JP6149290B2

JP6149290B2 - 末梢血管の血管拡張の誘導

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Publication number: JP6149290B2
Application number: JP2013063759A
Authority: JP
Inventors: エルクウィク−ウリベキャサリン; エイチシュミッツハロルド; エイケルムマーク; エフジュニアハンマーストーンジョン
Original assignee: Mars Inc
Current assignee: Mars Inc
Priority date: 2005-06-29
Filing date: 2013-03-26
Publication date: 2017-06-21
Anticipated expiration: 2026-06-29
Also published as: US20110257118A1; AU2006263669B9; CN101300007A; EP1896008A4; JP2013136634A; US20070037872A1; CA2611856A1; EP1896008A2; WO2007002854A3; RU2435578C2; RU2011134621A; RU2008103152A; CA2611856C; JP2009500411A; AU2006263669A1; EP2522347A1; MX2007016120A; WO2007002854A2; RU2587321C2; AU2006263669B2

Description

関連出願の説明

本出願は、米国法典第３５編第１１９条に基づき、開示が参照により本開示に含まれる２００５年６月２９日出願の米国仮特許出願第６０／６９５，５５７号の利益を主張する。

本発明は、たとえば末梢血管疾患を治療または予防するために、末梢血管拡張を誘導するための、フラバノール、プロシアニジンおよびその誘導体といったポリフェノールを含む組成物およびその使用の方法に関する。

血管拡張は、血管の筋壁の弛緩の結果として生じる血管の拡大である。血管拡張はたとえば高血圧のような循環器系の疾患および障害を緩和しうる。高血圧は、脳卒中、心臓発作、心不全、不整脈および腎不全を含む、循環器系疾患の主な原因である。高血圧とは、血管内の血液が全身を循環する際、血液の圧力が正常よりも高い状態である。ある持続時間にわたって収縮期血圧が１５０ｍｍＨｇを上回るかまたは拡張期血圧が９０ｍｍＨｇを上回る場合、身体に損傷が生じる。たとえば、過剰な収縮期血圧は血管を破裂させうる。そのような破裂が脳内で生じる場合、結果として脳卒中が起こる。高血圧はまた、アテローム性動脈硬化に繋がる血管の肥厚および狭窄を引き起こしうる。血圧上昇はまた、血液が排出される際に静止（拡張期）圧上昇を乗り越えるために心筋がより強く働くため、心筋の拡大を強制しうる。この拡大は最終的に、不整脈または心不全を生じうる。

血圧の調節は複雑な機構であり、既知の機構のうちの一つは構成性Ｃａ^＋２／カルモジュリン依存型の一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によって生成した一酸化窒素（ＮＯ）を含む。ＮＯは血管の筋弛緩（拡張）を生じ、拡張は血圧を低下させる。生成が阻害因子によって、またはアテローム性動脈硬化のような病的状態において遮断されたために、正常レベルのＮＯが生成されない場合、血管筋は適当な程度まで弛緩しない。結果として生じる血管収縮は、局所的血圧を上昇させる可能性があり、および一部の形の高血圧の原因でありうる。

末梢血管疾患および、末梢および／または細小血管(peripheral and/or small blood vessels)に影響する他の症状もまた、血管拡張によって利益を得ることができる。ＳＭＣによって囲まれているすべての血管は、ＮＯの変化に反応して拡張しうる。しかし、一般的に、大血管はＮＯに強く反応する。大血管が細動脈に変わる際、血管は組織床とより密に結びつき、これらの血管は、内皮細胞によるＮＯ産生増大に反応するのみならず、他の血管拡張剤、アデノシンおよびプロスタグランジンＩ２といった化合物（これらの化合物は直接ＳＭＣに作用しＮＯ非依存性弛緩を誘導する）のレベルの局所変化にも反応して、拡張するように影響を受ける。さらに、内皮が損傷を受け、または障害が起きて(compromised)、ＮＯが血管系を十分弛緩させるのに十分でない場合に、他の血管弛緩剤を使用する必要がある。出願人は、ここに記載の化合物が、ＮＯ非依存性血管拡張によって利益を得ることができる用途に使用されうることを見出した。

本発明は、ＮＯ非依存性血管拡張を誘導する、および、関連する疾患および症状を治療／予防する組成物、製品および方法に関する。

一態様では、本発明は、フラバノール、プロシアニジンといった本発明の化合物、またはその誘導体またはエピマーを含む、医薬、食品、食品添加物、または栄養補助食品といった組成物に関する。組成物は、随意的に追加の血管拡張治療薬を含むことができ、または追加の薬剤と組み合わせて投与されうる。末梢および／または細小血管における血管拡張を改善するためおよび／またはここに記載の疾患および症状を治療／予防するための、上述の組成物およびラベルおよび／または使用説明書を含む包装製品もまた本発明の範囲内にある。

別の一態様では、本発明は、ヒトまたは家畜といった哺乳類へ、有効量のフラバノール、プロシアニジンまたはその誘導体、またはそのエピマーを投与することによる、末梢血管循環および／または細小血管に関連する症状または疾患を治療する方法に関する。

