CN101061111A - Dna－pk抑制剂 - Google Patents

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CN101061111A CNA2005800395503A CN200580039550A CN101061111A CN 101061111 A CN101061111 A CN 101061111A CN A2005800395503 A CNA2005800395503 A CN A2005800395503A CN 200580039550 A CN200580039550 A CN 200580039550A CN 101061111 A CN101061111 A CN 101061111A
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N·M·B·马丁
K·A·米尼尔
M·G·休默索恩
L·J·M·里戈雷奥
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B·T·戈尔丁
D·R·纽厄尔
H·A·卡尔弗特
N·J·柯廷
I·R·哈德卡斯尔
K·萨拉瓦南
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Abstract

式I的化合物和其异构体、盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药，其中：R1和R2独立地选自氢、取代或未取代的C1－7烃基、C3－20杂环基或C5－20芳基，或者与它们所连接的氮原子一起形成具有4－8个环原子的取代或未取代的杂环；Q为－NH－C(＝O)－或－O－；Y为取代或未取代的C1－5亚烃基；X选自SR3或NR4R5，其中，R3、或R4和R5独立地选自氢、取代或未取代的C1－7烃基、C5－20芳基或C3－20杂环基，或者，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成具有4－8个环原子的取代或未取代的杂环；如果Q为－O－，X还进一步选自－C(＝O)－NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、取代或未取代的C1－7烃基、C5－20芳基或C3－20杂环基，或者，R6和R7可以与它们所连接的氮原子一起形成具有4－8个环原子的取代或未取代的杂环；如果Q为－NH－C(＝O)－，－Y－X还可进一步选自C1－7烃基。

Description

DNA-PK抑制剂
本发明涉及用作DNA-PK抑制剂的化合物、其用途及合成方法。
DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)是在与DNA缔合作用下激活的核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。生物化学和遗传学数据揭示了这种激酶是由称作DNA-PKcs的大的催化亚单位和称作Ku的调节组件所组成。已经证实DNA-PK是DNA双链断裂(DSB)修复机和V(D)J重组装置二者的关键组件。此外，最新的研究暗示了DNA-PK组件存在于多种其他过程中，包括染色质结构的调制和端粒的维护(Smith，G.C.M.和Jackson，S.P.，Genesand Dev.13：916-934(1999))。
DNA DSB被认为是细胞可能碰到的最致命的损害。为了对抗DNADSB带来的严重威胁，真核生物的细胞进化了数种机制来介导其修复。在高级真核生物中，这些机制中的主导机制是DNA非同源末端连接(NHEJ)，也称作不正常重组。DNA-PK在该途径中起关键作用。已经在体外和体内证实了增加的DNA-PK活性，并且该增加的活性与肿瘤细胞对IR和双功能烷化剂的抗药性相关(Muller C.等，Blood，92，2213-2219(1998)，Sirzen F.等，Eur.J.Cancer，35，111-116(1999))。因此，已有人提出增加的DNA-PK活性是细胞和肿瘤的抗药性机制。从而，采用小分子抑制剂来抑制DNA-PK可能在其中过度表达被看作是抗药性机制的肿瘤中是有效的。
先前还发现PI 3-激酶抑制剂LY294002：
Figure A20058003955000051
能够在体外抑制DNA-PK的功能(Izzard，R.A.等，Cancer Res.59：2581-2586(1999))。LY294002对DNA-PK的IC50(丧失50％酶活性时的浓度)为大约1μM，与PI 3-激酶相同。此外还证实了LY294002能够微弱敏化细胞对IR的作用(Rosenzweig，K.E.等，Clin.Cancer Res.3：1149-1156(1999))。
WO 03/024949描述了大量的用作DNA-PK抑制剂的化合物，包括具有以下通式结构的2-氨基-苯并吡喃-4-酮：
Figure A20058003955000061
其中：
Figure A20058003955000062
是其中的一个例子。该化合物的IC50值为10-12nM，SER值为1.3(参见以下对方法的描述)。
DNA-PK抑制剂的其它实例包括1-(2-羟基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酮(Kashishian，A.等，Mol.Cancer Ther，2，1257-1264(2003)))：
Figure A20058003955000063
和SU11752(Ismail，I.H.等，Oncogene，23，873-882(2004))
Figure A20058003955000064
假设DNA-PK参与DNA的修复过程，并且由于已经证明了小分子抑制剂可使培养物中的哺乳动物细胞对放射和化疗敏感，因此应用特异性的DNA-PK抑制药物将可以作为提高癌症化疗和放疗效能的药物。也已证实DNA-PK抑制剂可以有效治疗逆转录病毒介导的疾病。例如，已经证实DNA-PK活性的丧失严重抑制了逆转录病毒整合的过程(Daniel R等，Science，284：644-7(1999))。
本发明人发现了显示出类似或改善的DNA-PK抑制作用的化合物，其同时具有用作活性药物的其它有用性能，特别是改善了的溶解性。
因此，本发明的第一个方面提供了式I化合物和其异构体、盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药：
其中：
R1和R2独立地选自氢、取代或未取代的C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，或者可以与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的取代或未取代的杂环；
Q为-NH-C(＝O)-或-O-；
Y为取代或未取代的C1-5亚烃基；
X选自SR3或NR4R5，其中，
R3、或R4和R5独立地选自氢、取代或未取代的C1-7烃基、C5-20芳基或C3-20杂环基，或者，R4和R5可以与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的取代或未取代的杂环；
如果Q为-O-，X还进一步选自-C(＝O)-NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、取代或未取代的C1-7烃基、C5-20芳基或C3-20杂环基，或者，R6和R7可以与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的取代或未取代的杂环；和
如果Q为-NH-C(＝O)-，-Y-X还可进一步选自C1-7烃基。
本发明的第二方面提供了包含第一方面的化合物和可药用载体或稀释剂的组合物。
本发明的第三方面提供了用于治疗方法的第一方面的化合物。
本发明的第四方面提供了第一方面的化合物在制备用于治疗通过抑制DNA-PK而缓解的疾病的药物中的用途。
优选第四方面的药物相对于PI 3-激酶和/或ATM可以选择性抑制DNA-PK的活性。由于对其它PI 3-激酶家族成员的抑制作用可能会引起与那些酶的功能丧失有关的不良副作用，所以选择性是一个很重要的问题。
具体地，所述化合物可用于制备以下用途的药物：
(a)在癌症治疗中用作辅助剂或用于增强电离放射或化疗剂对肿瘤细胞的治疗效果的药物；或者
(b)用于治疗由逆转录病毒介导的疾病。
本发明的另一个方面提供优选以药物组合物的形式应用于人或动物体的治疗方法中的本文所述的活性化合物。
本发明的另一方面提供一种体外或体内抑制DNA-PK的方法，该方法包括使细胞与有效量的本文所述的活性化合物接触。
定义
C1-7烃基：在此使用的术语“C1-7烃基”是指通过除去具有1-7个碳原子的C1-7烃化合物的一个氢原子得到的一价部分，它可以是脂族或脂环族或其组合，并且可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和的。
饱和的直链C1-7烃基的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基(戊基)。
饱和的支链C1-7烃基的实例包括但不限于，异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基。
饱和的脂环C1-7烃基(也称作“C3-7环烷基”)的实例包括但不限于，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以及取代的基团(例如，含有此类基团的基团)，例如甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、二甲基环丁基、甲基环戊基、二甲基环戊基、甲基环己基、二甲基环己基、环丙基甲基和环己基甲基。
