酸盐
[EC-(4β→8)]5-EC-3-O-棓酸盐
[EC-(4β→8)]6-EC-3-O-棓酸盐
[EC-(4β→8)]7-EC-3-O-棓酸盐
[EC-(4β→8)]8-EC-3-O-棓酸盐
[EC-(4β→8)]9-EC-3-O-棓酸盐
[EC-(4β→8)]10-EC-3-O-棓酸盐
[EC-(4β→8)]11-EC-3-O-棓酸盐
下列实例意欲举例说明本发明的某些优选实施方案，不言而喻并不限制本发明。熟练人员总会认识，只要不偏离本发明的精神和范围，可以对这些实例进行广泛涉及配方和加工范围的许多变更，以便合理地控制适于各种用途的本发明化合物。
在下述实例中，(+)-儿茶素和(-)-表儿茶素是说明本发明方法所使用的典型多酚单体，不言而喻，并不是对本发明的限制。本文中使用的(-)-表儿茶素，可以自市场购得，而防护了的表儿茶素可以自防护了的(+)-儿茶素制备(实例3)。
                   实例1
(2R，3S，反)-5，7，3′，4′-四-O-苄基儿茶素的制备
将溶解在无水二甲基甲酰胺(DMF，720ml)中的(+)-儿茶素(65.8g，226.7mmol，无水)溶液，在室温下经80min滴加到搅拌着的在油中含60％氢化钠(39g，975mmol  4.3当量)的在DMF(180ml)中的悬浮体中(S.Miura，等，放射性同性素(Radioisotopes)，32，225～230(1983))。在搅拌50min之后，将烧瓶置于-10℃NaCl/冰浴中。在80min期间滴加苄基溴(121ml，1.02mol，4.5当量)，将褐色反应物升温至室温，同时搅拌，过夜。蒸发所得反应混合物，将所得糖状固体，在加热和搅拌下溶解于两份每份由200ml氯仿(CHCl3)和100ml水组成的溶剂中。进行相分离，水相用CHCl3(20ml)萃取，和用水(100ml)洗涤混合的有机相，后者经硫酸镁(MgSO4)干燥和蒸发。残渣经色谱，以硅胶(42×10cm；乙酸乙酯/氯仿/己烷1∶12∶7)提纯，在经蒸发和真空干燥之后，得到85g粗产品，再经三氯乙烯(1.3l)重结晶，得到35.1g(24％)近于纯白(off-white)的粉末。1H NMR(CDCl3)δ7.47-7.25(m，20H)，7.03(s，1H)，6.95(s，2H)，6.27，6.21(ABq，2H，J＝2Hz)，5.18(s，2H)，5.17(窄ABq，2H)，5.03(s，2H)，4.99(s，2H)，4.63(d，1H，J＝8.5Hz)，4.00(m，1H)，3.11，2.65(ABq，2H，J＝16.5Hz，两部分d分别具有J＝5.5and 9Hz，)，1.59(d，1H，J＝3.5Hz)；IR(薄膜)3440(br)，1618，1593，1513，1499，1144，1116，733，696cm-1；MSm/z 650(M+，0.5％)，319，181，91.
另外，四-O-苄基(+)-儿茶素可以采用H.Kawamoto等，木材学会志(Mokuzai Gakkaishi)，37，(5)488～493(1991)所述方法、采用碳酸钾和苄基溴在DMF中进行制备。儿茶素在2-和3-位的部分外消旋见述于M.-C.Pierre等，四面体报道，38，(32)5639～5642(1997)。
                   实例2
(2R)-5，7，3′，4′-四(苄氧基)黄烷-3-酮的制备
将新制备的Dess-Martin高碘酸盐(periodinane)(39.0g，92mmol，采用D.B.Dess and J.C.Martin，J.Am.Chem.Soc.113，7277-7287(1991)和R.E.Ireland和L.Liu，J.Org.Chem.58，2899(1993))所述方法制备)，在室温下一次全部加入到搅拌着的、按实例1的四-O-苄基儿茶素(54.4g，83.8mmol)的二氯甲烷(420ml)溶液中。在1.5h期间内，将约30ml水饱和的二氯甲烷滴加到反应混合物中，形成混浊琥珀色溶液(S.D.Meyer和S.L.Schreiber，J.Org.Chem.，59，7549～7552(1994))。在20min之后，将反应混合物用碳酸钠饱和溶液(NaHCO3，500ml)和10％Na2S2O3·5H2O水溶液(200ml)稀释。进行相分离，水相用50ml二氯甲烷萃取。混合的有机相经硅胶过滤(24×9cm，氯仿/醋酸乙酯9∶1)。洗脱液经蒸发，真空干燥，得到50.1(92％)经氯仿/醚重结晶的提纯的酮：mp 144-144.5℃；[α]D+38.5°，[α]546+48.7°(氯仿，c20.8g/L)；1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.26(m，20H)，6.96(s，1H)，6.88，6，86(ABq，2H，J＝8Hz，B部分d具有J＝1.5Hz)，6.35(窄ABq，2H)，5.24(s，1H)，5.14(s，2H)，5.10(窄ABq，2H)，5.02(s，2H)，5.01(s，2H)，3.61，3.45(ABq，2H，J＝21.5Hz).
                 实例3
5，7，3′，4′-四-O-苄基表儿茶素的制备
将1M三-仲丁基氢硼化锂的四氢呋喃(此后本文称为THF)溶液(100ml，L-Selectride_，Aldrich化学公司(Milwaukee.WI)出售)加入到氩气氛围下搅拌着的0℃无水溴化锂(LiBr)(34.9g，402mmol)的100ml无水THF溶液中。将所得混合物采用丙酮/CO2浴冷却至-78℃，随后滴加按照实例2的黄烷酮(50.1g，77.2mmol)在400ml无水THF中的溶液，历时50min。在-78℃下继续搅拌135min。除去冷却浴，将360ml 2.5M氢氧化钠(NaOH)水溶液加到反应混合物中。将反应烧瓶置于室温水浴中并加入35％H2O2水溶液(90ml)和乙醇(270ml)的混合物，历时130min。继续搅拌过夜。加入氯仿700ml，以溶解结晶产物，进行相分离，水相经CHCl3(50ml)萃取，混合的有机相经MgSO4干燥、蒸发和真空干燥，得到56.6g粗产品。将该产物溶解于600ml醋酸乙酯(EtOAc)和乙醇(EtOH)(2∶3)的沸腾的混合物中，并使其在室温下，然后在冷藏室中进行结晶。产物经吸滤分离，用2×50ml冷(-20℃)EtOAc/EtOH(1∶3)洗涤，先在室温下真空干燥，然后在80℃下真空干燥，得到35.4g(70％)浅黄色固体。蒸发过的母液经硅胶，SiO2，过滤(14×6.5cm，CHCl3，然后CHCl3/EtOAc12∶1)，洗脱液浓缩至40ml，用60ml乙醇稀释残渣，得到另外5.5g(11％)O-苄基表儿茶素浅黄色固体：mp 129.5-130℃(自EtOAc/EtOH)；[α]D-27.7°，[α]546-33.4°(EtOAc，c 21.6g/L)；1H NMR(CDCl3)δ7.48-7.25(m，20H)，7.14(s，1H)，7.00，6.97(ABq，2H，J＝8.5Hz，A部分d具有J＝1.5Hz)，6.27(s，2H)，5.19(s，2H)，5.18(s，2H)，5.02(s，2H)，5.01(s，2H)，4.91(s，1H)，4.21(br s，1H)，3.00，2.92(ABq，2H，J＝17.5Hz，二部分d分别具有J＝1.5and 4Hz，)，1.66(d，IH，J＝5.5Hz)；C43H38O6分析计算值：C，79.36；H，5.89.实测值：C，79.12：H，5.99.