本明細書中で引用されるすべての特許、特許出願および参照文献は参照により本開示に含まれる。不整合があれば、本開示が適用される。

本発明は、フラバノール、プロシアニジン、それらの誘導体、またはそのエピマーを含む組成物に関する。ここでは、「フラバノール」の語は単量体をいい、および「プロシアニジン」の語はオリゴマーをいう。

本発明は、下記の式Ａ_ｎを有する化合物、または医薬品として許容されるその塩または誘導体（酸化生成物を含む）の有効量を含む組成物に関する：

ここで
ｎは１ないし１８の整数である；
Ｒはαまたはβ立体化学を有する；
ｎ＝２から１８の場合、Ｘはαまたはβ立体化学を有する；
ＲがＯＨ、Ｏ−糖またはＯ−没食子酸である；
Ｃ−４、Ｃ−６およびＣ−８の置換基はそれぞれＸ、ＺおよびＹであり、および単量体単位の結合はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で起こる；
任意のＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、各Ｘ、ＹまたはＺは水素または糖である；および
糖は随意的に、たとえばエステル結合を介して任意の位置でフェノール部分で置換される。

糖はグルコース、ガラクトース、ラムノース、キシロース、およびアラビノースから成る群から選択されうる。糖は好ましくは単糖または二糖である。フェノール部分は、カフェイン酸、桂皮酸、クマル酸、フェルラ酸、没食子酸、ヒドロキシ安息香酸、およびシナピン酸から成る群から選択される。この開示はここに記載の任意の式Ａ_ｎに適用されうる。

ｎが２以上（たとえば２から１８）である場合、ここに記載の任意の式Ａ_ｎの単量体単位は、４→６および４→８結合を解して結合しうる。ここに記載の任意の式Ａ_ｎの化合物の例は、２から１８；３から１８；２から１２；３から１２；２から５；３から５；４から１２；５から１２；４から１０；または５から１０に等しい整数ｎを有するものである。したがって、上式の範囲内のプロシアニジンは、二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、七量体、八量体、九量体、および十量体でありうる。一部の実施形態では、ｎは２に等しい、すなわち、式Ａ_ｎの化合物は二量体である。この開示はここに記載の任意の式Ａ_ｎに適用されうる。

一部の実施形態では、ここに記載の任意の式Ａ_ｎの化合物の、少なくとも一つの単量体単位は、（−）−エピカテキン、（＋）−カテキンの、またはその誘導体のエピマーであり、および下記の式を有する：

置換基Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは上記の通りである。したがって、たとえば、少なくとも一つの（＋）−エピカテキンおよび／または少なくとも一つの（−）−カテキンおよび／またはそれらの誘導体（たとえば没食子酸誘導体）を含むプロシアニジン（ｎは２以上である）は本発明の範囲内にある。

ここに記載の任意の式Ａ_ｎの化合物でｎが１である場合、本発明の化合物は（−）−エピカテキン、（＋）−カテキン、またはそれらのエピマーでありうる。

本分野で公知である通り、エピマーは２個以上の四面体不斉中心のうち１個だけ、たとえば２個以上の不斉炭素原子のうち１個で、逆の立体配置を有するジアステレオ異性体である。ここに記載の種類の化合物に関して、エピマーは不斉炭素中心Ｃ−２およびＣ−３のうち一方で逆の立体化学配置を有する。

ここでは、エピマーの語は、Ｃ−２炭素原子の立体化学配置がベータであるようにＣ−２環炭素原子に反転を有する化合物に当てはまる天然に存在するフラバノールおよびプロシアニジンは典型的にはＣ−２炭素原子にアルファ立体化学を有する。

ここに記載の任意の式Ａ_ｎの化合物の誘導体の例はエステル、酸化生成物、およびグルクロニド化生成物を含む。酸化生成物は、たとえば、関連部分が参照により本開示に含まれる米国特許第５，５５４，６４５号明細書に開示される通り調製されうる。エステル、たとえば没食子酸とのエステルは、既知のエステル化反応を用いて調製されうる。グルクロニド化生成物は、Ｙｕｅｔａｌ，"Ａｎｏｖｅｌａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｐｒｏｃｅｄｕｒｅｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅｓ．" ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ，２（１６）（２０００）２５３９−４１、およびＳｐｅｎｃｅｒｅｔａｌ，"ＣｏｎｔｒａｓｔｉｎｇｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｏｆｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｏｎａｎｄＯ−ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎｏｎｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｎｅｕｒｏｎｓａｎｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．"ＦｒｅｅＲａｄｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ３１（９）（２００１）１１３９−４６に記載の通り調製されうる。

一実施形態では、組成物は、式Ａ_ｎを有する化合物、または医薬品として許容されるその塩または誘導体（酸化生成物を含む）の有効量を含む：

ここで
ｎは１ないし１８の整数である；
Ｒはαまたはβ立体化学を有する；
ｎ＝２から１８の場合、Ｘはαまたはβ立体化学を有する；
ＲはＯＨである；
Ｃ−４、Ｃ−６およびＣ−８の置換基はそれぞれＸ、ＺおよびＹであり、および単量体単位の結合はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で起こる；および
任意のＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、各Ｘ、ＹまたはＺは水素である。