含有一个或多个碳-碳双键的不饱和C1-7烃基的实例(也称作“C2-7链烯基”)包括但不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、2-丙烯基(烯丙基、-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基、戊烯基和己烯基。
含有一个或多个碳-碳叁键的不饱和C1-7烃基的实例(也称作“C2-7炔基”)包括但不限于，乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。
含有一个或多个碳-碳双键的不饱和脂环(碳环)C1-7烃基的实例(也称作“C3-7环烯基”)包括但不限于，未取代的基团例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基，以及取代的基团(例如，含有此类基团的基团)例如环丙烯基甲基和环己烯基甲基。
C3-20杂环基：在此使用的术语“C3-20杂环基”是指通过除去C3-20杂环化合物的环原子上的一个氢原子得到的一价部分，所述化合物具有一个环，或两个或多个环(例如，螺环、稠合、桥连的环)，并且具有3-20个环原子，它们中的1-10个是环杂原子，并且其中至少一个所述的环是杂环。优选地，各环具有3-7个环原子，其中的1-4个是环杂原子。“C3-20”代表环原子，不论是碳原子还是杂原子。
具有一个氮环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于，衍生自氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异氮杂环戊二烯)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶和氮杂的那些。
具有一个氧环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于，衍生自氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、氧杂环戊烷(四氢呋喃)、氧杂环戊烯(二氢呋喃)、烷(四氢吡喃)、二氢吡喃、吡喃(C6)和氧杂的那些。取代的C3-20杂环基的实例包括环状的糖，例如，呋喃糖类和吡喃糖类，包括，例如核糖、来苏糖、木糖、半乳糖、蔗糖、果糖和阿糖。
具有一个硫环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于，衍生自硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷(四氢噻吩)、硫杂环己烷(四氢噻喃)和硫杂环庚烷的那些。
具有两个氧环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于，衍生自二氧杂环戊烷、二氧杂环己烷和二氧杂环庚烷的那些。
具有两个氮环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于，衍生自咪唑烷、吡唑烷(二氮杂环戊烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)和哌嗪的那些。
具有一个氮环原子和一个氧环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于，衍生自四氢唑、二氢唑、四氢异唑、二氢异唑、吗啉、四氢嗪、二氢嗪和嗪的那些。
具有一个氧环原子和一个硫环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于，衍生自氧硫杂环戊烷和氧硫杂环己烷(噻烷)的那些。
具有一个氮环原子和一个硫环原子C3-20杂环基的实例包括但不限于，衍生自噻唑啉、噻唑烷和硫代吗啉的那些。
C3-20杂环基的其他实例包括但不限于，二嗪和噻嗪。
另外带有一个或多个氧代(＝O)基团的杂环基的实例包括但不限于，衍生自下列的那些：
C5杂环，例如呋喃酮、吡喃酮、吡咯烷酮、吡唑啉酮、咪唑烷酮、噻唑啉酮和异噻唑啉酮；
C6杂环，例如哌啶酮、哌啶二酮、哌嗪酮、哌嗪二酮、哒嗪酮和嘧啶酮(例如，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)和巴比土酸；
稠合杂环，例如羟吲哚、羟基嘌呤(例如，鸟嘌呤)、苯并唑啉酮、苯并吡喃酮(例如，香豆素)；
环状酸酐(-C(＝O)-O-C(＝O)-在环内)，包括但不限于马来酸酐、琥珀酸酐和戊二酸酐；
环状碳酸酯(-O-C(＝O)-O-在环内)，例如碳酸亚乙酯和碳酸1，2-亚丙酯；
酰亚胺(-C(＝O)-NR-C(＝O)-在环内)，包括但不限于，琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺和戊二酰亚胺；
内酯(环酯，-O-C(＝O)-在环内)，包括但不限于，β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯(2-哌啶酮)和ε-己内酯；
内酰胺(环酰胺，-NR-C(＝O)-在环内)，包括但不限于，β-丙内酰胺、γ-丁内酰胺(2-吡咯烷酮)、δ-戊内酰胺和ε-己内酰胺；
环状氨基甲酸酯(-O-C(＝O)-NR-在环内)，例如2-唑烷酮；
环脲(-NR-C(＝O)-NR-在环内)，例如2-咪唑烷酮和嘧啶-2，4-二酮(例如，胸腺嘧啶、尿嘧啶)。
C5-20芳基：在此使用的术语“C5-20芳基”是指由C5-20芳族化合物的芳环原子脱去一个氢原子得到的一价部分，所述化合物具有一个环，或两个或多个环(例如，稠合的)，并且具有5-20个环原子，并且其中至少有一个所述的环是芳环。优选地，各环具有5-7个环原子。
所述的环原子可以全部是碳原子，称作“碳芳基”，在这种情况中该基团一般称作“C5-20碳芳基”基团。
不含有环杂原子的C5-20芳基(即C5-20碳芳基)的实例包括但不限于，衍生自苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)的那些。
含有稠合环、其中一个不是芳环的芳基的实例包括但不限于，衍生自茚和芴的那些。
或者，所述的环原子可以包括一个或多个杂原子，包括但不限于氧、氮和硫，称作“杂芳基”。在这种情况中，该基团一般被称作“C5-20杂芳基”，其中“C5-20”指环原子，无论是碳原子还是杂原子。优选地，各环具有5-7个环原子，其中0-4个是环杂原子。
C5-20杂芳基的实例包括但不限于，衍生自呋喃(氧杂环戊二烯)、噻吩(硫杂环戊二烯)、吡咯(氮杂环戊二烯)、咪唑(1，3-氮杂环戊二烯)、吡唑(1，2-氮杂环戊二烯)、三唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、二唑和三唑的C5杂芳基；和衍生自嗪、吡啶(吖嗪)、哒嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)、三嗪、四唑和二唑(呋咱)的C6杂芳基。
包含稠合环的C5-20杂环基(其中一些是C5-20杂芳基)的实例包括但不限于，衍生自苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、嘌呤(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并噻吩、苯并咪唑的C9杂环基；衍生自喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉的C10杂环基；衍生自咔唑、硫芴、二苯并呋喃的C13杂环基；衍生自吖啶、夹氧蒽、吩氧硫杂环己二烯(phenoxathiin)、吩嗪、吩嗪、吩噻嗪的C14杂环基。
上述C1-7烃基、C3-20杂环基和C5-20芳基，无论是单独的还是作为另一取代基的组成部分，其本身可以是未取代的或被一个或多个选自其自身和下列其他取代基的基团所取代。
卤素：-F、-Cl、-Br和-I。
羟基：-OH。
醚：-OR，其中R是醚取代基，例如，C1-7烃基(也称作C1-7烃氧基，如下所述)、C3-20杂环基(也称作C3-20杂环氧基)，或C5-20芳基(也称作C5-20芳氧基)，优选C1-7烃基。
C1-7烃氧基：-OR，其中R是C1-7烃基。C1-7烃氧基的实例包括但不限于，-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)和-OC(CH3)3(叔丁氧基)。
氧代(酮基、-酮)：＝O。带有氧代基团(＝O)作为取代基的环状化合物和/或基团的实例包括但不限于，碳环例如环戊酮和环己酮；杂环，例如吡喃酮、吡咯烷酮、吡唑酮、吡唑啉酮、哌啶酮、哌啶二酮、哌嗪二酮和咪唑烷酮；环状酸酐，包括但不限于马来酸酐和琥珀酸酐；环碳酸酯，例如碳酸亚丙酯；酰亚胺，包括但不限于，琥珀酰亚胺和马来酰亚胺；内酯(环酯，-O-C(＝O)-在环内)，包括但不限于，β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯和ε-己内酯；和内酰胺(环状酰胺，-NH-C(＝O)-在环内)，包括但不限于，β-丙内酰胺、γ-丁内酰胺(2-吡咯烷酮)、δ-戊内酰胺和ε-己内酰胺。
亚氨基(亚胺)：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如，氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烃基。亚氨基的实例包括但不限于，＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。
甲酰基(甲醛，甲醛基)：-C(＝O)H。