                        实例4
(2R，3S，4S)-5，7，3′，4′-四-O-苄基-4-
         (2-羟乙氧基)表儿茶素的制备
将乙二醇(6.4ml，115mmol，5.8当量)在室温下、同时搅拌下加入到按照实例3的四-O-苄基表儿茶素(12.75g，19.6mmol)在130ml无水二氯甲烷中的溶液中，随后加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ，8.9g，39.2mmol，2.0当量)，同时进行剧烈搅拌(J.A.Steenkamp等，四面体能报，26，(25)，3045～3048(1985))。在约2小时之后，将4-二甲基氨基吡啶(DMAP，4.8g，39.2mmol)加到反应混合物中，形成暗绿色沉淀。在搅拌另外5min之后，加入100g硅胶，在减压下浓缩所得混合物。将残渣置于硅胶柱(11×6.5cm)的顶部，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，在减压下浓缩洗脱液。所得粗产物再经色谱以硅胶(39×10cm，EtOAc/己烷(1∶2)，随后EtOAc/己烷(2∶3))提纯，经蒸发和真空干燥之后，得到7.3g(52％)经乙腈重结晶的、为泡沫或固体形态的苄基-4-(2-羟基乙氧基)表儿茶素：mp
120-121℃；1H NMR(CDCl3)δ7.48-7.26(m，20H)，7.14(d，J＝1.5Hz)，7.02，6.97(ABq，2H，J＝8Hz，A部分d具有J＝1.5Hz)，6.29，6.26(ABq，2H，J＝2Hz)，5.19(s，2H)，5.17(s，2H)，5.10(s，1H)，5.08，5.02(ABq，2H，部分被隐蔽)，5.00(s，2H)，4.59(d，1R，J＝2.5Hz)，3.95(br，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.72-3.57(m，3H)，2.17(br，1H)，1.64(d，1H，J＝5.5Hz)；IR(薄膜)3450(br)，1616，1592，1512，1152，1114，735，697cm-1.分析计算值C45H42O8：C，76.04；H，5.96.实测值：C，76.57；H，6.02.
                 实例5
O-苄基表儿茶素(4β→8)低聚物的制备
向按照实例4的苄基-4-(2-羟乙氧基)表儿茶素(3.28g，4.6mmol)和按照实例3的四-O-苄基-表儿茶素(12.0g，18.4mmol，4当量)在无水THF(40ml)和无水二氯甲烷(50ml)中的冷的(0℃)搅拌的溶液中，在10min滴加四氯化钛(4.6ml 1MTiCl4二氯甲烷溶液)(H.Kawamoto等，木材学会志，37，(5)448～493(1991))。所得琥珀色溶液在冰浴中搅拌5min，然后在室温下搅拌90min。加入30ml饱和NaHCO3水溶液和100ml水终止反应(所得pH为8)。所得混合物经二氯甲烷萃取(2×20ml)。混合的有机层经50ml水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发和真空干燥。所得玻璃状物质溶解于二氯甲烷(CH2Cl2)中并在室温下静置，沉积出桃红色固体。过滤出固体，用3×15ml CH2Cl2/己烷(1∶1)洗涤，并真空干燥，得到6.1g回收的四-O-苄基表儿茶素。蒸发了的母液经硅胶色谱柱(45×5.2cm)分离出低聚物。用CH2Cl2/己烷/EtOAc(13∶13∶1)洗脱，提供另外4.9g回收的四-O-苄基表儿茶素，以后得到2.17g粗O-苄基二聚物。采用二氯甲烷/己烷/EtOAc(10∶10∶1)完成二聚物洗脱。采用二氯甲烷/己烷/EtOAc(8∶8∶1至6∶6∶1)得到0.98g粗O-苄基三聚物和0.59g高级低聚物的洗出物。二聚物和三聚物再经硅胶柱制备HPLC提纯，采用醋酸乙酯/己烷或醋酸乙酯/异辛烷作洗脱液。采用UV检测器，在265或280nm进行峰值检测。三聚物：MS(MALDT-TOF，DHBA基质)m/z(M+H+)1949.4；C129H110O18计算值：1947.8；(M+Na+)1971.2；C129H110O18Na计算值：1969.8；(M+K+)1988.3；C129H110O18K计算值：1985.7。
                     实例6
               表儿茶素二聚物的制备
向按照实例5的O-苄基-二聚物(22.3mg，17.2μmol)在0.5ml醋酸乙酯中的溶液顺序加入2ml甲醇和7.2mg 10％Pd/C。所得混合物在1bar H2下搅拌3小时，并经棉过滤。滤渣用甲醇洗涤，并将混合的滤液蒸发。粗产物的NMR谱说明存在苄基化物质。为此重复该步骤，采用催化剂的量增加到17.5mg，时间延长到3.7h。粗多酚二聚物(9.6mg)经制备HPLC提纯(C18反相柱，水/甲醇(85∶15)，加入0.5％乙酸，检测在265nm)，得到4.5mg(45％)无定形薄膜形式多酚二聚物。1HNMR(300MHz，丙酮-d6/D2O 3∶1(v/v)，TMS)δ7.19(br，1H)，7.01(重叠s+br，2H)，6.86-6.65(m，4H)，6.03(br，3H)，5.10(br，1H)，5.00(br，1H)，4.69(br，1H)，3.97(s，1H)，2.92，2.76(br ABq，2H，J＝17Hz)；MS(MALDI-TOF，DHBA基质)m/z(M+K+)616.8；C30H26O12K计算值：617.1；(M+Na+)600.8；C30H26O12Na计算值：601.1.
                    实例7
       O-苄基表儿茶素二聚物二棓酸盐的制备
向三-O-苄基棓酸(38mg，87μmol，5当量)、DMF(1μl)在二氯甲烷(0.6ml)中的溶液，加入草酰氯(15μl，172μmol，10当量)。所得反应混合物在室温下搅拌约1h，经蒸发和真空干燥得到三-O-苄基棓酰氯。将按照实例5的O-苄基-二聚物(22.5mg，17.3μmol)在无水吡啶(0.5ml)中的溶液在室温下加到粗棓酰氯中，所得混合物搅拌44.5h。在加20μl水之后，继续搅拌2.5h，随后加入10ml5％HCl。所得混合物用二氯甲烷(3×5ml)萃取，混合的有机相经MgSO4干燥，蒸发和用EtOAc/CHCl3(1∶19)经硅胶过滤提纯。洗脱液经提浓和真空干燥，得到36.0mg(97％)无色薄膜形式的O-苄基二聚物二棓酸盐：[α]D-53.3°，[α]546
-65.6°(CH2Cl2，c15.g/L)；IR(薄膜)1720，1591，1498，1428，1196，1112，736，696cm-1；MS(MALDI-TOF，DHBA基质)m/z(M+K+)2181.8；C142H118O20K计算值：2181.8；(M+Na+)2165.9；C142H118O20Na计算值：2165.8.