別の一実施形態では、本発明は下記の式を有するポリマー化合物Ａ_ｎを包含する：

ここで
ｎは２である；
ＲおよびＸそれぞれはαまたはβ立体化学を有する；
ＲはＯＨ、Ｏ−糖またはＯ−没食子酸である；
Ｃ−４、Ｃ−６およびＣ−８の置換基はそれぞれＸ、ＺおよびＹであり、および単量体単位の結合はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で起こる；および
任意のＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、各Ｘ、ＹまたはＺは水素または糖である；
糖は随意的に、たとえばエステル結合を介して任意の位置でフェノール部分で置換される
または医薬品として許容されるその塩または誘導体（酸化生成物を含む）。

さらに別の一実施形態では、本発明は下記の式を有するポリマー化合物Ａ_ｎを包含する：

ここで
ｎは２である；
ＲおよびＸそれぞれはαまたはβ立体化学を有する；
ＲはＯＨである；
Ｃ−４、Ｃ−６およびＣ−８の置換基はそれぞれＸ、ＺおよびＹであり、および単量体単位の結合はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で起こる；および
任意のＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、各Ｘ、ＹまたはＺは水素である；
または医薬品として許容されるその塩または誘導体（酸化生成物を含む）。

精製された化合物およびその混合物が使用されうる。純度の程度は、たとえば、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％でありうる。上記の純度の程度は、式Ａ_ｎの任意の化合物、その塩および誘導体に利用されうる。

使用の方法
本発明は、末梢血管および／または細小血管（たとえば腕および脚、手指および足指に位置する血管、小動脈および細動脈）の血管収縮に関連する疾患および／または障害の治療および予防のための方法に関する。本明細書に記載される任意の化合物および／または組成物が、ここに記載の方法を実施するために使用されうる。

一部の実施形態では本発明は、式Ａ_ｎを有する化合物、または医薬品として許容されるその塩または誘導体（酸化生成物を含む）の有効量を、必要とするヒトまたは家畜へ投与することを含む、末梢血管の血管拡張を誘導する方法を提供する：

ここで
ｎは１ないし１８の整数である；
Ｒはαまたはβ立体化学を有する；
ｎ＝２から１８の場合、Ｘはαまたはβ立体化学を有する；
ＲはＯＨ、Ｏ−糖またはＯ−没食子酸である；
Ｃ−４、Ｃ−６およびＣ−８の置換基はそれぞれＸ、ＺおよびＹであり、および単量体単位の結合はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で起こる；
任意のＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、各Ｘ、ＹまたはＺは水素または糖である；および
糖は随意的に、たとえばエステル結合を介して任意の位置でフェノール部分で置換される。

「末梢血管の血管拡張を誘導」の語は、たとえば末梢血流を増大させるための、血管の筋壁の弛緩の結果として生じる末梢血管の拡大を表すのに用いられる。

本明細書に記載される任意の化合物および／または組成物が使用されうる。たとえば、上記の方法は、ＲがＯＨであり、および任意のＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、Ｘ、ＹまたはＺが水素である、化合物Ａ_ｎ、または医薬品として許容されるその塩または誘導体（酸化生成物を含む）の使用を含みうる。ある例では、プロシアニジン二量体またはその誘導体が投与される。別の一例では、フラバノール、たとえば（＋）−カテキン、（−）−エピカテキンおよびそれらのエピマー、（＋）−エピカテキンおよび（−）−カテキンが投与されうる。

末梢血管の血管拡張を誘導する必要のある対象（たとえばヒトまたは家畜）の例は、そのような血管における血流減少に罹患するかまたは罹患するリスクのある対象である。たとえば、対象は、末梢血管疾患、たとえばレイノー病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、間歇性跛行症（初期のＰＡＤに罹患した対象でみられる、この症状は歩行／移動を含む運動の期間中の脚への血流減少の結果として生じ、および罹患した筋肉に疼痛、疲労、または他の不快感を引き起こす；不快感は活動の休止と共に消失する）、細小血管炎、血管けいれん、静脈血栓症、静脈不全症、リンパ障害（たとえばリンパ不全症）、重症四肢虚血（手、足、および脚への血流を減少させる重度の動脈閉塞；ＰＡＤの症状の一つ）、急性四肢虚血（腕または脚への血流を突然制限する動脈閉塞）、アテローム塞栓症（潰瘍化アテローム性沈着からの脂質片の塞栓形成）、および／または下肢虚血（不適切な血流を引き起こす、下肢へ血液を供給する動脈の閉塞性疾患）に罹患しうる、および／またはそのリスクを有しうる。

このように、本発明は、式Ａ_ｎを有する化合物、または医薬品として許容されるその塩または誘導体（酸化生成物を含む）の有効量を、必要とするヒトまたは家畜へ投与することを含む、末梢血管疾患を治療または予防する方法を提供する：

レイノー病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、間歇性跛行症、細小血管炎、血管けいれん、静脈血栓症、静脈不全症、リンパｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（たとえばリンパ不全症）、重症四肢虚血、急性四肢虚血、アテローム塞栓症、および下肢虚血から成る群から選択される一または複数の症状を治療または予防する方法は本発明の範囲内にある。