酰基(酮基)：-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如，C1-7烃基(也称为C1-7烃基酰基或C1-7烃酰基)、C3-20杂环基(也称为C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(也称为C5-20芳酰基)，优选C1-7烃基。酰基的实例包括但不限于，-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯酮)。
羧基(羧酸)：-COOH。
酯(羧酸酯、氧羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯基取代基，例如，C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。酯基的实例包括但不限于，-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
酰氧基(反酯)：-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如，C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。酰氧基的实例包括但不限于，-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
氨酰基(氨基甲酰基、氨基羰基、甲酰胺基)：-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2彼此独立地是关于氨基所定义的氨基取代基。氨酰基的实例包括但不限于：-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及其中R1和R2与其所连接的氮原子一起形成杂环结构的氨酰基，例如，1-哌啶基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基和1-哌嗪基羰基。
酰氨基(酰基氨基)：-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如，氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烃基，R2是酰基取代基，例如，C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烃基。酰氨基的实例包括但不限于，-NHC(＝O)CH3，-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起形成环结构，如同在例如，琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和邻邻苯二甲酰亚氨基中那样：
Figure A20058003955000131
琥珀酰亚氨基                           马来酰亚氨基                  邻苯二甲酰亚氨基
酰基脲基：-N(R1)C(O)NR2C(O)R3，其中R1和R2彼此独立地是脲基取代基，例如，氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烃基。R3是上述关于酰基所定义的酰基。酰基脲基的实例包括但不限于，-NHCONHC(O)H、-NHCONMeC(O)H、-NHCONEtC(O)H、-NHCONMeC(O)Me、-NHCONEtC(O)Et、-NMeCONHC(O)Et、-NMeCONHC(O)Me、-NMeCONHC(O)Et、-NMeCONMeC(O)Me、-NMeCONEtC(O)Et和-NMeCONHC(O)Ph。
氨基甲酸酯：-NR1-C(O)-OR2，其中R1是关于氨基所定义的氨基取代基并且R2是上述关于酯基所定义的酯基。氨基甲酸酯基的实例包括但不限于，-NH-C(O)-O-Me、-NMe-C(O)-O-Me、-NH-C(O)-O-Et、-NMe-C(O)-O-叔丁基和-NH-C(O)-O-Ph。
硫代氨酰基(硫代氨基甲酰基)：-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2彼此独立地是关于氨基所定义的氨基取代基。硫代氨酰基的实例包括但不限于，-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
四唑基：具有4个氮原子和1个碳原子的5员芳环，
Figure A20058003955000141
氨基：-NR1R2，其中R1和R2彼此独立地是氨基取代基，例如，氢、C1-7烃基(也称作为C1-7烃基氨基或二-C1-7烃基氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烃基，或者，在“环状”氨基的情况中，R1和R2与其所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的杂环。氨基的实例包括但不限于，-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于，1-氮杂环丙基、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代。
亚氨基：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如，氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烃基。
脒：-C(＝NR)NR2，其中各R是脒取代基，例如，氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烃基。脒基的实例是-C(＝NH)NH2。
联氨羰基(肼基羰基)：-C(O)-NN-R1，其中R1是关于氨基所定义的氨基取代基。连氮基的实例包括但不限于，-C(O)-NN-H、-C(O)-NN-Me、-C(O)-NN-Et、-C(O)-NN-Ph和-C(O)-NN-CH2-Ph。
硝基：-NO2。
亚硝基：-NO。
叠氮基：-N3。
氰基(腈，甲腈)：-CN。
异氰基：-NC。
氰氧基：-OCN。
异氰氧基：-NCO。
氰硫基(硫氰酸根合)：-SCN。
异氰硫基(异硫氰酸根合)：-NCS。
巯基(硫氢基)：-SH。
硫醚(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如，C1-7烃基(也称为C1-7烷硫基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。C1-7烷硫基的实例包括但不限于，-SCH3和-SCH2CH3。
二硫化物：-SS-R，其中R是二硫化物取代基，例如，C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基(在此也称作C1-7烃基二硫化物)。C1-7烃基二硫化物的实例包括但不限于，-SSCH3和-SSCH2CH3。
砜(磺酰基)：-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如，C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。砜基的实例包括但不限于，-S(＝O)2CH3(甲烷磺酰基、甲磺酰基)、-S(＝O)2CF3(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH3、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺酰基)、-S(＝O)2CH2CF3(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)2Ph(苯基磺酰基)、4-甲基苯基磺酰基(对甲苯磺酰基)、4-溴苯基磺酰基(对溴苯磺酰基)和4-硝基苯基(对硝基苯磺酰基)。
亚磺酰(亚磺酰基、亚砜)：-S(＝O)R，其中R是亚磺酰取代基，例如，C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。亚磺酰基的实例包括但不限于，-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
磺酰氧基：-OS(＝O)2R，其中R是磺酰氧基取代基，例如，C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。磺酰氧基的实例包括但不限于，-OS(＝O)2CH3和-OS(＝O)2CH2CH3。
亚磺酰氧基：-OS(＝O)R，其中R是亚磺酰氧基取代基，例如，C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。亚磺酰氧基的实例包括但不限于，-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3。
磺氨基：-NR1S(＝O)2OH，其中R1是关于氨基所定义的氨基取代基。磺氨基的实例包括但不限于，-NHS(＝O)2OH和-N(CH3)S(＝O)2OH。
磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是关于氨基所定义的氨基取代基并且R是磺酰氨基取代基，例如，C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。磺酰氨基的实例包括但不限于，-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