                  实例8
        表儿茶素二聚物二棓酸盐的制备
向按照实例7的O-苄基二聚物二棓酸盐(33.8mg，15.8μmol)在4ml THF中的溶液，顺序加入4ml甲醇、0.2ml水和42mg20％Pd(OH)2/C。所得混合物在1巴H2下搅拌75min，经棉过滤。滤渣用2.2ml甲醇/H2O(10∶1)洗涤，混合的滤液在减压下浓缩，得到14.2mg浅黄色、无定形粗产品。将7.2mg等分试样经制备HPLC提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷；在280nm下检测)，得到5.0mg(71％)混浊浅桃红玻璃态、未能除去少量乙醇和乙酸的多酚二聚物二棓酸盐：1H NMR(丙酮-d6/D2O)3∶1v/v，TMS，最大信号宽度)δ7.08(s，2H，清晰)，7.1-6.7(m，7H)，6.66(d，1H，清晰，J＝8Hz)，6.17(s，1H)，5.94(s，2H)，5.70(s，1H)，5.49(s，1H)，5.44(s，1H)，4.9(很宽(br)，1H)，4.80(s，1H)，3.08，2.88(ABq，2H，J＝17Hz，A部分d，J＝4Hz)；MS(MALDI-TOF，DHBA基质)m/z(M+Na+)904.9；C44H34O20Na计算值：905.2.
                实例9
       O-苄基表儿茶素三聚物三棓酸盐的制备
采用实例7所述步骤，从按照实例5的O-苄基三聚物制备O-苄基三聚物三棓酸盐，经HPLC(条件：硅胶、乙酸乙酯/己烷，280nm)提纯之后得到78％收率；1H NMR：极其复杂；IR(薄膜)3031，1719，1594，1498，1428，1116，735，696cm-1。
                 实例10
        表儿茶素三聚物三棓酸盐的制备
采用实例8所述步骤，从按照实例9的O-苄基三聚物三棓酸盐制备多酚三聚物三棓酸盐，经HPLC提纯之后，得到60％收率。(B在A中C18反相梯度15～25％，其中A是0.5vol％乙酸(AcOH)水溶液，B是0.5％AcOH乙醇溶液，280nm)；
1H NMR(300MHz.D2O/丙酮-d61∶3(v/v))δ7.10(s，2H)，7.1-6.88(m，7H)，6.82-6.70(m，3H)，6.68-6.60.
                实例11
    8-溴-5，7，3′，4′-四-O-苄基表儿茶素的制备
方法A：向116mg(178μmol)四-O-苄基表儿茶素在4ml无水CH2Cl2中的溶液，在冰冷却和搅拌下，加入32mg(180μmol)N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。在0℃下继续搅拌100min，将所得溶液浓缩，残渣经色谱法以硅胶(15×1.8cm)用CHCl3/EtOAc(25∶1)进行提纯。从CHCl3/乙醇结晶得到110mg(85％)无色、似棉花的固体。Mp 137.5℃；[α]D-50.4°，[α]546-60.7°(c17.3g/L，EtOAc)；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ7.5-7.25(m，20H)，7.23(d，1H，J＝1.5Hz)，7.03，6.98(ABq，2H，J＝8.5Hz，A部分d具有J＝1Hz)，6.25(s，1H)，5.22(s，2H)，5.19(s，2H)，5.11(s，2H)，5.02，4.96(ABq，2H，J＝9Hz)，4.98(s，1H)，4.27(br s，1H)，3.04，2.90(ABq，2H，J＝17.5Hz，两部分d分别具有J＝1.5 and 4Hz，)，1.58(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ156.86，154.79，151.65，149.09，148.73，137.31，137.15，136.77，136.72，130.82，128.67，128.65，128.58，128.56，128.09，127.98，127.87，127.50，127.31，127.25，127.13，118.91，115.17，113.07，102.85，93.07，78.62，71.35，71.20，70.31，65.92，28.00；IR(矿物油悬浮液)3571，1606，1581，1518，1184，1129，771，732，694cm-1；MSm/z399/397(1/1％)，332(1％0)，181(8％)，91(100％).C43H37O6Br分析计算值：C，70.78；H，5.11.实测值：C，70.47；H，5.10.
方法B：向563mg(771μmol)按实例1所述方法制备的5，7，3′，4-四-8-溴儿茶素在5ml  CH2Cl2中的溶液，在室温下一次全部加入425mg(1.00mmol)Dess-Martin高碘酸盐。滴加水饱和CH2Cl240min，至产生微混浊。在另外20min之后，加入饱和NaHCO3溶液和10％Na2S2O3·5H2O水溶液各20ml。进行相分离，水相用3×15ml醚萃取。浓缩混合的有机相，经硅胶(20×2.5cm，醚/己烷1∶1)过滤残渣。洗脱液经蒸发和真空干燥，得到522mg(93％)无色泡沫形式的酮：1H NMR(CDCl3δ7.47-7.25(m，20H)，7.04(d，1H，J＝1Hz)，6.85，6.81(ABq，2H，J＝8.5Hz，B部分d具有＝8.5Hz)，3.52，3.48(ABq，2H，J＝21.5Hz)；13C NMR(CDCl3δ203.99，155.55，155.40，150.68，148.98，137.06，136.90，136.28，136.04，128.64，128.62，128.46，128.41，128.22，128.05，127.78，127.76，127.35，127.17，127.13，127.08，126.99，118.86，114.59，112.43，103.54，93.96，93.87，82.91，71.25，71.04，70.98，70.38，33.30；IR(薄膜)1734，1605，1513，1099，737 696cm-1.
向598mg(822μmol)上述粗酮在8.2ml无水THF中的溶液，在10min内，滴加1.23ml 1M三仲丁基氢硼化锂(L-Selectride_)。在-78℃下搅拌3h之后，起始原料仍可在反应混合物中经薄层色谱法，“TLC”，(SiO2，EtOAc/己烷1∶3)检测出，加入另外1.23ml还原剂。再继续搅拌4h，同时逐渐升温至-4℃。在继续冷却下加入NaOH水溶液(2.5M，6ml)和4ml 35％H2O2水溶液；因放热使浴温升至+12℃。在水浴中继续搅拌一夜，然后使所得混合物部分蒸发，再加入20ml醚和10ml  EtOAc。进行相分离，用50ml EtOAc萃取水相。混合的有机相经蒸发，残渣经色谱以硅胶(23×2.5cm)用EtOAc/hexane 1∶3进行提纯，得到327mg(55％)浅黄色泡沫形式的产物。
                  实例12
        O-甲基表儿茶素四聚物的制备
采用实例11的任一方法将O-甲基表儿茶素三聚物(按照实例1～5制备，只是在实例1中，使用甲基碘或硫酸二甲酯和碳酸钾在丙酮中制备防护了的单体，四-O-甲基儿茶素)在顶表儿茶素部分的8位溴化。所得溴衍生物与按照实例5的5，7，3′，4′-四-O-甲基-4-(2-羟乙氧基)表儿茶素反应，生成下述四聚物的混合物，该四聚物具有连接到主要是底和中表儿茶素部分的6-位的第四表儿茶素，以及生成更高级的低聚物。所需要的中间体，
Figure C9881194100561
采用制备HPLC如实例11那样分离出。所提纯的中间体通过下述方法脱溴；即，在低温下，优选在-78℃下，采用过量烷基锂，优选正或叔丁基锂，处理其THF溶液；以及，通过加入诸如水或醇的弱质子酸使所得的含锂的防护了的支链四聚物的溶液或悬浮体质子化。
                      实例13
           O-苄基表儿茶素四聚物四棓酸盐的制备
O-苄基表儿茶素四聚物四棓酸盐是，采用实例7叙述的方法，自按照实例12的O-苄基表儿茶素四聚物制得的。
                     实例14
          表儿茶素四聚物四棓酸盐的制备
表儿茶素四聚物四棓酸盐是，采用实例8叙述的方法，自按照实例13的O-苄基表儿茶素四聚物四棓酸盐制备的。
                     实例15
          3，5，7，3′，4-五-O-苄基-8-溴表儿茶素
向53mg(1.3mmol)氢化钠(60％在矿物油中的悬浮体)中，在搅拌下，0℃，N2气下，加入738mg(1.01mmol)在2ml无水DMF中的5，7，3′，4-四-O-苄基-8-溴表儿茶素。在10min后，加入0.18ml(1.5mmol)纯苄基溴。所得混合物在0℃下搅拌145min，在室温下搅拌5.5h，然后加入0.1ml水。以SiO2(27×2.6cm)、用EtOAc/己烷1∶4经色谱法，以及真空干燥(室温，然后80℃)，得到650mg(78％)浅黄色玻璃态产物：
         [α]D-52.6°，[α]546-63.4°(EtOAc，c17.9gL-1)；1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.14(m，23H)，6.99(m，2H)，6.94，6.91(ABq，2H，J＝8.5Hz，A部分d具有J＝1.5Hz)，6.23(s，1H)，5.19(s，2H)，5.11(s，5H)，4.97(S，2H)，4.38，4.30(ABq，2H，J＝12.5Hz)，3.97(窄m，1H)，2.95，2.80(ABq，2H，J＝17Hz，两部分d具有J＝3.5and 4.5Hz，resp.)；13CNMR(CDCl3)δ156.44，154.62，151.94，148.65，137.92，137.41，137.26，136.75，136.71，131.68，128.56，128.53，128.38，128.12，128.00，127.85，127.70，127.62，127.43，127.33，127.25，127.19，127.02，119.15，114.74，113.29，103.40，93.11，92.76，78.06，72.13，71.32，71.26，71.21，70.83，70.22，24.73；IR(薄膜)1605，1580，1513，1454，1346，1265，1125，1095，735，697；IR(薄膜)1605，1580，1513，1454，1346，1265，1125，1095，735，697cm-1.C50H43O6Br分析计算值：C，73.26；H，5.29.实测值C，72.81；H，5.12.
