CN101300007A

CN101300007A - 诱导周围血管的血管舒张

Info

Publication number: CN101300007A
Application number: CNA2006800238615A
Authority: CN
Inventors: C·L·奎克-乌里贝; H·H·施米茨; M·A·克尔姆; J·F·小哈默斯通
Original assignee: Mars Inc
Current assignee: Mars Inc
Priority date: 2005-06-29
Filing date: 2006-06-29
Publication date: 2008-11-05
Also published as: JP6149290B2; CA2611856C; EP1896008A2; RU2587321C2; AU2006263669B2; US20070037872A1; MX2007016120A; WO2007002854A2; CA2611856A1; US20110257118A1; EP1896008A4; WO2007002854A3; RU2008103152A; EP2522347A1; JP2013136634A; AU2006263669B9; RU2435578C2; RU2011134621A; AU2006263669A1; JP2009500411A

Abstract

本发明涉及组合物和它的使用方法，包含用于诱导周围血管舒张的多酚如黄烷醇、原花青素、它们的衍生物和其差向异构体，例如用于治疗或预防周围血管疾病。

Description

诱导周围血管的血管舒张

(0001)本申请根据35USC Section 119，要求2005年6月29日提交的美国临时申请60/695,557的优先权，其公开内容引入本文作为参考。

技术领域

(0002)本发明涉及组合物和它的使用方法，包含用于诱导周围血管舒张的多酚如黄烷醇、原花青素和其衍生物，例如用于治疗或预防周围血管疾病。

技术背景

(0003)血管舒张是由血管的肌肉壁的放松产生的血管的舒张。血管舒张可以减轻心血管系统的疾病和紊乱，例如高血压。高血压是心血管疾病的主要原因，包括中风、心脏病发作、心力衰竭、不规则的心搏和肾衰竭。高血压是当血液在身体中循环时血管内的血压高于正常值的一种状态。当收缩压超过150mmHg或舒张压超过90mmHg持续一段时间，对身体产生损害。例如，过度的收缩压可以使血管破裂。当上述破裂在脑内部发生时，形成中风。高血压也能引起血管加厚和变窄，这可以引起动脉粥样硬化。升高的血压还可以迫使心肌膨大，因为当血液被排出时，它得更困难地工作以克服升高的静止(心脏舒张)压力。该膨大最后可以产生不规则的心跳或心力衰竭。

(0004)血压的调节是一种复杂的活动，其中，一种已知的机理涉及到基本Ca⁺²/钙调蛋白依赖形式(the constitutive Ca²⁺/calmodulindependent form)的一氧化氮合成酶(NOS)所产生的一氧化氮(NO)。NO在血管中引起肌肉放松(舒张)，这降低了血压。当没有产生正常水平的NO时，或是因为生产被抑制剂阻滞或是处于病理状态，如动脉粥样硬化，血管的肌肉没有放松至适当程度。产生的血管收缩可能使局部的血压升高并且可响应某种形式的高血压。

(0005)影响周围和/或小血管的周围血管疾病及其他状况还可以受益于血管舒张。由SMC围绕的全部血管可以相应NO变化而舒张。然而，一般说来，大血管对NO反应强烈。当进入小动脉时，血管更紧密地与组织床连接，影响这些血管，以便不仅响应由内皮细胞产生增加的NO生产来舒张，而且还响应其它血管舒张剂-如腺苷和前列腺素I2等化合物(这些化合物直接作用在SMC上以诱导与NO无关的放松)的水平的局部变化。此外，当内皮受损或太受连累以至于没有充足的NO来充分地放松血管系统时，需要使用其它血管舒张剂。申请人已经发现可以使用本文描述的化合物用于可以受益于与NO无关的血管舒张的应用。