ここに記載の任意の化合物が、本発明の方法を実施するために使用されうる。たとえば、上記の方法は、ＲがＯＨであり、および任意のＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、Ｘ、ＹまたはＺは水素である化合物Ａ_ｎ、または医薬品として許容されるその塩または誘導体（酸化生成物を含む）の使用を含みうる。ある例では、プロシアニジン二量体またはその誘導体が投与される。別の一例では、フラバノール、たとえば（＋）−カテキン、（−）−エピカテキンおよびそれらのエピマー、（＋）−エピカテキンおよび（−）−カテキンが投与されうる。

ここでは、「治療」は、たとえば、疾患進行を減速させる、生存を延長させる、脂肪のリスクを低下させる、および／または血管拡張の測定可能な増大を誘導することによって、既存の医学的状態を改善することを意味する。

「予防」の語は、疾患の発症を低減することを含む、疾患を発症することに伴うリスクを低下させることを意味する。たとえば、ここに記載の症状の家族歴を有する対象は、予防的治療に適しうる。

上に記載の方法は、イヌ、ネコ、およびウマといった家畜の治療／予防に使用されうる。

したがって、下記の使用は本発明の範囲内にある。末梢血管の血管拡張を誘導、末梢血管疾患またはレイノー病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、間歇性跛行症、細小血管炎、血管けいれん、静脈血栓症、静脈不全症、リンパ障害（たとえばリンパ不全症）、重症四肢虚血、急性四肢虚血、アテローム塞栓症、および／または下肢虚血の群から選択される任意の症状の治療または予防するための、薬剤、食品、栄養補助食品またはサプリメントの製造における、上に定義される化合物Ａ_ｎ、または医薬品として許容されるその塩または誘導体（酸化生成物を含む）の使用。

有効量は、ここで提供される指針および本分野の一般知識を用いて当業者によって決定されうる。たとえば、有効量は、哺乳類の体内で生理的に適切な濃度を達成するようなものでありうる。そのような生理的に適切な濃度は、少なくとも２０ナノモル（ｎＭ）、好ましくは少なくとも約１００ｎＭ、およびより好ましくは少なくとも約５００ｎＭでありうる。一実施形態では、たとえばヒトのような哺乳類の血液中で少なくとも約１マイクロモルが達成される。ここで定義される式Ａ_ｎの化合物は、約５０ｍｇ／日ないし約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１００〜１５０ｍｇ／日ないし約９００ｍｇ／日、および非常に好ましくは約３００ｍｇ／日ないし約５００ｍｇ／日にて投与されうる。しかし、上記よりも高い量が使用されうる。フラバノール／プロシアニジン量は、Ａｄａｍｓｏｎ，Ｇ．Ｅ．ｅｔａｌ．，"ＨＰＬＣＭｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅＱｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｃｙａｎｉｄｉｎｓｉｎＣｏｃｏａａｎｄＣｈｏｃｏｌａｔｅＳａｍｐｌｅｓａｎｄＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｔｏＴｏｔａｌＡｎｔｉｏｘｉｄａｎｔＣａｐａｃｉｔｙ"，Ｊ．Ａｇ．ＦｏｏｄＣｈｅｍ．；１９９９；４７（１０）４１８４−４１８８によって記載の通り決定されうる。

本発明の化合物は急性に投与でき、または投与は投与計画として、すなわち、有効な期間、たとえば、毎日、毎月、隔月、年２回、年１回、または何らかの他の投与計画で、経験を有する臨床医によって決定される通り、必要な時間にわたって継続されうる。好ましくは、組成物は毎日、非常に好ましくは一日２回または３回、たとえば朝および夜に、哺乳類体内で有効な化合物のレベルを維持するために投与される。最も有益な結果を得るために、組成物は少なくとも約３０日、または少なくとも約６０日にわたって投与されうる。これらの投与計画は周期的に反復されうる。

上記の方法のいずれも、本発明の化合物および少なくとも一つの追加の治療剤を用いて実施されうる。そのような治療剤は、ＮＯ経路を介して作用する非プロシアニジン療法、および任意の他の治療剤、特に血管拡張を誘導するかまたは血管疾患を治療するものを含みうる。そのような薬剤の例は、脂質低下療法、抗血小板薬、およびヘパリンのような血液凝固阻害剤である。

組成物および処方
本発明の化合物は、さまざまな起源、天然起源のもの（たとえばＴｈｅｏｂｒｏｍａ属、Ｈｅｒｒａｎｉａ属）でよく、または合成によって調製されうる。一部の実施形態では、化合物はカカオに由来し、カカオフラバノールおよび／またはカカオプロシアニジンオリゴマーを含む。一実施形態では、これらの化合物はカカオ豆またはカカオ成分から抽出されうる。「カカオ成分」の語は、チョコレートリカーおよび部分脱脂または完全脱脂カカオ固形物（たとえばケーキまたはパウダー）のような、殻を除いたカカオ豆に由来するカカオ固形物を含む材料をいう。カカオポリフェノールに加えて、またはその代わりに、組成物は、カカオポリフェノールのものと同一または類似した構造および／または性質を有する、カカオ以外の起源に由来するポリフェノールを含みうる。たとえば、カカオポリフェノールは、本分野で公知である通り調製でき、たとえば開示が参照により本開示に含まれる米国特許第５，５５４，６４５号；同第６，２９７，２７３号；同第６，４２０，５７２号；同第６，１５６，９１２号；同第６，４７６，２４１号；および同第６，８６４，３７７号の各明細書を参照。