亚磺酰氨基：-NR1S(＝O)R，其中R1是关于氨基所定义的氨基取代基并且R是亚磺酰氨基取代基，例如，C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。亚磺酰氨基的实例包括但不限于，-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。
氨磺酰基：-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2彼此独立地是关于氨基所定义的氨基取代基。氨磺酰基的实例包括但不限于，-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2和-S(＝O)NHPh。
磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是关于氨基所定义的氨基取代基并且R是磺酰氨基取代基，例如，C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。磺酰氨基的实例包括但不限于，-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。一类特定的磺酰氨基是衍生自磺内酰胺的那些-在这些基团中，R1和R之一是C5-20芳基，优选苯基，而R1和R中的另一个是与C5-20芳基相连的双齿基团，例如衍生自C1-7烃基的双齿基团。此类基团的实例包括但不限于：
Figure A20058003955000171
2，3-二氢-苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物-2-基
Figure A20058003955000172
1，3-二氢-苯并[c]异噻唑-2，2-二氧化物-1-基
Figure A20058003955000173
3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物-2-基
氨基亚磷酸酯：-OP(OR1)-NR2 2，其中R1和R2是氨基亚磷酸酯取代基，例如，-H、(取代或未取代的)C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选-H、C1-7烃基或C5-20芳基。氨基亚磷酸酯基的实例包括但不限于-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
氨基磷酸酯：-OP(＝O)(OR1)-NR2 2，其中R1和R2是氨基磷酸酯取代基，例如，-H、(取代或未取代的)C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选-H、C1-7烃基或C5-20芳基。氨基磷酸酯的实例包括但不限于，-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(＝O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
在许多情况中，取代基本身可以被取代。例如，C1-7烃氧基可以被例如C1-7烃基取代(也称作为C1-7烃基-C1-7烃氧基)，例如，环己基甲氧基；被C3-20杂环基取代(也称作为C3-20杂环基-C1-7烃氧基)，例如邻苯二甲酰亚氨基乙氧基；或被C5-20芳基取代(也称作为C5-20芳基-C1-7烃氧基)，例如，苄氧基。
在此使用的术语“C1-5亚烃基”是指通过除去具有1-5个碳原子(除非另有说明)的脂族直链烃化合物的二个氢原子得到的二价部分，所述除去的两个氢原子可均来自相同的碳原子，或者分别来自两个不同的碳原子，它可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和的。因此，术语“亚烃基”包括以下讨论的亚类亚链烯基、亚链炔基等。
饱和C1-5亚烃基的实例包括但不限于，-(CH2)n-，其中，n为1-5的整数，例如，-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-(亚乙基)、-CH2CH2CH2-(亚丙基)和-CH2CH2CH2CH2-(亚丁基)。
部分不饱和的C1-5亚烃基的实例包括但不限于，-CH＝CH-(亚乙烯基)、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-和-CH＝CH-CH＝CH-CH2-。
以上列举的取代基可为在亚烃基上的取代基。
包括的其他形式
以上描述还包括这些取代基的已知的离子、盐、溶剂化物和保护的形式。例如，所提到的羧酸(-COOH)还包括其阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、盐或溶剂化物，以及常规的保护形式。同样，所提到的氨基包括氨基的质子化形式(-N+HR1R2)、盐或溶剂化物，例如盐酸盐，以及氨基的常规保护形式。同样地，所提到的羟基还包括其阴离子形式(-O-)、盐或溶剂化物，以及羟基的常规保护形式。
异构体、盐、溶剂化物、保护形式和前药
某些化合物可存在一种或多种特定的几何异构、旋光、对映异构、非对映异构、差向异构、立体异构、互变异构、构像异构或端基异构形式，包括但不限于，顺式-和反式-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；内型-和外型-形式；R-、S-和内消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-和烯醇阴离子-形式；顺-和反-式；顺错-和反错-形式；α-和β-形式；轴向和平伏形式；船式-、椅式-、扭转-、信封-和半椅式-形式；和其组合形式，此后总称为“异构体”(或“异构形式”)。
注意，除了下面讨论的互变异构体之外，不包括在本文所述的术语“异构体”之内的是结构(或组成)异构体(即原子之间的连接不同而不仅仅是原子空间位置不同的异构体)。例如，当提到甲氧基(-OCH3)时，并不包括其结构异构体羟基甲基(-CH2OH)。同样地，所提到的邻-氯苯基也不包括其结构异构体间-氯苯基。然而，当提到一类结构时，则可以包括属于该类的各种结构异构形式(例如，C1-7烃基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-和叔丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。
上述排除不涉及互变异构体，例如，酮-、烯醇-和烯醇阴离子形式，例如，下列互变异构体对：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/醚、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式-硝基。
Figure A20058003955000191
酮                              烯醇                         烯醇阴离子
注意，术语“异构体”特别包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C，13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O等。
除非另有说明，否则所提到的具体化合物包括其所有异构形式，包括其(完全或部分)外消旋及其它的混合物。这些异构体的制备(例如不对称合成)和分离(例如，分级结晶和色谱法)方法或者是现有技术中已知的，或者很容易利用本文教导的方法或已知的方法通过已知方式获得。
除非另有说明，否则所提到的具体化合物还包括其离子、盐、溶剂化物和保护的形式，例如，如下所述。
通常优选或需要制备、提纯和/或处理活性化合物的相应的盐，例如，可药用盐。可药用盐的实例在Berge等，1977，“可药用盐(PharmaceuticallyAcceptable Salts)”，J.Pharm.Sci.，Vol.66，pp.1-19中进行了讨论。
例如，如果该化合物是阴离子或带有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，则可以与适当的阳离子形成盐。适当无机阳离子的实例包括但不限于，碱金属离子例如Na+和K+，碱土金属阳离子例如Ca2+和Mg2+和其他阳离子例如Al3+。适当有机阳离子的实例包括但不限于，铵离子(即，NH4 +)和取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些适当取代的铵离子的实例是衍生自下列物质的那些：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常规季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
如果该化合物是阳离子或带有可以是阳离子的官能团(例如，-NH2可以是-NH3 +)，则可以与适当的阴离子形成盐。适当无机阴离子的实例包括但不限于，衍生自下列无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适当有机阴离子的实例包括但不限于，衍生自下列有机酸的那些：乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、朴酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、苯基磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙烷二磺酸、草酸、泛酸、羟乙磺酸、戊酸、乳糖酸和葡糖酸。适当的聚合物阴离子的实例包括但不限于，衍生自下列聚合物酸的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