发明内容

(0006)本发明涉及诱导与NO无关的血管舒张并且治疗/预防有关疾病和状况的组合物、产品和方法。

(0007)一方面，本发明涉及一种组合物，如药物、食品、食品添加剂或膳食增补剂(dietary supplement)，其包括本发明的化合物如黄烷醇、原花青素或它们的衍生物或其差向异构体。所述组合物可任选地包含另外的血管舒张治疗剂，或可以与另外的治疗剂相结合给药。用于改善周围和/或小血管的血管舒张和/或用于治疗/预防本文所述的疾病和状况的、包含上述组合物以及标签和/或使用说明书的包装产品也在本发明范围内。

(0008)在另一方面，本发明涉及通过对哺乳动物如人或兽医动物(veterinary animal)给药有效量的黄烷醇、原花青素或其衍生物、或其差向异构体来治疗与周围血管循环和/或小血管有关的状况或疾病的方法。

详细说明

(0009)在本申请中引用的全部专利、专利申请和参考文献引入本文作为参考。如果有任何不一致性，以本申请为准。

(0010)本发明涉及包含黄烷醇、原花青素、它们的衍生物、或它们的差向异构体的组合物。如本文中使用的，术语″黄烷醇″指单体，和术语″原花青素″指低聚物。

(0011)本发明涉及一种组合物，其包含有效量的具有以下通式A_n的化合物、或其药用可接受的盐或衍生物(包括氧化产物)：

其中

n是1-18的整数；

R具有α或β立体化学构型(stereochemistry)；

当n＝2-18时，X具有α或β立体化学构型；

R是OH、O-糖或者O-没食子酸(O-gallate)；

C-4、C-6和C-8的取代基分别是X、Z和Y，和单体单元的键合出现在C-4、C-6或C-8处；

当任何C-4、C-6或C-8没有键合到另一单体单元时，各个X、Y或Z是氢或者糖；和

该糖任选地用酚部分在任何位置取代，例如通过酯键。

(0012)所述可以选自葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖和阿糖。所述糖优选地是单糖或二糖。酚部分选自咖啡酸、肉桂酸、香豆酸、阿魏酸、没食子酸、羟基苯甲酸和芥子酸。本公开内容适用于本文描述的任何通式A_n。

(0013)当n是2和更大(例如2-18)时，本文所描述的任何通式A_n的单体单元可以是通过4→6和4→8键来键合。本文所描述的任何通式A_n的化合物的实例是具有整数n等于2-18；3-18；2-12；3-12；2-5；3-5；4-12；5-12；4-10；或5-10的那些。因此在以上通式范围内，原花青素可以是二聚物、三聚物、四聚物、五聚物、六聚物、七聚物、八聚物、九聚物和十聚物。在一些实施方案中，n等于2，即通式A_n的化合物是二聚物。本公开内容可用于本文描述的任何通式A_n。

(0014)在某些实施方案中，在本文描述的通式A_n中的任一化合物的至少一个单体单元是(-)-表儿茶素、(+)-儿茶素或它们的衍生物的差向异构体并且具有以下通式：

取代基R、X、Y和Z是如上所述的。因此，例如包括至少一个(+)-表儿茶素和/或至少一个(-)-儿茶素和/或它们的衍生物(例如没食子酸衍生物)的原花青素(n是2和更大)在本发明范围之内。

(0015)当n在任何本文描述的通式A_n的化合物中是一(1)时，本发明的化合物可以是(-)-表儿茶素、(+)-儿茶素、或它们的差向异构体。

(0016)如本领域已知，差向异构体是在两个或多个四面体立体(stereogenic)中心中的仅仅一个位置(例如在两个或多个不对称碳原子中的一个位置)具有相反构型的非对映异构物。关于本文描述化合物的类型，差向异构体在不对称碳中心C-2和C-3中的一个位置具有反转(inversion)的立体化学构型。

(0017)如本文中使用的，术语差向异构体适用于在C-2环碳原子具有反转的化合物，这样使得在C-2碳原子的立体化学构型是β。自然存在的黄烷醇和原花青素一般地在C-2碳原子具有α立体化学构型。