                   实例16
        5，7，3′，4-四-O-苄基-6，8-二溴表儿茶素
向334mg(914μmol)5，7，3′，4-四-O-苄基表儿茶素在10ml无水CH2Cl2中的溶液，在冰冷却下，一次全部加入192mg(1.08mmol)重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。所得反应混合物在0℃搅拌45min，在室温下搅拌17h。加入200mg  Na2S2O3·5H2O在5ml水中的溶液。在短暂搅拌之后，进行相分离，水相用5ml CH2Cl2萃取，混合的有机相经MgSO4干燥和蒸发。以硅胶(30×2.6cm)、用EtOAc/CHCl3/己烷1∶12∶7经色谱法(以便除去痕量副产物)，然后用3∶12∶7，随后蒸发和真空干燥，得到362mg(87％)无色泡沫状二溴化物：
[α]546-58.2°，(EtOAc，c 13.5gL-1)；1HNMR(CDCl3)δ7.64(d，2H，J＝7Hz)，7.52-7.26(m，18H)，7.17(s，1H)，7.03，6.97(s，2H)，5.20(s，2H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，5.01，4.97(ABq，2H，J＝11Hz)，4.99(s，1h)，4.19(窄m，1H)，3.04，2.87(ABq，J＝17.5Hz，两部分d分别具有J＝1.5 and 3.5Hz，)，1.55(d，1H，J＝3.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ154.43，152.57，151.09，149.03，148.82，137.10，136.94，136.50，136.37，130.13，128.52，128.50，128.48，128.47，128.43，128.35，128.32，128.16，127.82，127.81，127.36，127.20，118.81，115.06，112.91，112.30，105.23 103.25，78.80，74.61，74.55，71.24，71.14，65.33，28.75；IR(薄膜)，1734，1606，1513，1369，1266，1184，1113，1083，735，697cm-1.C43H36O6Br2分析计算值：C，63.88；H，4.49.实测值：C，64.17；H，4.45.
                       实例17
       5，7，3′，4′-四-O-苄基-6，8，6′-三溴表儿茶素
向1.72g(2.65mmol)5，7，3′，4′-四-O-苄基表儿茶素在26ml无水CH2Cl2中的溶液，在冰冷却下，一次全部加入1.89g(10.6mmol)重结晶过的N-溴琥珀酰亚胺。所得反应混合物在0℃搅拌1h，在室温下搅拌20h。加入3g  Na2S2O3·5H2O在25ml水中的溶液。部分相分离发生在只是加入30ml盐水、230ml水和130ml CH2Cl2之后。将残余乳液放置一边，用100ml CH2Cl2萃取水相，将所得有机相和200ml水在具有乳液的分离漏斗中振荡。相分离尚未完成，将剩余乳液用100ml CH2Cl2萃取最后一次。混合的有机组经MgSO4干燥和浓缩。以硅胶(17×4.5cm)用EtOAc/CHCl3/己烷1∶12∶7，然后1∶15∶4，经色谱法，随后经蒸发和真空干燥，得到2.01g(85％)浅褐色固态三溴化物。经CHCl3/EtOH重结晶获得分析样品：mp154-156℃；[α]D-112°，[α]546-135°(EtOAc，c9.7gL-1)；1H NMR(CDCl3δ7.66(d，2H，6.5Hz)，7.52(d，2H，J＝6.5Hz)，7.48-7.26(m，17H)，7.14(s，1H)，5.28(s，1H)，5.23(s，2H)，5.17(s，2H)，5.06(s，2H)，5.02(s，2H)，4.44(窄m，1H)，3.10，2.95(ABq，J＝17Hz，A部分br，B部分：d with J＝4Hz)，1.35(d，1H，J＝4Hz)；13CNMR(CDCl3δ154.54，152.53，151.09，149.15，148.32，136,49，136.44，136.40，136.31，128.72，128.54，128.52，128.48，128.42，128.36，128.33，128.16，128.02，127.89，127.41，127.27，118.84，114.58，112.30，111.42，105.38，103.14，78.61，74.62，74.58，71.46，70.96，62.66，28.99；IR(薄膜)1499，1385，1367，1266，1182，1109，1083，734，695cm-1.C43H35O6Br3分析计算值：C，58.20；H，3.98.实测值：C，58.52；H，3.80.
                    实例18
   (2R，3S，4S)-5，7，3′，4′-四-O-苄基-8-溴
            -4-(2-羟乙氧基)表儿茶素
方法A：向202mg(284μmol)(2R，3S，4S)-5，7，3′，4′-四-O-苄基-4-(2-羟乙氧基)表儿茶素在4ml CH2Cl2中的溶液，在-78℃下，一次全部加入51mg(286μmol)重结晶的N-溴琥珀酰亚胺。所得反应混合物在缓和冷却浴中搅拌65min，之后其温度达到0℃。加入50mg Na2S2O3·5H2O在1ml水中的溶液，除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌15min。进行相分离，用5ml CH2Cl2萃取有机相。混合的有机相经MgSO4干燥，浓缩，以及经以硅胶(33×1.6cm)，用EtOAc/己烷1∶1经色谱法提纯(注1)。在起始原料和含有类似含量的两个成分的混合部分流出之后，收集主要由所要求的产物组成的部分。该部分进一步采用制备HPLC提纯(WhatmanPartisil 10,500×9.4mm，EtOAc/己烷1∶1，5ml/min，在280nm下检测)。分离出tR＝14.4min的主峰：1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.25(m，20H)，7.23(d，1H，J＝1Hz)，7.05，6.98(ABq，2H，J＝8Hz，A部分d具有J＝1.5Hz)，6.28(s，1H)，5.23(s，3H)，5.19(s，2H)，5.12(s，2H)，5.05，4.99(ABq，2H，J＝11.5Hz)，4.63(d，1H，J＝3Hz)，4.03(br，1H)，3.83-3.76(m，1H)，3.74-3.56(m，3H)，2.11(br，1H)，1.57(br，1H)；13C NMR(CDCl3)δ158.30，156.61，152.17，149.09，148.73，137.18，137.07，136.39，136.02，130.04，128.68，128.61，128.49，128.46，128.33，127.98，127.79，127.60，127.45，127.23，126.93，118.95，115.16，113.24，103.36，92.78，75.05，71.30，71.21，71.09，70.83，70.70，70.23，67.90，61.89；IR(薄膜)3380(br)，1603，1577，1514，1187，1130，1111，733，696cm-1.
