DE69811526T2 - Synthetesemethode für polyphenole - Google Patents
Synthetesemethode für polyphenoleInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft synthetische Polyphenol-Monomere und Oligomere, deren Derivate, als auch Verfahren für ihre Herstellung und Anwendung.
- Polyphenole stellen eine sehr mannigfaltige Gruppe von Verbindungen dar (Ferreira, D., Steynberg, J. P., Roux, D. G. und Brandt, E. V., Tetrahedron, 48 (10), 1743-1803 (1992)), die in einer Vielfalt von Pflanzen, von denen einige in die Lebensmittelkette eingehen, breit vorkommen. In vielen Fällen stellen sie eine wichtige Klasse von in der menschlichen Nahrung vorhandenen Verbindungen dar. Obschon einige der Polyphenole als nicht-nutritiv eingestuft werden, ist ein Interesse an diesen Verbindungen aufgrund ihrer möglichen nützlichen Auswirkungen auf die Gesundheit entstanden.
- Zum Beispiel wurde von Quercetin (einem Flavonoid) gezeigt, dass es in experimentellen Tierstudien eine antikarzinogene Wirksamkeit aufwies (Deschner, E. E., Ruperto, J., Wong, G. und Newmark, H. L., Carcinogenesis, 7, 1193-1196 (1991) und Kato R., Nakadate, T., Yamamoto, S. und Sugimura, T., Carcinogenesis, 4, 1301-1305 (1983)). Von (+)- Catechin und (-)-Epicatechin (Flavan-3-ole) wurde gezeigt, dass sie die reverse Transkriptase-Aktivität des Leukämie-Virus hemmen (Chu S.-C., Hsieh, Y.-S. und Lim, J.-Y., J. of Natural Products, 55 (2), 179-183 (1992)). Auch von Nobotanin (einem oligomeren hydrollysierbaren Tannin) wurde gezeigt, dass es eine antitumorigene Aktivität besitzt (Okuda T., Yoshida, T., und Hatano, T., Molecular Structures and Pharmacological Acitivities of Polyphenols - Oligomeric Hydrolyzable Tannins and Others - vorgetragen bei der XVI. International Conference of the Groupe Polyphenols, Lissabon, Portugal, 13.-16. Juli 1992). Auch statistische Berichte haben gezeigt, dass die Magenkrebs-Mortalität in den Tee-produzierenden Distrikten Japans signifikant niedriger ist. Von Epigallocatechingallat wurde berichtet, dass es das pharmakologisch wirksame Material in grünem Tee darstellt, das Mäusehauttumoren hemmt (Okuda et al., ibid.). Auch bei Ellagsäure wurde in verschiedenen Tier-Tumormodellen eine antikarzinogene Wirksamkeit nachgewiesen (Boukharta M., Jalbert, G. und Castonguay, A., Efficacy of Ellagitannis and Ellagic Acid as Cancer Chemopreventive Agents - vorgetragen bei der XVI. International Conference of the Groupe Polyphenols, Lissabon, Portugal, 13.-16. Juli 1992). Proanthocyanidin-Oligomere wurden durch die Kikkoman Corporation zur Anwendung als Antimutagene beschrieben (JP 4- 190774). Die Verwendung von phenolischen Verbindungen in Lebensmitteln und deren Modulierung der Tumorentwicklung in experimentellen Tiermodellen wurde vor kurzem beim 202. National Meeting of the American Chemical Society (Phenolic Compounds in Foods and Their Effects on Health II, Analysis, Occurrence & Chemistry, Ho, C.-T., Lee, C. Y. und Huang, M.-T., Herausgeber, ACS Symposium Series 506, American Chemical Society, Washington, D. C. (1992); Phenolic Compounds in Foods and Their Effects on Health II. Antioxidants & Cancer Prevention, Huang, M.-T., Ho, C.-T. und Lee, C. Y., Herausgeber, ACS Symposium Series 507, American Chemical Society, Washington, D. C. (1992)) vorgestellt.
- Vor kurzem wurde festgestellt, dass Procyanidin-Polyphenole, und insbesondere höhere Oligomere davon, ein breites Spektrum an biologischer Aktivität aufweisen. Es wird verwiesen auf die gleichzeitig anhängige US-Patentanmeldung Nr. 08/831.245 und die entsprechende Internationale Anmeldung WO 97/36497 (PCT/US97/05693), eingereicht am 2. April 1997, US-Patentanmeldung Nr. 08/709.406, eingereicht am 6. September 1996, Nr. 08/631.661, und die entsprechende Internationale Patentanmeldung WO 97136597 (PCT/US96/04497), eingereicht am 2. April 1996, jetzt aufgegeben, und US-Patentanmeldung Nr. 08/317.226, eingereicht am 3. Oktober 1994, jetzt US-Patent Nr. 5.554.645, in welchen die vielfältigen gesundheitlichen Nutzen beschrieben sind, die durch Procyanidin-Polyphenole erbracht werden, als auch die Methoden zur Erhöhung der Konzentration dieser nutzbringenden Polyphenole in Extrakten, Lebensmitteln, pharmazeutischen Präparaten und Schokoladen-Zusammensetzungen. Es wird auch verwiesen auf die Stamm-Anmeldung, US-Patentanmeldung Nr. 08/948.226, eingereicht am 9. Oktober 1997, worin Verfahren zur Herstellung von Polyphenol- Oligomeren, und spezifisch Procyanidin-Polyphenolen, beschrieben sind.
- Methoden zur Isolierung, Abtrennung, Reinigung und Identifikation wurden entwickelt, um einen Bereich von Procyanidin-Oligomeren für vergleichende in vitro- und in vivo-Auswertungen der biologischen Aktivitäten zu gewinnen. Zum Beispiel wird die antineoplastische Aktivität durch pentamere bis dekamere Procyanidine ausgelöst, jedoch nicht durch monomere bis tetramere Verbindungen. Derzeit werden Mengen im Grammbereich an reinem (> 95%) Pentamer mittels zeitaufwendiger Methoden erhalten, die zur Erzielung ausreichender Mengen des Pentamers für groß angelegte pharmakologische und Bioverfügbarkeits-Studien nicht zufriedenstellend sind. Sogar noch größere Anstrengungen sind zum Erhalt von Mengen im Grammbereich an höheren Oligomeren, d. h. Hexameren bis Dodecameren, für ähnliche Untersuchungen erforderlich, da diese im natürlichen Produkt in viel geringeren Konzentrationen als das Pentamer vorhanden sind. Außerdem steigert eine Erhöhung der oligomeren Größe die strukturelle Komplexität. Faktoren wie Unterschiede bei der Chiralität der Monomereinheiten, aus denen das Oligomer besteht, unterschiedliche Interflavan-Bindungsstellen, Unterschiede bei der Chiralität der Interflavan-Bindung, dynamische Rotationsisomerisation der Interflavan- Bindungen und die vielfältigen Bindungspunkte an nukleophile Zentren erlegen den aktuellen analytischen Methoden zur Trennung und Reinigung für die anschließende Identifikation Wirksamkeitsbeschränkungen auf.
- Diese kollektiven Faktoren machen auf den Bedarf an Syntheseverfahren aufmerksam, die den eindeutigen Nachweis sowohl der Struktur als auch der absoluten Konfiguration der höheren Oligomere gestatten, um große Mengen an strukturell definierten Oligomeren für die in vitro- und in vivo-Auswertung und neuartige strukturelle Derivate der natürlich vorkommenden Procyanidine zur Ermittlung der Struktur/Aktivität-Beziehung dieser Materialien verfügbar zu machen. Demgemäß wäre die Entwicklung eines vielseitigen synthetischen Verfahrens von Vorteil, mit dem große Mengen jeden gewünschten Polyphenol-Oligomers zur Verfügung gestellt werden können.
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Polyphenol-Oligomers, das sich aus verknüpften Polyphenol-Monomer- bzw. Flavanoid-Einheiten zusammensetzt. Das Verfahren dieser Erfindung umfasst:
- (a) Schützen jeder phenolischen Hydroxylgruppe eines ersten und zweiten Polyphenol-Monomers mit einer Schutzgruppe zum Erhalt eines ersten und zweiten geschützten Polyphenol-Monomers, die unabhängig gewählt sind aus Monomeren, wie dargestellt durch die Formel:
- wobei:
- c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- e eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- f eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- R¹ H, OH oder OR³ ist;
- R und R³ unabhängig Schutzgruppen sind; und
- R² Halo ist;
- (b) Funktionalisieren der 4-Position des ersten geschützten Polyphenol-Monomers zum Erhalt eines funktionalisierten geschützten Polyphenol-Monomers mit der Formel:
- wobei:
- c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- e eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- f eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- y eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
- R¹ H, OH oder OR³ ist;
- R&sup4; H oder R&sup5; ist;
- R, R³ und R&sup5; unabhängig Schutzgruppen sind; und
- R² Halo ist;
- (c) Verknüpfen des zweiten geschützten Polyphenol-Monomers mit dem funktionalisierten geschützten Polyphenol-Monomer in Gegenwart eines Lewis- Säure-Katalysators zum Erhalt eines geschützten Polyphenol-Dimers als dem Polyphenol-Oligomer; und
- (d) wahlweise Wiederholen der Funktionalisierungs- und Verknüpfungsschritte (Kopplungsschritte) zum Erhalt des Polyphenol-Oligomers mit n Monomereinheiten, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 18 ist. Die Halo-Gruppe(n) von R² können dann, wenn e + f mindestens 2 ist, gleich- oder verschiedenartig sein, d. h. gewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom, Iod.
- Das Verfahren dieser Erfindung ermöglicht auch die Herstellung neuartiger Derivate des Polyphenol-Oligomers. Die Halogenierung des funktionalisierten geschützten Polyphenol-Monomers schafft ein halogeniertes funktionalisiertes Polyphenol- Monomer mit der Formel:
- worin c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, e eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, f eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, y eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, R¹ H, OH oder OR³ ist, R&sup4; H oder R&sup5; ist, R, R³ und R&sup5; unabhängig Schutzgruppen sind, und R² Halo ist, wobei dann, wenn e + f mindestens 2 ist, der Halo-Substituent gleich- oder verschiedenartig sein kann. Dieses halogenierte funktionalisierte Monomer kann zur Erzeugung eines halogenierten Polyphenol- Oligomers durch Verknüpfen dieses Monomers entweder mit einem geschützten Polyphenol-Monomer oder mit einem geschützten Polyphenol-Oligomer verwendet werden. Alternativ können halogenierte Polyphenol-Oligomere durch direkte Halogenierung des Polyphenol-Oligomers hergestellt werden.
- Weitere neuartige Derivate können durch Verestern oder Glycosylieren des Polyphenol-Oligomers zum Erhalt eines derivatisierten Polyphenol-Oligomers hergestellt werden. Die Bildung des derivatisierten Oligomers kann entweder vor oder nach Entfernung der Schutzgruppen von den phenolischen Hydroxylgruppen des Polyphenol-Oligomers vorgenommen werden. Demgemäß richtet sich diese Erfindung auch auf neuartige Polyphenol-Monomere, neuartige Polyphenol- Oligomere und neuartige Polyphenol-Monomer- und -Oligomer-Derivate.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Synthetisieren von Polyphenol- Oligomeren und deren Derivate. Die vorliegenden Verbindungen der Erfindung dienen denselben Anwendungen, und werden in derselben Weise formuliert, gereinigt und verabreicht, wie beschrieben in US-Patentanmeldung Nr. 08/831.245, eingereicht am 2. April 1997. Demgemäß können die Verbindungen dieser Erfindung zum Beispiel als antineoplastische Mittel, Antioxidanzien, DNA-Topoisomerase-II- Enzyminhibitoren, Cyclooxygenase- und/oder Lipoxygenase-Modulatoren, Stickoxid- oder Stickstoffmonooxid-Synthase-Modulatoren, als nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, antimikrobielle Mittel, Apoptose-Modulatoren, Thrombozytenaggregations-Modulatoren, Glucose-Modulatoren und Inhibitoren einer oxidativen DNA-Schädigung verwendet werden.
- Wie hierin verwendet, meint der Begriff Polyphenol-Monomer eine Polyhydroxysubstituierte Verbindung mit der folgenden, auf Flavanoid basierenden Struktur:
- worin:
- c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- R¹ H oder OH ist.
- Das Polyphenol-Monomer kann zusätzliche Substituenten oder Derivate der Hydroxyl-Substituenten enthalten, wie oben beschrieben. Der Begriff Polyphenol- Oligomer meint ein aus einer Reihe von Polyphenol-Monomereinheiten zusammengesetztes Polymer, das gleich- oder verschiedenartige Flavanoid-Strukturen besitzen kann. Bei den Polyphenol-Monomereinheiten handelt es sich um die zum Erhalt eines Oligomers aneinander verknüpften oder gebundenen Polyphenol-Monomere. Der Begriff Polyphenol(e) umfasst Proanthocyanidine und deren Derivate, und umfasst spezifisch Procyanidine, wie etwa solche, die aus Kakaobohnen extrahiert werden können, und deren Derivate, als auch strukturell ähnliche synthetische Materialien.
- Zu repräsentativen Proanthocyanidinen zählen:
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung im wesentlichen reiner Polyphenol-Oligomere und deren Derivate.
- Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zum Synthetisieren von Polyphenol-Oligomeren der folgenden Formel bereitgestellt:
- worin
- x eine ganze Zahl von 0 bis 16 ist;
- a eine ganze Zahl von 1 bis 15 ist;
- b eine ganze Zahl von 1 bis 15 ist;
- die Summe a + b eine ganze Zahl von 2 bis 17 ist;
- c unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- d unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- e unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- f unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- R unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl oder eine Silyl- Komponente ist, die C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Aryl-Substituenten enthält, wobei Aryl wie im folgenden definiert ist, oder dann, wenn c oder d 2 ist und diese benachbart sind, Methylen, Diphenylmethylen oder substituiertes Diphenylmethylen, wobei das substituierte Benzyl oder jedes substituierte Phenyl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Nitro, Cyano, Aryl, wie im folgenden definiert, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy; und
- R¹ Wasserstoff, Hydroxy, ein O-Glycosid, ein -O-substituiertes Glycosid, -OC(C)-Aryl, -OC(O)-substituiertes Aryl, -OC(O)-Styryl oder -OC(O)-substituiertes Styryl ist; wobei das substituierte Glycosid durch -C(O)-Aryl, -C(O)-substituiertes Aryl, -C(O)-Styryl oder -C(O)-substituiertes Styryl substituiert ist; wobei Aryl wie im folgenden definiert ist und das substituierte Aryl oder substituierte Styryl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Cyano, wie im folgenden definiertes Aryl, Amino, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;- C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy;
- R&sub2; Halo ist; und R² Halo ist, wobei dann, wenn e + f mindestens 2 ist, der Halo- Substituent gleich oder verschieden sein kann; und
- wobei das Verfahren die Schritte des Unterziehens eines ersten Polyphenol- Monomers ausreichenden Bedingungen umfasst, um ein C-4-funktionalisiertes Polyphenol-Monomer zu erzeugen, und des Verknüpfens des C-4-funktionalisierten Monomers mit einem zweiten Polyphenol-Monomer oder einem Oligomer mit bis zu 17 Monomereinheiten, die gleich- oder verschiedenartig sind, in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators. Die ersten und zweiten Polyphenol-Monomere können gleich- oder verschiedenartig sein.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann zur Herstellung im wesentlichen reiner Polyphenol-Oligomere und deren Derivate angewendet werden. Die oligomeren Verbindungen setzen sich aus n Polyphenol-Monomereinheiten zusammen, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 18 ist, vorzugsweise 2 bis 5, oder 4 bis 12, wobei n bevorzugter 3 bis 12 ist, und n am bevorzugtesten 5 bis 12 ist, und die Verknüpfungen von 4 → 6 und 4 → 8 aufweisen. Die mittels der Verfahren dieser Erfindung hergestellten Polyphenol-Oligomere können durch die obige Formel dargestellt werden, worin x 0 bis 16 und höher ist. Ist x 0, so wird das Oligomer als ein "Dimer" bezeichnet; ist x 1, so wird das Oligomer als ein "Trimer" bezeichnet; ist x 2, so wird das Oligomer als ein "Tetramer" bezeichnet; ist x 3, so wird das Oligomer als ein "Pentamer" bezeichnet; und ähnliche Bezeichnungen können Oligomeren mit bis zu und einschließlich 16 und mehr zugeordnet werden, so dass dann, wenn · 16 ist, das Oligomer als ein "Octadecamer" bezeichnet wird.
- Lineare und verzweigte Polyphenol-Oligomere können mittels des Verfahrens der vorliegenden Erfindung unter Verwendung einer Sequenz hergestellt werden, welches Schutz-, Funktionalisierungs-, Verknüpfungs- und Entschützungsreaktionen umfasst. Bei jeder Reaktionssequenz kann ein Polyphenol-Monomer, wie oben veranschaulicht, zur Herstellung linearer oder verzweigter Oligomere verwendet werden, die Monomereinheiten desselben Polyphenol-Monomers oder verschiedener Polyphenol-Monomere enthält. Höhere Oligomere können durch Wiederholen des Verknüpfungsschritts, bei dem ein Dimer, Trimer oder höheres Oligomer mit zusätzlichen Monomeren verknüpft wird, hergestellt werden.
- Generell umfasst das Verfahren zur Herstellung der Polyphenol-Oligomere die folgenden Schritte:
- (a) Schützen jeder phenolischen Hydroxylgruppe von mindestens einem ersten und zweiten Polyphenol-Monomer unter Verwendung einer geeigneten Phenol- Schutzgruppe zum Erhalt mindestens eines ersten und eines zweiten geschützten Polyphenol-Monomers, worin die ersten und zweiten Polyphenol-Monomere gleich- oder verschiedenartige Flavanoid-Verbindungen sind;
- (b) Funktionalisieren der 4-Position des ersten geschützten Polyphenol-Monomers zum Erhalt eines funktionalisierten Polyphenol-Monomers;
- (c) Verknüpfen des funktionalisierten Polyphenol-Monomers mit dem zweiten geschützten Polyphenol-Monomer in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators zum Erhalt des Polyphenol-Oligomers, worin das Oligomer ein geschütztes Polyphenol-Dimer ist.
- Das derart hergestellte Polyphenol-Dimer setzt sich aus den verknüpften ersten und zweiten Monomeren als den ersten und zweiten Monomereinheiten zusammen. Die Funktionalisierungs- und Verknüpfungsschritte können zum Erhalt von Polyphenol- Oligomeren wiederholt werden, wobei sich die Oligomere aus n Monomeren zusammensetzen und n eine ganze Zahl von 3 bis 18 ist. Vorzugsweise ist n eine ganze Zahl von 5 bis 12.