(0018)本文描述的通式A_n的任一化合物的衍生物的例子包括酯、氧化产物和葡糖醛酸化(glucouronidated)产物。可以制备氧化产物，例如美国专利5,554,645所公开的，其相关部分引入本文作为参考。酯、例如没食子酸的酯，可以通过使用已知的酯化反应进行制备。葡糖醛酸化(glucuronidated)产物可以如Yu等的″A novel and effectiveprocedure for the preparation of glucuronides″Organic Letters，2(16)(2000)2539-41，和Spencer等的″Contrasting influences ofglucuronidation and O-methylation of epicatechin on hydrogen peroxide-induced cell death in neurons and fibroblasts.″Free Radical Biology andMedicine 31(9)(2001)1139-46中所描述的进行制备。

(0019)在一种实施方案中，所述组合物包含有效量的具有通式A_n的化合物、或其药用可接受的盐或衍生物(包括氧化产物)：

其中

n是1-18的整数；

R具有α或β立体化学构型；

当n＝2-18时，X具有α或β立体化学构型；

R是OH；

C-4、C-6和C-8的取代基分别是X、Z和Y，和单体单元的键合出现在C-4、C-6和C-8处；和

当任何C-4、C-6或C-8没有键合到另一单体单元时，X、Y和Z是氢；

(0020)在另一实施方案中，本发明包括具有以下通式的聚合物A_n、或者其药用可接受的盐或者衍生物(包括氧化产物)：

其中：

n是2；

R和X各自具有α或β立体化学构型；

R是OH、O-糖或者O-没食子酸；

当任何C-4、C-6或C-8没有键合到另一单体单元时，各个X、Y或Z是氢或者糖；

所述糖任选地用酚部分在任何位置取代，例如通过酯键。

在又一个实施方案中，本发明包括具有以下通式的聚合物A_n；或其药用可接受的盐或者衍生物(包括氧化产物)：

其中

n是2；

R和X各自具有α或β立体化学构型；

R是OH；

当任何C-4、C-6或C-8没有键合到另一单体单元时，X、Y和Z是氢。

可以使用纯的化合物和其混合物。纯度可以为，例如，至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或至少约92％，或至少约95％，或至少约98％，或至少约99％。以上纯度可以用于通式A_n的任何化合物、其盐和衍生物中。

使用方法

本发明涉及用于治疗和预防与周围血管和/或小血管(例如位于臂部、腿部、手指和脚趾中的血管、小动脉和细动脉)的血管收缩有关的疾病和/或紊乱的方法。在本申请中描述的任何化合物和/或组合物可能用来实施在本文描述的方法。

在某些实施方案中，本发明提供一种诱导周围血管的血管舒张的方法，包括对需要其的人或兽医动物给药有效量的具有通式A_n的化合物或其药用可接受的盐或衍生物(包括氧化产物)：

其中：

n是1-18的整数；

R具有α或β立体化学构型；

当n＝2-18时，X具有α或β立体化学构型；

R是OH、O-糖或者O-没食子酸；

当任何C-4、C-6或C-8没有键合到另一单体单元时，各个X、Y或Z是氢或糖；和

所述糖任选地用酚部分在任何位置取代，例如通过酯键。

用语″诱导周围血管的血管舒张″用来描述由血管的肌肉壁的放松引起的周围血管的扩大因此使得增强周围血液的流动。

可以使用在本申请中描述的任何化合物和/或组合物。例如，以上方法可能涉及使用化合物A_n，或其药用可接受的盐或衍生物(包括氧化产物)，其中R是OH，和当任何C-4、C-6或C-8没有键合到另一单体单元时，X、Y和Z是氢。在一些实施例中，给药原花青素二聚物或它的衍生物。在另一实施例中，可以给药黄烷醇，例如(+)-儿茶素、(-)-表儿茶素和它们的差向异构体，(+)-表儿茶素和(-)-儿茶素。