方法B：向44.1mg(43.3μmol)实例19的双(TBDMS)醚在0.4ml无水THF中的溶液，加入0.19ml氟化四丁基铵溶液(1M，在THF中)。所得混合物在密闭烧瓶中搅拌4h，然后蒸发，残渣以硅胶(15×1.8cm)用EtOAc/CHCl3/己烷1∶12∶7(除去初流出物)，然后1∶19∶0，经色谱法提纯。洗脱液经蒸发、真空干燥，得到32.7mg(96％)无色薄膜状产物。
                      实例19
      (2R，3S，4S)-5，7，3′，4′-四-O-苄基-3-O-(叔
          丁基二甲基甲硅烷基)-4-[2-[(叔丁基
          二甲基甲硅烷基)氧]乙氧基]表儿茶素
向2.18g(3.07mmol)(2R，3S，4S)-5，7，3′，4′-四-O-苄基-4-(2-羟乙氧基)表儿茶素和0.63g(9.2mmol)咪唑在5ml无水DMF的溶液，在室温下，一次全部加入1.30g(8.6mmol，2.8当量)叔丁基二甲基甲硅烷基氯。将混合物在塞好的烧瓶中于室温下搅拌24h，然后经硅胶(33×3.7cm)用EtOAc/己烷1∶6直接过滤，经蒸发和真空干燥之后，得到2.63g(91％)无色玻璃状产物：[α]D+3.9°，[α]546+4.7°(EtOAc，c  9.0gL-1)；1H NMR(CDCl3])δ7.51-7.28(m，20H)，7.12(d，1H，J＝1Hz)，6.98，6.93(ABq，2H，J＝8Hz，A部分d具有J＝1Hz)，6.24，6.22(ABq，2H，J＝2Hz)，5.19，5.14(ABq，2H，部分被隐蔽)，5.17(s，2H)，5.09-4.96(2重叠ABq，4H)，4.50(d，1H，J＝3Hz}，3.89(br d，1H，J＝2.5Hz)，3.69(m，4H)，0.88(s，9H)，0.67(s，9H)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H)，-0.21(s，3H)，-0.48(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ160.12，159.39，156.63，148.88，148.30，137.37，137.02，136.83，132.65，128.53，128.49，128.42，128.38，127.94，127.82，127.75.127.67，127.62，127.51，127.33，127.26，120,14，115.28，114.29，102.23，94.28，93.17，75.22，71.5，71.40，70.63，70.32，70.11，69.98，69.61，62.71，25.95，25.59，18.38，17.90，-5.10，-5,18，-5.25，-5.40；IR(薄膜)2952，2928，2855，1616，1593，1257，1153，1136，1108，835，777，735，696cm-1.C57H70O8Si12分析计算值：C，72.88；H，7.51.实测值：C，73.35；H，7.04.
                    实例20
   (2R，3S，4S)-5，7，3′，4′-四-O-苄基-8-溴
       -3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-[2
    -[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]乙氧基]表儿茶素
向2.61g(2.78mmol)(2R，3S，4S)-5，7，3′，4′-四-O-苄基-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]乙氧基]表儿茶素在35ml  CH2Cl2中的溶液，在-78℃下，一次全部加入500mg(2.81mmol)的重结晶N-溴琥珀酰亚胺。所得反应混合物在缓和的冷却浴中搅拌6h，之后其温度达到+20℃。加入0.5g Na2S2O3·5H2O在10ml水中的溶液，除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌10min。进行相分相，有机相用5ml CH2Cl2萃取。混合的有机相经浓缩，和经硅胶用EtOAc/己烷1∶4过滤。蒸发、真空干燥，得到2.72g(96％)无色玻璃状产物：[α]D-25.8°，[α]546-31.6°(EtOAc，c 20.2gL-1)；1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.25(m，20H)，7.22(s，1H)，6.98，6.94(ABq，2H，J＝8Hz，A部分br)，6.22(s，1H)，5.30(s，1H)，5.19(s，2H)，5.17(s，2H)，5.11(s，2H)，5.06，4.98(ABq，2H，J＝12Hz)，4.54(d，1H，J＝3Hz)，3.94(br d，1H，J＝2.5Hz)，3.73-3.60(m，4H)，0.88(s，9H)，0.60(s，9H)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H)，-0.24(s，3H)，-0.56(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ158.04，156.11，152,88，148,92，148.05，137.42，137.31，136.62，136.59，132.24，128.59，128.52，128.41，128.37，128.01，127.85，127.69，127.63，127.45，127.31，127.19，126.99，119.46，115.41，113.76，103.75，92.61，91.79，75.78，71.60，71.05，71.03，70.61，70.47，70.14，69.30，62.65，25.94，25.47，18.39，17.90，-5,10，-5.19，-5.50；IR(薄膜)2952，2928，285，1605，1578，1257，1186，1135，1114，835，777，735，696cm-1.C57H69O8BrSi2分析计算值：：C，67.24；H，6.83.实测值：C，67.35；H，6.57.
                       实例21
(2R，3S，4S)-5，7，3′，4′-四-O-苄基-6，8，6′-三溴
        -3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-[2-[(叔
        丁基二甲基甲硅烷基)氧]乙氧基]表儿茶素
向96.0mg(94.3μmol)(2R，3S，4S)-5，7，3′，4′-四-O-苄基-8-溴-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]乙氧基]表儿茶素在1.2ml CH2Cl2中的溶液，在室温下，全部一次加入65mg(365μmol，3.87当量)重结晶过的N-溴琥珀酰亚胺。所得反应混合物在室温下保持20.5h，然后加入0.5gNa2S2O3·5H2O在5ml水中的溶液，并将混合物在室温下搅拌10min。进行相分离，有机相用2×5ml CH2Cl2萃取。混合的有机相经浓缩，经硅胶(34×1.1cm)用EtOAc/己烷1∶12过滤。蒸发、真空干燥，得到90.3mg(81％)无色玻璃状产物：[α]546-74.1°(EtOAc，c 9.0gL-1)；1H NMR(CDCl3)δ7.64(d，2H，J＝7Hz)，7.60(d，2H，J＝7Hz)，7.49-7.28(m，17H)，7.13(s，1H)，5.62(s，1H)，5.24，4.97(ABq，2H.J＝11Hz)，5.16(s，4H)，5.09(s，2H)，4.53，4.43(ABq，2H.J＝2.5Hz，B部分br)，3.09-381(m，1H)，3.80-3.71(m，3H)，0.84(s，9H)，0.65(s，9H)，-0.02(s，3H)，-0.16(s，3H)，-0.57(s，3H)(一个Si-CH3信号推测与TMS一致)；13C NMR(CDCl3)δ156.15，154.11，153.92，148.72，148.65，136.90，136.69，136.58，136.38，129.61，128.52，128.50，128.45，128.43，128.32，128.16，127.94，127.91，127.64，127.44，127.33，119.23，115.83，113.33，110.94，104.76，103.01，75.85，75.64，74.56，71.75，71.50，70.89，70.79，64.27，62.55，25.97，25.58，18.44，17.73，-5.24，-5.30，-5.80；IR(薄膜)2927，2856，1499，1360，1259，1106，836cm-1.