- Entsprechend kann das oben beschriebene Verfahren folgendermaßen fortgesetzt werden:
- (a) Funktionalisieren der 4-Position eines dritten geschützten Polyphenol-Monomers zum Erhalt eines dritten funktionalisierten Polyphenol-Monomers;
- (b) Verknüpfen des funktionalisierten dritten Polyphenol-Monomers mit dem geschützten Polyphenol-Dimer zum Erhalt eines geschützten Polyphenol-Trimers;
- (c) wahlweise Wiederholen der Funktionalisierungs- und Verknüpfungsschritte zum Erhalt eines aus n Monomeren zusammengesetzten Polyphenol-Oligomers, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 18 ist. Die ersten, zweiten und dritten Polyphenol- Monomere können gleich- oder verschiedenartige Flavanoid-Strukturen aufweisen.
- Zu beim Verfahren dieser Erfindung verwendeten geeigneten Schutzgruppen zählen solche Schutzgruppen, die in die Polyphenol-Monomere und -Oligomere ohne Racemisierung oder Abbau der Monomere oder Oligomere eingeführt oder aus ihnen entfernt werden können und die gegenüber den für die Funktionalisierungs- und Verknüpfungsreaktionen angewendeten Bedingungen stabil sind. Verfahren zum Schützen und Entschützen der Hydroxylgruppen sind den Fachleuten des Gebiets wohlbekannt und beschrieben in "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley & Sons. Vorzugsweise zählen zu den beim Verfahren dieser Erfindung zum Schützen der phenolischen Hydroxylgruppen der Polyphenol- Monomere verwendeten Schutzgruppen Benzyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiertes Benzyl, Alkylsilyl, Arylsilyl oder substituiertes Arylsilyl, das C&sub1;-C&sub6;-Alkyl enthält, Aryl oder substituierte Aryl-Substituenten, worin Aryl wie im folgenden definiert ist und die substituierte Benzyl-Schutzgruppe oder das substituierte Aryl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend Halo, Nitro, Cyano, wie im folgenden definiertes Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;- Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy. Enthält das Polyphenol- Monomer zwei phenolische Hydroxylgruppen, die benachbart sind, so kann die Schutzgruppe Methylen, Diphenylmethylen oder substituiertes Diphenylmethylen sein, wobei jede der substituierten Phenylgruppen der Diphenylmethylen- Schutzgruppe Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Nitro, Cyano, wie im folgenden definiertes Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;- C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkoxy.
- Wie hierin verwendet, bedeutet Aryl Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl, wobei das substituierte Phenyl oder substituierte Naphthyl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Nitro, Cyano, wie oben definiertes Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy.
- Die Schutzgruppe kann von den phenolischen Hydroxylgruppen des Polyphenol- Oligomers zum Erhalt eines ungeschützten Polyphenol-Oligomers entfernt werden. Außerdem kann das geschützte oder ungeschützte Polyphenol-Oligomer zum Erhalt derivatisierter Polyphenol-Oligomere derivatisiert werden.
- Vorzugsweise umfasst das Verfahren der vorliegenden Erfindung:
- (a) Schützen jeder phenolischen Hydroxylgruppe eines ersten und zweiten Polyphenol-Monomers unter Verwendung einer geeigneten Phenol-Schutzgruppe zum Erhalt eines ersten und eines zweiten geschützten Polyphenol-Monomers, worin die ersten und zweiten Polyphenol-Monomere gleich- oder verschiedenartige Flavanoid-Verbindungen sein können;
- (b) oxidatives Funktionalisieren der 4-Position des ersten geschützten Polyphenol- Monomers unter Verwendung eines Oxidationsmittels zum Erhalt eines 4-funktionalisierten geschützten Polyphenol-Monomers;
- (c) Verknüpfen des zweiten geschützten Polyphenol-Monomers und des funktionalisierten Polyphenol-Monomers unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators zum Erhalt eines Polyphenol-Oligomers; und
- (d) wahlweise Entschützen des Polyphenol-Oligomers zum Erhalt eines ungeschützten Polyphenol-Oligomers.
- Die oxidative Funktionalisierung der 4-Position eines geschützten Polyphenol- Monomers erzeugt ein funktionalisiertes geschütztes Polyphenol-Monomer mit der Formel:
- worin:
- c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- e eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- f eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- y eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
- R¹ H, OH oder OR³ ist;
- R&sup4; H oder R&sup5; ist;
- R, R³ und R&sup5; unabhängig Schutzgruppen sind; und
- R² Halo ist.
- Wenn e oder f 1 oder 2 ist, so geht eine Funktionalisierung des Monomers vorzugsweise der Einführung des Halo-Substituenten voraus.
- Eine wichtige Umformung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung besteht in der Bildung des oxidativ funktionalisierten geschützten Polyphenol-Monomers, das bei der Oligomer-bildenden Verknüpfungsreaktion Verwendung findet. Es wurde festgestellt, dass eine hohe Reinheit dieses Monomers zum Erhalt oligomerer Produkte in guter Reinheit wichtig ist. Es wurde entdeckt, dass die Bildung des 4- Alkoxypolyphenol-Monomers unter Verwendung von Ethylenglycol anstelle der niederen Alkyl-Alkohole vorteilhafterweise ein funktionalisiertes Polyphenol-Monomer liefert, das ohne weiteres mittels Chromatographie gereinigt werden kann. Die Verwendung von Methanol, Ethanol oder sogar Isopropyl-Alkohol liefert 4- Alkoxypolyphenol-Monomere, die chromatographisch vom nicht-oxidierten Phenol und von den Nebenprodukten nicht trennbar oder nur schwer trennbar sind, und das daher nicht in zufriedenstellender Weise bei der Oligomer-bildenden Verknüpfungsreaktion verwendet werden kann. Demgemäß umfasst eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines im wesentlichen reinen 4(2- Hydroxyethyl)-funktionalisierten Polyphenol-Monomers, das zur Bildung von Polyphenol-Oligomeren nützlich ist. Ein bevorzugtes Chinon-artiges Oxidationsmittel ist 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ).
- Ein weitere wichtige Abwandlung des Verfahrens dieser Erfindung besteht in der Verknüpfung des oxidativ funktionalisierten Polyphenol-Monomers zu einem geschützten Polyphenol-Monomer oder einem geschützten Polyphenol-Oligomer. Die Verknüpfungsreaktion wird unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators durchgeführt. Beispiele für den Lewis-Säure-Katalysator, die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen Titantetrahalide (z. B. Titantetrachlorid), Aluminiumtrihalide (z. B. Aluminiumtrichlorid), Bortrihalide (z. B. Bortrifluoridetherat), Trialkyl- oder Triarylsilyl-Verbindungen (z. B. Trimethylsilyltriflat) und ähnliches.
- Beispiele für die beim Verfahren dieser Erfindung nützlichen Oxidationsmittel umfassen Chinon-artige Oxidationsmittel und Metallacetat-Oxidationsmittel (z. B. Bleitetraacetat).
- Vorzugsweise umfasst das Verfahren der vorliegenden Erfindung:
- (a) Schützen jeder phenolischen Hydroxylgruppe eines ersten und eines zweiten Polyphenol-Monomers unter Verwendung einer Benzylether-Schutzgruppe zum Erhalt eines ersten und eines zweiten geschützten Polyphenol-Monomers, wobei die ersten und zweiten Polyphenol-Monomere gleich- oder verschiedenartige Flavanoid- Verbindungen sein können;
- (b) oxidatives Funktionalisieren der 4-Position des ersten geschützten Polyphenol- Monomers unter Verwendung eines Chinon-Oxidationsmittels in Gegenwart eines Alkohols, vorzugsweise eines Diols, um ein 4-Alkoxy-funktionalisiertes geschütztes Polyphenol-Monomer mit folgender Formel bereitzustellen:
- worin:
- c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- y eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
- R eine Schutzgruppe ist; und
- R¹ H oder OH ist;
- (c) Verknüpfen des zweiten geschützten Polyphenol-Monomers und des funktionalisierten Polyphenol-Monomers unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators zum Erhalt eines Polyphenol-Oligomers; und
- (d) Entschützen des Polyphenol-Oligomers zum Erhalt eines ungeschützten Polyphenol-Oligomers.
- Bevorzugter umfasst das Verfahren der vorliegenden Erfindung:
- (a) Schützen jeder phenolischen Hydroxylgruppe eines ersten und eines zweiten Polyphenol-Monomers unter Verwendung einer Benzylether-Schutzgruppe zum Erhalt eines ersten und eines zweiten geschützten Polyphenol-Monomers;
- (b) oxidatives Funktionalisieren der 4-Position des zweiten geschützten Polyphenol- Monomers unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in Gegenwart von Ethylenglycol zum Erhalt eines 4-funktionalisierten geschützten Polyphenol-Monomers mit der Formel:
- worin
- c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- R¹ H oder OH ist; und
- Bz für eine Benzyl-Komponente steht
- (c) Verknüpfen des ersten geschützten Polyphenol-Monomers und des zweiten funktionalisierten geschützten Polyphenol-Monomers unter Verwendung von Titantetrachlorid zum Erhalt eines Polyphenol-Oligomers; und
- (d) Entschützen des Polyphenol-Oligomers zum Erhalt eines ungeschützten Polyphenol-Oligomers.
- Mit den Verfahren dieser Erfindung wird auch die Herstellung neuartiger derivatisierter Oligomere bereitstellt, worin mindestens eine ungeschützte Hydroxylgruppe des Polyphenol-Oligomers unter Anwendung standardmäßiger Veresterungs- oder Glycosylierungsmethoden zum Erhalt eines Ester- bzw. Glycosylether-Derivats derivatisiert wird. Demgemäß ist diese Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines derivatisierten Polyphenol-Oligomers gerichtet, welches das Verestern eines geschützten Polyphenol-Oligomers umfasst, worin jede phenolische Hydroxylgruppe des Polyphenol-Oligomers geschützt ist, um ein geschütztes verestertes Polyphenol- Oligomer zu erzeugen, als auch auf ein Verfahren, welches das Verestern eines ungeschützten Polyphenol-Oligomers umfasst, um ein verestertes Polyphenol- Oligomer zu erzeugen. Wahlweise können die Schutzgruppen des geschützten veresterten Polyphenol-Oligomers zum Erhalt eines veresterten Polyphenol-Oligomers entfernt werden. Diese Erfindung ist auch auf ein Verfahren zur Herstellung eines derivatisierten Polyphenol-Oligomers gerichtet, welches das Glycosylieren des Polyphenol-Oligomers umfasst, so dass ein Glycosylether-Derivat des Oligomers gebildet wird, worin jede phenolische Hydroxylgruppe des Polyphenol-Oligomers geschützt ist, um ein geschütztes glycosyliertes Polyphenol-Oligomer zu erzeugen, als auch auf ein Verfahren, welches das Glycosylieren eines ungeschützten Polyphenol-Oligomers umfasst, um ein glycosyliertes Polyphenol-Oligomer zu erzeugen. Wahlweise können die Schutzgruppen des geschützten glycosylierten Polyphenol-Oligomers entfernt werden, um ein glycosyliiertes Polyphenol-Oligomer bereitzustellen. Außerdem können Ester-Derivate der Glycosylether durch Verestern mindestens einer Hydroxylgruppe der Glycosyl-Komponente hergestellt werden.
- Polyphenololigomerester-Derivate lassen sich durch Behandeln des Oligomers, das eine reaktive Hydroxyl-Komponente trägt, mit einer aktivierten Säure herstellen. Wie hierin verwendet, handelt es sich bei einer aktivierten Säure um eine organische Säure mit einer Carobxyl-Komponente, die auf eine Reaktion mit einer Hydroxyl- Komponente hin aktiviert wird. Die aktivierte Säure kann eine Verbindung sein, die isoliert werden kann, wie etwa ein Säurechlorid, ein Säureanhydrid, ein Säureanhydrid-Gemisch und ähnliches, oder kann in situ gebildet werden, z. B. durch Behandlung einer Säure mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Carbonyldümidazol und ähnlichem.
- Polyphenololigomerglycoside lassen sich mittels Verfahren herstellen, wie beschrieben bei Toshima, K.; Tatsuta, K. Chem. Rev., 93, 1503-1531 (1993), Igarashi, K. Adv. Carbohydr. Chem. Biochem., 34, 243 (1977) und D. Kahne et al., J. Am. Chem. Soc., 11, 6881 (1989) oder durch Behandeln eines Monomers unter Verwendung von Cyclodextringlucanotransferase (Es 2.4.1.19, CGTase) gemäß den von Funayama et al. beschriebenen Verfahrensweisen zur Herstellung eines Monomerglucosids (M. Funayama, H. Arakawa, R. Yamamoto, T. Nishino, T. Shin und S. Murao, Biosci. Biotech. Biochem., 58, (5), 817-821 (11994)).
- Gemäß dem Verfahren dieser Erfindung können Polyphenol-Oligomere, die sich aus 2 bis 18 Monomereinheiten zusammensetzen, zum Erhalt eines veresterten Polyphenol-Oligomers verestert werden, wobei die 3-Hydroxylgruppe auf mindestens einer Monomereinheit des Oligomers zu einem Ester umgewandelt wird, wobei die Ester-Komponente -OC(O)-Aryl, -OC(O)-substituiertes Aryl, -OC(O)-Styryl, -OC(O)- substituiertes Styryl sein kann; wobei Aryl wie oben definiert ist und das substituierte Aryl oder substituierte Styryl mindestens einen Substituenten enthält, der gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Thiol, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy. Vorzugsweise ist die Ester-Komponente, -C(O)- substituiertes Aryl und -C(O)-substituiertes Styryl, von einer Säure abgeleitet, die gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Kaffee-, Zimt-, Coumarin-, Ferula-, Gall-, Hydroxybenzoe- und Sinapinsäure.
- Außerdem können Polyphenol-Oligomere, die sich aus 2 bis 18 Monomereinheiten zusammensetzen, zum Erhalt glycosylierter Polyphenol-Oligomere glycosyliert werden, wobei die 3-Hydroxylgruppe an mindestens einer Monomereinheit des Oligomers zu einem Glycosylether umgewandelt wird, wobei die Glycosyl- Komponente ein -O-Glycosid oder ein -O-substituiertes Glycosid sein kann, wobei das substituierte Glycosid durch -C(O)-Aryl, -C(O)-substituiertes Aryl, -C(O)-Styryl oder -C(O)-substituiertes Styryl substituiert ist; wobei Aryl wie oben definiert ist und das substituierte Aryl oder substituierte Styryl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Thiol, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy. Vorzugsweise stammt die Glycosid- Komponente von einem Zucker, der gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Glucose, Gallactose, Xylose, Rhamnose und Arabinose.
- Die geschützten Polyphenol-Monomere, funktionalisierten geschützten Polyphenol- Monomere und Polyphenol-Oligomere, die gemäß dem Verfahren dieser Erfindung hergestellt wurden, können halogeniert werden. Ein halogeniertes Polyphenol- Monomer mit der Formel:
- worin
- c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- e eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- f eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- R und R³ unabhängig eine Schutzgruppe sind;
- R¹ H, OH oder OR³ ist; und
- R² Halo ist;
- kann mittels eines Verfahrens hergestellt werden, bei dem ein Polyphenol-Monomer, worin e und f gleich 0 sind, mit einem Halogenierungsmittel bei ausreichend langer Dauer und Temperatur zur Bewirkung der Halogenierung des Monomers behandelt wird. Die Halo-Gruppe kann Chlor, Brom, Fluor, Iod oder Gemische davon sein. Die Brom-Gruppe ist am bevorzugtesten. Zu Beispielen für die Halogenierungsmittel, die beim Verfahren dieser Erfindung nützlich sein können, zählen N-Bromsuccinimid, Acetylhypofluorit, Cäsiumfluoroxysulfat, Trifluormethylhypofluorit, N-Fluorpyridiniumsalze, 1-Chlormethyl-4-fluor-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2.]octan-bis(tetrafluorborat), Sulfurylchorid/Diphenylsuffid (in Gegenwart einer Lewis-Säure), Natrium, Calcium oder tert-Butylhypochlorit, Trimethyl(phenyl)ammoniumtetrachloriodat (III), Tetraethylammoniumtrichlorid, Iod/Periodsäure, Iod/bis(Trifluoracetoxy)iodbenzol, Iod/Kupfer(II)acetat, Iod/Silbersulfat, Benzyltrimethylammoniumdichloriodat (I) und ähnliche. Weitere Bromiermittel von Catechinen sind beschrieben bei Ballenegger et al., (Zyma SA) Europäisches Patent 0096 007.
- Bei wiederum einer anderen Ausführungsform dieser Erfindung kann ein halogeniertes funktionalisiertes Polyphenol-Monomer mit der Formel:
- worin
- c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- e eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- f eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- y eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
- R¹ H, OH oder R³ ist;
- R&sup4; H oder R³ ist;
- R, R³ und R&sup5; unabhängig Schutzgruppen sind; und
- R² Halo ist;
- mittels des Verfahrens hergestellt werden, bei dem ein funktionalisiertes Polyphenol- Monomer, worin e und f gleich 0 sind, mit einem Halogenierungsmittel bei ausreichend langer Dauer und Temperatur behandelt wird, um die Halogenierung des Monomers zu bewirken. Die Halo-Gruppe(n) von R² kann dann, wenn e + f mindestens 2 ist, gleich- oder verschiedenartig sein, d. h. gewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Brom, Iod. Vorteilhafterweise können verschiedene Halogen-Substituenten in das Polyphenol-Monomer eingeführt werden. Zum Beispiel kann ein Polyphenol-Monomer einer ersten Halogenierung zur Einführung eines Halogen-Substituenten unterzogen werden, so dass für (R²)e, e 1 ist und R&sub2; Brom ist. Dieses halogenierte Monomer kann dann einer zweiten Halogenierung zur Einführung eines unterschiedlichen Halogen-Substituenten unterzogen werden, so dass für (R²)e, e 2 ist und R&sub2; Brom und Fluor ist. Entsprechend kann die Halogenierung zur Einführung verschiedener Halogen-Substituenten bei (R²)f vorgenommen werden.