需要诱导周围血管的血管舒张的受试者的例子(例如人或兽医动物)是那些遭受或有风险遭受在这类血管中血流量减少的受试者。例如，受试者可能遭受和/或有风险遭受周围血管疾病：例如雷诺病、周围动脉疾病(PAD)、间歇性跛行(存在于遭受早期PAD的受试者中，这种状况由在锻炼(包括散步/走动)期间流到腿部的血流量减少引起，并且在受影响的肌肉中引起疼痛、疲劳或其它不适；这种不适随着活动的停止而消失)、小血管的血管炎、血管痉挛、静脉血栓形成、静脉功能不全、淋巴紊乱(例如淋巴功能不全)、严重肢体局部缺血(严重的动脉阻塞，其减少流到手、脚和腿部的血流量；PAD的一种症状)、急性肢体局部缺血(动脉阻塞，其突然限制流到手臂或腿部的血流量)、动脉粥样硬化栓塞(来自溃烂的动脉粥样化的沉积物的脂质碎片的栓塞)和/或下肢局部缺血(一种在供血至下肢的动脉中的闭塞疾病，引起血流不足)。

因此，本发明提供一种治疗或预防周围血管疾病的方法，该方法包括对需要其的人或兽医动物给药有效量的具有通式A_n的化合物或其药用可接受的盐或衍生物(包括氧化产物)：

其中

n是1-18的整数；

R具有α或β立体化学构型；

当n＝2-18时，X具有α或β立体化学构型；

R是OH、O-糖或者O-没食子酸；

所述糖任选地用酚部分在任何位置取代，例如通过酯键。

一种治疗或预防一或多种选自雷诺病、周围动脉疾病(PAD)、间歇性跛行、小血管的血管炎、血管痉挛、静脉血栓形成、静脉功能不全、淋巴紊乱(例如淋巴功能不全)、严重四肢局部缺血、急性肢体局部缺血、动脉粥样硬化栓塞和下肢局部缺血的状况的方法在本发明范围内。

(0030)在本文中描述的任何化合物可以用来实施本发明的方法。例如，以上所述方法可能涉及使用化合物A_n，或其药用可接受的盐或衍生物(包括氧化产物)，其中R是OH，并且当任何C-4、C-6或C-8没有键合到另一单体单元时，X、Y和Z是氢。在一些实施例中，给药原花青素二聚物或它的衍生物。在另一实施例中，可给药黄烷醇，例如(+)-儿茶素、(-)-表儿茶素和它们的差向异构体，(+)-表儿茶素和(-)-儿茶素。

(0031)如本文中使用，″治疗″指改善现有的医学环境，例如，通过减缓疾病发展、延长存活、降低死亡的风险和/或诱导血管舒张的明显增加。

(0032)术语″预防″指降低与疾病发展有关的风险，包括降低疾病的发作。例如，具有本文中所述的状况的家族病史的受试者可适于预防性治疗。

(0033)以上所述的方法可用来兽医动物如狗、猫和马的治疗/预防。

(0034)因此，以下用途在本发明的范围内。化合物A_n或其药用可接受的盐或衍生物(包括氧化产物)，如上面定义的，在制备用于诱导周围血管的舒张、治疗或预防周围血管疾病或任何选自雷诺病、周围动脉疾病(PAD)、间歇性跛行、小血管的血管炎、血管痉挛、静脉血栓形成、静脉功能不全、淋巴紊乱(例如淋巴功能不全)、严重肢体局部缺血、急性肢体局部缺血、动脉粥样硬化栓塞和/或下肢局部缺血的状况的药物、食品、营养或膳食增补剂中的用途。

(0035)所述有效量可以通过本领域的技术人员使用本文提供的指导和本领域中的常识进行确定。例如，有效量可以是这样的以在哺乳动物体内实现生理相关浓度。上述生理相关浓度可能是至少20纳摩尔(nM)、优选地至少约100nM，更优选地至少约500nM。在一种实施方案中，在哺乳动物如人的血液中达到至少约1微摩尔。通式A_n的化合物，如本文所定义，可以以约50mg/天至约1000mg/天给药，优选地约100-150mg/天至约900mg/天，和最优选地约300mg/天至约500mg/天。然而，可以使用比上述的量更高的量。黄烷醇/原花青素的数量可以被确定，如Adamson，G.E.等，″HPLC Method for theQuantification of Procyanidins in Cocoa and Chocolate Samples andCorrelation to Total Antioxidant Capacity″，J.Ag.Food Chem.；1999；47(10)4184-4188所述。