通常优选或需要制备、提纯和/或处理所述活性化合物的相应溶剂化物。在此使用的术语“溶剂化物”在一般意义上是指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则该溶剂化物可以称为水合物，例如，一水合物、二水合物、三水合物等。
通常优选或需要制备、提纯和/或处理化学保护的形式的所述活性化合物。在此使用的术语“化学保护的形式”是指其中一个或多个反应性官能团被保护以避免发生不希望的化学反应的化合物，也就是说，是被保护的或保护基团(也称作被掩蔽或掩蔽基团或者被封闭或封闭基团)的形式。通过保护反应性官能团，可以进行涉及其他未保护反应性官能团的反应而不影响被保护的基团；保护基可以在基本上不影响分子的其余部分的条件下脱除，通常在随后的步骤中进行。参见，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis(T.Green和P.Wuts，Wiley，1999)。
例如，羟基可以保护成为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，成为：叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3、-OAc)。
例如，醛或酮基可以分别保护为缩醛或缩酮，其中羰基(＞C＝O)通过与例如伯醇反应转化为二醚(＞C(OR)2)。醛或酮基很容易通过用大大过量的水在酸的存在下水解来再生。
例如，氨基可以保护为例如酰胺或尿烷，例如，成为：甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)、2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)、2-(苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者，在适当的情况中，成为N-氧化物(＞NO$)。
例如，羧酸基团可以保护成为酯，例如，成为：C1-7烃基酯(例如甲酯；叔丁酯)；C1-7卤代烃基酯(例如，C1-7三卤代烃基酯)；三C1-7烃基甲硅烷基-C1-7烃基酯；或C5-20芳基-C1-7烃基酯(例如苄基酯；硝基苄基酯)；或成为酰胺，例如，成为甲基酰胺。
例如，硫醇基团可以保护成为硫醚(-SR)，例如，成为：苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
通常优选或需要制备、提纯和/或处理前药形式的所述活性化合物。在此使用的术语“前药”是指当被代谢(例如在体内)时可生成所需活性化合物的化合物。通常，所述的前药是无活性的，或比活性化合物的活性低，但可以提供有利于处理、给药或代谢的性质。
例如，一些前药是活性化合物的酯(例如生理可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢过程中，酯基(-C(＝O)OR)断裂生成活性药物。此类酯可以通过酯化反应形成，例如通过母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化反应形成，并且如果需要的话，可将该母体化合物中存在的任何其他反应性基团预先进行保护，然后在需要时脱保护。所述代谢不稳定的酯的实例包括其中R是C1-7烃基(例如-Me、-Et)；C1-7氨基烃基(例如氨基乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烃基(例如酰氧基甲基；酰氧基乙基；例如新戊酰基氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己基氧基-羰基氧基甲基；1-环己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)的那些。
另外，某些前药可在酶的作用下激活生成活性化合物，或是在进一步的化学反应后生成活性化合物的化合物。例如，所述的前药可以是糖衍生物或其他糖苷结合物，或可以是氨基酸酯衍生物。
选择性抑制
‘选择性抑制’是指对一种酶的抑制作用比对其他一种或多种酶的抑制作用程度更大。通过将化合物抑制一种酶的50％活性时所需要的浓度(IC50)与同一化合物抑制其他酶的50％活性时所需的浓度(IC50)进行比较可以测定出这种选择性(参见下文)。结果用比例表示。如果该比例大于1，则该被测化合物在其抑制作用上具有一定选择性。
本发明的化合物优选对DNA-PK具有比对PI 3-激酶高3、10、20或50倍的选择性。
本发明的化合物优选对DNA-PK具有比对ATM高5、10、50或100倍的选择性。
优选用于测定选择性的IC50是利用WO 03/024949所述的方法测定的，上述文献引入本文作为参考。
进一步的优选
当Q为-NH-C(＝O)-时，X优选NR4R5。进一步优选的是，Y为取代或未取代的C1-3亚烃基，更优选取代或未取代的C1-2亚烃基，首选C1-2亚烃基。
当Q为-O-且X为NR4R5时，则Y优选取代或未取代的C1-3亚烃基，更优选取代或未取代的C1-2亚烃基，首选C1-2亚烃基。
在某些实施方案中，R4和R5优选独立地选自H和取代或未取代的C1-7烃基，更优选H和取代或未取代的C1-4烃基，首选H和取代或未取代的C1-2烃基。优选的任选的取代基包括但不限于羟基、甲氧基、-NH2、取代或未取代的C6-芳基和取代或未取代的C5-6杂环基。
在其它实施方案中，R4和R5可以与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的取代或未取代的含氮杂环。优选地，杂环具有5-7个环原子。优选的基团的实例包括吗啉代、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和四氢吡咯基。这些基团可被取代，特别优选的基团为取代或未取代的哌嗪基，其中，取代基优选在对位的氮原子上。优选的N-取代基包括取代或未取代的C1-4烃基、取代或未取代的C6芳基和酰基(具有C1-4烃基作为酰基取代基)。
本发明的某些优选化合物可由式II表示：
其中：
R1、R2和Q如式I所定义；
n为1-7，优选1-4，首选1或2；和
R8选自氢、取代或未取代的C1-7烃基(优选取代或未取代的C1-4烃基)，取代或未取代的C5-20芳基(优选取代或未取代的C6芳基)和酰基(其中，酰基取代基优选C1-4烃基)。
优选R6和R7可与上述R4和R5相同。
式I(和式II)中，当R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的杂环时，这可以构成如上定义的C4-20杂环基的一部分(除了含有最少4个环原子之外)，它必须包含至少一个氮环原子。优选R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成具有5、6或7个，更优选6个环原子的杂环。
含有一个氮原子的单环包括氮杂环丁烷、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异氮杂环戊二烯)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶和氮杂；含有两个氮原子的单环包括咪唑烷、吡唑烷(二氮杂环戊烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)和哌嗪；含一个氮和一个氧的单环包括四氢唑、二氢唑、四氢异唑、二氢异唑、吗啉、四氢嗪、二氢嗪和嗪；含一个氮和一个硫的单环包括噻唑啉、噻唑烷和硫代吗啉。
优选的环是那些除氮以外还含有一个杂原子的环，特别优选的杂原子是氧和硫。因此优选的基团包括吗啉代、硫代吗啉代、噻唑啉基。没有其他杂原子的优选基团包括1-吡咯烷基。
首选的基团是吗啉代和硫代吗啉代。
如上所述，这些杂环基本身可以被取代；一类优选的取代基是C1-7烃基。当杂环基是吗啉代时，取代基优选是甲基或乙基，并且更优选甲基。唯一的甲基取代基首选在2位。
除了上面列出的单环基团外，还包括具有桥连和交叉连接的环。其中，含有氮和氧原子的此类环的实例是：
Figure A20058003955000251
它们分别称作8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基、6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基和7-氧杂-3-氮杂-双环[4.1.0]庚-3-基。
一般合成方法
其中Q为-NH-C(＝O)-的式I化合物可由式1表示：
Figure A20058003955000252
式1
其中-Y-X不为C1-7烃基的这些化合物可由式2化合物通过与适宜的胺或硫醇反应来制备：
式2
其中L为氯或溴。该反应可在室温下进行，或者，如果需要的话，可在加热下进行。
式2的化合物可通过使式3的化合物
Figure A20058003955000261
式3
与式4的化合物反应来合成：
Figure A20058003955000262
式4
该反应在有机碱如三乙胺的存在下进行。
其中-Y-X为C1-7烃基的式1化合物可通过使式3化合物与式4a化合物反应来合成：
Figure A20058003955000263
式4a
该反应在有机碱如三乙胺的存在下进行。
式3化合物可通过还原式5化合物来合成：
Figure A20058003955000264
式5
反应采用适宜的还原剂，如在乙酸中的锌。
式5化合物可通过使式6和7的化合物进行的Suzuki-Miyaura偶联反应合成：
Figure A20058003955000271
式6
Figure A20058003955000272
式7