                      实例22
 (2R，3S，4S)-5，7，3′，4′-四-O-苄基-6，8，6′-
           四溴-4-(2-羟乙氧基)表儿茶素
向73.4mg  (62.4μmol)双(TBDMS)醚在0.4ml无水THF中的溶液，加入0.25ml氟化四丁基铵溶液(1M，在THF中)。将混合物在密封烧瓶中搅拌2.5h，然后进行蒸发，残渣以硅胶(15×1cm)用EtOAc/己烷1∶2经色谱法提纯(除去初流出物)，然后用1∶1者进行提纯。经过蒸发的洗脱液进一步通过制备薄层色谱法(SiO2，200×200×2mm，EtOAc/己烷1∶1)提纯，制得44.8mg(76％)无色薄膜状产物：
                        [α]D-81.6°，[α]546-98.3°(EtOAc，c10.1gL-1)；1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H.J＝6.5Hz)，7.54(d，2H.J＝6.5Hz)，7.48-7.24(m，17H)，7.13(s，1H)，5.57(s，1H)，5.24，5.08(ABq，2H.J＝11Hz)，5.22，5.18(ABq，2H.J＝11.5Hz)，5.13(s，2H)，5.06(s，2H)，4.45(d，1H，J＝HZ)，4.25(br，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.72-3.58(m，3H)，2.11(br，1H)，1.48(br，1H)；13C NMR(CDCl3)156.24，154.70，151.52，149.24，148.39，136.50，136.38，136.18，128.60，128.58，128.52，128.51，128.49，128.44，128.09，128.06，128.03，127.94，127.46，127.27，118.92，115.03，112.99，111.33，105.40.103.41，76.04，75.08，74.66，71.50，71.08，71.03，70.96，64.12，61.95；IR(薄膜)3500(br)，1580，1500.1365，1262，1193.1121，1097，736，696cm-1.
                      实例23
   [5，7，3，4′-四-O-苄基-8-溴-3-O-(叔丁
   基二甲基甲硅烷基)表儿茶素]-(4，8)-
     (5，7，3′，4′-四-O-苄基表儿茶素)
向97.3mg(95.6μmol)(2R，3S，4S)-5，7，3′，4′-四-O-苄基-8-溴-3-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]乙氧基]表儿茶素和311mg(478μmol，5当量)5，7，3′，4′-四-O-苄基表儿茶素在0.85ml无水THF和1.1ml无水CH2Cl2中的溶液，在搅拌下，排除水分，在0℃下，加入0.10ml(0.10mmol)1M TiCl4在CH2Cl2中的溶液。在室温下140min之后，加入5ml饱和NaHCO3水溶液和10ml CH2Cl2，经相分离，水相用2×10ml CH2Cl2萃取。混合的有机相经MgSO4干燥，并进行蒸发，残渣经硅胶用EtOAc/甲苯1∶19过滤。蒸发和真空干燥得到239mg泡沫，泡沫的成分仅用制备HPLC(Whatman Partisil 10，500×9.4mm，EtOAc/甲苯1∶24，5ml/min，在290nm检测)就能够分离。从234mg该混合物，在tR10.3min得到34.8mg所要求的产物。剩余的少量杂质经另外的制备HPLC(Whatman Partisil 10，500×9.4mm，EtOAc/己烷1∶4，5ml/min，在280nm检测，tR 16.1min)除去，得到30.3mg(21％)玻璃状标题化合物：
                   [α]D+16.2°，[α]546+19.4°(EtOAc，c12.3gL-1)；1H NMR(CDCl3)(两个旋转异构体)δ7.5-6.7(m)，6.26(s)，6.22(s)，6.14(s)，6.09(s)，5.99(s)，5.52(s)，5.44(s)，5.20-4.71(m)，4.56，4.37(ABq，J＝12.5Hz)，4.12(br)，3.90(br s)，3.74(br)，3.03，2.95(ABq，少量旋转异构体，J＝17Hz，两部分d分别具有J＝2.5 and 3.5Hz，.)，2.92，2.81(ABq，大量旋转异构体，J＝18Hz，B：部分d具有)J＝4.5Hz)，1.35(s)，0.54(s)，0.50(s)，-0.31(s)，-0.54(s)；IR(薄膜)2927，1603，1512，1267，1111，734，696cm-1；MS(ES)m/z1512.8，1511.9，1510.8，1509.8，1508.8(M+NH4 +；
13C12C91H91 81BrNO12Si/12C92H91 81BrNO12Si/13C12C91H91 79BrNO12Si/12C92H91 79BrNO12Si计算值：1511.5/1510.5/1509.5/1508.5).
                     实例24
  (5，7，3′，4′-四-O-苄基-8-溴表儿茶素)-(4，8)-
        (5，7，3′，4′-四-O-苄基表儿茶素)
方法A：向78.6mg(99.5μmol)(2R，3S，4S)-5，7，3′，4′-四-O-苄基-8-溴-4-(2-羟乙氧基)表儿茶素和324mg(498μmol，5当量)5，7，3′，4′-四-O-苄基表儿茶素在0.85ml无水THF和1.1ml无水CH2Cl2中的溶液，在搅拌下，在排除水份下，在0℃下，加入0.10ml(0.10mmol)1M TiCl4在CH2Cl2中的溶液。在室温下3.5h之后，加入3ml饱和NaHCO3水溶液和10ml CH2Cl2，进行相分离，有机相经MgSO4干燥和蒸发。残渣以SiO2过滤，用EtOAc/CHCl3/己烷1∶12∶7顺序流出(除去大部分未反应的四-O-苄基表儿茶素)，然后以1∶19∶0进行。所要求的产物从蒸发过的粗产物经制备HPLC(Whatman Partisil 10,500×9.4mm，EtOAc/己烷1∶4，5ml/min，在280nm下检测，tR 27.5min)分离出，得到36.3mg(26％)玻璃状产物。
方法B：向60.4mg(46.5μmol)O-苄基化的表儿茶素4，8-二聚物在0.9ml无水CH2Cl2中的溶液，在-78℃下，一次全部加入8.3mg(47μmol)重结晶过的N-溴琥珀酰亚胺。搅拌反应混合物，在1.5h内缓缓升温至0℃，然后在0℃下搅拌40min。混合物的薄层色谱(SiO2，EtOAc/甲苯1∶9)显示，除了产物(Rf 0.43)之外，还存在具有与起始原料(Rf 0.49)相同淌度的一些物料。将混合物再冷却至-40℃，加入另外2.2mg(12μmol)NBS。在混合物经70min缓慢升温至0℃之后，混合物的薄层色谱保持不变；在室温下，用0.1gNa2S2O3·5H2O在2ml水中的溶液，在搅拌下，终止反应。进行相分离，水相用5ml CH2Cl2萃取。经蒸发，以硅胶(10×1.1cm)用EtOAc/CH2Cl2/己烷1∶6∶3进行过滤，再进行蒸发，得到65mg粗混合物，该混合物经制备TLC(SiO2，200×200×2mm，EtOAc/甲苯1∶15，进行2次)分离，再用制备HPLC(Whatman Partisil10,500×9.4nm，EtOAc/己烷1∶4，5ml/min，在280nm检测)进行提纯，借此得到的主产物，经NMR证明，与上述制得者相同：[α]D，[α]546+0.6°