- Alternativ können eine oder beide der Alkoxy-Hydroxylgruppen des funktionalisierten Polyphenol-Monomers mit Schutzgruppen R³ oder R&sup5; vor der Halogenierung geschützt werden, um ein Monomer mit der folgenden Formel zu erhalten:
- Beispiel für die alkoholischen Hydroxyl-Schutzgruppen sind dieselben Schutzgruppen (R) wie oben beschrieben, die zum Schutz der phenolischen Hydroxyl- Komponenten nützlich sind. Die Schutzgruppe, die zum Schutz der alkoholischen Hydroxyl-Komponenten (R³ oder R&sup5;) verwendet werden können, können gleich- oder verschiedenartig von der zum Schutz der phenolischen Hydroxyl-Komponenten (R) verwendeten Schutzgruppe sein. Vorzugsweise kann die alkoholische Hydroxyl- Komponente an der 3-Position des Polyphenol-Monomers unter Verwendung einer Alkylsilyl-Schutzgruppe, vorzugsweise einer tert-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe, geschützt werden. Wahlweise kann die alkoholische Hydroxyl-Schutzgruppe(n) vom funktionalisierten Polyphenol-Monomer nach der Halogenierung oder nach der Verknüpfung mit einem anderen Monomer oder Oligomer entfernt werden. Am bevorzugtesten wird die alkoholische Hydroxyl-Schutzgruppe so gewählt, dass die Entfernung der Schutzgruppe ohne Entfernung des Halogen-Substituenten erreicht werden kann. Zum Beispiel wird eine zur Entfernung der Benzyl-Schutzgruppen von einem benzyliert-bromierten Monomer eingesetzte Hydrogenolyse ein Monomer oder ein Oligomer sowohl debenzylieren als auch debromieren. Ein Fachmann des Gebiets wird erkennen, dass die Schutzgruppe(n) und Halogen-Substituent(en) so gewählt werden können, dass diese Gruppen in vorteilhafter Weise entfernt oder während der Schutz-, Halogenierungs-, Verknüpfungs- und Entschützungsschritte beibehalten werden können.
- Eine Beschränkung der Menge an während der Halogenierungsreaktion verwendeten Halogenierungsmittel sorgt für die selektive Bildung von mono-, di-, tri- oder tetrahalogenierten Polyphenol-Monomeren. Gemäß dem Verfahren dieser Erfindung sorgt die Verwendung von etwa einem Grammäquivalent des Halogenierungsmittels für die Bildung von monohalogenierten Monomeren, wohingegen die Verwendung von drei Äquivalenten des Halogenierungsmittels die Herstellung von Tribromgeschützten Polyphenol-Monomeren und funktionalisierten Tribromgeschützten Polyphenol-Monomeren ermöglicht.
- Die Regiochemie der Halogenierung hängt vom Substitutionsmuster des Ausgangs- Polyphenol-Monomers ab, spezifisch dem Hydroxyl-Substitutionsmuster der Ausgangs-Flavanoid-Verbindung. Zum Beispiel ermöglicht die Monobromierung der geschützten Polyphenol-Monomere, (+)-Catechin oder (-)-Epicatechin, die Herstellung der 8-Bromo-Derivate dieser Flavanoide. Die Dibromierung des geschützten (+)-Catechins oder (-)-Epicatechins ermöglicht die Herstellung der 6,8-Dibrom- Produkte. Die Tribromierung des geschützten (+)-Catechins oder (-)-Epicatechins ermöglicht die Herstellung der 6,8,6'-Tribrom-Produkte. Demgemäß ermöglicht das Verfahren dieser Erfindung, dass jegliches und alle der hierin beschriebenen Polyphenol-Monomere oder -Oligomere wahlweise einer Halogenierung zum Erhalt neuartiger halogenierter Polyphenol-Monomere oder -Oligomere unterzogen werden kann.
- Eine mono-, di- oder trihalogeniertes funktionalisiertes geschütztes Polyphenol- Monomer kann mit einem geschützten Polyphenol-Monomer oder mit einem geschützten Polyphenol-Oligomer zum Erhalt eines neuartigen halogenierten Polyphenol-Oligomers unter Anwendung einer der oben beschriebenen Verfahrensweisen verknüpft werden. Die Verknüpfung des halogenierten funktionalisierten geschützten Polyphenol-Monomers mit einem halogenierten geschützten Polyphenol-Monomer oder mit einem halogenierten geschützten Polyphenol- Oligomer ergibt andere neuartige halogenierte Polyphenol-Oligomere. Die Verknüpfung des halogenierten funktionalisierten Monomers mit einem 8- halogenierten geschützten Polyphenol-Monomer oder -Oligomer führt zu (4α→6)- oder (4β→6)-verknüpften oder -verzweigten Oligomeren. Die Bildung dieser verzweigten Verbindungen kann nur dann erreicht werden, wenn die Schutzgruppen an den phenolischen Hydroxylgruppen des halogenierten geschützten Monomers oder halogenierten geschützten Oligomers die Reaktion nicht aufgrund sterischer Hinderung verhindern. Zum Beispiel wird dann, wenn sterisch große Schutzgruppen, z. B. Benzyl, am halogenierten geschützten Polyphenol-Monomer vorhanden sind, keine Verknüpfung eintreten. Dagegen wird die Verknüpfung ungeschützter Polyphenole zu verzweigten Verbindungen führen. Vorzugsweise handelt es sich bei den hierin erzeugten halogenierten Polyphenol-Verbindungen um bromierte Polyphenol-Verbindungen. Alternativ können auch halogenierte Polyphenol- Oligomere durch direkte Halogenierung eines ausgewählten Polyphenol-Oligomers hergestellt werden.
- Bei einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung handelt es sich um derivatisierte oder underivatisierte halogenierte Polyphenol-Monomere mit der folgenden Formel:
- worin
- c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- e eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- f eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- und e + f mindestens 2 ist;
- und
- worin
- c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- e eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- f eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
- y eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
- und für jedes der obigen,
- R C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und eine Silyl-Komponente ist, enthaltend C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Aryl-Substituenten, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder dann, wenn c oder d 2 ist und diese benachbart sind, Methylen, Diphenylmethylen oder substituiertes Diphenylmethylen, wobei das substituierte Benzyl oder jedes substituierte Phenyl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Nitro, Cyano, wie oben definiertes Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy ist; R¹ Wasserstoff, Hydroxy, ein -O-Glycosid, ein -O-substitutiertes Glycosid, -OC(O)- Aryl, -OC(O)-substituiertes Aryl, -OC(O)-Styryl, -OC(O)-substituiertes Styryl ist; worin das substituierte Glycosid durch -C(O)-Aryl, -C(O)-substituiertes Aryl, -C(O)-Styryl, -C(O)-substituiertes Styryl substituiert ist; und
- R² Halo ist;
- wobei Aryl wie oben definiert ist und das substituierte Aryl oder substituierte Styryl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Thiol, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy.
- Demgemäß betrifft noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Polyphenol-Oligomers durch Verknüpfen von Polyphenol- Monomeren, wobei jede phenolische Hydroxylgruppe des Polyphenol-Monomers geschützt ist, welches Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
- (a) Funktionalisieren der 4-Position eines ersten geschützten Polyphenol-Monomers zum Erhalt eines funktionalisierten Polyphenol-Monomers;
- (b) Substituieren der 6- oder 8-Position eines geschützten Polyphenols, wobei das Polyphenol ein geschütztes Monomer oder ein geschütztes Oligomer ist, zum Erhalt eines blockierten Polyphenols; und
- (c) Verknüpfen des funktionalisierten Polyphenol-Monomers mit dem blockierten Polyphenol in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators zum Erhalt des Polyphenol-Oligomers.
- Vorteilhafterweise wird die 8-Position des blockierten Polyphenols so substituiert, dass die 4-Position des funktionalisierten Polyphenol-Monomers an die 6-Position des blockierten Polyphenols verknüpft wird.
- Die mittels der Verfahren dieser Erfindung hergestellten Verbindungen können gereinigt werden; z. B. können die Verbindungen oder Kombinationen davon im wesentlichen rein sein; z. B. bis zur erkennbaren Homogenität rein sein. Die Reinheit ist ein relatives Konzept, weshalb in den zahlreichen Beispielen die Isolierung der Verbindungen oder Kombinationen davon als auch deren Reinigung so gezeigt wird, dass anhand der in den Beispielen gezeigten Verfahren ein Fachmann des Gebiets eine im wesentlichen reine Verbindung oder Kombination davon erhalten kann oder sie bis zur erkennbaren Homogenität reinigen kann (z. B. Reinheit mittels HPLC: Feststellung eines einzigen chromatographischen Peaks). Wie hierin definiert, ist eine im wesentlichen reine Verbindung oder Kombination von Verbindungen zu mindestens etwa 40% rein, z. B. mindestens etwa 50% rein, vorteilhafterweise mindestens etwa 60% rein, z. B. mindestens etwa 70% rein, in noch vorteilhafterer Weise zu mindestens etwa 75 bis 80% rein, vorzugsweise mindestens etwa 90% rein, noch bevorzugter größer als 90% rein, z. B. mindestens 90 bis 95% rein, oder sogar noch reiner, d. h. größer als 95% rein, z. B. 95 bis 98% rein.
- Darüber hinaus liegen Stereoisomere der Oligomere innerhalb des Rahmens der Erfindung. Die Stereochemie der Substituenten an einer Polyphenol-Monomereinheit des Oligomers kann bezüglich ihrer relativen Stereochemie, "alpha/beta" oder "cis/trans" oder bezüglich ihrer absoluten Stereochemie, "R/S", beschrieben werden. Der Begriff "alpha" (α) gibt an, dass der Substituent unterhalb der Ebene des Flavanrings orientiert ist, wohingegen "beta" (β) anzeigt, dass der Substituent oberhalb der Ebene des Rings orientiert ist. Der Begriff "cis" bedeutet, dass zwei Substituenten auf derselben Seite des Rings orientiert sind, wohingegen "trans" anzeigt, dass zwei Substituenten auf entgegengesetzten Seiten des Rings orientiert sind. Die Buchstaben R und S werden zur Kennzeichnung der Anordnung der Substituenten um ein stereogenes Zentrum, bezogen auf die Rangordnung der Gruppen entsprechend der Ordnungszahl der direkt an jenes stereogene Zentrum gebundenen Atome verwendet. Zum Beispiel kann die Flavanoid-Verbindung (+)- Catechin als (2R, trans)-2-(3'-,4'-Dihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran- 3,5,7-triol oder als (2R, 3S)-Flavan-3,3',4',5,7-pentaol definiert werden. Eine Interflavan-(Polyphenol-Monomereinheit/Polyphenol-Monomereinheit)-Bindung wird oftmals unter Verwendung der relativen Bezeichnungen α/β oder cis/trans charakterisiert; α/β wird hierin zur Bezeichnung der relativen Stereochemie der Interflavan-Bindung verwendet.
- Mittels des Verfahrens dieser Erfindung lassen sich lineare und verzweigte Polyphenol-Oligomere herstellen. Jegliches Polyphenol-Monomer kann zur Herstellung linearer oder verzweigter Oligomere verwendet werden, welche Monomereinheiten mit gleich- oder verschiedenartigen Flavanoid-Strukturen enthalten. Die möglichen Verknüpfungen zwischen den Monomereinheiten, aus denen sich Oligomere zusammensetzen, werden unterschieden durch Top (T)-, Mitte (M)-, Junktion (J)- und Boden (B)-Verknüpfungen.
- Repräsentative Beispiele für ein lineares Pentamer und ein verzweigtes Pentamer sind unten gezeigt.
- Es gibt multiple stereochemische Verknüpfungen, oder Bindungsorientierungen, zwischen der Position 4 einer Monomereinheit und der Position 6 und 8 der benachbarten Monomereinheit; die stereochemischen Verknüpfungen zwischen den Monomereinheiten werden hierin als (4α→6) oder (4β→6) oder (4α→8) oder (4β→8) für lineare Oligomere bezeichnet. Über die stereochemischen Unterschiede bei der Interflavan-Bindung an Kohlenstoff-Position 4 hinaus kann eine Bindung an Kohlenstoff-Position 2 alpha- oder beta-Stereochemie aufweisen, und kann eine Bindung an Kohlenstoff-Position 3 ebenfalls alpha- oder beta-Stereochemie aufweisen (z. B. (-)-Epicatechin oder (+)-Catechin). Bei Verknüpfungen an eine verzweigte oder Junktions-Monomereinheit sind die stereochemischen Verknüpfungen (6→4α) oder (6→4β) oder (8→4α) oder (8→4β). Ist eine Polyphenol- Monomereinheit (z. B. C oder EC) an eine andere Polyphenol-Monomereinheit geknüpft (z. B. EC oder C), so sind die Verknüpfungen vorteilhafterweise (4α→6) oder (4α→8). Weitere Regioisomere der Polyphenol-Oligomere sind vom Rahmen dieser Erfindung umfasst. Ein Fachmann des Gebiets wird erkennen, dass die Rotation einer Anzahl von Bindungen innerhalb des Oligomers aufgrund von sterischer Hinderung eingeschränkt sein kann, besonders dann, wenn das Oligomer substituiert ist, zum Beispiel mit Benzylgruppen. Demgemäß liegen alle möglichen Regioisomere und Stereoisomere der Verbindungen der Erfindung innerhalb des Rahmens der Erfindung.
- Bei noch einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines gewünschten Regio- oder Stereoisomers eines Polyphenol- Oligomers der Formel:
- worin
- x eine ganze Zahl von 0 bis 16 ist;
- c unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- d unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- R unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl und eine Silyl-Komponente ist, die C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Aryl-Substituenten enthält, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder dann, wenn c oder d 2 ist und diese benachbart sind, Diphenylmethylen oder substituiertes Diphenylmethylen ist, wobei das substituierte Benzyl oder jedes substituierte Phenyl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Nitro, Cyano, wie oben definiertes Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy; und R¹ ein -O-Glycosid, ein -O-substituiertes Glycosid, -OC(O)-Aryl, -OC(O)-substituiertes Aryl, -OC(O)-Styryl, -OC(O)-substituiertes Styryl ist; wobei das substituierte Glycosid durch -C(-O)-Aryl, substituiertes -C(O)-Aryl, -C(O)-Styryl, substituiertes -C(O)-Styryl ist; wobei Aryl wie oben definiert ist und das substituierte Aryl oder substituierte Styryl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Thiol, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkoxy; und worin jede phenolische Hydroxylgruppe eines Polyphenol- Monomers geschützt ist, umfassend die folgenden Schritte:
- (a) Funktionalisieren der 4-Position eines ersten Polyphenol-Monomers mit einer ausgewählten Stereochemie;
- (b) Verknüpfen des funktionalisierten Polyphenol-Monomers mit einem zweiten Polyphenol-Monomer mit einer ausgewählten Stereochemie in Gegenwart einer Lewis-Säure zum Erhalt eines Dimers mit einer ausgewählten Regiochemie;
- (c) Reinigen des Dimers;
- (d) wenn x gleich 1 ist, Funktionalisieren der 4-Position eines dritten Polyphenol- Monomers mit einer ausgewählten Stereochemie;
- (e) Verknüpfen des funktionalisierten dritten Polyphenol-Monomers mit einer ausgewählten Stereochemie mit dem Dimer zum Erhalt eines Trimers mit ausgewählter Regiochemie;
- (f) Reinigen des Trimers; und
- (g) wenn x größer 1 ist, sequentielles Hinzufügen von funktionalisiertem Polyphenol- Monomer an den Trimer und sukzessive höheren Oligomere durch die oben benannten Schritte.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Polyphenol-Oligomers der Formel:
- worin
- eine Bindung an Kohlenstoff-Position 2 alpha- oder beta-Stereochemie aufweist;
- eine Bindung an Kohlenstoff-Position 3 alpha- oder beta-Stereochemie aufweist;
- eine Bindung an Kohlenstoff-Position 4 alpha- oder beta-Stereochemie aufweist;
- worin:
- c unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- d unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- x 0 bis 16 ist;
- R unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl und eine Silyl- Komponente, die C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Aryl-Substituenten enthält, worin Aryl wie oben definiert ist, oder dann, wenn c oder d 2 ist und diese benachbart sind, Diphenylmethylen oder substituiertes Diphenylmethylen ist, wobei das substituierte Benzyl oder jedes substituierte Phenyl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Nitro, Cyano, wie oben definiertes Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;- C&sub8;-Cycloalkokxy; und
- R¹ Hydroxy, ein -O-Glycosid, ein -O-substituiertes Glycosid, -OC(O)-Aryl, -OC(O)- substituiertes Aryl, -OC(O)-Styryl oder -OC(O)-substituiertes Styryl ist; wobei das substituierte Glycosid substituiert ist durch -C(O)-Aryl, -C(O)-substituiertes Aryl, -C(O)-Styryl oder -C(O)-substituiertes Styryl; wobei Aryl wie oben definiert ist und das substituierte Aryl oder substituierte Styryl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Thiol, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy;
- was umfasst:
- (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
- worin
- m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und
- R C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzl und eine Silyl-Komponente, enthaltend C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Aryl-Substituenten, oder dann, wenn c oder d 2 ist und diese benachbart sind, Diphenylmethylen oder substituiertes Diphenylmethylen, wobei das substituierte Benzyl oder jedes substituierte Phenyl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Nitro, Cyano, wie oben definiertes Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haboalkoxy, C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy;
- R¹ H oder OH ist;
- mit einer Verbindung der Formel:
- worin
- m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
- y eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; und
- R unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzl und eine Silyl-Komponente, die C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Aryl-Substituenten enthält, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder dann, wenn c oder d 2 ist und diese benachbart sind, Diphenylmethylen oder substituiertes Diphenylmethylen ist, wobei das substituierte Benzyl oder jedes substituierte Phenyl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Nitro, Cyano, wie oben definiertes Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy; und
- R¹ H oder OH ist;
- zum Erhalt eines geschützten Polyphenol-Oligomers mit geschützten phenolischen Hydroxylgruppen; und
- (b) Entschützen der phenolischen Hydroxylgruppen des geschützten Polyphenol- Oligomers.
- Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Procyanidinpolyphenol-Oligomers, welches umfasst:
- (a) Schützen jeder phenolischen Hydroxylgruppe eines (+)-Catechins oder eines (-)- Epicatechins mit einer Schutzgruppe zum Erhalt eines geschützten (+)-Catechins oder eines geschützten (-)-Epicatechins;
- (b) Funktionalisieren der 4-Position des geschützten (+)-Catechins oder des geschützten (-)-Epicatechins zum Erhalt eines funktionalisierten geschützten (+)- Catechins oder eines funktionalisierten geschützten (-)-Epicatechins mit der Formel:
- wobei:
- y eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
- R eine Schutzgruppe ist; und
- R¹ Wasserstoff ist; und
- (c) Verknüpfen des geschützten (+)-Catechins oder des geschützten (-)-Epicatechins mit dem funktionalisierten geschützten (+)-Catechin oder dem funktionalisierten geschützten (-)-Epicatechin in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators zum Erhalt des Polyphenol-Oligomers.
