JP2010500973A - アルギナーゼ濃度/活性の改善 - Google Patents
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Abstract
Description
nは2〜18の整数であり、
RおよびXはそれぞれαまたはβ型の立体化学を有し、
RはOHまたはO−糖であり、
C−4、C−6およびC−8の置換基はそれぞれX、ZおよびYであり、単量体単位の結合がC−4、C−6またはC−8で生じ、
C−4、C−6またはC−8のいずれも別の単量体単位と結合しない場合、X、YおよびZは独立して水素または糖であり、
前記糖は、随意的に、例えばエステル結合を介してなど、いずれかの位置において、フェノール部分で置換される。
and fibroblasts,” Free Radical Biology and Medicine 31(9) (2001) 1139-46などに記載されるように調製して差し支えない。グルクロン酸化は7,5および/または3’の位置に生じて構わない。グルクロン酸化生成物の例としては、4’−O−メチル−エピカテキン−O−β−D−グルクロニド(例えば、4’−O−メチル−エピカテキン−7−O−β−D−グルクロニド)、3’−O−メチル−エピカテキン−O−β−D−グルクロニド(例えば、3’−O−メチル−エピカテキン−5/7−O−β−D−グルクロニド)、およびエピカテキン−O−β−D−グルクロニド(例えば、エピカテキン−7−O−β−D−グルクロニド)が挙げられる。この開示が本明細書に引用されるすべての構造式に適用されることに、留意すべきである。
nは2〜18の整数であり、
RおよびXはそれぞれαまたはβ型の立体化学を有し、
RはOHであり、
C−4、C−6およびC−8の置換基はそれぞれX、ZおよびYであり、単量体単位の結合がC−4、C−6またはC−8で生じ、
C−4、C−6またはC−8のいずれも別の単量体単位と結合しない場合、X、YおよびZは独立して水素である。
本発明は、治療を必要とする被験体における、アルギナーゼ濃度および/または活性の上昇に関連する症状を治療する方法に関する。
nは2〜18の整数であり、
RおよびXはそれぞれαまたはβ型の立体化学を有し、
RはOHまたはO−糖であり、
C−4、C−6およびC−8の置換基はそれぞれX、ZおよびYであり、単量体単位の結合がC−4、C−6またはC−8で生じ、
C−4、C−6またはC−8のいずれも別の単量体単位と結合しない場合には、X、YおよびZは独立して水素または糖であり、
前記糖は、随意的に、例えばエステル結合を介してなど、いずれかの位置において、フェノール部分で置換される。
nは2〜18の整数であり、
RおよびXはそれぞれαまたはβ型の立体化学を有し、
RはOHであり、
C−4、C−6およびC−8の置換基はそれぞれX、ZおよびYであり、単量体単位の結合がC−4、C−6またはC−8で生じ、
C−4、C−6またはC−8のいずれも別の単量体単位と結合しない場合、X、YおよびZは水素である。
本発明にかかる化合物は、食品(ペットフードを含む)、食品添加剤、または栄養補助食品、または医薬品として投与されて差し支えない。
材料および方法
材料:化学薬品は、特に明記しない限り、シグマ社(ドイツ国ダイゼンホッフェン(Deisenhofen)所在)から購入した。代謝産物混合物は、(−)−エピカテキン(0.1μmol/l)およびカテキン(0.4μmol/l)、ならびにフラバノール代謝産物であるエピカテキン−7−β−D−グルクロニド(0.25μmol/l)、4’−O−メチル−エピカテキン(0.2μmol/l)、4’−O−メチル−エピカテキン−β−D−グルクロニド(1.7μmol/l)からなる、合計2.6μmol/lのフラバノールを含む。各フラバノールの濃度は、参照することにより本明細書に援用される、Schroeter H.らの2006, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103:1024-1029に記載される、高フラバノール含有カカオ飲料(917mg)の摂取後2時間の血漿濃度と同等である。
フラバノール代謝産物での治療がHUVECにおけるアルギナーゼ−2 mRNA発現を低下させる:
リアルタイムPCRを用いて、アルギナーゼ−2 mRNAの発現濃度を、ヒト内皮細胞について調べた。このインビトロ実験に使用したフラバノール代謝産物組成物および濃縮物は、方法のセクションに記載する高フラバノール・カカオの摂取後2時間のヒト血漿に見られるフラバノール濃度と同等であり、主成分として4’−O−メチル−エピカテキン−β−D−グルクロニドを含む、合計2.6μmol/lのフラバノール量であった(ここに参照することにより本明細書に援用される、Schroeter H.ら, 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103:1024-1029を参照のこと)。