(EtOAc，c 8.4gL-1)；1H NMR(CDCl3(两种旋转异构体)δ7.5-6.8(m)，6.78(d，J＝8Hz)，6.74(d，J＝1Hz)，6.34(s)，6.27(dd，J＝1，8Hz)，6.19(s)，6.16(s)，6.02(s)，5.56(s)，5.36(s)，5.2-4.95(m)，4.9-4.7(m)，4.60，4.36(ABq，J  ＝12Hz)，4.33(br)，4.11(br)，3.99(s)，3.80(br)，3.08-2.80(2ABq，少量旋转异构体A部分at 3.04，J＝17.5Hz，B部分不可察觉大量旋转异构体at2.96，2.85，J＝18Hz，B部分d具有J＝4.5Hz)，1.66(d，J＝5Hz)，1.58(d，J＝5Hz)，1.40(d，J＝3.5Hz)，1.28(部分与溶剂衍生的杂质重叠；IR(薄膜)1604，1512，1266，1117，735，696cm-1；MS (ES)m/z 1398.6，1397.6.1396.6，1395.6，1394.6(M+NH4 +；
13C12C85H77 81BrNO12/12C86H77 81BrNO12/13C12C85H77 79BrNO12/12C86H77 79BrNO12计算值：1397.5/1396.5/1395.5/1394.5)
                   实例25
                 细胞毒素活性
对表儿茶素二聚物二棓酸盐(缩写为ECDG)和表儿茶素三聚物三棓酸盐(缩写为ECTG)的抗某些乳腺癌细胞系统的活性进行了筛分，其结果图示于图1(a)～(d)。
所有人体肿瘤细胞系统均获自American Type CultureCollection。细胞在含有10％牛胎浆液没有抗菌素的IMEM中以单层进行培育。细胞维持在增湿的含5％CO2的37℃大气氛围中。
在受胰蛋白酶作用之后，计数细胞，并调节其浓度至每100ml为1,000～2,000个细胞。细胞增殖通过将细胞涂复在96池小标准液板上(1,000～2,000个细胞/池)进行测量。在每个池中加入100μL细胞之后，使细胞附着24h。在24h结束时，加入不同浓度的各种多酚衍生物，以便得到剂量反应结果。将多酚以2倍含量溶解在介质中，并将每种溶液100μl加入池中，按一式三份进行。接连几天，将板用50μl结晶紫(2.5g结晶紫溶解在125ml甲醇、375ml水中)染色15分钟。除去染剂，将板缓缓浸于冷水中以除去过量染剂。再重复洗涤二次，使板干燥。通过将100μl的0.1M柠檬酸钠/50％乙醇加到每个池中，使剩余染剂增溶。在增溶之后，在ELISA板式读数器上，在540nm下测定细胞数量(参照滤器，在410nm)。
在四天结束时的癌细胞系统增长，以对比物的百分增长的形式作图，以条形图示于图1(a)～(d)。误差条代表一式三份的三次测定的+/-标准偏差。数据表明，单体(表儿茶素)和合成表儿茶素二聚物没有显示对所研究的乳腺癌细胞系统的细胞毒性。然而，合成的表儿茶素二聚物二棓酸盐和合成的表儿茶素三聚物三棓酸盐得到相当于五聚物和/或表棓儿茶素棓酸盐的细胞毒素效应，特别是在较高剂量。
令人惊异地发现，二聚物双棓酸盐和三聚物三棓酸盐，与原始的二聚物和三聚物比较，具有较高的抗肿瘤活性。这些结果说明，原来的非活性可可前花青素低聚物的棓酸盐化作用大大增加了这些化合物的抗肿瘤活性。因此，二聚物的棓酸盐化提供了对在1997年4月2日提交的美国专利申请No 08/831,245中所述的应用有效的化合物。

Claims (33)

1.一种制备前花青素(4→6)或(4→8)低聚物的方法，其中，所述低聚物由下述单体单元组成，即每个单元均由偶联的前花青素单体组成；所述方法包括下述步骤：
(a)采用保护基团保护第一和第二前花青素单体的每个酚羟基基团，形成第一和第二保护了的前花青素单体，所述形成的单体独立地选自由下述通式表示的单体：
Figure C988119410002C1
其中
c是整数1～3；
d是整数1～4；
e是整数0～2；
f是整数0～2；
R1是H，OH或OR3；
R和R3独立地是保护基团；和
R2是卤素，
(b)使第一保护了的前花青素单体的4-位氧化官能化，形成具有下述通式的氧化官能化的保护了的前花青素单体：
Figure C988119410002C2
式中
c是整数1～3；
d是整数1～4；
e是整数0～2；
f是整数0～2；
y是整数2～6；
R1是H、OH或OR3；
R4是H或R5
R、R3和R5独立地是保护基团；和
R2是卤素；
(c)使第二保护了的前花青素单体与氧化官能化的保护了的前花青素单体在质子酸催化剂或路易斯酸催化剂的存在下偶联、形成保护了的前花青素(4→6)或(4→8)二聚物作为前花青素低聚物；和
(d)任选重复氧化官能化和偶联步骤，形成具有n个单体单元的前花青素(4→6)或(4→8)低聚物，其中n是整数3～18。
2.按照权利要求1的方法，其中，在至少一个保护了的前花青素单体中，至少一个R2是卤素。
3.按照权利要求1的方法，其中，对于所述第二保护了的前花青素单体来说，至少一个R2是卤素。
4.按照权利要求1的方法，其中，在氧化官能化的保护了的前花青素单体中R1是OR3或R4是R5。
5.按照权利要求4的方法，其中，R3是烷基甲硅烷基保护基团。
6.按照权利要求2的方法，其中，卤是溴。
7.按照权利要求6的方法，其中，所述保护了的前花青素单体是溴化的保护了的表儿茶素或溴化的保护了的儿茶素。
8.按照权利要求7的方法，其中，所述表儿茶素是8-溴表儿茶素或8-溴儿茶素。
9.按照权利要求7的方法，其中，所述表儿茶素是6，8，6′-三溴-表儿茶素或6，8，6′-三溴-儿茶素。
10.按照权利要求2的方法，其中，对于所述氧化官能化的保护了的前花青素单体来说，至少一个R2是卤素。
11.按照权利要求10的方法，其中，重复所述氧化官能化和偶联步骤，形成具有3～18个单体单元的卤化的前花青素(4→6)或(4→8)低聚物。
12.按照权利要求10的方法，其中，卤素是溴。
13.按照权利要求12的方法，其中，所述溴化的官能化的前花青素单体是溴化的官能化的表儿茶素或溴化的官能化的儿茶素。
14.按照权利要求13的方法，其中，所述表儿茶素是8-溴表儿茶素或8-溴化儿茶素。
15.按照权利要求13的方法，其中，所述表儿茶素是6，8，6′-三溴-表儿茶素或6，8，6′-三溴-儿茶素。
16.按照权利要求1的方法，其中，n是整数5～12。
17.按照权利要求1的方法，其中，使保护了的前花青素单体4-位氧化官能化的步骤，包括，采用醌氧化剂在二醇存在下使保护了的前花青素单体的4-位氧化官能化。
18.按照权利要求17的方法，其中，二醇是乙二醇，y是2。
19.按照权利要求1的方法，其中R独立地是C1～C4烷基、苄基、取代的苄基、含有C1～C6烷基或芳基取代基的甲硅烷基部分，其中芳基是苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基，和，当c或d是2和是相邻的时，是亚甲基、二苯基亚甲基或取代的二苯基亚甲基，其中所述取代的苄基或每个取代的苯基或取代的萘基可以含有选自下述的取代基：卤、硝基、氰基、如上所定义的芳基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基。