- Bei einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Procyanidinpolyphenol-Oligomers, das sich aus n Monomereinheiten von (+)-Catechin oder (-)-Epicatechin zusammensetzt, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 18 ist, umfassend:
- (a) Schützen jeder phenolischen Hydroxylgruppe eines (+)-Catechins oder eines (-)- Epicatechins mit einer geeigneten Schutzgruppe zum Erhalt eines geschützten (+)- Catechins oder eines geschützten (-)-Epicatechins;
- (b) Funktionalisieren der 4-Position des geschützten (+)-Catechins oder des geschützten (-)-Epicatechins zum Erhalt eines funktionalisierten geschützten (+)- Catechins oder eines funktionalisierten geschützten (-)-Epicatechins mit der Formel:
- worin:
- y eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
- R eine Schutzgruppe ist; und
- R¹ Wasserstoff ist; und
- (c) Verknüpfen des geschützten (+)-Catechins oder des geschützten (-)-Epicatechins mit dem funktionalisierten geschützten (+)-Catechin oder dem funktionalisierten geschützten (-)-Epicatechin in Gegenwart einer Lewis-Säure zum Erhalt eines geschützten Polyphenol-Oligomers, worin n gleich 2 ist;
- (d) Entfernen der Schutzgruppe von jeder phenolischen Hydroxylgruppe des geschützten Polyphenol-Oligomers zum Erhalt des Polyphenol-Oligomers, worin n gleich 2 ist,
- (e) Verknüpfen des geschützten Polyphenol-Oligomers, worin n gleich 2 ist, mit dem funktionalisierten geschützten (+)-Catechin oder dem funktionalisierten geschützten (-)-Epicatechin zum Erhalt eines geschützten Polyphenol-Oligomers, worin n gleich 3 ist,
- (f) Entfernen der Schutzgruppe von jeder phenolischen Hydroxylgruppe des geschützten Polyphenol-Oligomers zum Erhalt des Polyphenol-Oligomers, worin n gleich 3 ist,
- (g) wahlweise Wiederholen des Vorgangs des Verknüpfens eines geschützten Polyphenol-Oligomers, worin n gleich 3 oder mehr ist, mit dem funktionalisierten geschützten (+)-Catechin oder dem funktionalisierten geschützten (-)-Epicatechin zum Erhalt von geschützten Polyphenol-Oligomeren, worin n gleich 4 bis 18 ist,
- (h) Entfernen der Schutzgruppe von jeder phenolischen Hydroxylgruppe des geschützten Polyphenol-Oligomers zum Erhalt des Polyphenol-Oligomers, worin n gleich 4 bis 18 ist.
- Vorteilhafterweise wird jede phenolische Hydroxylgruppe mittels einer Benzylether- Schutzgruppe geschützt, und ist y gleich 2.
- Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Procyanidinpolyphenol-Oligomers der folgenden Formel:
- worin eine Bindung an Kohlenstoff-Position 2 alpha- oder beta-Stereochemie aufweist;
- eine Bindung an Kohlenstoff-Position 3 alpha- oder beta-Stereochemie aufweist;
- eine Bindung an Kohlenstoff-Position 4 alpha- oder beta-Stereochemie aufweist;
- m 0 bis 16 ist;
- R Wasserstoff ist; und
- R¹ Wasserstoff ist;
- welches umfasst:
- (a) Umsetzen einer Verbindung, die gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
- und
- oder ein Gemisch davon, mit einer Verbindung, die gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
- und
- oder ein Gemisch davon,
- worin
- y eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
- zum Erhalt eines geschützten Polyphenol-Oligomers mit benzylierten phenolischen Hydroxylgruppen; und
- (b) Entschützen der benzylierten phenolischen Hydroxylgruppen des geschützten Polyphenol-Oligomers.
- Bei noch einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Polyphenol-Oligomers der folgenden Formel:
- worin eine Bindung an Kohlenstoff-Position 2 alpha- oder beta-Stereochemie aufweist;
- eine Bindung an Kohlenstoff-Position 3 alpha- oder beta-Stereochemie aufweist;
- eine Bindung an Kohlenstoff-Position 4 alpha- oder beta-Stereochemie aufweist;
- m 1 bis 16 ist;
- R Wasserstoff ist; und
- R¹ Wasserstoff ist;
- welches umfasst:
- (a) Umsetzen einer Verbindung der folgenden Formel:
- worin eine Bindung an Kohlenstoff-Position 2 alpha- oder beta-Stereochemie aufweist,
- eine Bindung an Kohlenstoff-Position 3 alpha- oder beta-Stereochemie aufweist;
- eine Bindung an Kohenstoff-Position 4 alpha- oder beta-Stereochemie aufweist;
- p 0 bis 15 ist;
- R unabhängig C&sub1;-C&sub4;&submin; Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl und eine Silyl-Komponente ist, enthaltend C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Aryl-Substituenten, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder dann, wenn c oder d 2 ist und diese benachbart sind, Diphenylmethylen oder substituiertes Diphenylmethylen ist, wobei das substituierte Benzyl oder jedes substituierte Phenyl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Nitro, Cyano, wie oben definiertes Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy; und R&sub1; Wasserstoff, ein Glycosid, ein substituiertes Glycosid, -C(O)-Aryl, -C(O)-substituiertes Aryl, -C(O)-Styryl, -C(O)-substituiertes Styryl ist; wobei das substituierte Glycosid substituiert ist durch -C(O)-Aryl, -C(O)-substituiertes Aryl, -C(O)-Styryl, -C(O)-substituiertes Styryl; worin Aryl wie oben definiert ist und das substituierte Aryl oder substituierte Styryl Substituenten enthalten kann, die gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Thiol, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy; mit einer Verbindung, die gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
- und
- oder ein Gemisch davon,
- worin
- m = p + 1.
- Flavanoid-Verbindungen, (+)-Catechin und (-)-Epicatechin, werden hierin als Beispiele für die Arten von Polyphenol-Oligomeren verwendet, die mittels des Verfahrens dieser Erfindung hergestellt werden können. Die Verknüpfungen zwischen den benachbarten Polyphenol-Monomereinheiten, (+)-Catechin und (-)- Epicatechin, abgekürzt C bzw. EC, befinden sich an Position 4 nach Position 6 oder Position 4 nach Position 8; diese Verknüpfung zwischen Position 4 eines Monomers und Position 6 und 8 der benachbarten Monomereinheiten wird hierin als (4→6) oder (4→8) bezeichnet.
- Zu Beispielen der Verbindungen innerhalb des Rahmens dieser Erfindung zählen Dimere, EC-(4β→8)-EC und EC-(4β→6)-C, worin EC-(4β→8)-EC bevorzugt ist; Trimere [EC-(4β→8)]&sub2;-EC, [EC-(4β→8)]&sub2;-C und [EC-(4β→6)]&sub2;-EC, worin [EC- (4β→8)]&sub2;-EC bevorzugt ist; Tetramere [EC-(4β→8)]&sub3;-EC, [EC-(4β→8)]&sub3;-C und [EC- (4β→8)]&sub2;-EC (4β→6)-C, worin [EC-(4β→8)]&sub3;-EC bevorzugt ist; und Pentamere [EC- (4β→8)]&sub4;-EC, [EC-(4β→8)]&sub3;-EC-(4β→6)-EC, [EC-(4β→8)]&sub3;-EC(4β→8)-C und [EC- (4β→8)]&sub3;-EC-(4β→6)-C, worin [EC-(4β→8)]&sub4;-EC bevorzugt ist. Ein Beispiel eines verzweigten Trimers ist
- Zu Beispielen für ein verzweigtes Tetramer zählen
- und
- ein Beispiel eines verzweigtes Pentamers ist
- Außerdem zählen zu Verbindungen, die die oben genannten Aktivitäten auslösen, auch Hexamere bis Dodecamere, für die Beispiele nachstehend aufgelistet sind:
- Ein Hexamer, worin ein Monomer (C oder EC) an eine oben aufgelistete Pentamer- Verbindung geknüpft ist, z. B. [EC-(4β→8)]&sub5;-EC, [EC(4β→8)]&sub4;-EC-(4β→6)- EC, [EC-(4β→8)]&sub4;-EC-(4β→8)-C, und [EC-(4β→8)]&sub4;-EC-(4β→6)-C; worin [EC-(4β→8)]&sub5;- EC bevorzugt ist; ein Beispiel eines verzweigten Hexamers ist
- Ein Heptamer, worin eine Kombination von zwei Monomereinheiten (C und/oder EC) an eine oben aufgelistete Pentamer-Verbindung geknüpft ist; z. B. [EC- (4β→8)]&sub6;-EC, [EC-(4β→8)]&sub5;-EC- (4β→6)-EC, [EC-(4β→8)]&sub5;-EC- (4β→8)-C, und [EC-(4β→8)]&sub5;-EC- (4β→6)-C; bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Heptamer [EC-(4β→8)]&sub6;- EC; ein Beispiel eines verzweigten Heptamers ist
- Ein Oktamer, worin jegliche Kombination von drei Monomereinheiten (C und/oder EC) an eine oben aufgelistete Pentamer-Verbindung geknüpft ist, z. B. [EC-(4β→8)]&sub7;- EC, [EC-(4β→8)]&sub6;-EC-(4β→6)-EC, [EC-(4β→8)]&sub6;-EC(4β→8)-C, und [EC-(4β→8)]&sub6;- EC-(4β→6)-C; bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Oktamer [EC- (4β→8)]&sub7;-EC; ein Beispiel eines verzweigten Oktamers ist
- Ein Nonamer, worin jegliche Kombination von vier Monomereinheiten (C und/oder EC) an eine oben aufgelistete Pentamer-Verbindung geknüpft ist, z. B. [EC- (4β→8)]&sub8;-EC, [EC- (4β→8)]&sub7;-EC- (4β→6)-EC, [EC-(4β→8)]&sub7;-EC(4β→8)-C, und [EC- (4β→8)]&sub7;-EC- (4β→6)-C; bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Nonamer [EC-(4β→8)]&sub8;-EC; ein Beispiel eines verzweigten Nonamers ist
- Ein Dekamer, worin jegliche Kombination von fünf Monomereinheiten (C und/oder EC) an eine oben aufgelistete Pentamer-Verbindung geknüpft ist, z. B. [EC- (4ß→8)]&sub9;-EC, [EC-(4β→8)]&sub8;-EC-(4β→6)-EC, [EC-(4β→8)] 8-EC(4β→8)-C, und [EC-(4β→8)]&sub8;-EC- (4β→6)-C; bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Dekamer [EC-(4β→8)]&sub9;-EC; ein Beispiel eines verzweigten Dekamers ist
- Ein Undekamer, worin jegliche Kombination von sechs Monomereinheiten (C und/oder EC) an eine oben aufgelistete Pentamer-Verbindung geknüpft ist, z. B. (EC-(4β→8)]&sub1;&sub0;-EC, [EC-(4β→8)]&sub9;-EC-(4β→6)-EC, [EG-(4β→8)]&sub9;-EC-(4β→8)-C, und [EC-(4β→8)]&sub9;-EC-(4β→6)-C; bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Undekamer [EC-(4β→8)]&sub1;&sub0;-EC; ein Beispiel eines verzweigten Undekamers ist
- Ein Dodekamer, worin jegliche Kombination von sieben Monomereinheiten (C und/oder EC) an eine oben aufgelistete Pentamer-Verbindung geknüpft ist, z. B. [EC- (4β→8)&sub1;&sub1;-EC, [EC-(4β→8)]&sub1;&sub0;-EC- (4β→6)-EC, [EC-(4β→8)]&sub1;&sub0;-EC-(4β→8)-C, und [EC-(4β→8)]&sub1;&sub0;-EC-(4β→6)-C; bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Dodekamer [EC-(4β→8)]&sub1;&sub1;-EC; ein Beispiel eines verzweigten Dodekamers ist
- Aus der ausführlichen Beschreibung wird verständlich werden, dass die zuvor aufgeführte Liste beispielhafter Natur ist und der Veranschaulichung der Arten von Verbindungen dient, die mittels der Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden können und nicht als erschöpfende Auflistung der durch diese Erfindung umfassten Verbindungen zu verstehen ist.
- Ein Fachmann des Gebiets wird erkennen, dass die oben erläuterte Reaktionssequenz bei den letzten Schritten ohne unnötiges Experimentieren modifiziert werden kann, um Oligomere zu erhalten, bei denen x = 2 - 16 ist. Höhere Oligomere, d. h. x = 2 - 16, können unter Verwendung des Dimers und/oder Trimers als dem Ausgangsmaterial für die Verknüpfungsreaktion isoliert werden, wobei die davon hergeleiteten Produkte anschließend als Ausgangsmaterial für die Verknüpfungsreaktionen zum Erhalt sogar noch höherer Oligomere eingesetzt werden können.
- Außerdem wird ein Fachmann des Gebiets erkennen, dass verschiedene Reagenzien zur Ausführung der Verfahren dieser Erfindung ohne unnötiges Experimentieren verwendet werden können. Fachleute werden sich weitere Synthesewege, auf der Grundlage dieser Beschreibung und der Sachkenntnis im Fachgebiet ohne unnötiges Experimentieren vorstellen können, z. B. ausgehend von einer behutsamen retrosynthetischen Analyse der polymeren Verbindungen als auch der Monomere. Zum Beispiel wurde die Verknüpfung der Polyphenol-Monomere über ein organometallisches Intermediat berichtet von K. Weinges et al., Chem. Ber. 103, 2344- 2349 (1970). Außerdem können lineare und verzweigte Polyphenol-Oligomere durch direkte Säure-katalysierte Verknüpfung der monomeren Polyphenol-Einheiten unter Anlegung der Bedingungen, wie beschrieben bei L. Y. Foo und R. W. Hemingway, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 85-86(1984); J. J. Botha, et al., J. Chem. Soc., Perkin I, 1235-1245 (1981); J. J. Botha et al.; J. Chem. Soc., Perkin 1, 527-533 (1982) und H. Kolodziej, Phytochemistry 25, 1209-1215 (1986), hergestellt werden.
- Demgemäß besteht noch eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung in einem Verfahren zur Herstellung eines gewünschten Regio- oder Stereoisomers einer polymeren Verbindung der Formel An, worin A ein Monomer ist der folgenden Formel:
- worin
- n eine ganze Zahl von 3 bis 18 ist, so dass mindestens eine terminale Monomereinheit A und eine Vielzahl weiterer Monomereinheiten vorliegen;
- R 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-Zucker oder 3-(β)-O-Zucker ist;
- die Bindung von benachbarten Monomeren zwischen Position 4 und Positionen 6 oder 8 stattfindet;
- eine Bindung für eine zusätzliche Monomereinheit in Position 4 alpha- oder beta- Stereochemie aufweist;
- X, Y und Z gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Monomereinheit A, Wasserstoff und einem Zucker, unter den Voraussetzungen, dass bezüglich der mindestens einen terminalen Monomereinheit die Bindung der zusätzlichen Monomereinheit daran an Position 4 erfolgt und wahlweise Y = Z = Wasserstoff ist; der Zucker wahlweise mit einer Phenol-Komponente substituiert ist, und pharmazeutisch geeignete Salze, Derivate davon und deren Oxidationsprodukte; welches Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
- (a) Funktionalisieren der 4-Position eines ersten Polyphenol-Monomers;
- (b) Umsetzen des funktionalisierten Polyphenol-Monomers mit einem zweiten Polyphenol-Monomer in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators zum Erhalt eines Dimers;
- (c) Reinigen des Dimers;
- (d) Funktionalisieren der 4-Position eines dritten Polyphenol-Monomers;
- (e) Umsetzen des funktionalisierten dritten Polyphenol-Monomers mit dem Dimer zum Erhalt eines Trimers;
- (f) Reinigen des Trimers;
- (g) aufeinanderfolgendes Zugeben des funktionalisierten Polyphenol-Monomers zum Trimer und den sukzessive höheren Oligomeren durch die oben angegebenen Schritte; und
- (h) wahlweises Derivatisieren des geschützten oder ungeschützten Polyphenol- Oligomers zum Erhalt eines derivatisierten Polyphenol-Oligomers.
- Vorzugsweise ist n 5, wird der Zucker gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Glucose, Galactose, Xylose, Rhamnose und Arabinose, und wird die Phenol- Komponente gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kaffee-, Zimt-, Coumarin-, Ferula-, Gall-, Hydroxybenzoe- und Sinapinsäure.
- Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer Polymerverbindung der Formel An, worin A ein Monomer der folgenden Formel ist:
- worin
- n eine ganze Zahl von 3 bis 18 ist, so dass mindestens eine terminale Monomereinheit A und eine Vielzahl weiterer Monomereinheiten vorliegen;
- R 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-Zucker oder 3-(β)-O-Zucker ist;
- die Bindung benachbarter Monomere zwischen Position 4 und Positionen 6 oder 8 stattfindet;
- eine Bindung für eine zusätzliche Monomereinheit in Position 4 alpha- oder beta- Stereochemie aufweist;
- X, Y und Z gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Monomereinheit A, Wasserstoff und einem Zucker, unter den Voraussetzungen, dass bezüglich der mindestens einen terminalen Monomereinheit die Bindung der zusätzlichen Monomereinheit daran an Position 4 erfolgt und wahlweise Y = Z = Wasserstoff ist; der Zucker wahlweise mit einer Phenol-Komponente substituiert ist, und pharmazeutisch geeignete Salze, Derivate davon und deren Oxidationsprodukte; welches Verfahren umfasst:
- (a) Schützen jeder phenolischen Hydroxylgruppe eines (+)-Catechins oder eines (-)- Epicatechins mit einer Schutzgruppe zum Erhalt eines geschützten (+)-Catechins oder eines geschützten (-)-Epicatechins;
- (b) Funktionalisieren der 4-Position des geschützten (+)-Catechins oder des geschützten (-)-Epicatechins oder eines Gemischs davon zum Erhalt eines funktionalisierten geschützten (+)-Catechins, eines funktionalisierten geschützten (-)- Epicatechins oder eines funktionalisierten geschützten Gemischs davon;
- (c) Kombinieren des geschützten (+)-Catechins oder des geschützten (-)-Epicatechins mit dem funktionalisierten geschützten (+)-Catechin oder dem funktionalisierten geschützten (-)-Epicatechin oder Gemischen davon in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators zum Erhalt eines geschützten Polyphenol-Oligomers;
- (d) Entfernen der Schutzgruppe von den phenolischen Hydroxylgruppen des Polyphenol-Oligomers zum Erhalt eines ungeschützten Polyphenol-Oligomers; und
- (e) wahlweises Derivatisieren des geschützten oder ungeschützten Polyphenol- Oliogmers zum Erhalt eines derivatisierten Polyphenol-Oligomers.