本発明の化合物は、（水溶液中で）Ｃ−２原子にアルファ立体化学を有するフラバノール、プロシアニジンまたはそれらの誘導体を熱処理し、Ｃ２原子について回転を引き起こし、Ｃ−２原子にベータ立体化学を結果として生じることによって調製されうる。この方法は、フラバノールエピマー、たとえば、（−）−エピカテキンおよび（＋）−カテキンのエピマーを調製するのに特に適している。

フラバノールエピマーの調製は、開示が参照により本開示に含まれるＦｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇ，Ｋ．ａｎｄＰｕｒｒｍａｎｎ，Ｌ．（１９２４），ＲａｕｍｉｓｏｍｅｒｅＣａｔｅｃｈｉｎＩＶ．Ｌｉｅｂｉｇ'ｓＡｎｎａｌｅｎ，４３７，４７２−８５；およびＦｒｅｄｅｎｂｅｒｇ，Ｋ．，Ｂｏｈｍｅ，Ｌ．ａｎｄＰｕｒｒｍａｎｎ，Ｌ．（１９２２），ＲａｕｍｉｓｏｍｅｒｅＣａｔｅｃｈｉｎＩＩ．Ｂｅｒ．Ｄｓｃｈｔ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．，５５，１７３４−４７に従って、およびそれに記載の通り実施されうる。

プロシアニジンのエピマーは、フラバノールエピマーを開始構築単位として使用する、米国特許第．６，４２０，５７２号；同第６，１５６，９１２号；同第６，４７６，２４１号；および同第６，８６４，３７７号の各明細書；および国際公開第０４／０３０４４０号パンフレット（開示が参照により本開示に含まれる）に記載の方法に従って調製されうる。

本発明の組成物は、医薬、食品、食品添加物、または栄養補助食品として有用である。組成物は、キャリヤー、希釈剤、または添加物を含みうる。用途に応じて、キャリヤー、希釈剤、または添加物は、ヒトまたは家畜使用、食品、添加物、サプリメントまたは医薬使用に適するように選択されうる。組成物は、随意的に、追加の血管拡張剤および／またはここに記載の症状の治療または予防に適した他の治療剤を含みうる。

ここでは、「食品」とはタンパク質、糖質および脂質を含む材料であり、増殖、修復および必須の過程を維持するために、およびエネルギーを供給するために生物の体内で使われる。食品はまた、無機質、ビタミンおよび香辛料といった補助物質も含みうる。Ｍｅｒｒｉａｍ−Ｗｅｂｓｔｅｒ'ｓＣｏｌｌｅｇｉａｔｅＤｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，１９９３を参照。食品の語は、ヒトまたは動物の消費に合わせた飲料を含む。ここでは、「食品添加物」はＦＤＡによって２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．１７０．３（ｅ）（１）で定義される通りであり、および、直接および間接添加物を含む。ここでは、「医薬」は医薬品である。Ｍｅｒｒｉａｍ− Ｗｅｂｓｔｅｒ'ｓＣｏｌｌｅｇｉａｔｅＤｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，１９９３を参照。医薬はまた薬剤ともいうことができる。ここでは、「栄養補助食品」は製品（たばこ以外）であり、下記の食品成分のうち一つ以上を有するかまたは含む食事を補足することが意図される：ビタミン、無機質、ハーブまたは他の植物、アミノ酸、一日総摂取量を増加させることによって食事を補足するためのヒトによる使用のための食品物質、または濃縮物、代謝体、成分、抽出物、またはこれらの成分の組み合わせ。

カカオポリフェノール、またはここに記載の化合物のいずれか、および随意的に別の治療剤を含む食品は、ヒトまたは動物の使用に適応でき、およびペットフードを含む。食品は菓子以外、たとえば飲料でありうる（そのような飲料およびその調整の方法の例が実施例１に記載される）。米国の商品規格(standard of identify)（ＳＯＩ）および非ＳＯＩチョコレート、たとえばブラックチョコレート、低脂肪チョコレートおよびチョコレートコーティングキャンディでありうるキャンディを含む、ミルク、スイートおよびセミスイートチョコレートのような菓子もまた使用されうる。他の例は、焼成品（たとえばブラウニー、ベイクトスナック、クッキー、ビスケット）香辛料、グラノーラバー、トフィーチュー、代替食バー、スプレッド、シロップ、粉末飲料ミックス、ココアまたはチョコレート着香飲料、プディング、餅、ライスミックス、風味ソースなどを含む。

本発明の化合物の一日有効量は一食量で提供されうる。したがって、菓子（たとえばチョコレート）または飲料（たとえばココア着香飲料）は、少なくとも約１００ｍｇ／食（たとえば１５０〜２００、２００〜４００ｍｇ／食）の本発明の化合物を含みうる。