(0036)本发明的化合物可以短期给药或按照计划(regimen)连续给药，即，达有效的时间段，例如每天一次、每月一次、每月两次、一年两次、每年或按照其它计划，如由本领域医生所确定的，持续其所需的时间。优选地，所述组合物每天给药，最优选地，一天两次或三次，例如，早晚给药以在哺乳动物体内保持有效的化合物水平。为了获得最有利的结果，所述组合物可给药至少约30天或至少约60天。这些计划可以定期重复。

(0037)任一上述方法可以使用本发明的化合物和至少一种另外的治疗剂来实施。上述治疗剂可以包括通过NO途径起作用的非原花青素疗法以及任何其它疗法，特别地诱导血管舒张或治疗血管疾病的那些。上述治疗剂的例子是脂质降低疗法、抗血小板药物和血液凝固抑制剂如肝素。

组合物和制剂

(0038)本发明的化合物可以来自不同的来源，天然来源(例如可可树属(Theobroma)、Herrania属)或合成制备。在某些实施方案中，所述化合物源自于可可，包括可可黄烷醇和/或可可原花青素低聚物。在一种实施方案中，这些化合物可以从可可豆或可可成分提取。术语″可可成分″指含可可固形物的材料，其源于无壳的可可豆肉，如巧克力浆和部分或完全脱脂的可可固形物(例如饼或粉末)。除了可可多酚以外或者代替可可多酚，所述组合物可以包含来自除了可可外的来源的多酚，其具有与可可多酚相同或相似的结构和/或性能。例如，可可多酚可以被制备，如本领域已知的，参看例如美国专利5,554,645；6,297,273；6,420,572；6,156,912；6,476,241和6,864,377，它们的公开内容引入本文作为参考。

(0039)本发明的化合物可以通过(在水溶液中)热处理黄烷醇、原花青素或它们的衍生物来制备，所述衍生物在C-2原子处具有α立体化学构型以引起围绕C2原子的旋转从而导致在C-2原子处的β立体化学构型。这类方法特别适于制备黄烷醇差向异构体，例如(-)-表儿茶素和(+)-儿茶素的差向异构体。

(0040)黄烷醇差向异构体可以根据和按照Freudenberg，K.和Purrmann，L.(1924)，Raumisomere Catechin IV.Liebig′s Annalen，437，472-85；和Fredenberg，K.，Bohme，L.和Purrmann，L.(1922)，Raumisomere Catechin II.Ber.Dscht.Chem.Ges.，55，1734-47所描述的进行制备，这些公开内容由此引入本文作为参考。

(0041)原花青素的差向异构体可根据美国专利6,420,572；6,156,912；6,476,241和6,864,377和国际申请公布WO04/030440(它们的公开内容由此引入本文作为参考)描述的方法，使用黄烷醇差向异构体作为起始结构单元进行制备。

(0042)本发明的组合物可以用作为药物、食品、食品添加剂或膳食增补剂。所述组合物可以包含载体、稀释剂或赋形剂。取决于预定用途，可以选择载体、稀释剂或赋形剂以适于人或兽医的用途，食品、添加剂、增补剂或药物用途。所述组合物可以任选地包含另外的适于治疗或预防本文描述的状况的血管舒张剂和/或其它治疗剂。

(0043)如本文中使用的，″食品(food)″是包含蛋白质、碳水化合物和/或脂肪的材料，它们用于生物体的躯体以维持生长、修复和生命过程，并且供给能量。食品也可包含增补物质如矿物质、维生素和调味剂。参见Merriam-Webster′s Collegiate Dictionary，10th Edition，1993。术语食品包括适宜于人或动物消耗的饮料。如本文中使用的″食品添加剂(food additive)″，如由FDA在21C.F.R.170.3(e)(1)中进行了定义，包括直接和间接的添加剂。如本文中使用的″药物(pharmaceutical)″是医用药物(medicinal drug)，参见Merriam-Webster′sCollegiate Dictionary，10th Edition，1993。药物也可以被称为药物(medicament)。如本文中使用的″膳食增补剂(dietary supplement)″是一种产品(除烟草外)，其旨在补充具有或包含一种或多种以下膳食成分的饮食：维生素、矿物质、药草或其它植物性药材、氨基酸、膳食物质(人用的，通过增加每日摄入总量以补充食物)或浓缩物、代谢产物、组分(constituent)、提取物或这些成分的组合。