- Bei noch einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Polymerverbindung der Formel An, worin A ein Monomer ist der folgenden Formel:
- worin
- n eine ganze Zahl von 3 bis 18 ist, so dass mindestens eine terminale Monomereinheit A und eine Vielzahl weiterer Monomereinheiten vorliegt;
- R 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-Zucker oder 3-(β)-O-Zucker ist;
- die Bindung benachbarter Monomere zwischen Position 4 und Positionen 6 oder 8 stattfindet;
- eine Bindung für eine zusätzliche Monomereinheit in Position 4 alpha- oder beta- Stereochemie aufweist;
- X, Y und Z gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Monomereinheit A, Wasserstoff und einem Zucker, unter den Voraussetzungen, dass bezüglich der mindestens einen terminalen Monomereinheit die Bindung der zusätzlichen Monomereinheit daran an Position 4 erfolgt und wahlweise Y = Z = Wasserstoff ist;
- der Zucker wahlweise mit einer Phenol-Komponente substituiert ist, und pharmazeutisch geeignete Salze, Derivate davon und deren Oxidationsprodukte.
- Vorzugsweise ist n gleich 5, der Zucker gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Glucose, Galactose, Xylose, Rhamnose und Arabinose, und die Phenol-Komponente gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kaffee-, Zimt-, Coumarin-, Ferula-, Gall-, Hydroxybenzoe- und Sinapinsäure. Ebenfalls bevorzugt ist die Verbindung im wesentlichen rein, vorzugsweise bis zur erkennbaren Homogenität gereinigt.
- Derivate der Verbindung, worin ein oder mehrere der phenolischen Hydroxylgruppen benzyliert ist, liegen ebenfalls innerhalb des Rahmens der Erfindung.
- Benachbarte Monomere können an Position 4 durch (4→6) oder (4→8) binden; und jedes Y, X und Z ist H, ein Zucker oder ein benachbartes Monomer, unter den Voraussetzungen, dass dann, wenn X und Y benachbarte Monomere sind, Z H oder Zucker ist und dann, wenn X und Z benachbarte Monomere sind, Y H oder Zucker ist, und dass bezüglich des mindestens einen der beiden terminalen Monomere die Bindung des benachbarten Monomers an Position 4 erfolgt und wahlweise Y = Z = Wasserstoff ist.
- Eine oder mehrere der Monomereinheiten können, einschließlich der 3-Position einer terminalen Monomereinheit, mit einem Gallat oder einer β-D-Glucose derivatisiert sein.
- Diese Verfahren können zur Herstellung linearer oder verzweigter Oligomere angewendet werden, die sich wiederholende Monomereinheiten eines einzelnen Polyphenol-Monomers oder verschiedener Polyphenol-Monomere enthalten. In Anbetracht des phenolischen Charakters der vorliegenden Verbindungen, kann ein Fachmann des Gebiets darüber hinaus verschiedene Methoden der phenolischen Verknüpfung, selektiven Schutzanbringung/Schutzentfernung, organometallischen Additionen und photochemischen Reaktionen, z. B. in einem konvergenten, linearen oder biomimetischen Ansatz, oder Kombinationen davon in Verbindung mit standardmäßigen Reaktionen, wie sie im Fachgebiet der synthetischen organischen Chemie versierten Fachleuten bekannt sind, als zusätzliche synthetische Methoden zur Herstellung der Polyphenol-Oligomere ausnützen. In dieser Hinsicht wird verwiesen auf W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis. 3. Aufl., Cambridge University Press, 1986, und J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Aufl., John Wiley & Sons, 1985, von Rensburg et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 24: 2705-2706 (21. Dez. 1996), Ballenegger et al., (Zyma SA) Europäisches Patent 0096 007 B1.
- Mit dem Verfahren dieser Erfindung wird auch eine Methode zum Einbau einer Isotop-Markierung, z. B. bestehend in Deuterium und Tritium, in die Polyphenol- Oligomere bereitgestellt. Zum Beispiel kann ein Polyphenol-Monomer oder -Oligomer in D&sub2;O und CD&sub3;CN gelöst und leicht erhitzt werden, um den H-D-Austausch einzuleiten (diese Reaktion kann auch unter Verwendung von T&sub2;O und CH&sub3;CN zum Einbau eines Tritiums in das Molekül durchgeführt werden). Alternativ kann Deuterium oder Tritium unter Anwendung der Methoden von M. C. Pierre et al., Tetrahedron Letters 38, (32), 5639-5642 (1997) oder E. Keihlmann et al., Can. J. Chem., 26, 2431-2439 (1998) eingebaut werden. Der Einbau eines Deuterium- oder Tritium-Atoms in das Polyphenol-Oligomer ist bei der Bestimmung, wie Polyphenol- Verbindungen nach der Aufnahme metabolisiert werden, hilfreich.
- Die Polyphenol-Oligomere und deren Derivate, wie mittels des Verfahrens dieser Erfindung hergestellt, weisen dieselben Anwendungen auf und werden formuliert, gereinigt und verabreicht in derselben Weise wie beschrieben in US-Patentanmeldung Nr. 08/831.245, eingereicht am 2. April 1997.
- In Beispielen 8 und 10 ist die Herstellung eines Dimer-Bisgallats bzw. Trimer- Trisgallats beschrieben. Ihre in vitro-Auswertung gegen verschiedene Humanbrustkrebs-Zelllinien ergab eine dem Pentamer gleichwertige Aktivität. Diese Ergebnisse überraschten, da die Gallierung des zuvor inaktiven Procyanidin-Dimers und -Trimers die antineoplastische Aktivität dieser Oligomere wesentlich verstärkte. So werden durch Gallierung der Oligomere Verbindungen erzeugt, die für die Anwendungen nützlich sind, die in US-Anmeldung der laufenden Nummer 08/831.245, eingereicht am 2. April 1997, beschrieben sind. Weiterhin sind in der folgenden Tabelle anschauliche Beispiele gallierter Oligomere aufgelistet, die für die Anwendungen nützlich sind, die in US-Patentanmeldung Nr. 08/831.245, eingereicht am 2. April 1997, beschrieben sind.
- EC-3-O-Galloyl-(4β→8)-EC-3-O-gallat
- C-3-O-Galloyl-(4α→8)-EC-3-O-gallat
- C-3-O-Galloyl-(4α→8)-C
- EC-(4β→8)-EC-3-O-gallat
- C-(4α→8)-EC-3-O-Gallat
- C-3-O-Galloyl-(4β→8)-C
- EC(4β→8)-EC-3-O-β-D-Glucose-4,6-bisgallat
- [EC-3-O-Galloyl-(4β→8)]&sub2;-EC-3-O-gallat
- [EC-3-O-Galloyl-(4β→8)]&sub3;-EC-3-O-gallat
- [EC-(4β→8)]&sub4;-EC-3-O-gallat
- [EC-(4β→8)]&sub5;-EC-3-O-gallat
- [EC-(4β→8)]&sub6;-EC-3-O-gallat
- [EG-(4β→8)]&sub7;-EC-3-O-gallat
- [EC-(4β→8)]&sub8;-EC-3-O-gallat
- [EC-(4β→8)]&sub9;-EC-3-O-gallat
- [EC-(4β→8)]&sub1;&sub0;-EC-3-O-gallat
- [EC-(4β→8)]&sub1;&sub1;-EC-3-O-gallat
- Die folgenden Beispiele sollen als Veranschaulichung bestimmter bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung dienen. Für einen Fachmann des Gebiets werden viele Abwandlungen dieser Beispiele erkennbar sein, die einen breiten Bereich von Formeln und Verfahrensweisen zur rationellen Einstellung der Verbindungen der Erfindung für eine Vielfalt von Anwendungen abdecken.
- In den folgenden Beispielen sind (+)-Catechin und (-)-Epicatechin Beispiele für Polyphenol-Monomere, die der Verdeutlichung der Verfahren der vorliegenden Erfindung und nicht der Einschränkung der Erfindung dienen. Das wie hierin verwendete (-)-Epicatechin kann von kommerziellen Quellen erhalten werden, oder es kann geschütztes Epicatechin aus geschütztem (+)-Catechin hergestellt werden (Beispiel 3).
- Eine Lösung von (+)-Catechin (65,8 g, 226,7 mmol, anhydrisch), gelöst in anhydrischem Dimethylformamid (DMF, 720 ml), wurde einer gerührten Suspension von Natriumhydrid, 60% in Öl (39, g, 975 mmol, 4,3 Äq.) in DMF (180 ml) bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 80 Minuten hinweg zugetropft. (S. Miura, et al., Radioisotopes, 32, 225-230 (1983)). Nach 50-minütigem Rühren wurde der Kolben in ein -10ºC NaCl/Eisbad eingebracht. Benzylbromid (121 ml, 1,02 mol, 4.5 Äq.) wurde innerhalb von 80 Minuten zugetropft und das braune Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht unter Rühren erwärmt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der resultierende kandisartige Feststoff unter Erhitzen und Rühren in zwei Teilmengen an Lösungsmittel, von denen jede 200 ml Chloroform (CHCl&sub3;) und 100 ml Wasser umfasste, gelöst. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase mit CHCl&sub3; (20 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;) getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (42 · 10 cm; Ethylacetat/Chloroform/Hexan 1 : 12 : 7), was nach der Eindampfung und Trocknung in vacuo 85 g an Rohprodukt ergab, welches aus Trichlorethylen (1,3 l) rekristallisiert wurde, was 35,1 g (24%) eines gebrochen weißen Pulvers ergab. ¹H NMR (DCDl&sub3;) δ 7,47-7,25 (m, 20 H) 7,03 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,27, 6,21 (ABq, 2H, J = 2 Hz), 5,18 (s, 2H), 5,17 (enges ABq, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,63 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,00 (m, 1H), 3,11, 2,65 (ABq. 2H, J = 16,5 Hz, beide teilen d mit J = 5,5 bzw. 9 Hz), 1,59 (d, 1H, J = 3,5 Hz); IR (Film) 3440 (br), 1618, 1593, 1513, 1499, 1144, 1116, 733, 696 cm&supmin;¹; MS m/z 650 (M+, 0,5%) 319, 181,91.
- Alternativ kann das tetra-O-Benzyl-(+)-Catechin unter Anwendung der bei H. Kawamoto et al., Mokazai Gakkaishi, 37, (5) 488-493 (1991) beschriebenen Methode unter Verwendung von Kaliumcarbonat und Benzylbromid in DMF hergestellt werden. Die teilweise Racemisierung des Catechins sowohl an der 2- als auch der 3-Position wurde beobachtet von M.-C. Pierre et al., Tetrahedron Letters, 38, (32) 5639-5642 (1997).
- Frisch hergestelltes Dess-Martin-Periodinan (39,0 g, 92 mmol, hergestellt mittels der Methode von D. B. Dess und J. C. Martin, J. Am. Chem. Soc. 113, 7277-7287 (1991) und R. E. Ireland und L. Liu, J. Org. Chem. 58, 2899 (1993)) wurde bei Raumtemperatur als Gesamtmenge einer gerührten Lösung des tetra-O-Benzyl- catechins gemäß Beispiel 1 (54,4 g, 83,8 mmol) in Methylenchlorid (420 ml) zugegeben. Innerhalb von 1,5 Stunden wurden etwa 30 ml an wassergesättigtem Methylenchlorid dem Reaktionsgemisch zugetropft, was eine trübe amberfarbene Lösung ergab. (S. D. Meyer und S. L. Schreiber, J. Org. Chem., 59, 7549-7552 (1994)). Zwanzig Minuten später wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat (NaHCO&sub3;, 500 ml) in einer 10%-igen wässrigen Lösung von Na&sub2;S&sub2;O&sub3;·5H&sub2;O (200 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Kieselgel filtriert (24 · 9 cm, Chloroform/Ethylacetat 9 : 1). Das Eluat wurde eingedampft und in vacuo getrocknet, was 50,1 g (92%) des Ketons ergab, welches durch Rekristallisation aus Chloroform/Ether gereingt wurde: Schm.p. 144-144,5ºC; [α]D + 38,5º, [α]&sub5;&sub4;&sub6; + 48,7º (Chloroform, c 20,8 g/l); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,45-7,26 (m, 20H), 6,96 (s, 1H), 6,88, 6,86 (ABq, 2H, J = 8 Hz, B teilt d mit J = 1,5 Hz), 6,35 (enges ABq, 2H), 5,24 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (enges ABq, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3, 61, 3,45 (ABq, 2H, J = 21,5 Hz).
- Einer 1 M-Lösung von Lithiumtri-sec-butylborhydrid in Tetrahydrofuran, im folgenden als THF bezeichnet (100 ml, L-Selectride®, vertrieben von Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, WI) wurde unter einer Argon-Atmosphäre einer gerührten, 0ºC kalten Lösung von anhydrischem Lithiumbromid, LiBr, (34,9 g, 402 mmol) in 100 ml anhydrischem THF zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf -78ºC unter Verwendung eines Aceton/CO&sub2;-Bades abgekühlt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung des Flavanons gemäß Beispiel 2 (50,1 g, 77,2 mmol) in 400 ml anhydrischem THF über einen Zeitraum von 50 Minuten. Das Rühren wurde bei -78ºC für 135 Minuten fortgesetzt. Das Kühlbad wurde Entfernt, und es wurden 360 ml an 2,5 M wässrigem Natriumhydroxid (NaOH) dem Reaktionsgemisch zugegeben. Der Reaktionskolben wurde in ein Wasserbad bei Raumtemperatur eingebracht und ein Gemisch an 35% wässrigem H&sub2;O&sub2; (90 ml) und Ethanol (270 ml) über einen Zeitraum von 130 min. zugegeben. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Chloroform (700 ml) wurde zum Lösen des kristallisierten Produkts zugegeben, die Phasen aufgetrennt, die wässrige Phase mit CHCl&sub3; (50 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Phasen über MgSO&sub4; getrocknet, eingedampft und in vacuo getrocknet, was 56,6 g an Rohprodukt ergab. Dieses Material wurde in 600 ml eines kochenden Gemischs aus Ethylacetat (EtOAc) und Ethanol (EtOH) im Verhältnis 2 : 3 gelöst und bei Raumtemperatur, dann im Kühlschrank, zum Auskristallieren stehengelassen. Das Produkt wurde durch Sogfiltration isoliert, mit 2 · 50 ml kaltem (-20ºC) EtOAc/EtOH (1 : 3) gewaschen und in vacuo zunächst bei Raumtemperatur, dann bei 80ºC getrocknet, was 35,4 g (70%) eines hellgelben Feststoffs ergab. Die eingedampfte Stammflüssigkeit wurde über Kieselgel, SiO&sub2;, filtriert (14 · 6,5 cm, CHCl&sub3;, dann CHCl&sub3;/EtOAc 12 : 1), das Eluat auf 40 ml konzentriert und der Rückstand mit 60 ml Ethanol verdünnt, wodurch zusätzliche 5,5 g (11%) des O-Benzylepicatechins als ein gelblicher Feststoff erhalten wurden: Schm.p. 129,5-130ºC (aus EtOAc/EtOH); [α]D -27,7º, [α]&sub5;&sub4;&sub6; -33,4º (EtOAc, c 21,6 g/l); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,48-7,25 (m, 20H), 7,14 (s, 1H), 7,00, 6,97 (ABq, 2H, J = 8,5 Hz, A teilt d mit J = 1,5 Hz), 6,27 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,21 (br s, 1H), 3,00, 2,92 (ABq, 2H, J = 17,5 Hz, beide teilen d mit J = 1,5 bzw. 4 Hz), 1,66 (d, 1 H, J = 5,5 Hz); Anal. Berechn. für C&sub4;&sub3;H&sub3;&sub8;O&sub6;: C, 79,36; H, 5,89. Befund: C 79,12: H, 5,99.
- Ethylenglycol (6,4 ml, 115 mmol, 5,8 Äq.) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren einer Lösung des tetra-O-Benzylepicatechins gemäß Beispiel 3 (12,75 g, 19,6 mmol) in 130 ml anhydrischem Methylenchlorid zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ, 8,9 g, 39,2 mmol, 2,0 Äq.) als Gesamtmenge unter kräftigem Rühren. (J. A. Steenkamp, et al., Tetrahedron Letters, 26, (25) 3045-3048 (1985)). Nach etwa 2 Stunden wurde 4-Dimethylaminopyridin (DMAP, 4,8 g, 39,2 mmol) dem Reaktionsgemisch zugegeben, was zur Bildung eines dunkelgrünen Präzipitats führte. Nach weiterem 5-minütigem Rühren wurden 100 g Kieselgel zugegeben und das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgel-Säule (11 · 6,5 cm) aufgebracht, die mit EtOAc/Hexan (1 : 1) eluiert wurde, woraufhin das Eluat unter reduziertem Druck konzentriert wurde. Das resultierende Rohmaterial wurde mittels Chromatographie auf Kieselgel nochmals gereinigt (39 · 10 cm, EtOAc/Hexan (1 : 2), gefolgt von EtOAc/Hexan (2 : 3)), was nach Eindampfen und Trocknen in vacuo 7,3 g (52%) des Benzyl-4-(2-hydroxyethoxy)-epicatechins als einen Schaum oder Feststoff ergab, der aus Acetonitril rekristallisiert wurde: Schm.p. 120-121ºC; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,48- 7,26 (m, 20H), 7,14 (d, J = 1,5 Hz), 7,02, 6,97 (ABq, 2H, J = 8 Hz, A teilt d mit J = 1,5 Hz), 6,29, 6,26 (ABq, 2H, J = 2 Hz), 5,19 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,10 (s, 1H), 5,08, 5,02 (ABq, 2H, teilweise verdeckt), 5,00 (s, 2H), 4,59 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,95 (br, 1 H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,72-3,57 (m, 3H), 2,17 (br, 1H), 1,64 (d, 1H, J = 5,5 Hz); IR (Film) 3450 (br), 1616, 1592, 1512, 1152, 1114, 735, 697 cm&supmin;¹, Anal. Berechn. für C&sub4;&sub5;H&sub4;&sub2;O&sub8;: C, 76,04; H, 5,96. Befund: C, 76,57; H, 6,02.