エピカテキンまたはフラバノール代謝産物の混合物の存在下、細胞を培養し、方法のセクションに記載するようにアルギナーゼ−2活性を分析した。図2に示すとおり、(−)−エピカテキンでの治療は、48時間後の時点でアルギナーゼ活性を低下させた。対照細胞におけるアルギナーゼ活性が6.9±0.4μmol尿素×mgタンパク質-1×時間-1であったのに対し、(−)−エピカテキンで治療した細胞では、アルギナーゼ活性を低下させることが知られている治療である(Suchek C.V.ら, 2004, Curr. Mol. Med., 4:763-775)TNF−αおよびTL−1β(3.7±0.6μmol尿素×mgタンパク質-1×時間-1)を使用して臨んだ細胞の反応に比べて、用量依存的に、30μMの(−)−エピカテキンにおける3.3±0.2μmol尿素×mgタンパク質-1×時間-1まで引き下げられた。フラバノール代謝産物の混合物での治療も、濃度依存的にアルギナーゼ活性を低下させた。
アルギナーゼ活性におけるフラバノール介在性の効果についてのさらなる証拠が、動物実験から得られた。ラットに、(−)−エピカテキンおよびそのオリゴマーを含む、4%(w/w)のフラバノールを多く含むカカオの有無の別による、炭水化物源として59.5%(w/w)の果糖を含む食餌を与えた(表1)。高フラバノールを用いたこの食餌療法では腎臓のアルギナーゼ活性が低下したのに対し、対照としてのGAPDH活性には影響しなかった。
高フラバノール・カカオ飲料および適合させた低フラバノール対照飲料を使用した、健康なヒト(n=10)におけるインビボ実験では、200mlのカカオ飲料の摂取前、摂取後2時間および24時間の赤血球におけるアルギナーゼ活性を調べた。高フラバノール含有カカオ飲料の消費では、2時間後におけるアルギナーゼ活性は、対照(平均値:3.9±0.4μmol尿素×mgタンパク質-1×時間-1)と比較して、わずかに減少した(3.4±0.4μmol尿素×mgタンパク質-1×時間-1)。しかしながら、24時間後では、アルギナーゼ活性に顕著な減少が見られた(3.0±0.3μmol尿素×mgタンパク質-1×時間-1)。低フラバノール・カカオ飲料の摂取でも、2時間後に酵素活性が低下したが(3.7±0.4に対して、3.3±0.4μmol尿素×mgタンパク質-1×時間-1)、24時間後では、対照と比較してアルギナーゼ活性に実質的な影響は与えなかった(3.5±0.5μmol尿素×mgタンパク質-1×時間-1;p=n.s.)(図3)。
Claims (41)
- 治療を必要とする被験体における、アルギナーゼ濃度および/またはアルギナーゼ活性の上昇に関連する症状を治療する方法であって、
構造式Anを有する重合化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種類の化合物を有効量で含む組成物を、前記被験体に投与する工程を有してなる方法:
nは2〜18の整数であり、
RおよびXはそれぞれαまたはβ型の立体化学を有し、
RはOH、O−糖、またはO−ガレートであり、
C−4、C−6およびC−8の置換基はそれぞれX、ZおよびYであり、単量体単位の結合がC−4、C−6またはC−8で生じ、
C−4、C−6またはC−8のいずれも別の単量体単位と結合しない場合、X、YおよびZは独立して水素または糖であり、
前記糖は、随意的に、フェノール部分で置換される。 - 治療を必要とする被験体における、アルギナーゼ濃度および/またはアルギナーゼ活性の上昇に関する症状を治療する方法であって、
エピカテキン、カテキン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種類の化合物を有効量で含む組成物を、前記被験体に投与する工程を有してなり、
前記誘導体が没食子酸化誘導体ではないことを特徴とする方法。 - 前記被験体がヒトであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記被験体がヒトであることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記化合物がエピカテキンおよび/またはそれらの薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項4記載の方法。
- 前記誘導体がメチル化誘導体であることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記メチル化誘導体が、3’O−メチル−(+)−カテキン、3’O−メチル−(−)−エピカテキン、4’O−メチル−(+)−カテキン、4’O−メチル−(−)−エピカテキン、3’O−,4’O−ジメチル−(+)−カテキン、および3’O−,4’O−ジメチル−(−)−エピカテキンからなる群より選択されることを特徴とする請求項6記載の方法。
- 前記誘導体が、グルクロン酸化誘導体であることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記誘導体が、4’−O−メチル−エピカテキン−O−β−D−グルクロニド、3’−O−メチル−エピカテキン−O−β−D−グルクロニド、およびエピカテキン−O−β−D−グルクロニドからなる群より選択されることを特徴とする請求項8記載の方法。
- 前記化合物が、構造式Anの重合化合物であって、RがOHであり、X、YおよびZが単量体単位Aおよび水素からなる群より選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- nが2〜10であることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 前記隣接する単量体単位が、(4β→6)の位置で結合することを特徴とする請求項11記載の方法。
- 前記隣接する単量体単位が、(4β→6)および/または(4β→8)の位置で結合することを特徴とする請求項11記載の方法。