该方法如WO 03/024949(合成路线7c)所述，所采用的硼酸酯可用等价的硼基团代替。
式7化合物的合成路线如WO 03/024949(合成路线6)所述。
其中-Y-X为C1-7烃基的式1化合物也可通过式8和9化合物的Suzuki-Miyaura偶联反应合成：
Figure A20058003955000273
式8
Figure A20058003955000274
式9
式8化合物可由式10化合物通过与适宜的酸酐反应合成：
Figure A20058003955000275
式10
反应例如在吡啶中进行。
式9化合物可由式8化合物通过与适宜的硼试剂反应合成。
其中Q为-O-且X选自SR3或NR4R5的式I化合物可由式11表示：
Figure A20058003955000276
式11
其中X’表示SR3或NR4R5。这些化合物可由式12化合物通过与适宜的胺或硫醇反应来合成：
式12
其中L为氯或溴。该反应可在室温下进行，或者需要时也可加热。
式12化合物可通过使式13化合物
Figure A20058003955000282
式13
与式14化合物反应来合成：
Figure A20058003955000283
式14
反应在例如碳酸钾的存在下进行。
式13化合物可由式3化合物采用重氮化-水解过程来合成。首先将氨基转化成重氮氟硼酸盐，例如采用HBF4和亚硝酸丁酯，然后进行水解，例如采用氧化亚铜(I)-硝酸铜(II)水溶液进行水解。
其中Q为-O-且X为-C(＝O)-NR6R7的式I化合物可由式15表示：
Figure A20058003955000284
式15
其中X”表示NR6R7。这些化合物可由式16的化合物通过与适宜的胺反应来合成：
Figure A20058003955000291
式16
反应在HBTU和HOBT的存在下进行。
式16的化合物可由式17的化合物通过与氢氧化钠在甲醇中反应制得：
式17
式17的化合物可通过式10化合物与式18化合物反应合成：
Figure A20058003955000293
式18
反应在例如碳酸钾的存在下进行。
本发明化合物的用途
本发明提供了活性化合物，具体地讲，有活性的8-[1-取代的-硫芴-4-基]-2-吗啉-4-基-苯并吡喃-4-酮。
在此使用的术语“活性”是指能够抑制DNA-PK活性的化合物，并且具体包括具有固有活性的化合物(药物)以及该类化合物的前药，所述的前药本身可以具有很小的或没有固有活性。
下面的实施例将描述评估特定化合物的DNA-PK抑制作用的分析方法。
本发明进一步提供了一种抑制细胞中DNA-PK的方法，包括使该细胞与有效量的活性化合物接触，所述化合物优选是药学可接受的组合物的形式。该方法可以在体外或体内进行。
例如，可以使细胞的样本(例如得自肿瘤)在体外生长并且使活性化合物和具有已知治疗作用的药物联合与所述细胞接触，并且观察该化合物对这些细胞产生的治疗作用的增强。
本发明进一步提供了可以抑制DNA-PK活性的活性化合物以及抑制DNA-PK活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的活性化合物在体外或在体内接触。
本发明还提供用于治疗人或动物机体的方法中的活性化合物。该方法可以包括向所述个体施用治疗有效量的活性化合物，优选是药物组合物的形式。
本文在治疗病症的上下文中使用的术语“治疗”一般是指治疗和疗法，无论针对的是人体还是动物(例如兽医用途)，其中获得了一定的所需治疗效果，例如，阻止病症的进程，并且包括减慢进展的速度、使进展速度停止、改善病症和治愈病症。治疗还包括预防措施(即预防)。
在此使用的术语“治疗有效量”是指活性化合物或物质、含有该活性化合物的组合物或剂型的量，该量可以有效地产生一定的所需治疗效果，相称地具有合理的有益作用/危险比。
给药
无论是系统性地/外周性地或在所需的作用位点，活性化合物或含有该活性化合物的药物组合物均可以通过任何常规给药途径施用给个体，包括但不限于，口服(例如吞服)；局部(包括例如透皮、鼻内、经眼、经颊和舌下)；肺部(例如通过吸入或吹入疗法使用，例如气雾剂，例如经口腔或鼻)；直肠；阴道；肠胃外，例如，通过注射，包括皮下、真皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜内和胸骨内；通过植入储库制剂，例如，皮下或肌肉内植入。
所述的个体可以是真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿类动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马类(例如马)、灵长类动物、类人猿(例如猴或无尾猴)、猴(例如狨、狒狒)、无尾猴(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。
制剂
虽然所述的活性化合物可以单独给药，但优选它作为含有至少一种如上所述的活性化合物和一种或多种药学可接受的载体、辅剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂和所属领域技术人员熟知的其他材料以及任选的其他治疗或预防药物的药物组合物(例如制剂)的形式存在。
因此，本发明进一步提供如上定义的药物组合物和制备该药物组合物的方法，该方法包括将至少一种如上定义的活性化合物与一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、辅剂、稳定剂或本文所述的其他材料混合。
在此使用的术语“药学可接受的”是指，在合理的医学判断的范畴内，适合用于与个体(例如人体)的组织相接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性反应或其他问题或并发症且具有合理的有益作用/危险比的化合物、物质、组合物和/或剂型。从与该制剂的其他组分相容的意义上，各载体、赋形剂等也必须是“可接受的”。
适宜的载体、赋形剂等可以参见标准的药学书籍，例如，Reminitegton’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，1990。
该制剂一般可以以单位剂型存在且通过任何制药领域熟知的方法制成。所述的方法包括使该活性化合物与构成一种或多种附加组分的载体混合的步骤。通常，通过使该活性化合物与液体载体或微粉状的固体载体或两者均匀且紧密地混合，并且随后如果必要使产物成形来制备所述的制剂。
制剂可以是液体、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、片剂、糖锭、颗粒剂、散剂、胶囊剂、囊形片、丸剂、安瓿剂、栓剂、阴道栓、软膏、凝胶、糊剂、霜剂、喷雾剂、雾剂、泡沫剂、洗剂、油、大药丸、干药糖剂或气雾剂的形式。
适合口服给药(例如吞服)的制剂可以以离散的单位存在，例如各自含有预定量的活性化合物的胶囊、囊形片或片剂；以散剂或颗粒剂的形式存在；以存在于水或非水液体中的溶液或混悬液的形式存在；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂的形式存在；以大药丸的形式存在；以干药糖剂的形式存在；或以糊剂的形式存在。
片剂可以通过常规的方式制备，例如，压缩或模制，可任选的含有一种或多种辅助组分。压缩的片剂可以通过在适当设备中将自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性化合物压缩来制备，其中还可任选的混有一种或多种粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄芪胶、羟丙甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、硅胶)；崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)。模制片剂可以通过在适当设备中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地进行包衣或刻线，并且可以配制成能够缓释或控释其中的活性化合物的形式，例如，使用不同比例的羟丙甲基纤维素来达到所需的释放性能。片剂可以任选地带有肠溶包衣，以便能够在肠道部分而不是胃中释放。
适合局部给药的制剂(例如透皮、鼻内、经眼、经颊和舌下)可以配制成软膏、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。或者，制剂可以包括贴剂或敷料，例如浸有活性化合物和任选的一种或多种赋形剂或稀释剂的绷带或粘性硬膏剂。
适合局部给药至口腔内的制剂包括在矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)内含有活性化合物的糖锭；在惰性基质(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)内含有活性化合物的锭剂；和在适当液体载体内含有活性化合物的漱口剂。
适合局部给药到眼部的制剂包括滴眼剂，其中将活性化合物溶解或悬浮在适当的载体、尤其是活性化合物的水性溶剂内。
其中的载体是固体的适合对鼻给药的制剂包括具有一定粒度的粗粉，例如，在约20-约500微米的范围内，其以嗅吸的方式给药，即经鼻腔从与鼻子近距离的容器快速吸入粉末。其中的载体是液体的适于以例如鼻喷雾剂、滴鼻剂或通过雾化器给药的气雾剂的形式给药的制剂包括活性化合物的水或油溶液。
适于通过吸入给药的制剂包括那些以由加压包装产生的气雾喷雾剂的形式存在的制剂，该制剂使用适当的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当气体。