- Einer kalten (0ºC) gerührten Lösung von Benzyl-4-(2-hydroxyethoxy)-epicatechin gemäß Beispiel 4 (3,28 g, 4,6 mmol) und von tetra-O-Benzylepicatchin nach Beispiel 3 (12,0 g, 18,4 mmol 4 Äq.) in anhydrischem THF (40 ml) und anhydrischem Methylenchlorid (50 ml) wurde in 10 Minuten Titantetrachlorid (4,6 ml an 1M TiCl&sub4; in Methylenchlorid) zugetropft. (H. Kawamoto et al., Mokazai Gakkaishi, 37, (5) 448 493 (1991)). Die resultierende bernsteinfarbene Lösung wurde im Eisbad für 5 Minuten, dann bei Raumtemperatur für 90 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 ml gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 100 ml Wasser beendet (resultierender pH-Wert: 8). Das resultierende Gemisch wurde mit Methylenchlorid (2 · 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, eingedampft und in vacuo getrocknet. Das resultierende Glas lagerte einen pinkfarbenen Feststoff bei Auflösung in Methylenchlorid (CH&sub2;Cl&sub2;) und Stehenlassen bei Raumtemperatur hin ab. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 3 · 15 ml CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan (1 : 1) gewaschen und in vacuo getrocknet, was 6,1 g an rückgewonnenem tetra-O-Benzylepicatechin ergab. Aus der eingedampften Stammflüssigkeit wurden die Oligomere mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel (45 · 5,2 cm) isoliert. Die Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan/EtOAc (13 : 13 : 1) ergab zusätzliche 4,9 g an rückgewonnenem Tetra- O-Benzylepicatechin, gefolgt von 2,17 g an rohem O-Benzyl-Dimer. Die Elution des Dimers wurde unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan/EtOAc (10 : 10 : 1) vervollständigt. Die Elution von 0,98 g an rohem O-Benzyl-Trimer und 0,59 g an höheren Oligomeren wurde unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan/EtOAc (8 : 8 : 1 bis 6 : 6 : 1) erreicht. Der Dimer und der Trimer wurden mittels präparativer HPLC auf einer Kieselgel-Säule unter Verwendung von EthylacetatlHexan oder Ethylacetat/Isooctan als Elutionsmittel weiter gereinigt. Der Peak-Nachweis wurde mit einem UV-Detektor bei 265 oder 280 nm vorgenommen. Trimer: MS (MALDI- TOF, DHBA-Matrix) m/z (M + H&spplus;) 1949,4; berechnet für C&sub1;&sub2;&sub9;H&sub1;&sub1;&sub0;O&sub1;&sub8;: 1947,8; (M + Na&spplus;) 1971,2; berechn. für C&sub1;&sub2;&sub9;H&sub1;&sub1;&sub0;O&sub1;&sub8;Na: 1969,8; (M + K&spplus;) 1988,3; berechn. für C&sub1;&sub2;&sub9;H&sub1;&sub1;&sub0;O&sub1;&sub8;K: 1985, 7.
- Einer Lösung des O-Benzyl-Dimers gemäß Beispiel 5 (22,3 mg, 17,2 umol) in 0,5 ml Ethylacetat wurden aufeinanderfolgend 2 ml Methanol und 7,2 mg an 10% Pd/C zugegeben. Das Gemisch wurde unter 1 Bar H&sub2; für 3 Stunden gerührt und über Baumwolle filtriert. Der Filtrationsrückstand wurde mit Methanol gewaschen und die kombinierten Filtrate eingedampft. Ein NMR-Spektrum dies Rohprodukts ergab das Vorhandensein von benzyliertem Material. Die Vorgehensweise wurde daher wiederholt, wobei die Menge an Katalysator auf 17,5 ml erhöht und die Dauer auf 3,7 Stunden verlängert wurde. Der rohe Polyphenol-Dimer (9,6 mg) wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (C&sub1;&sub8;-Umkehrphasen-Säule Wasser/Methanol (85 : 15) unter Zugabe von 0,5% Essigsäure, Nachweis bei 265 nm), was 4,5 mg (45%) Polyphenol-Dimer als einem amorphen Film ergab. ¹H NMR (300 MHz, Aceton- d&sub6;/D&sub2;O 3 : 1 (v/v), TMS) δ 7,19 (br, 1H), 7,01 (überlappendes s + br, 2H), 6,86-6,65 (m, 4 H), 6,03 (br, 3H), 5,10 (br, 1H), 5,00 (br, 1H), 4,69 (br, 1H), 3,97 (s, 1H), 2,92, 2,76 (brABq, 2 H, J = 17 Hz); MS (MALDI-TOF, DHBA-Matrix) m/z (M + K&spplus;) 616,8; berechn. für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub6;O&sub1;&sub2;K: 617,1; (M + Na&spplus;) 600,8; berechn. für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub6;O&sub1;&sub2;Na: 601,1.
- Einer Lösung von tri-O-Benzylgallsäure (38 mg, 87 umol, 5 Äq.), DMF 1 (ul) in Methylenchlorid (0,6 ml) wurde Oxalylchlorid (15 ul, 172 umol, 10 Äq.) zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde Lang gerührt, eingedampft und in vacuo getrocknet, was tri-O-Benzylgalloylchlorid ergab. Einer Lösung des O-Benzyl-Dimers gemäß Beispiel 5 (22,5 mg, 17,3 umol) in anhydrischem Pyridin (0,5 ml) wurde das rohe Galloylchlorid bei Raumtemperatur zugegeben und das resultierende Gemisch 44,5 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von 20 ui Wasser wurde das Rühren 2,5 Stunden lang fortgesetzt, gefolgt von der Zugabe von 10 ml an 5% HCl. Das resultierende Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 · 5 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Phasen über MgSO&sub4; getrocknet, eingedampft und mittels Filtration über Kieselgel unter Verwendung von EtOAc/CHCl&sub3; (1 : 19) gereinigt. Die Konzentrierung des Eluats und Trocknung in vacuo ergab 36,0 mg (97%) des O-Benzyl-Dimer-Bisgallats als einen farblosen Film: [α]D-53,3º, [α]&sub5;&sub4;&sub6;-65,6º (CH&sub2;Cl&sub2;, c 15,7 g/l); IR (Film) 1720, 1591, 1498, 1428, 1196, 1112, 736, 696 cm&supmin;¹; MS (MALDI-TOF, DHBA-Matrix) m/z (M + K&spplus;) 2181,8; berechn. für C&sub1;&sub4;&sub2;H&sub1;&sub1;&sub8;O&sub2;&sub0;K: 2181,8; (M + Na&spplus;) 2165,9; berechn. für C&sub1;&sub4;&sub2;H&sub1;&sub1;&sub8;O&sub2;&sub0;Na: 2165,8.
- Einer Lösung des O-Benzyl-Dimer-Bisgallats gemäß Beispiel 7 (33,8 mg, 15,8 umol) in 4 ml THF wurden aufeinanderfolgend 4 ml Methanol, 0,2 ml Wasser und 42 mg an 20% Pd(OH)&sub2;/C zugegeben. Das Gemisch wurde unter 1 Bar H&sub2; für 75 Minuten gerührt und über Baumwolle filtriert. Der Filtrationsrückstand wurde mit 2,2 ml Methanol/H&sub2;O (10 : 1) gewaschen und das kombinierte Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, was 14,2 mg eines gelblichen, amorphen Rohprodukts ergab. Eine Teilmenge von 7,2 mg wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan; Nachweis bei 280 nm), was 5,0 mg (71%) des Polyphenol- Dimer-Bisgallats als einem trüben, pinkfarbenen Glas ergab, von dem kleine Mengen an Ethanol und Essigsäure nicht entfernbar waren: ¹H NMR (Aceton-d&sub6;/D&sub2;O 3 : 1 v/v, TMS, die meisten Signale breit) δ 7,08 (s, 2H, scharf), 7,1-6,7 (m, 7H), 6,66 (d, 1 H, scharf, J = 8 Hz), 6,17 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,44 (s, 1 H), 4,9 (sehr br, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,08, 2,88 (ABq, 2H, J = 17 Hz, A teilt d, J = 4 Hz); MS (MALDI-TOF, DHBA-Matrix) m/z (M + Na&spplus;) 904,9; berechn. für C&sub4;&sub4;H&sub3;&sub4;O&sub2;&sub0;Na: 905,2.
- Unter Anwendung der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise wurde O-Benzyl- Trimer-Trisgallat aus dem O-Benzyl-Trimer gemäß Beispiel 5 in 78%-iger Ausbeute nach Reinigung mittels HPLC (Bedingungen: Kieselgel, Ethylacetat/Hexan, 280 nm) erhalten; 1H NMR: extrem komplex; IR (Film) 3031, 1719, 1594, 1498, 1428, 1116, 735, 696 cm&supmin;¹.
- Unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrensweise wurde Polyphenol-Trimer-Trisgallat aus dem O-Benzyl-Trimer-Trisgallat gemäß Beispiel 9 in 60%-iger Ausbeute nach Reinigung mittels HPLC erhalten. (C&sub1;&sub8;-Umkehrphasen- Gradient von 15-25% B in A, wobei A 0,5 Vol.-% Essigsäure (AcOH) in Wasser ist und B 0,5% AcOH in Ethanol ist; 280 nm); ¹H NMR (300 MHz, D&sub2;O/Aceton-d&sub6; 1 : 3 (v/v)) δ 7,10 (s, 2H), 7,1-6,88 (m, 7H), 6,82-6,70 (m, 3H), 6,68-6,60.
- Methode A: Einer Lösung von 116 mg (178 umol) tetra-O-Benzylepicatechin in 4 ml anhydrischem CH&sub2;Cl&sub2; wurde unter Eiskühlung und Rühren 32 mg (180 umol) N- Bromsuccinimid (NBS) zugegeben. Das Rühren bei 0ºC wurde 100 Minuten lang fortgesetzt, die Lösung konzentriert und der Rückstand mittels Chromatographie auf Kieselgel (15 · 1,8 cm) mit CHCl&sub3;/EtOAc (25 : 1) gereinigt. Die Kristallisation aus CHCl&sub3;/Ethanol ergab 110 mg (85%) eines farblosen, baumwollartigen Feststoffs. Schm.p. 137,5ºC; [α]D -50,4º, [α]&sub5;&sub4;&sub6;-60,7º (c 17,3 g/l, EtOAc); ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, TMS) δ 7,5-7,25 (m, 20 H), 7,23 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,03, 6,98 (ABq, 2H, J = 8,5 Hz, A teilt d mit J = 1 Hz), 6,25 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,11 (s, 2 H), 5,02, 4,96 (ABq, 2H, J = 9 Hz), 4,98 (s, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,04, 2,90 (ABq, 2 H, J = 17,5 Hz, beide teilen d mit J = 1,5 bzw. 4 Hz), 1,58 (d, 1H, J = 4, 5 Hz); ¹³C NMR (75 MHz; CDCl&sub3;) δ 156,86, 154,79, 151,65, 149,09, 148; 73, 137,31, 137,15, 136,77, 136,72, 130,82, 128,67, 128,65, 128,58,128,56, 128,09, 127,98, 127,87, 127,50, 127,31, 127,25, 127,13, 118,91, 115,17, 113,07, 102,85, 93,07, 78,62, 71,35, 71,20, 70,31, 65,92, 28,00; IR (Mineralöl-Suspension) 3571, 1606, 1581, 1518, 1184, 1129, 771, 732, 694 cm&supmin;¹; MS m/z 399/397 (1/1%), 332 (1%0), 181 (8%), 91 (100%). Anal. Berechn. für C&sub4;&sub3;H&sub3;&sub7;O&sub6;Br: C, 70,78; H, 5,11. Befund: C, 70,47, H, 5,10.
- Methode B: 563 mg (771 umol) 5,7,3',4'-tetra-8-bromcatechin, wie mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei Raumtemperatur die Menge von 425 mg (1,00 mmol) Dess-Martin-Periodinan auf einmal zugegeben. Wasser-gesättigtes CH&sub2;Cl&sub2; wurde innerhalb von 40 Minuten zugetropft, was eine leichte Trübung bewirkte. Nach weiteren 20 Minuten wurden jeweils 20 ml einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung und einer 10%-igen wässrigen Lösung von NaS&sub2;O&sub3;·5H&sub2;O zugegeben. Die Phasen wurden aufgetrennt und die wässrige Phase mit 3 · 15 ml Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden konzentriert und der Rückstand über Kieselgel filtriert (20 · 2,5 cm, Ether/Hexan 1 : 1). Das Eluat wurde eingedampft und in vacuo getrocknet, was 522 mg (93%) des Ketons als einen farblosen Schaum ergab: ¹H NMR (CDCl&sub3; δ 7,47- 7,25 (m, 20H), 7,04 (d, 1H, J = 1 Hz), 6,85, 6,81 (ABq, 2H, J = 8,5 Hz, B teilt d mit J = 8,5 Hz), 3,52, 3,48 (ABq, 2H, J = 21,5 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3; δ 203,99, 155,55, 155,40, 150,68, 148,98, 137,06, 136,90, 136,28, 136,04,128,64, 128,62, 128,46, 128,41, 128,22, 128,05, 127,78, 127,76, 127,35, 127,17, 127,13, 127,08, 126,99, 118,86, 114,59, 112,43, 103,54, 93,96, 93,87, 82,91, 711,25, 71,04, 70,98, 70,38, 33,30; IR (Film) 1734, 1605, 1513, 1099, 737, 696 cm&supmin;¹.
- 598 mg (822 umol) des obigen rohen Ketons in 8,2 ml anyhdrischem THF wurden innerhalb von 10 Minuten 1,23 ml einer 1 M-Lösung von Lithiumtri-sec-Butylborhydrid (L-Selectride®) zugetropft. Nach dem Rühren bei -78ºC für 3 Stunden war das Ausgangsmaterial nach wie vor im Reaktionsgemisch mittels Dünnschichtchromatographie, "TLC", (SiO&sub2;, EtOAc/Hexan 1 : 3) nachweisbar, und es wurden weiteren 1,23 ml des Reduktionsmittels zugegeben. Das Rühren wurde für weitere 4 Stunden fortgesetzt, wobei sich die Temperatur nach und nach auf -4ºC erwärmen durfte. Wässriges NaOH (2,5 M, 6 ml) und 4 ml an 35%-igem wässrigem H&sub2;O&sub2; wurden unter kontinuierlichem Abkühlen zugegeben; die resultierende Wärmeabgabe erhöhte die Badtemperatur auf +12ºC. Das Rühren des Wasserbads wurde über Nacht fortgesetzt, dann das Gemisch teilweise eingedampft, und 20 ml Ether und 10 ml EtOAc wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden eingedampft, und der Rückwand wurde mittels Chromatographie auf Kieselgel (23 · 2,5 cm) mit EtOAc/Hexan 1 : 3 gereinigt, wodurch 327 mg (55%) des Produkts als ein hellgelber Schaum erhalten wurden.
- Der O-Methylepicatechin-Trimer (hergestellt gemäß den Beispielen 1 bis 5, außer dass in Beispiel 1 Methyliodid oder Dimethylsulfat und Kaliumcarbonat in Aceton zur Herstellung des geschützten Monomers, tetra-O-Methylcatechin, verwendet wird) wird in Position 8 der Top-Epicatechin-Komponente unter Anwendung einer der Verfahrensweisen des Beispiels 11 bromiert. Das resultierende Brom-Derivat wird mit 5,7,3',4'-tetra-O-Methyl-4-(2-hydroxyethoxy)epicatechin gemäß Beispiel 5 umgesetzt, wodurch ein Gemisch von Tetrameren, bei dem die vierte Epicatechin- Komponente an die 6-Positionen vor wiegend der Boden- und zentralen Epicatechin- Komponenten gebunden ist, als auch höhere Oligomere erhalten werden. Das gewünschte Intermediat,
- wird mittels präparativer HPLC wie in Beispiel 11 isoliert. Das gereinigte Intermediat wird durch Behandeln seiner THF-Lösung bei niedriger Temperatur von vorzugsweise -78ºC bei einem Überschuss an Alkyllithium, vorzugsweise n-oder tert- Butyllithium, und Protonierung der resultierenden Lösung oder Suspension des lithierten geschützten verzweigten Tetramers durch Zuglabe einer schwache Protonen-Säure, wie etwa Wasser oder ein Alkohol, debromiert.
- Unter Anwendung der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise wird das O- Benzylepicatechin-Tetramer-Tetragallat aus dem O-Benzylepicatechin-Tetramer gemäß Beispiel 12 erhalten.
- Unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrensweise wird das Epicatechin-Tetramer-Tetragallat aus dem O-Benzylepicatechin-Tetramer-Tetragallat gemäß Beispiel 13 erhalten.
- 53 mg (1,3 mmol) Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) wurden unter Rühren bei 0ºC unter N&sub2; 738 mg (1,01 mmol) 5,7,3',4-tetra-O-Benzyl-8-bromepicatechin in 2 ml anhydrischem DMF zugegeben. Nach 10 Minuten wurden 0,18 ml (1,5 mmol) reines Benzylbromid zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC für 145 Minuten und bei Raumtemperatur für 5,5 Stunden gerührt, woraufhin 0,1 ml Wasser zugegeben wurden. Die Chromatographie auf SoO&sub2; (27 · 2,6 cm) mit EtOAc/Hexan 1 : 4 und Trocknung in vacuo (Raumtemperatur, dann 80ºC) ergab 650 mg (78%) des Produkts als ein gelbliches Glas: [α]D -52,6º, [α]&sub5;&sub4;&sub6; -63,4º (EtOAc, c 17,9 gL&supmin;¹); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,50-7,14 (m, 23H), 6,99 (m, 2H), 6,94, 6,91 (ABq, 2 H, J = 8,5 Hz, A teilt d mit J = 1,5 Hz), 6,23 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,11 (s, 5H), 4,97 (s, 2H), 4,38, 4,30 (ABq, 2H, J = 12,5 Hz), 3,97 (enges m, 1H), 2,95, 2,80 (ABq, 2H, J = 17 Hz, beide teilen d mit J = 3,5 bzw. 4, 5 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 156,44, 154,62, 151,94, 148,65, 137,92, 137,41, 137,26, 136,75, 136,71, 131,68, 128,56, 128,53, 128,38, 128,12, 128,00, 127,85, 127,70, 127,62, 127,43, 127,33, 127,25, 127,19, 127,02, 119,15, 114,74, 113,29, 103,40, 93,11, 92,76, 78,06, 72,13, 71,32, 71,26, 71,21, 70,83, 70,22, 24,73; IR (Film) 1605, 1580, 1513, 1454, 1346, 1265,1125, 1095, 735, 697; IR (Film) 1605, 1580, 1513, 1454, 1346, 1265, 1125, 1095, 735, 697 cm&supmin;¹ Anal. Berechn. für C&sub5;&sub0;H&sub4;&sub3;O&sub6;Br: C, 73,26; H, 5,29. Befund C, 72,81; H, 5,12.