(0044)包含可可多酚，或本文描述的任何化合物和任选的另一种治疗剂的食品可适宜于人或兽医用途，并且包括宠物食品。所述食品可以是除了甜食以外的，例如饮料(上述饮料的实例和它的制备方法在实施例1中进行了描述)。还可以使用甜食，如识别标准(SOI，standardof identity)和非SOI巧克力，如乳质的甜或半甜巧克力，包括黑巧克力、低脂巧克力和糖果，该糖果可以是巧克力包裹的糖果。另外的例子包括焙烤产品(例如巧克力方蛋糕、烤制小吃、曲奇、饼干)、调味剂、格兰诺拉燕麦片棒、太妃糖口香糖(toffee chew)、餐替代棒(mealreplacement bar)、涂抹料、糖浆、粉末饮料混合体(powder beveragemix)、可可或巧克力味饮料、布丁、米粉糕、米混合物(rice mix)、开胃酱油(savory sauce)等。

(0045)在一次服用中，可以提供每天有效量的本发明化合物。这样，甜食(例如巧克力)或饮料(例如可可味饮料)可以包含至少约100mg/次服用的本发明化合物(例如150-200、200-400mg/次服用)。

(0046)包含本发明化合物的、任选地与另一种治疗剂相结合的药物可以通过各种途径进行给药如，口服、舌下、口腔(bucally)、经鼻、直肠、静脉内、肠道外和局部给药。本领域技术人员将能确定合适的给药方式以最大化通式A_n化合物和任选的另一药剂的释放。因此适宜于每种给药的剂型在本发明范围之内，包括固体、液体和半固体剂型，如片剂、胶囊、明胶胶囊(gelcaps)、整体(bulk)或单位剂量粉末或颗粒、乳剂、悬浮体、浆糊、乳膏、凝胶、泡沫或胶冻。持续释放剂型也在本发明范围内。合适的药用可接受的载体、稀释剂或赋形剂通常是本领域已知的并且可以由本领域的技术人员容易确定。例如，片剂可以包含有效量的含有多酚的组合物和任选的载体如山梨糖醇、乳糖、纤维素或磷酸二钙。

(0047)包含本发明化合物和任选的另一治疗剂的膳食增补剂可以通过使用本领域已知方法进行制备，并且可以包含例如营养素如磷酸二钙、硬脂酸镁、硝酸钙、维生素和矿物质。

(0048)另外在本发明范围内的是制品，如包装产品，其包含本发明组合物(例如，食品、膳食增补剂、药物)和标签，该标签指明本发明化合物的存在或提高的含量，或指导组合物的使用以诱导周围血管的血管舒张、治疗或预防周围血管疾病或任何选自雷诺病、周围动脉疾病(PAD)、间歇性跛行、小血管的血管炎、血管痉挛、静脉血栓形成、静脉功能不全、淋巴紊乱(例如淋巴功能不全)、严重肢体局部缺血、急性肢体局部缺血、动脉粥样硬化栓塞和/或下肢局部缺血的状况。该包装产品可以包含组合物和使用说明书。标签和/或使用说明书可以涉及任何在本申请中描述的使用方法。本发明还涉及制造包含本文描述的任何组合物的制品的方法、包装该组合物以得到制品的方法，和指示、指导或促进组合物/制品用于本文所描述的任何用途的使用。上述指示、指导或促进包括广告。

(0049)此外，一种适合用于联合疗法的制品(如包装产品或盒)在本发明的范围内，所述制品包括：(i)至少一个容器和至少一种本发明的化合物(例如通式A_n的化合物)，和(ii)至少一种另外的治疗剂(即，不同于通式A_n的化合物)，或其药用可接受的盐或衍生物(包括氧化产物)，所述治疗剂可以以单独的组合物的形式，在单独的容器中，或者以与本发明化合物的混合物形式提供。