本発明の化合物を、随意的に別の治療剤と組み合わせて含む医薬は、経口、舌下、頬側、経鼻、直腸、静脈内、非経口および局所といったさまざまな方法で投与されうる。当業者は、式Ａ_ｎの化合物、および随意的に別の薬剤のデリバリーを最大化するための適当な投与方法を決定できる。したがって、それぞれの投与の型に適合させた剤形は本発明の範囲内にあり、および錠剤、カプセル、ゼラチンカプセル（ジェルキャップ）、バルクまたは単位用量粉剤または顆粒剤、乳剤、懸濁剤、ペースト、クリーム、ジェル、フォーム、またはゼリーといった、固体、液体、および半固体剤形を含む。徐放剤形もまた本発明の範囲内にある。医薬品として許容される適当なキャリヤー、希釈剤、または添加物は本分野で一般に公知であり、および当業者によって容易に決定されうる。錠剤は、たとえば、有効量のポリフェノール含有組成物、および随意的にソルビトール、乳糖、セルロース、またはリン酸二カルシウムといったキャリヤーを含みうる。

本発明の化合物、および随意的に別の治療剤を含む栄養補助食品は、本分野で公知の方法を用いて調製でき、およびたとえば、リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、硝酸カルシウム、ビタミン、および無機質といった栄養素を含みうる。
さらに本発明の範囲内にあるのは、本発明の組成物（たとえば食品、栄養補助食品、医薬）、および、本発明の化合物の存在または含量強化を示すかまたは、末梢血管の血管拡張を誘導、末梢血管疾患またはレイノー病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、間歇性跛行症、細小血管炎、血管けいれん、静脈血栓症、静脈不全症、リンパ障害（たとえばリンパ不全症）、重症四肢虚血、急性四肢虚血、アテローム塞栓症、および／または下肢虚血の群から選択される任意の症状を治療または予防するための組成物の使用を指示するラベルを含む包装製品のような製品である。包装製品は、組成物および使用説明書を含みうる。ラベルおよび／または使用説明書は、本明細書に記載の使用の方法のどれに言及してもよい。本発明はまた、ここに記載の組成物のいずれかを含み、組成物を包装して製品を得、およびここに記載の使用のいずれかについて組成物／製品の使用を説明、指示または宣伝する、製品を製造する方法に関する。そのような説明、指示または宣伝は広告を含む。

また本発明の範囲内にあるのは、（ｉ）少なくとも一つの容器および少なくとも一つの本発明の化合物（たとえば式Ａ_ｎの化合物）、および（ｉｉ）少なくとも一つの別の治療剤（すなわち、式Ａ_ｎの化合物以外の）、または医薬品として許容されるその塩または誘導体（酸化生成物を含む）を含み、治療剤が別の組成物として別の容器で、または本発明の化合物と混合して提供されうる、併用療法における使用に適合された、（包装製品またはキットのような）製品である。

本発明はさらに下記の非限定的実施例に記載される。

実施例１
末梢動脈トノメトリー（ＰＡＴ）測定を、ボランティア３名について下記の試験に従って行った。これは末梢微小血管内皮機能を調べるための非侵襲的方法である。微小血管内皮機能は、反応性充血後の指パルス量の変化の直接測定によって評価される。

採血および問診票によって予備スクリーニングされた群からボランティア６名を選んだ。身長、体重、安静時心拍数、および血圧の二つの値の測定を行った。１６０／９０を上回る平均安静時血圧を有するボランティアは除外した。血液試料を、全血球数（ＣＢＣ）、血糖値、一般肝機能、および脂質に関する情報について分析した。

試験中、ボランティアは「自由生活」とした。各試験日の２４時間前、被験者に、簡単な食事ガイドラインに従うよう求めた（たとえば茶、果物、カカオ製品、ワインなどの摂取を排除するように）。加えて、ボランティアに、試験開始前の一夜１２時間にわたって絶食するよう求めた（水は自由）。被験者に、試験期間中の他のどの日も食事を変更するよう求めなかった。

試験日に、被験者は絶食状態で午前７：３０から午前９：００の間に報告した。体重、安静時心拍数、および血圧をすべて再測定した。１６０／９０を上回る平均安静時血圧を有した被験者は試験から除外した。次いで被験者は仰臥して周囲条件に順化した。３０分後、非侵襲的滅菌使い捨て指用プローブを指に装着し、およびベースラインＰＡＴ測定値を取り、および１０分間記録した。被験者は次いで、収縮期より高いレベル（収縮期血圧より約６０ｍｍＨｇ高に相当）を達成するまで５分間加圧する、上腕血圧カフを用いた測定腕の血流閉塞期間から成る、反応性充血手順（「ＲＨ」）を受けた。次いでカフを外し、およびデータをさらに５分間記録した。この１回目の測定後、被験者は３瓶のココア飲料Ａ（計４８３ｍｇ）を飲んだ。次の６時間にわたって、ＰＡＴ反応を２、４、および６時間目に観測した。

ココア飲料Ａは下記の通り調製した：（ｉ）ココアパウダーを水と８０℃にて２０分間混合した（この段階はパウダー中に残存する胞子があれば復活させおよびそのＵＨＴ中の破壊を可能にする）；（ｉｉ）混合物を温度１４０℃にて６〜７秒間のＵＨＴ処理に供した；（ｉｉｉ）混合物を８５ｍｌ容器に詰め、および最大水温１１５℃にて１０分間（総処理１９分間）、および最大圧力２．６ｂａｒでレトルト加工に供した。熱伝達を助けるために回転を加えた。ここに記載の機能的および／または構造的作用を達成しうる任意の工程変化を利用しうる。