20.按照权利要求1的方法，还包括从前花青素(4→6)或(4→8)低聚物的酚羟基除去保护基团，以便形成未保护的前花青素(4→6)或(4→8)低聚物。
21.按照权利要求1的方法，其中R是苄基。
22.按照权利要求1和20中任何一项的方法，还包括形成前花青素低聚物衍生物的步骤，其方法包括：通过在至少一个单体单元的3-位使前花青素低聚物酯化，形成酯化的前花青素低聚物。
23.按照权利要求1和20中任何一项的方法，还包括形成前花青素(4→6)或(4→8)低聚物衍生物的步骤，其方法包括：通过在至少一个单体单元的3-位使前花青素低聚物糖基化，形成糖基化的前花青素(4→6)或(4→8)低聚物。
24.按照权利要求22的方法，其中至少一个单体单元的3-位转变成选自下述的衍生基团，即，-OC(O)芳基、-OC(O)-取代芳基、-OC(O)-苯乙烯基、和-OC(O)取代的苯乙烯基；其中，芳基是苯基或萘基，并且所述的取代芳基或取代苯乙烯基含有至少一个选自下述的取代基，即，卤、羟基、硝基、氰基、氨基、硫羟基、亚甲二氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基，C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、和C3～C8环烷氧基。
25.按照权利要求22的方法，其中，至少一个单体单元的3-位转变成衍生自选自下述酸的衍生基团，即，咖啡酸、肉桂酸、香豆酸、阿魏酸、棓酸、羟基苯甲酸和芥子酸。
26.按照权利要求23的方法，其中至少一个单体单元的3-位转变成选自下述的衍生基团，即，-O-苷或-O-取代苷，其中，取代的苷是被-C(O)芳基、-C(O)-取代芳基、-C(O)-苯乙烯基、或-C(O)-取代苯乙烯基所取代；其中芳基是苯基或萘基，并且所述取代的芳基或取代的苯乙烯基可以含有选自下述的取代基，即，卤、羟基、硝基、氰基、氨基、硫羟基、亚甲二氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、和C3～C8环烷氧基。
27.按照权利要求26的方法，其中，苷选自葡萄糖、半乳糖、木糖、鼠李糖和阿拉伯糖。
28.按照权利要求1～20中任何一项的方法，其中所生成的前花青素低聚物是具有下述通式的前花青素(4→6)或(4→8)低聚物：
Figure C988119410005C1
式中，
x是整数0～16；
c独立地是整数1～3；
d独立地是整数1～4；
e独立地是整数0～2；
f独立地是整数0～2；
R独立地选自氢、C1～C4烷基、苄基、取代苄基、含C1～C6烷基或芳基取代基的甲硅烷基部分，和当c或d是2和是相邻的时，是亚甲基、二苯基亚甲基或取代的二苯基亚甲基，其中，所述的取代的苄基或每一个取代的苯基可以含选自下述的取代基，即，卤、硝基、氰基、选自苯基、萘基、取代的苯基和取代的萘基的芳基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基，和C3～C8环烷氧基；和
R1选自氢、-O-苷、-O-取代的苷、-OC(O)-芳基、-OC(O)-取代的芳基、-OC(O)-苯乙烯基、和-OC(O)-取代的苯乙烯基；其中，取代的苷是被-C(O)-芳基、-C(O)-取代的芳基、-C(O)-苯乙烯基、-C(O)-取代的苯乙烯基取代；其中，芳基是苯基或萘基，并且所述取代的芳基或取代的苯乙烯基可以含有选自下列的取代基，即，卤、羟基、硝基、氰基、氨基、硫羟基、亚甲二氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、和C3～C8环烷氧基；和
R2是卤素。
29.通式为下述的化合物
Figure C988119410006C1
式中，
c是整数1～3；
d是整数1～4；
e是整数0～2；
f是整数0～2；
y是整数2～6；
R选自氢、C1～C4烷基、苄基、取代苄基、含C1～C6烷基或芳基取代基的甲硅烷基部分，其中芳基是苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基，和当c或d是2和是相邻的时，是亚甲基、二苯基亚甲基或取代的二苯基亚甲基，其中，所述的取代的苄基或每一个取代的苯基可以含选自下述的取代基，即，卤、硝基、氰基、芳基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基，和C3～C8环烷氧基；
R1选自氢、羟基、-O-苷、-O-取代的苷、-OC(O)-芳基、-OC(O)-取代的芳基、-OC(O)-苯乙烯基、和-OC(O)-取代的苯乙烯基；其中，取代的苷是被-C(O)-芳基、-C(O)-取代的芳基、-C(O)-苯乙烯基、-C(O)-取代的苯乙烯基取代；和
R2是卤素；
其中，其中芳基是苯基或萘基，并且所述取代的芳基或取代的苯乙烯基可以含有选自下列的取代基，即，卤、羟基、硝基、氰基、氨基、硫羟基、亚甲二氧基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C8环烷基、和C3～C8环烷氧基。
30.一种制备通式An的前花青素(4→6)或(4→8)低聚物的方法，其中A是通式为下述的单体：
Figure C988119410007C1
其中，
n是整数3～18，以致有至少一个在末端的单体单元A，和许多另外单体单元；
R是3-(α)-OH、3-(β)-OH、3-(α)-O-糖、或3-(β)-O-糖；
相邻单体的键合发生在4-位和6-或8-位之间；
在4-位，另外的单体单元的键有α或β立体化学；
X、Y和Z选自单体单元A、氢和糖，但须，就至少一个末端的单体单元而论，在其上的另外的单体单元的键合发生在4-位，和任选Y＝Z＝氢；
糖任选用酚部分取代，还有药物方面可接受的盐、其衍生物和其氧化产物；
该方法包括：
(a)用保护基团保护(+)-儿茶素的或(-)-表儿茶素的每个酚羟基基团，形成保护了的(+)-儿茶素或保护了的(-)-表儿茶素；
(b)使保护了的(+)-儿茶素或保护了的(-)-表儿茶素或其混合物的4-位氧化官能化，形成官能化了的保护了的(+)-儿茶素、官能化了的保护了的(-)-表儿茶素或官能化了的保护了的它们的混合物；
(c)使保护了的(+)-儿茶素或保护了的(-)-表儿茶素与官能化的保护了的(+)儿茶素或官能化的保护了的(-)-表儿茶素或其混合物在质子酸催化剂或路易斯酸催化剂的存在下相偶联，形成保护了的前花青素(4→6)或(4→8)低聚物；
(d)从前花青素(4→6)或(4→8)低聚物的酚羟基除去保护基团，形成未保护的前花青素(4→6)或(4→8)低聚物；和
(e)任选形成保护了的或未保护的前花青素(4→6)或(4→8)低聚物的衍生物，以便形成衍生的前花青素(4→6)或(4→8)低聚物。
31.按照权利要求30的方法，其中n＝5。
32.按照权利要求30的方法，其中糖选自葡萄糖、半乳糖、木糖、鼠李糖和阿拉伯糖。
33.按照权利要求30的方法，其中酚部分选自咖啡酸、肉桂酸、香豆酸、阿魏酸、棓酸、羟基苯甲酸和芥子酸。
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