(0050)本发明将在下面的非限制性的实施例中进一步得到描述。

实施例

实施例1

(0051)根据下面的研究，对三名志愿者进行了周围动脉张力(PAT)测量。这是一种用于检查周围微血管内皮功能的非侵入性技术。微血管内皮功能通过直接测量反应性充血后手指(指头)脉量变化来评估。

(0052)在经过抽血和健康调查表预筛选出的一群志愿者中挑选出六名志愿者。对身高、体重、安静时心率以及两个血压读数进行测量。平均静止血压大于160/90的志愿者被排除。进行血样分析以获得关于全血细胞计数(CBC)、葡萄糖水平、常规肝功能和血脂分析(lipidpanel)的信息。

(0053)在该研究期间，志愿者是″自由生活的″。在每个研究日前的24小时，受试者被要求遵循简单的饮食规则(例如，以排除茶叶、水果、可可制品、酒精等的摄入)。另外，在研究开始前，志愿者被要求禁食过夜达12小时(水，随意)。在研究调查期间，在任何其它日子，不要求受试者改变其饮食。

(0054)在研究日，受试者在禁食状态中于7:30和9:00a.m.之间进行记录。体重、安静时心率和血压将全部重测。平均静止血压大于160/90的受试者从研究中排除。然后受试者仰卧躺下以习惯环境条件。在30分钟之后，将一种非侵入性、无菌、一次使用的手指探针安装在手指上并进行基线PAT读数和记录，达10分钟。受试者然后经历反应性充血过程(″RH″)，其包括对测量手臂进行一段时间血流阻塞，使用上臂血压套(upper arm blood pressure cuff)，对其加压以达到超心脏收缩水平(相当于高于心脏收缩血压约60mm Hg)达5分钟。然后将该血压套脱掉，记录数据，又一个5分钟。第一次读数后，受试者饮用3瓶可可饮料A(总计483mg)。在接下来的6个小时中，在第2、4、6小时监控PAT响应。

(0055)可可饮料A如下进行制备：(i)将可可粉与水在80℃混合20分钟(该步骤复活了粉末中任何残存的孢子和使它们在UHT期间被破坏)；(ii)使混合物在140℃受UHT处理达6-7秒；(iii)将该混合物装进85ml容器并在115℃的最大水温下经受蒸馏达10分钟(总共处理19分钟)，而最大压强为2.6bars。施加转动以促进传热。可以使用可达到本文所述功能和/或结构效果的任何方法。

(0056)在清洗(wash-out)期后(2或3天，参看表1)，3名受试者(六名中的)回到实验室，进行基线读数，然后用L-NMMA进行静脉内灌输。该L-NMMA的灌输在30分钟内进行(头3分钟：1mg/kg/min，然后在接下来的27分钟：0.2mg/kg/min)。在L-NMMA灌输后，每受试者饮用3瓶饮料(483mg)。在L-NMMA灌输后和在可可消耗之后，进行基线读数。

(0057)该研究的结果示于表1中。参看表1，RH表示反应性充血过程后的PAT值；″基线″指在阻塞期前的基线读数。

该数据支持了本文描述的化合物的与NO无关的作用机理。在所有三个接受LNNMA(NO合成抑制剂，因此与NO有关的内皮放松抑制剂)的受试者中，观察到RH值的显著减少。当然后服用测试饮料时，观察到RH值的显著增加，即使LNMMA存在于系统中。这表明血流量是通过与NO无关的机理被影响。周围血液流动/血管舒张受NO和与NO无关的血管舒张剂这两者影响。内皮源NO是最重要的血管紧张度调节剂之一，然而NO不是唯一的调节血管紧张度的化合物。同样地，能够通过与NO无关的机理起作用意味着：本发明化合物可以对独立于完整内皮的微血管施加重要的血管舒张影响。如果内皮以任何方式受损并完全不能产生充足的NO，本发明的化合物以与内皮无关的方式进行作用的事实提供了更大的治疗益处，这以前是出人意料的。