休薬期間（２または３日間、表１参照）後、被験者３名（６名中）が実験室に戻り、ベースライン測定を行い、および次いでＬ−ＮＭＭＡを静脈輸液された。Ｌ−ＮＭＭＡの輸液は３０分間にわたって行った（最初３分間は１ｍｇ／ｋｇ／分、およびその後、次の２７分間について０．２ｍｇ／ｋｇ／分）。Ｌ−ＮＭＭＡの輸液後、各被験者に３瓶の飲料を飲ませた（４８３ｍｇ）。測定はベースライン、Ｌ−ＮＭＭＡの輸液後、およびココアの消費後に行った。

試験の結果を表１に示す。表１を参照して、ＲＨは反応性充血手順後のＰＡＴ値を示す；「ベースライン」は閉塞期間前のベースライン測定値をいう。

データは、ここに記載の化合物の作用のＮＯ非依存性機構を支持する。ＬＮＮＭＡ（ＮＯ合成およびしたがってＮＯ依存性内皮弛緩の阻害剤）を投与された被験者３名全員で、ＲＨ値の劇的な低下が観察された。被験飲料がその後に投与された際、ＲＨ値の劇的な上昇が、ＬＮＭＭＡが系内に存在していても観察された。これは、ＮＯ非依存性機構を介して血流が影響を受けたことを示す。末梢血流／血管拡張は、ＮＯおよびＮＯ非依存性血管拡張剤の両方の関数である。内皮由来ＮＯは血管緊張の最も重要な媒介因子の一つである；しかし、ＮＯは血管緊張を調節する唯一の化合物ではない。そのため、ＮＯ非依存性機構を介して作用できることは、本発明の化合物が、無傷の(intact)内皮とは独立した、微小血管系に対する重要な血管拡張作用を発揮しうることを意味する。内皮に何らかの障害が起き(compromised)、および十分なＮＯを生成できない場合に、本発明の化合物が内皮に依存しない態様で作用するという事実は、以前には予測されなかったより大きな治療上の利益を提供する。

他の実施態様
１．下記式Ａ_ｎを有する化合物、または医薬品として許容されるその塩または誘導体（酸化生成物を含む）の有効量を、必要とするヒトまたは家畜へ投与する工程を含む、末梢血管疾患を予防または治療する方法：

ここで、
ｎが１ないし１８の整数である；
Ｒがαまたはβ立体化学を有する；
ｎ＝２から１８の場合、Ｘがαまたはβ立体化学を有する；
ＲがＯＨ、Ｏ−糖またはＯ−没食子酸である；
Ｃ−４、Ｃ−６およびＣ−８の置換基はそれぞれＸ、ＺおよびＹであり、および単量体単位の結合はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で起こる；
任意のＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、各Ｘ、ＹまたはＺは水素または糖である；および
糖は随意的にフェノール部分で置換されている
２．前記末梢血管疾患が、レイノー病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、間歇性跛行症、細小血管炎、血管けいれん、静脈血栓症、静脈不全症、リンパ不全症、重症四肢虚血、急性四肢虚血、アテローム塞栓症、および下肢虚血から成る群から選択される実施態様１の方法
３．前記対象が末梢血管疾患に罹患するヒトである実施態様１の方法
４．前記対象が末梢動脈疾患に罹患するヒトである実施態様１の方法
５．前記対象が間歇性跛行症に罹患するヒトである実施態様１の方法
６．前記対象がレイノー病に罹患するヒトである実施態様１の方法
７．ＲがＯＨであり、および任意のＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、Ｘ、ＹおよびＺが水素である実施態様１の方法
８．前記末梢血管疾患が、レイノー病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、間歇性跛行症、細小血管炎、血管けいれん、静脈血栓症、静脈不全症、リンパ不全症、重症四肢虚血、急性四肢虚血、アテローム塞栓症、および下肢虚血から成る群から選択される実施態様７の方法
９．前記対象が末梢血管疾患に罹患するヒトである実施態様７の方法
１０．前記対象が末梢動脈疾患に罹患するヒトである実施態様７の方法
１１．前記対象が間歇性跛行症に罹患するヒトである実施態様７の方法
１２．前記対象がレイノー病に罹患するヒトである実施態様７の方法
１３．ｎが２である実施態様１の方法
１４．下記式Ａ_ｎを有する化合物、または医薬品として許容されるその塩または誘導体（酸化生成物を含む）の有効量を、必要とするヒトへ投与する工程を含む、レイノー病、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、間歇性跛行症、細小血管炎、血管けいれん、静脈血栓症、静脈不全症、リンパ不全症、重症四肢虚血、急性四肢虚血、アテローム塞栓症、および下肢虚血から成る群から選択される症状を治療または予防する方法：