- Einer Lösung von 334 mg (914 umol) 5,7,3',4-tetra-O-Benzylepicatechin in 10 ml anhydrischem CH&sub2;Cl&sub2; wurde unter Eiskühlung die Menge von 192 mg (1,08 mmol) rekristallisiertes N-Bromsuccinimid (NBS) auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC für 45 Minuten und bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Eine Lösung von 200 mg wurde Na&sub2;S&sub2;O&sub3;·5H&sub2;O in 5 ml Wasser zugegeben. Nach kurzem Rühren wurden die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die kombinierten organischen Phasen über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie auf Kieselgel (30 · 2,6 cm) mit EtOAc/CHCl&sub3;/Hexan 1 : 12 : 7 (zur Entfernung eines Spuren-Nebenprodukts), dann 3 : 12 : 7, folgte das Eindampfen und Trocknen in vacuo, was 362 mg (87%) des Dibromids als einen farblosen Schaum ergab: [α]&sub5;&sub4;&sub6;-58,2º (EtOAc, c 13,5 gL&supmin;¹); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,64 (d, 2 H, J = 7 Hz), 7,52-7,26 (m, 18H), 7,17 (s, 1H), 7,03, 6,97 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,01, 4,97 (ABq, 2H, J = 11 Hz), 4,99 (s, 1H), 4,19 (enges m, 1H), 3,04, 2,87 (ABq, J = 17,5 Hz, beide teilen d mit J = 1,5 bzw. 3,5 Hz), 1,55 (d, 1H, J = 3,5H)z; 13C NMR (CDCl&sub3;) δ 154,43, 152,57, 151, 09, 149, 03, 148, 82, 137,10, 136, 94, 136, 50, 136, 37, 130,13, 128, 52, 128, 50, 128,48, 128,47, 128,43, 128,35, 128,32, 128,16, 127,82, 127,81, 127,36, 127,20, 118,81, 115,06, 112,91, 112,30, 105,23, 103,25, 78,80, 74,61, 74,55, 71,24, 71,14, 65,33, 28,75; IR (Film) 1734, 1606, 1513, 1369, 1266, 1184, 1113, 1083, 735, 697 cml. Anal. Berechn. für C&sub4;&sub3;H&sub3;&sub6;O&sub6;Br&sub2;: C, 63,88; H, 4,49. Befund: C, 64,17; H, 4945.
- Einer Lösung von 1,72 g (2,65 mmol) 5,7,3',4-Tetra-O-Benzylepicatechin in 26 ml anhydrischem CH&sub2;Cl&sub2; wurde unter Eiskühlung die Menge von 1,89 g (10,6 mmol) rekristallisiertes N-Bromsuccinimid auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Eine Lösung von 3 g Na&sub2;S&sub2;O&sub3;·5H&sub2;O in 25 ml Wasser wurde zugegeben. Eine teilweise Phasenauftrennung trat erst nach Zugabe von 30 ml Kochsalzlösung, 230 ml Wasser und 130 ml CH&sub2;Cl&sub2; ein. Die restliche Emulsion wurde zur Seite gestellt und die wässrige Phase mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, woraufhin diese organische Phase und 200 ml Wasser in einem separaten Trichter mit der Emulsion geschüttelt wurden. Wieder war die Phasenauftrennung unvollständig, weshalb die verbliebene Emulsion ein letztes Mal mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der Chromatographie auf Kieselgel (17 · 4,5 cm) mit EtOAc/CHCl&sub3;/Hexan 1 : 12 : 7, dann 1 : 15 : 4, folgte eine Eindampfung und Trocknung in vacuo, was 2,01 g (85%) des Tribromids als einem hellbraunen Feststoff ergab. Die analytische Probe wurde durch Kristallisation aus CHCl&sub3;/EtOH erhalten: Schm.p, 154-156ºC [α]D -112º, [α]&sub5;&sub4;&sub6; -135º (EtOAc, c 97, gL&supmin;¹)¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,66 (d, 2H, 6,5 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,48-7,26 (m, 17H), 7,14 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,44 (enges m, 1H), 3,10, 2,95 (ABq, J = 17 Hz, A teilt br, B teilt d mit J = 4 Hz), 1,35 (d, 1H, J = 4 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 154,54, 152,53, 151,09, 149,15, 148,32, 136,49, 136,44, 136,40, 136,31, 128,72,128,54, 128,52, 128,48, 128,42, 128,36, 128,33, 128,16, 128,02, 127,89, 127,41, 127,27, 118,84, 114,58, 112,30, 111,42, 105,38, 103,14, 78,61, 74,62, 74,58, 71,46, 70,96, 62,66, 28,99; IR (Film) 1499, 1385, 1367, 1266, 1182, 1109, 1083, 734, 695 cml. Anal. Berechn. für C&sub4;&sub3;H&sub3;&sub5;O&sub6;Br&sub3;: C, 58,20; H, 3,98. Befund: C, 58,52; H, 3,80.
- Methode A: Einer Lösung von 202 mg (284 umol) an (2R, 3S, 4S)-5,7,3',4'-tetra-O- Benzyl-4-(2-hydroxyethoxy)epicatechin in 4 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei -78ºC die Menge von 51 mg (286 umol) rekristallisiertes N-Bromsuccinimid auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im auftauenden Kaltbad gerührt, welches nach 65 Minuten 0ºC erreicht hatte. Eine Lösung von 50 mg Na&sub2;S&sub2;O&sub3;·5H&sub2;O in 1ml Wasser wurde zugegeben, das Kaltbad entfernt und das Gemisch 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden aufgetrennt und die organische Phase mit 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und mittels Chromatographie auf Kieselgel (33 · 1,6 cm) mit EtOAc/Hexan 1 : 1 (Beachte: 1) gereinigt. Nachdem das Ausgangsmaterial und die gemischten Fraktionen, die vergleichbare Konzentrationen beider Komponenten enthielten, eluiert worden waren, wurden die Fraktionen, die zum Großteil aus dem gewünschten Produkt bestanden, abgesammelt. Diese Fraktionen wurden mittels präparativer HPLC weiter gereinigt (Whatman Partisil 10.500 · 9,4 mm, EtOAc/Hexan 1 : 1, 5 ml/min., Nachweis bei 280 nm). Der Haupt-Peak mit tR 14,4 min. wurde isoliert: ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,49-7,25 (m, 20H), 7,23 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,05, 6,98 (ABq, 2H, J = 8 Hz, A teilt d mit J = 1,5 Hz), 6,28 (s, 1H), 5,23 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,05, 4,99 (ABq, 2H, J = 11,5 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 3 Hz), 4,03 (br, 1H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,74-3,56 (m, 3H), 2,11 (br, 1H), 1,57 (br, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 158,30, 156,61, 152,17, 149,09, 148,73, 137,18, 137,07, 136,39, 136,02, 130,04, 128,68, 128,61, 128,49, 128,46, 128,33, 127,98, 127,79, 127,60, 127,45, 127,23,126,93, 118,95, 115,16, 113,24, 103,36, 92,78 75,05, 71,30, 71,21, 71,09, 70,83, 70,70, 70,23, 67,90, 61,89; IR (Film) 3380 (br), 1603, 1577, 1514, 1187, 1130, 1111, 733, 696 cm&supmin;¹.
- Methode B: 44,1 mg (43,3 umol) des bis(TBDMS)ethers aus Beispiel 19, gelöst in 0,4 ml anhydrischem THF, wurden 0,19 ml einer Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1 M in THF) zugegeben. Das Gemisch wurde in einem geschlossenen Kolben 4 Stunden lang gerührt, dann eingedampft und der Rückstand mittels Chromatographie auf Kieselgel (15 · 1,8 cm) mit EtOAc/CHCl&sub3;/Hexan 1 : 12 : 7 (zur Entfernung eines Vorlaufs), dann 1 : 19 : 0, gereinigt. Das Eluat wurde eingedampft und in vacuo getrocknet, was 32,7 mg (96%) des Produkts als einen farblosen Film ergab.
- Einer Lösung von 2,18 g (3,07 mmol) von (2R, 3S, 4S),5,7,3',4'-tetra-O-Benzyl-4-(2- hydroxyethoxy)epicatechin und 0,63 g (9,2 mmol) Imidazol in 5 ml anhydrischem DMF wurde bei Raumtemperatur die Menge von 1,30 g (8,6 mmol), 2,8 Äq.) tert- Butyldimethylsilylchlorid auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur in einem verstöpselten Kolben für 24 Stunden gerührt und dann über Kieselgel (33 · 3,7 cm) mit EtOAc/Hexan 1 : 6 direkt filtriert, was nach Eindampfen und Trocknen in vacuo 2,63 g (91%) des Produkts als ein farbloses Glas ergab: [α]o +3,9º, [α]&sub5;&sub4;&sub6; +4,7º (EtOAc, c 9,0 gL&supmin;¹); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,51-7,28 (m, 20H), 7,12 (d, 1H, J = 1 Hz), 6,98, 6,93(ABq, 2H, J = 8 Hz, A teilt d mit J = 1 Hz), 6,24, 6,22 (ABq, 2H, J = 2 Hz), 5,19, 5,14 (ABq, 2H, teilweise verdeckt), 5,17 (s, 2H), 5,09-4,96 (2 überlappende ABq, 4H), 4,50 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,89 (br d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,69 (m, 4 H), 0,88 (s, 9H), 0,67 (s, 9H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), -0,21 (s, 3H), -0,48 (s, 3 H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 160,12, 159,39, 156,63, 148,88, 148,30, 137,37, 137,02, 136,83, 132,65, 128,53, 128,49, 128,42, 128,38, 127,94, 127,82, 127,75, 127,67, 127,62, 127,51, 127,33, 127,26, 120,14, 115,28, 114,29, 102,23, 94,28, 93,17, 75,22, 71,5, 71,40, 70,63, 70,32, 70,11, 69,98, 69,61, 62,71, 25,95, 25,59, 18,38, 17,90, -5,10, -5,18, -5,25, -5,40; IR (Film) 2952, 2928, 2855, 1616, 1593, 1257, 1153, 1136, 1108, 835, 777, 735, 696 cm&supmin;¹. Anal. Berechn. für C&sub5;&sub7;H&sub7;&sub0;O&sub8;Si&sub2;: C, 72,88; H, 7,51. Befund: C, 73,35; H, 7,04.
- Einer Lösung von 2,61 g (2,78 mmol) von (2R, 3S, 4S)-5,7,3',4'-tetra-O-Benzyl-3-O- (tert-butyldimethylsilyl)-4-[2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]ethoxy]epicatechin in 35 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei -78ºC die Menge von 500 mg (2,81 mmol) rekristallisiertes N- Bromsuccinimid auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im auftauenden Kaltbad gerührt, welches nach 6 Stunden +20ºC erreicht hatte. Eine Lösung von 0,5 g Na&sub2;S&sub2;O&sub3;·5H&sub2;O in 10 ml Wasser wurde zugegeben, das Kaltbad entfernt und das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden konzentriert und über Kieselgel mit EtOAc/Hexan 1 : 4 filtriert. Die Eindampfung und Trocknung in vacuo ergab 2,72 g (96%) des Produkts als ein farbloses Glas: [α]D -25,8º, [α]&sub5;&sub4;&sub6; -31,6º (EtOAc, c 20,2 gL&supmin;¹); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,51-7,25 (m, 20H), 7,22 (s, 1H), 6,98, 6,94 (ABq, 2H, J = 8 Hz, A teilt br), 6,22 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,06, 4,98 (ABq, 2H, J = 12 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,94 (br d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,73-3,60 (m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,60 (s, 9H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), -0,24 (s, 3H), -0,56 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 158,04, 156,11, 152,88, 148,92, 148,05, 137,42, 137,31, 136,62, 136,59, 132,24, 128,59, 128,52, 128,41, 128,37, 128,01, 127,85, 127,69, 127,63, 127,45, 127,31, 127,19, 126,99, 119,46, 115,41, 113,76, 103,75, 92,61, 91,79, 75,78, 71,60, 71,05, 71,03, 70,61, 70,47, 70,14, 69,30, 62,65, 25,94, 25,47, 18,39, 17,90, -5,10, -5,19, -5,50; IR (Film) 2952, 2928, 285, 1605, 1578, 1257, 1186, 1135, 1114, 835, 777, 735, 696 cm&supmin;¹. Anal. Berechn. für C&sub5;&sub7;H&sub6;&sub9;O&sub8;BrSi&sub2;: C, 67,24; H, 6,83. Befund: C, 67,35; H, 6,57.
- Einer Lösung von 96,0 mg (94,3 umol) an (2R, 3S, 4S)-5,7,3',4'-tetra-O-Benzyl-8- brom-3-O-(tert-butyldimethylsilyl)-4-[2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]ethoxy]epicatechin in 1,2 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei Raumtemperatur die Menge von 65 mg (365 umol, 387 Äq.) rekristallisiertes N-Bromsuccinimid auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20,5 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten, dann eine Lösung von 0,5 g Na&sub2;S&sub2;O&sub3;·5H&sub2;O in 5 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit 2 · 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden konzentriert und über Kieselgel (34 · 1,1 cm) mit EtOAc/Hexan 1 : 12 filtriert. Die Eindampfung und Trocknung in vacuo ergab 90,3 mg (81%) des Produkts als ein farbloses Glas: [α]&sub5;&sub4;&sub6; -74,1º (EtOAc, c 9,0 gL&supmin;¹); ¹H NMIR (CDCl&sub3;) δ 7,64 (d, 2 H, J = 7 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,49-7,28 (m, 17H), 7,13 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,24, 4,97 (ABq, 2H, J = 11 Hz), 5,16 (s, 4H), 5,09 (s, 2H), 4,53, 4,43 (ABq, 2H, J = 2,5 Hz, B nach br), 3,09-3,81 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,65 (s, 9H), -0,02 (s, 3H), -0,16 (s, 3H), -0,57 (s, 3H) (ein Si-CH&sub3;-Signal fällt vermutlich mit TMS zusammen); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 156,15, 154,11, 153,92, 148,72, 148,65, 136,90, 136,69, 136,58, 136,38, 129,61, 128,52, 128,50, 128,415, 128,43, 128,32, 128,16, 127,94, 127,91, 127,64, 127,44, 127,33, 119,23, 115,83, 113,33, 110,94, 104,76, 103,01, 75,85, 75,64, 74,56, 71,75, 71,50, 70,89, 70,79, 64,27, 62,55, 25,97, 25,58, 18,44, 17,73, -5,24, -5,30, -5,80; IR (Film) 2927, 2856, 1499, 1360, 1259, 1106, 836 cm&supmin;¹.
- 73,4 mg (62,4 umol) des bis(TBDMS)ethers in 0,4 ml anhydrischem THF wurden 0,25 ml einer Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1 M in THF) zugegeben. Das Gemisch wurde in einem geschlossenen Kolben für 2,5 Stunden gerührt, dann eingedampft und der Rückstand mittels Chromatographie auf Kieselgel (15 · 1 cm) mit EtOAc/Hexan 1 : 2 (zur Entfernung eines Vorlaufs), dann 1 : 1, gereinigt. Das eingedampfte Eluat wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;, 200 · 200 · 2 mm, EtOAc/Hexan 1 : 1) weiter gereinigt, was 44,8 mg (76%) des Produkts als einen farblosen Film ergab: [α]D -81,6º, [α]&sub5;&sub4;&sub6;-98,3º (EtOAc, c 10, 1 gL&supmin;¹); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,65 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,48-7,24 (m, 17H), 7,13 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,24, 5,08 (ABq, 2H, J = 11 Hz), 5,22, 5,18 (ABq, 2H, J = 11,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,45 (d, 1H, J = Hz), 4,25 (br, 1 H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 3H), 2,11 (br, 1H), 1,48 (br, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 156,25, 154,70, 151,52, 149,24, 148,39, 136,50, 136,38, 136,18, 128,60, 128,58, 128,52, 128,51, 128,49, 128,44, 128,09, 128,06, 128,03, 127,94, 127,46, 127,27, 118, 92, 115, 03, 112, 99, 111, 33, 105,40, 103,41, 76, 04, 75, 08, 74, 66, 71, 50, 71,08, 71,03, 70,96, 64,12, 61,95; IR (Film) 3500 (br), 1580, 1500, 1365, 1262, 1193, 1121, 1097, 736, 696 cm&supmin;¹.
- Einer Lösung von 97,3 mg (95,6 umol) an (2R, 3S, 4S)-5,7,3',4'-tetra-O-Benzyl-8- brom-3-O-(tert-butyldimethylsilyl)-4-[2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]ethoxy]epicatechin und 311 mg (478 umol, 5 Äq.) 5,7,3',4'-tetra-O-Benzylepicatechin in 0,85 ml anhydrischem THF und 1,1 ml anhydrisches CH&sub2;Cl&sub2; wurde unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei 0ºC, 0,10 ml (0,10 mmol) einer 1 M-Lösung von TiCI&sub4; in CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Nach 140 Minuten bei Raumtemperatur wurden 5 ml gesättigtes wässriges NaHCO&sub3; und 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit 2 · 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft und der Rückstand über Kieselgel mit EtOAc/Toluol 1 : 19 filtriert. Die Eindampfung und Trocknung in vacuo ergab 239 mg eines Schaums, dessen Komponenten nur mittels HPLC (Whatman Partisil 10, 500 · 9,4 mm, EtOAc/Toluol 1 : 24, 5 ml/min., Nachweis bei 290 nm) aufgetrennt werden konnten. Aus 234 mg dieses Gemischs wurden 34,8 mg des gewünschten Produkts bei tR 10,3 min. erhalten. Verbliebene geringfügigere Unreinheiten wurden mittels weiterer präparativer HPLC entfernt (Whatman Partisil 10.500 · 9,4 mm, EtOAc/Hexan 1 : 4, 5 ml/min., Nachweis bei 280 nm, tR 16,1 min.), was 30,3 mg (21%) der Titelverbindung als ein Glas ergab: [α]D +16,2º, [α]&sub5;&sub4;&sub6; +19,4º (EtOAc, c 12,3 gL&supmin;¹); ¹H NMR (CDCl&sub3;) (zwei Rotamere) δ 7,5-6,7 (m), 6,26 (s), 6,22 (s), 6,14 (s), 6,09 (s), 5,99 (s), 5,52 (s), 5,44 (s), 5,20471 (m), 4,56, 4,37 (ABq, J = 12,5 Hz), 4,12 (br), 3,90 (br s), 3,74 (br), 3,03, 2,95 (ABq, Neben-Rotamer, J = 17 Hz, beide teilen d mit J = 2,5 bzw. 3,5 Hz), 2,92, 2,81 (ABq, Haupt-Rotamer, J = 18 Hz, B teilt d mit J = 4, 5 Hz), 1,35 (s), 0,54 (s), 0,50 (s), -0,31 (s), -0,54 (s); IR (Film) 2927, 1603, 1512, 1267, 1111, 734, 696 cm&supmin;¹; MS (Es) m/z 1512,8, 1511,9, 1510,8, 1509,8,1508,8 (M + NH&sub4;&spplus;; berechn. für ¹³C¹²C&sub9;&sub1;H&sub9;&sub1;&sup8;¹BrNO&sub1;&sub2;Si/¹²C&sub9;&sub2;H&sub9;&sub1;&sup8;¹BrNO&sub1;&sub2;Si/ ¹³C¹²C&sub9;&sub1;H&sub9;&sub1;&sup7;&sup9;BrNO&sub1;&sub2;Si/¹²C&sub9;&sub2;H&sub9;&sub1;&sup8;¹BrNO&sub1;&sub2;Si:
- 1511,5/1510,5/1509,5/1508,5).