适合经皮肤局部给药的制剂包括软膏、霜剂和乳剂。当配制为软膏时，该活性化合物可以任选地与石蜡或水混溶的软膏基质一起使用。或者，可将活性化合物用水包油霜剂基质配制成霜剂。如果需要，霜剂基质的水相中可以含有，例如，至少约30％w/w的多元醇，即，具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂优选含有可提高活性化合物通过皮肤或其它患病区域吸收或渗透的化合物。此类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
当配制为局部用乳剂时，油相可以任选地仅含有乳化剂(或者也可称为利泻剂)，或者可以含有至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油两者的混合物。优选同时含有亲水性乳化剂和作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪两者。并且，含有或不含有稳定剂的乳化剂组成了所谓的乳化蜡，该蜡与油和/或脂肪组成所谓的乳化软膏基质，它构成霜剂制剂的油分散相。
适当的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油基一硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。制剂对于适当油或脂肪的选择是基于获得所需的美容特性，因为所述活性化合物在大多数可能用于药物乳剂中的油内的溶解度可能非常低。因此该霜剂应当优选是不油腻、不染色且可洗掉的产品，并且具有可以避免从管或其他容器中泄漏出来的适当稠度。可以使用直链或支链、一-或二元烷基酯例如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或一种称作Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三种是优选的酯。这些物质可以单独使用或合用，这取决于所需的性质。
或者，可以使用高熔点脂类例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适合直肠给药的制剂可以以栓剂的形式存在，栓剂使用的适当基质包括，例如，可可脂或水杨酸酯。
适合阴道给药的制剂可以以阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式存在，其中含有活性化合物以及本领域已知的适宜载体。
适合肠胃外给药的制剂(例如通过注射，包括皮肤、皮下、肌肉内、静脉内和真皮内给药)包括含水和非水的等渗、无热原、无菌注射溶液，其可以含有抗氧剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂和使该制剂与接受者的血液等渗的溶质；以及可以含有助悬剂和增稠剂的水和非水无菌混悬液；和脂质体或其他微粒体系，它们被设计用来将化合物靶向于血液组分或其它一种或多种器官。适用于此类制剂的适当等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液或乳酸化林格氏注射液。通常，活性化合物在该溶液中的浓度是约1ng/ml-约10μg/ml，例如约10ng/ml-约1μg/ml。该制剂可以存在于单位剂量或多剂量的密封容器内，例如，安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，使用之前仅仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水即可。即时注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。制剂可以是设计为使活性化合物靶向于血液组分或一种或多种器官的脂质体或其他微粒体系的形式。
剂量
应理解活性化合物和含有活性化合物的组合物的适当剂量可以随着患者的不同而改变。确定最佳剂量一般包括在治疗效益的水平与本发明治疗的任何危险或有害副作用之间取得平衡。选择剂量水平应取决于多种因素，包括但不限于，特定化合物的活性、给药途径、给药的时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、合用的其他药物、化合物和/或物质，以及患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和在先病史。化合物的给药量和给药途径最终由主治医师来决定，尽管通常该剂量应在作用位点达到可获得预期效果并且同时不会引起大的有害或损害性副作用的局部浓度。
体内给药可以在整个治疗过程中以单次给药、连续或间隔给药的方式来实现(例如以适当的时间间隔分次给药)。测定最有效的给药方式和给药剂量的方法是所属领域技术人员熟知的且应随疗法中采用的制剂、治疗的目的、被治疗的靶细胞和被治疗的个体而变化。可以进行一次或多次给药并且由主治医师来选择剂量水平和方式。
通常，活性化合物的适当剂量在约100μg-约250mg/kg个体体重/天的范围内。当所述的活性化合物是盐、酯、前药等时，给药量是基于母体化合物计算的，因此所用的实际重量成比例地增加。
实施例
提供以下实施例仅仅为了举例说明本发明而不是为了限定上述本发明的范围。
首字母缩拼词
为了方便，将许多化学基团用公知的缩写表示，包括但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯基(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。
为了方便，将许多化合物用公知的缩写表示，包括但不限于，甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲基乙基酮(MEK)、乙醚或二乙基醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。
一般实验方法
采用Merck Kieselgel 60 F254玻璃支撑板进行薄层色谱。用UV灯(254nm)观察玻璃板。采用E.M.Merck提供的硅胶60(粒径40-63μ)进行快速色谱。在300MHz下采用Bruker DPX-300仪器记录1H NMR光谱。以四甲基硅烷参照化学位移。
库(Iibrary)样品的纯化与鉴定
样品在Gilson LC装置中进行纯化。流动相A-0.1％TFA水溶液，流动相B-乙腈，流速6ml/min.，梯度-通常在90％A/10％B下开始进行1分钟，15分钟后升至97％B，保持2分钟，然后返回初始条件。柱：JonesChromatography Genesis 4μC18柱，10mm×250mm。根据在254nm下的UV检测值采集峰。
以正离子方式用Finnegan LCQ仪器记录质谱。
流动相A-0.1％甲酸水溶液，流动相B-乙腈，流速2ml/min.，梯度-通常在95％A/15％B下开始进行1分钟，5分钟后升至98％B，保持3分钟，然后返回初始条件。柱：Phenomenex 5μLuna C18柱，4.6mm×50mm。在254nm下进行UV检测，在210-600nm下进行PDA检测扫描。
其它化合物的质谱
非库(non-library)化合物和中间体的质谱采用Micromass ZQ仪器(单四极，以电喷射电离方式操作)记录，采用Waters 600HPLC泵和2700自动进样器。
流动相A-0.1％甲酸水溶液，流动相B-0.1％甲酸的乙腈溶液，流速2.0ml/min.，梯度-在3分钟内由5％B至95％B，保持3分钟。柱：不同的柱子，但一般是C1850mm×4.6mm(Currently Genesis 4μ，JonesChromatogrpahy)。PDA检测：Waters 996，扫描范围210-400nm。
关健中间体的合成
(a)吗啉-4-基-8-(1′-硝基硫芴-4′-基)苯并吡喃-4-酮(viii)
Figure A20058003955000371
硫芴-4-酚(i)
向冷却中的(-78℃)硫芴(20.8g，113mmol)的无水THF(400ml)溶液中加入叔丁基锂(1.7M戊烷溶液；100ml，170mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升至室温并继续搅拌16小时。然后将混合物冷却至0℃，并经套管以缓慢的细流向琥珀色反应混合物中加入乙基溴化镁(1M THF溶液；170ml，170mmol)。再将反应物升至室温，继续搅拌30分钟。在反应容器上连接回流冷凝器，然后将氧气鼓泡通过溶液40分钟。再将混合物搅拌1小时，然后小心地倾倒至碎冰上，用浓盐酸酸化至pH 3。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。将有机萃取液用3M氢氧化钠溶液处理直到pH达到10。分离出碱性水层，用2M盐酸酸化至pH 3，使油性固体沉淀出来。将固体溶解于乙醚(150ml)，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，采用乙醇∶水(1∶1)(250ml)进行重结晶，得到浅黄色的固体，其相应于标题化合物(21.6g，96％)，无需进行进一步纯化。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.64min，(M+H)＝201.1
4-甲氧基-硫芴(ii)
向硫芴-4-酚(i)(14.2g，71.0mmol)的丙酮(500ml)溶液中加入粉末碳酸钾(14.72g，106.5mmol)和甲基碘(4.43ml，71mmol)。将混合物加热回流并搅拌16小时。然后，将混合物冷却，并用CeliteTM垫过滤。将形成的滤液真空浓缩，得到油状残余物，将其用二氯甲烷(100ml)稀释，用1M NaOH和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体，其相应于标题化合物，其不经任何进一步纯化即可使用。(15.2g，100％)m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.22min，(M+H)＝215.1。