Claims

1.一种预防或治疗周围血管疾病的方法，包括对需要其的人或兽医动物给药有效量的具有通式A_n的化合物或它的药用可接受的盐或衍生物(包括氧化产物)：

其中

n是1-18的整数；

R具有α或β立体化学构型；

当n＝2-18时，X具有α或β立体化学构型；

R是OH、O-糖或者O-没食子酸；

该糖任选地用酚部分取代。

2.权利要求1的方法，其中所述周围血管疾病选自：雷诺病、周围动脉疾病(PAD)、间歇性跛行、小血管的血管炎、血管痉挛、静脉血栓形成、静脉功能不全、淋巴功能不全、严重肢体局部缺血、急性肢体局部缺血、动脉粥样硬化栓塞和下肢局部缺血。

3.权利要求1的方法，其中该受试者是遭受周围血管疾病的人。

4.权利要求1的方法，其中该受试者是遭受周围动脉疾病的人。

5.权利要求1的方法，其中该受试者是遭受间歇性跛行的人。

6.权利要求1的方法，其中该受试者是遭受雷诺病的人。

7.权利要求1的方法，其中R是OH，并且当任何C-4、C-6或C-8没有键合到另一单体单元时，X、Y和Z是氢。

8.权利要求7的方法，其中所述周围血管疾病选自：雷诺病、周围动脉疾病(PAD)、间歇性跛行、小血管的血管炎、血管痉挛、静脉血栓形成、静脉功能不全、淋巴功能不全、严重肢体局部缺血、急性肢体局部缺血、动脉粥样硬化栓塞和下肢局部缺血。

9.权利要求7的方法，其中该受试者是遭受周围血管疾病的人。

10.权利要求7的方法，其中该受试者是遭受周围动脉疾病的人。

11.权利要求7的方法，其中该受试者是遭受间歇性跛行的人。

12.权利要求7的方法，其中该受试者是遭受雷诺病的人。

13.权利要求1的方法，其中n是2。

14.一种治疗或预防选自以下状况的方法：雷诺病、周围动脉疾病(PAD)、间歇性跛行、小血管的血管炎、血管痉挛、静脉血栓形成、静脉功能不全、淋巴功能不全、严重肢体局部缺血、急性肢体局部缺血、动脉粥样硬化栓塞和下肢局部缺血，所述方法包括对需要其的人给药有效量的具有通式A_n的化合物或它的药用可接受的盐或衍生物(包括氧化产物)：

其中

n是2-18的整数；

R具有α或β立体化学构型；

X具有α或β立体化学构型；

R是OH、O-糖或者O-没食子酸；

该糖任选地用酚部分取代。

15.权利要求1的方法，其中该化合物是表儿茶素或它的药用可接受的盐。

16.权利要求15的方法，其中该化合物是(-)-表儿茶素。

17.权利要求1的方法，其中该化合物以可可提取物的形式提供。

18.权利要求1的方法，其中该化合物以可可固态物的形式提供。

19.权利要求18的方法，其中该可可固态物是可可粉。

20.一种制品，其包括：

(i)容器；

(ii)在该容器中的组合物，其中该组合物包含有效量的具有通式A_n的化合物，或它的药用可接受的盐或衍生物(包括氧化产物)：

其中：

n是1-18的整数；

R具有α或β立体化学构型；

当n＝2-18时，X具有α或β立体化学构型；

R是OH、O-糖或者O-没食子酸；

该糖任选地用酚部分取代，和

(iii)指导使用该组合物以预防或治疗周围血管疾病的说明书。

21.权利要求20的制品，其中该化合物是表儿茶素或它的药用可接受的盐。

22.权利要求21的制品，其中该化合物是(-)-表儿茶素。

23.权利要求20的制品，其中n是2-18，其中R是OH，和当任何C-4、C-6或C-8没有键合到另一单体单元时，X、Y和Z是氢。