- Methode A: Einer Lösung von 78,6 mg (99,5 umol) an (2R, 3S, 4S)-5,7,3',4'-tetra-O- Benzyl-8-brom-4-(2-hydroxyethoxy)epicatechin und 324 mg (498 umol, 5 Äq.) an 5,7,3',4'-tetra-O-Benzylepicatechin in 0,85 ml anhydrischem THF und 1,1 ml anhydrischem CH&sub2;Cl&sub2; wurde unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei 0ºC 0,10 ml (0,10 mmol) einer 1 M-Lösung von TiC&sub4; in CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Nach 3,5 Stunden bei Raumtemperatur wurden 3 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung und 10 ml an CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über SiO&sub2; filtriert und sequentiell mit EtOAc/CHCl&sub3;/Hexan 1 : 12 : 7 (zur Entfernung eines Großteils des nicht umgesetzten tetra-O-Benzylepicatechins), dann 1 : 19 : 0, eluiert. Das gewünschte Produkt wurde vom eingedampften Rohprodukt mittels präparativer HPLC isoliert (Whatman Partisil 10.500 · 9,4 mm, EtOAc/Hexan 1 : 4, 5 ml/min., Nachweis bei 280 nm, tR 27,5 mm), wodurch 36,3 mg (26%) eines Glases erhalten wurden.
- Methode B: Einer Lösung von 60,4 mg (46,5 umol) an O-benzyliertem Epicatechin- 4,8-Dimer in 0,9 ml anhydrischem CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei -78ºC die Menge von 8,3 mg (47 umol) rekristallisiertes N-Bromsuccinimid auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und durfte sich während 1,5 Stunden auf 0ºC erwärmen, woraufhin es bei 0ºC 40 Minuten lang gerührt wurde. Die Dünnschichtchromatographie des Gemischs (SiO&sub2;, EtOAc/Toluol 1 : 9) ergab, dass ein Teil des Materials bei derselben Mobilität wie das Ausgangsmaterial (Rf 0,49) neben einem Produkt (Rf 0,43) vorhanden war. Das Gemisch wurde wieder auf -40ºC abgekühlt, und es wurden weitere 2,2 mg (12 umol) NBS zugegeben. Nachdem das Gemisch innerhalb von 70 Minuten auf 0ºC erwärmt worden war, blieb die Dünnschichtchromatographie des Gemischs unverändert und wurde die Reaktion durch kurzes Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,1 g Na&sub2;S&sub2;O&sub3;·5H&sub2;O in 2 ml Wasser abgebrochen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die Eindampfung, Filtration über Kieselgel (10 · 1,1 cm) mit EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan 1 : 6 : 3, und nochmalige. Eindampfung ergab 65 mg eines Rohstoffgemischs, welches mittels präparativer TLC (SiO&sub2;, 200 · 200 · 2 mm, EtOAc/Toluol 1 : 15, 2 Entwicklungen) und zusätzlicher Reinigung mittels präparativer HPLC (Whatman Partisil 10.500 · 9,4 mm, EtOAc/Hexan 1 : 4, 5 ml/min., Nachweis bei 280 nm) getrennt wurde. Das dabei erhaltene Hauptprodukt war mittels NMR mit dem oben erhaltenen Produkt identisch: [α]D, [α]&sub5;&sub4;&sub6; +0,6º (EtOAc, c 8,4 gL&supmin;¹); ¹H NMR (CDCl&sub3; (zwei Rotamere) δ 7,5-6,8 (m), 6,78 (d, J = 8 Hz), 6,74 (d, J = 1 Hz), 6,34 (s), 6,27 (dd, J = 1,8 Hz), 6,19 (s), 6,16 (s), 6,02 (s), 5,56 (s), 5,36 (s), 5,2-4,95 (m), 4,947 (m), 4,60, 4,36 (ABq, J = 12 Hz), 4,33 (br), 4,11 (br), 3,99 (s), 3,80 (br), 3,08-2,80 (2 ABq. Neben-Rotamer A Teil bei 3,04, J = 17,5 Hz, B-Teil nicht erkennbar; Haupt-Rotamer bei 2,96, 2,85, J = 18 Hz, B teilt d mit J = 4,5 Hz), 1,66 (d, J = 5 Hz), 1,58 (d, J = 5 Hz), 1,40 (d, J = 3,5 Hz), 1,28 (teilweise mit vom Lösungsmittel stammender Unreinheit überlappend); IR (Film) 1604, 1512, 1266, 1117, 735, 696 cm&supmin;¹; MS (Es) m/z 1398,6, 1397,6, 1396,6, 1395,6, 1394,6 (M + NH&sub4;&spplus;; berechn. für
- ¹³C¹²C&sub8;&sub5;H&sub7;&sub7;&sup8;¹BrNO&sub1;&sub2;/¹²C&sub8;&sub6;H&sub7;&sub7;&sup8;¹BrNO&sub1;&sub2;/¹³C¹²C&sub8;&sub5;H&sub7;&sub7;&sup7;&sup9;BrNO&sub1;&sub2;/¹²C&sub8;&sub6;H&sub7;&sub7;&sup7;&sup9;BrNO&sub1;&sub2;: 1397,5/1396,5/1395,5/1394,5).
Claims (34)
1. Verfahren zur Herstellung eines Polyphenol-Oligomers, wobei das Oligomer aus
Monomer-Einheiten zusammengesetzt ist, wobei jede Einheit aus einem
gekoppelten Polyphenol-Monomer besteht, welches Verfahren die folgenden
Schritte umfasst:
(a) Schützen jeder phenolischen Hydroxylgruppe eines ersten und eines zweiten
Polyphenol-Monomers mit einer Schutzgruppe zur Erzeugung eines ersten und
zweiten geschützten Polyphenol-Monomers, unabhängig voneinander gewählt
aus Monomeren, wie dargestellt durch die folgende Formel:
c ist eine ganze Zahl von 1 bis 3;
d ist eine ganze Zahl von 1 bis 4;
e ist eine ganze Zahl von 0 bis 2;
f ist eine ganze Zahl von 0 bis 2;
R' ist H, OH oder OR³;
R und R³ sind unabhängig voneinander Schutzgruppen; und
R² ist Halo;
(b) Funktionalisieren der 4-Position des ersten geschützten Polyphenol-
Monomers zur Erzeugung eines funktionalisierten geschützten Polyphenol-
Monomers mit der Formel:
worin
c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
e eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
f eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
y eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
R' H, OH oder OR³ ist;
R&sup4; H oder R³ ist;
R, R³ und R&sup5; unabhängig voneinander Schutzgruppen sind;
und
R² Halo ist;
(c) Koppeln des zweiten geschützten Polyphenol-Monomers mit dem
funktionalisierten geschützten Polyphenol-Monomer in Gegenwart eines Lewis-
Säure-Katalysators zur Erzeugung eines geschützten Polyphenol-Dimers als
dem Polyphenol-Oligomer; und
(d) wahlweise Wiederholen der Funktionalisierungs- und Kopplungsschritte zur
Bildung des Polyphenol-Oligomers mit n Monomereinheiten, wobei n eine ganze
Zahl von 3 bis 18 ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei zumindest ein R² Halo ist bei mindestens
einem der geschützten Polyphenol-Monomere.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei zumindest ein R² für das zweite geschützte
Polyphenol-Monomer Halo ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ ist OR³ oder R&sup4; ist R&sup5; im funktionalisierten
geschützten Polyphenol-Monomer.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei R³ eine Alkylsilyl-Schutzgruppe ist.
6. Verfahren nach Anspruch 2, wobei Halo Brom ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das geschützte Polyphenol-Monomer ein
bromiertes geschütztes Epicatechin oder bromiertes geschütztes Catechin ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Epicatechin ein 8-Bromepicatechin oder
ein 8-Bromcatechin ist.
9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Epicatechin ein 6,8,6'-Tribromepicatechin
oder ein 6,8,6'-Tribromcatechin ist.
10. Verfahren nach Anspruch 2, wobei zumindest ein R² für das funktionalisierte
geschützte Polyphenol-Monomer Halo ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Funktionalisierungs- und
Kopplungsschritte wiederholt werden zum Erhalt eines halogenierten Polyphenol-
Oligomers mit 3 bis 18 Monomereinheiten.
12. Verfahren nach Anspruch 10, wobei Halo Brom ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, worin das bromierte funktionalisierte Polyphenol-
Monomer ein bromiertes funktionalisiertes Epicatechin oder ein bromiertes
funktionalisiertes Catechin ist.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Epicatechin ein 8-Bromepicatechin oder
ein 8-Bromcatechin ist.
15. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Epicatechin ein 6,8,6'-
Tribromepicatechin oder ein 6,8,6'-Tribromcatechin ist.
16. Verfahren nach Anspruch 1, wobei n eine ganze Zahl von 5 bis 12 ist.
17. Verfahren nach Anspruch 1, außerdem umfassend das Halogenieren des
Polyphenol-Oligomers.
18. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt des Funktionalisierens der 4-
Position des geschützten Polyphenol-Monomers das oxidative Funktionalisieren
der 4-Position des geschützten Polyphenol-Monomers unter Verwendung eines
Chinon-Oxidationsmittels in Gegenwart eines Diols umfasst.
19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Diol Ethylenglycol ist und y 2 ist.
20. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Benzyl,
substituiertes Benzyl, eine Silyl-Komponente, enthaltend C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Aryl-
Substituenten, wobei Aryl Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder
substituiertes Naphthyl ist, und dann, wenn c oder d 2 ist und diese benachbart
sind, Methylen, Diphenylmethylen oder substituiertes Diphenylmethylen, wobei
das substituierte Benzyl, substituierte Phenyl oder substituierte Naphthyl
Substituenten enthalten kann, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halo,
Nitro, Cyano, Aryl, wie oben definiert, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy.
21. Verfahren nach Anspruch 1, außerdem umfassend das Entfernen der
Schutzgruppe von den phenolischen Hydroxylgruppen des Polyphenol-
Oligomers zur Erzeugung eines ungeschützten Polyphenol-Oligomers.
22. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R Benzyl ist.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 21, außerdem umfassend den
Schritt des Herstellens eines Derivats des Polyphenol-Oligomers durch Verestern
des Polyphenol-Oligomers an der 3-Position mindestens einer Monomereinheit,
um ein verestertes Polyphenol-Oligomer zu erzeugen.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 21, außerdem umfassend den
Schritt des Herstellens eines Derivats des Polyphenol-Oligomers durch
Glycosylieren des Polyphenol-Oligomers an der 3-F> osition mindestens einer
Monomereinheit, um ein glycosyliertes Polyphenol-Oligomer zu erzeugen.
25. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die 3-Position mindestens einer
Monomereinheit zu einer Derivat-Gruppe umgewandelt wird, gewählt aus der
Gruppe, bestehend aus -OC(O)-Aryl, -OC(O)-substituiertes Aryl, -OC(O)-Styryl
und -OC(O)-substituiertes Styryl; wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl ist und das
substituierte Aryl oder substituierte Styryl mindestens einen Substituenten
enthält, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Cyano,
Amino, Thiol, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-
Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy.
26. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die 3-Position mindestens einer
Monomereinheit zu einer Derivat-Gruppe umgewandelt wird, die von einer Säure
abgeleitet wird, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kaffee-, Zimt-,
Coumarin-, Ferula-, Gall-, Hydroxybenzoe- und Sinapinsäuren.
27. Verfahren nach Anspruch 24, wobei die 3-Position mindestens einer
Monomereinheit zu einer Derivat-Gruppe umgewandelt wird, gewählt aus der
Gruppe, bestehend aus -O-Glycosid oder einem -O-substituierten Glycosid,
wobei das substituierte Glycosid substituiert ist durch -C(O)-Aryl, -C(O)-
substituiertes Aryl, -G(O)-Styryl oder -C(O)-substituiertes Styryl; wobei Aryl
Phenyl oder Naphthyl ist und das substituierte Ayl oder substituierte Styryl die
Substituenten enthalten kann, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halo,
Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Thiol, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy.
28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei das Glycosid gewählt ist aus der Gruppe,
bestehend aus Glucose, Galactose, Xylose, Rhamnose und Arabinose.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 21, welches das Polyphenol-
Oligomer bereitstellt der folgenden Formel:
worin:
x eine ganze Zahl von 0 bis 16 ist;
c unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
d unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
e unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
f unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
R unabhängig gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, einer Silyl-Komponente,
enthaltend C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Aryl-Substituenten, und dann, wenn c oder d 2 ist
und diese benachbart sind, Methylen, Diphenylmethylen oder substituiertes
Diphenylmethylen, wobei das substituierte Benzyl oder jedes substituierte Phenyl
Substituenten enthalten kann, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halo,
Nitro, Cyano, Aryl, gewählt aus Phenyl, Naphthyl, substituiertem Phenyl und
substituiertem Naphthyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-
Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy; und
R¹ gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, einem O-Glycosid,
einem O-substituiertem Glycosid, -OC(O)-Aryl, -OC(O)-substituiertem Aryl,
- OC(O)-Styryl und OC(O)-substituiertem Styryl; wobei das substituierte Glycosid
substituiert ist durch -C(O)-Aryl, -C(O)-substituiertem Aryl, -C(O)-Styryl, -C(O)-
substituiertem Styryl; wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl ist und das substituierte
Aryl oder substituierte Styryl die Substituenten enthalten kann, gewählt aus der
Gruppe, bestehend aus Hab, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Thiol,
Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy,
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy; und
R² Halo ist.
30. Verbindung der Formel:
worin:
c eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
d eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
e eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
f eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
y eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
R gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Benzyl, substituiertem Benzyl, einer Silyl-Komponente, enthaltend
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Aryl-Substituenten, und dann, wenn c oder d 2 ist und diese
benachbart sind, Methylen, Diphenylmethylen oder substituiertem
Diphenylmethylen, wobei das substituierte Benzyl oder jedes substituierte Phenyl
Substituenten enthalten kann, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halo,
Nitro, Cyano, Aryl, welches Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder
substituiertes Naphthyl ist, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-
Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkoxy;
R¹ gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, einem O-
Glycosid, einem O-substituierten Glycosid, -OC(O)-Aryl, -OC(O)-substituiertem
Aryl, -OC(O)-Styryl und -OC(O)-substituiertem Styryl; wobei das substituierte
Glycosid substituiert ist durch -C(O)-Aryl, -C(O)-substituiertes Aryl, -C(O)-Styryl, -
C(O)-substituiertes Styryl; und
R² Halo ist;
wobei Aryl Phenyl oder Naphthyl ist und das substituierte Aryl oder substituierte
Styryl die Substituenten enthalten kann, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Halo, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Amino, Thiol, Methylendioxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-
Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl und C&sub3;-C&sub8;-
Cycloalkoxy.
31. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer polymeren Verbindung der
Formel An, worin A ein Monomer ist der Formel:
worin n eine ganze Zahl von 3 bis 18 ist, so dass mindestens eine terminale
Monomereinheit A vorliegt, und eine Vielzahl zusätzlicher Monomereinheiten;
R 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-Zucker oder 3-(β)-O-Zucker ist;
die Bindung benachbarter Monomere zwischen Position 4 und Positionen 6 oder
8 erfolgt;
eine Bindung für eine zusätzliche Monomereinheit bei Position 4 eine Alpha-
oder Beta-Stereochemie aufweist;
X, Y und Z gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus der Monomereinheit A,
Wasserstoff und einem Zucker, vorausgesetzt, dass bezüglich der mindestens
einen terminalen Monomereinheit, die Bindung der zusätzlichen Monomereinheit
daran an Position 4 erfolgt und wahlweise Y = Z = Wasserstoff ist;
der Zucker wahlweise durch eine Phenol-Komponente substituiert ist, und
pharmazeutisch geeignete Salze und Derivate davon;
welches Verfahren umfasst:
(a) Schützen jeder phenolischen Hydroxylgruppe eines (+)-Catechins oder eines
(-)-Epicatechins mit einer Schutzgruppe zur Erzeugung eines geschützten
(+)-Catechins oder eines geschützten (-)-Epicatechins;
(b) Funktionalisieren der 4-Position des geschützten (+)-Catechins oder des
geschützten (-)-Epicatechins oder eines Gemischs davon zur Erzeugung eines
funktionalisierten geschützten (+)-Catechins, eines funktionalisierten geschützten
(-)-Epicatechins oder eines funktionalisierten geschützten Gemischs davon;
(c) Koppeln des geschützten (+)-Catechins oder des geschützten
(-)-Epicatechins mit dem funktionalisierten geschützten (+)-Catechin oder dem
funktionalisierten geschützten (-)-Epicatechin oder Gemischen davon in
Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators zur Erzeugung eines geschützten
Polyphenol-Oligomers;
(d) Entfernen der Schutzgruppe von den phenolischen Hydroxylgruppen des
Polyphenol-Oligomers zur Erzeugung eines ungeschützten Polyphenol-
Oligomers; und
(e) wahlweise Erzeugen des Derivats des geschützten oder ungeschützten
Polyphenol-Oligomers zur Erzeugung eines derivatisierten Polyphenol-
Oligomers.
32. Verfahren nach Anspruch 32, worin n 5 ist.
33. Verfahren nach Anspruch 31, wobei der Zucker gewählt ist aus der Gruppe,
bestehend aus Glucose, Galactose, Xylose, Rhamnose und Arabinose.
34. Verfahren nach Anspruch 31, wobei die Phenol-Komponente gewählt ist aus der
Gruppe, bestehend aus Kaffee-, Zimt-, Coumarin-, Ferula-, Gall-,
Hydroxybenzoe- und Sinapinsäuren.
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