- 前記組成物が医薬組成物であることを特徴とする請求項3記載の方法。
- 前記組成物が医薬組成物であることを特徴とする請求項4記載の方法。
- 前記組成物が食品であることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 前記組成物が食品であることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記組成物がペットフードであることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 前記組成物がペットフードであることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記組成物が飲料であることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記組成物が栄養補助食品であることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記組成物が菓子であることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記組成物がチョコレートであることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記化合物がカカオ抽出物として提供されることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 前記化合物がカカオ抽出物として提供されることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記化合物がカカオ抽出物画分として提供されることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 前記化合物がカカオ抽出物画分として提供されることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記化合物がカカオ固形物として提供されることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 前記化合物がカカオ固形物として提供されることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記カカオ固形物が保存濃度のエピカテキンを含むことを特徴とする請求項29記載の方法。
- 前記カカオ固形物がカカオ粉末であることを特徴とする請求項28記載の方法。
- 前記カカオ固形物がカカオ粉末であることを特徴とする請求項29記載の方法。
- 前記カカオ固形物が非アルカリ化カカオ固形物であることを特徴とする請求項28記載の方法。
- 前記カカオ固形物が非アルカリ化カカオ固形物であることを特徴とする請求項29記載の方法。
- 前記被験体が、溶血性疾患、微小循環障害、および糖尿病に関連する症状からなる群より選択される症状を患っていることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記被験体が、溶血性疾患、微小循環障害、および糖尿病に関連する症状からなる群より選択される症状を患っていることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記被験体が、溶血性疾患を患っていることを特徴とする請求項3記載の方法。
- 前記被験体が、溶血性疾患を患っていることを特徴とする請求項4記載の方法。
- 溶血性疾患、肺高血圧症、嚢胞性線維症、糖尿病に関連する微小循環障害、糖尿病性の足の壊疽、および、性機能障害からなる群より選択される症状を患っている被験体を治療する方法であって、
構造式Anを有する重合化合物、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種類の化合物を有効量で含む組成物を、前記被験体に投与する工程を有してなる方法:
nは2〜18の整数であり、
RおよびXはそれぞれαまたはβ型の立体化学を有し、
RはOH、O−糖、またはO−ガレートであり、
C−4、C−6およびC−8の置換基はそれぞれX、ZおよびYであり、単量体単位の結合がC−4、C−6またはC−8で生じ、
C−4、C−6またはC−8のいずれも別の単量体単位と結合しない場合、X、YおよびZは独立して水素または糖であり、
前記糖は、随意的に、フェノール部分で置換される。 - 前記化合物が、RがOHであり、X、YおよびZが単量体単位Aおよび水素からなる群より選択される、構造式Anの重合化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項39記載の方法。
- 溶血性疾患、肺高血圧症、嚢胞性線維症、糖尿病に関連する微小循環障害、糖尿病性の足の壊疽、および、性機能障害からなる群より選択される症状を患う被験体を治療する方法であって、
エピカテキン、カテキン、それらの薬学的に許容される塩、および誘導体からなる群より選択される少なくとも1種類の化合物であって、前記誘導体が没食子酸化誘導体ではない化合物を有効量で含む組成物を、前記被験体に投与する工程を有してなる方法。
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