ここで、
ｎが２ないし１８の整数である；
Ｒがαまたはβ立体化学を有する；
Ｘがαまたはβ立体化学を有する；
ＲがＯＨ、Ｏ−糖またはＯ−没食子酸である；
Ｃ−４、Ｃ−６およびＣ−８の置換基はそれぞれＸ、ＺおよびＹであり、および単量体単位の結合はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で起こる；
任意のＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、各Ｘ、ＹまたはＺは水素または糖である；および
糖は随意的にフェノール部分で置換されている
１５．前記化合物がエピカテキンまたは医薬品として許容されるその塩である実施態様１の方法
１６．前記化合物が（−）−エピカテキンである実施態様１５の方法
１７．前記化合物がカカオ抽出物として提供される実施態様１の方法
１８．前記化合物がカカオ固形物として提供される実施態様１の方法
１９．前記カカオ固形物がココアパウダーである実施態様１８の方法
２０．（ｉ）容器；
（ｉｉ）下記式Ａ_ｎを有する化合物、または医薬品として許容されるその塩または誘導体（酸化生成物を含む）の有効量を含む、前記容器内の組成物、および
（ｉｉｉ）末梢血管疾患の予防または治療のための組成物の使用を指示する説明書
を含む製品：

ここで、
ｎが１ないし１８の整数である；
Ｒがαまたはβ立体化学を有する；
ｎ＝２から１８の場合、Ｘがαまたはβ立体化学を有する；
ＲがＯＨ、Ｏ−糖またはＯ−没食子酸である；
Ｃ−４、Ｃ−６およびＣ−８の置換基はそれぞれＸ、ＺおよびＹであり、および単量体単位の結合はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で起こる；
任意のＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、各Ｘ、ＹまたはＺは水素または糖である；および
糖は随意的にフェノール部分で置換されている
２１．前記化合物がエピカテキンまたは医薬品として許容されるその塩である実施態様２０の製品
２２．前記化合物が（−）−エピカテキンである実施態様２１の製品
２３．ｎが２〜１８であることを特徴とし、ＲがＯＨであり、および任意のＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、Ｘ、ＹおよびＺが水素である実施態様２０の製品。

Claims

細小血管における血管拡張を誘導することにより、障害が起きて血管を弛緩させるのに十分なＮＯを生成できない内皮を有する対象を治療するための組成物であって、下記式Ａを有する化合物または医薬品として許容されるその塩を、細小血管における血管拡張を誘導することにより障害が起きて血管を弛緩させるのに十分なＮＯを生成できない内皮を有する対象を治療するのに有効な量で含み、該有効な量が、３００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の式Ａの化合物であり、該組成物が、他の血管拡張治療剤を含まず、ココアパウダーから調製されるココア飲料として提供されることを特徴とする組成物：

ここで、
ｎが１ないし１８の整数である；
Ｒがαまたはβ立体化学を有する；
ｎ＝２から１８の場合、Ｘがαまたはβ立体化学を有する；
ＲがＯＨ、Ｏ−糖またはＯ−没食子酸である；
Ｃ−４、Ｃ−６およびＣ−８の置換基はそれぞれＸ、ＺおよびＹであり、および単量体単位の結合はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で起こる；
Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、各Ｘ、ＹまたはＺは水素または糖である；および
糖は、未置換であるか、あるいはフェノール部分で置換されている。
ＲがＯＨであり、およびＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合Ｘ、ＹおよびＺが水素である、請求項１記載の組成物。
ｎが２である請求項１記載の組成物。
前記化合物が、エピカテキンまたは医薬品として許容されるその塩である請求項１記載の組成物。
前記化合物が（−）−エピカテキンである請求項４記載の組成物。
（ｉ）容器；
（ｉｉ）下記式Ａを有する化合物または医薬品として許容されるその塩を、細小血管における血管拡張を誘導することにより障害が起きて血管を弛緩させるのに十分なＮＯを生成できない内皮を有する対象を治療するのに有効な量で含む、前記容器内の組成物；および
（ｉｉｉ）細小血管における血管拡張を誘導することにより、障害が起きて血管を弛緩させるのに十分なＮＯを生成できない内皮を有する対象を治療するために前記組成物を使用することを指示する説明書、を含み、
前記有効な量が、３００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の式Ａの化合物であり、
前記組成物が、他の血管拡張治療剤を含まず、ココアパウダーから調製されるココア飲料として提供されることを特徴とする製品：

ここで、
ｎが１ないし１８の整数である；
Ｒがαまたはβ立体化学を有する；
ｎ＝２から１８の場合、Ｘがαまたはβ立体化学を有する；
ＲがＯＨ、Ｏ−糖またはＯ−没食子酸である；
Ｃ−４、Ｃ−６およびＣ−８の置換基はそれぞれＸ、ＺおよびＹであり、および単量体単位の結合はＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８で起こる；
Ｃ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合、各Ｘ、ＹまたはＺは水素または糖である；および
糖は、未置換であるか、あるいはフェノール部分で置換されている。
前記化合物が、エピカテキンまたは医薬品として許容されるその塩である請求項６記載の製品。
前記化合物が（−）−エピカテキンである請求項７記載の製品。
ｎが２〜１８であり、ＲがＯＨであり、およびＣ−４、Ｃ−６またはＣ−８が別の単量体単位と結合していない場合Ｘ、ＹおよびＺが水素である、請求項６記載の製品。