4-甲氧基-1-硝基-硫芴(iii)
将4-甲氧基-硫芴(ii)(4.3g，20.0mmol)溶解于冰醋酸(60ml)中，向溶液中以滴加的方式加入发烟硝酸(3.37ml)，以确保混合物的温度不升至高于25℃。将黄色的悬浮液继续搅拌45分钟，然后小心地倒入水(200ml)中并搅拌15分钟。过滤除去黄色固体，用足量的水和己烷进行充分洗涤。将获得的残余物进行真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体，其不经任何进一步纯化即可使用。(5.19g，97％)m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.15min，(M+H)＝260.1。
1-硝基-硫芴-4-酚(iv)
将固体吡啶盐酸盐(1kg，8.7mol)加至4-甲氧基-1-硝基-硫芴(iii)(35.44g，187mmol)中，将反应物充分混合然后在连续搅拌下加热至165℃。将混合物在该条件下保持8小时，冷却，用水(500ml)稀释，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。将3M氢氧化钠溶液加至有机萃取液中直到从溶液中沉淀出深色固体沉淀物。除去滤液并用浓盐酸酸化至pH 1。将酸化后形成的亮黄色固体滤出，用水洗涤并干燥，得到标题化合物，其纯度适宜，无需进一步纯化即可使用。(35.44g，77％)m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.69min，(M+H)＝246.2，(M-H)＝244.1。
三氟-甲磺酸1-硝基-硫芴-4-基酯(v)
向冷却中的(-5℃)1-硝基-硫芴-4-酚(iv)(5.37g，22.0mmol)的二氯甲烷(75ml)悬浮液中加入三乙胺(9.20ml，66.00mmol)，三乙胺使悬浮液完全溶解。然后，通过注射器向混合物中滴加三氟甲磺酸酐(5.85ml，33.00mmol)。将混合物在该温度下搅拌1小时，然后倒至碎冰上。使冰熔化，将混合物用CH2Cl2(3×20ml)萃取。将合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到淡琥珀色油，采用硅胶垫对其进行洗脱(纯CH2Cl2)，得到标题化合物，为足够纯的形式，可不经进一步纯化直接使用。(8.30g，99％)m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.40min，不能离子化。
吗啉-4-基-8-(1′-硝基硫芴-4′-基)苯并吡喃-4-酮(viii)
在氩气氛下，在干净的干燥烧瓶中加入三氟甲磺酸1-硝基-硫芴-4-基酯(v)(250mg，0.66mmol)、双(频哪醇基)二硼(185mg，0.73mmol)、乙酸钾(390mg，3.98mmol)、PdCl2(dppf)(27mg，0.033mmol)和dppf(19mg，0.033mmol)。真空下将烧瓶抽空并用氩气冲洗三次。加入二烷(20ml)，将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物用DCM(100ml)稀释并将有机层依次用水(3×30ml)、盐水(1×30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸出溶剂，得到硝基硼酸酯(vi)，其不经任何进一步纯化即可使用。将vi(280mg，0.79mmol)、苯并吡喃酮-8-三氟甲磺酸酯(vii)(298mg，0.79mmol)、PdCl2(dppf)(19.3mg，0.024mmol)和Cs2CO3(770mg，2.36mmol)的混合物用氩气冲洗三次，然后加入THF(20ml)。将反应混合物在回流下搅拌12小时。真空除去溶剂，将残余物溶解于DCM(100ml)，用水(2×30ml)、盐水(1×30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸出溶剂，得到标题化合物(viii)。将粗产物进行柱色谱纯化，用2-5％甲醇的DCM溶液洗脱。
m.p＝179℃；Rf＝0.28(DCM/MeOH 95/5)；LC-MS ES+460。IR(薄膜)：1681，1619，1559，1404cm-1；UV：λmax＝240nm。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.27(dd，J＝7.8；1.6Hz，1H)；8.09(d，J＝7.5Hz，1H)；7.83(d，J＝7.9Hz，1H)；7.78(d，J＝7.1Hz，1H)；7.66(dd，J＝7.5；1.6Hz，1H)；7.42-7.52(m，4H)；5.45(s，1H)；3.40-3.47(m，4H)；3.00-3.03(m，4H)。13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ176.9；162.5；150.8；151.7；143.4；140.5；135.9；133.5；131.6；129.0；127.5；127.4；127.0；125.8；125.6；125.4；124.1；123.1；120.8；87.6；66.0；44.9。
(b)8-(1′-氨基硫芴-4′-基)-2-吗啉-4-基-苯并吡喃-4-酮(ix)
Figure A20058003955000401
向硝基硫芴衍生物(viii)(810mg，1.77mmol)的乙酸(30ml)悬浮液中加入锌粉(1.16g，17.70mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。用硅藻土过滤反应混合物，依次用甲醇(4×50ml)和DCM(2×50ml)洗涤，将合并后的滤液减压蒸发。将残余的固体与水(100ml)一起搅拌，加入氨水(25ml)。过滤收集形成的沉淀固体，进行硅胶色谱纯化，用2-5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂。
Rf＝0.28(DCM/MeOH 95/5)；IR(薄膜)：3326，3211，2962，2902，2851，1729，1615，1555。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14-8.20(m，2H)；7.74(dd，J＝7.7；1.1Hz，1H)；7.67(dd，J＝7.4；1.7Hz，1H)；7.34-7.49(m，4H)；7.22(d，J＝7.8Hz，1H)；6.82(d，J＝7.8Hz，1H)；5.48(s，1H，＝CH)；4.55(br，-NH，2H)；3.42-3.46(m，4H)；3.03-3.06(m，4H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ177.6；162.5；151.7；144.2；141.6；138.9；135.8；134.1；132.8；129.1；128.9；126.0；125.7；125.3；125.1；125.0；123.8；123.7；123.1；123.0；122.0；113.1；87.18；66.4；45.0。
(c)2-氯-N-[4-(2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-硫芴-1-基]-乙酰胺(A)
Figure A20058003955000411
向氨基硫芴衍生物(ix，1mol当量)的无水DMA(12ml)溶液中加入三乙胺(2.2mol当量)和氯乙酰氯(1.1mol当量)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。
(d)3-溴-N-[4-(2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-硫芴-1-基]-丙酰胺(B)
向氨基硫芴衍生物(ix；1mol当量)的无水DMA溶液中加入三乙胺(2.2mol当量)和3-溴丙酰氯(1.1mol当量)，反应混合物在室温下搅拌4小时。
(e)8-(1-羟基-硫芴-4-基)-2-吗啉-4-基-苯并吡喃-4-酮(x)
Figure A20058003955000421
将氨基硫芴衍生物(ix)(1mmol)悬浮于乙醇(40ml)中，在室温下滴加入HBF4(15mmol)。搅拌15分钟后，反应混合物变成澄清的溶液，将其冷却至0℃，加入亚硝酸叔丁酯(2mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙醚(80ml)稀释。滤出沉淀出来的固体，用乙醚(2×20ml)洗涤然后干燥。将固体加至硝酸铜(300mmol)在1L水中的溶液中，所述溶液中包含氧化亚铜(1mmol)，将溶液在室温下搅拌1小时。将水溶液过滤，得到褐色固体产物，将其进行硅胶柱色谱纯化，用2-5％甲醇/DCM洗脱。
(f)8-[1-(2-溴-乙氧基)-硫芴-4-基]-2-吗啉-4-基-苯并吡喃-4-酮(C)
Figure A20058003955000422
向1-羟基硫芴(x；1mol当量)的无水DMF(20ml)溶液中加入碳酸钾(1.1mol当量)和二溴乙烷(1.1mol当量)，将反应混合物在室温下搅拌12小时。
(g)[4-(2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-硫芴-1-氧基]-乙酸钠(D)
Figure A20058003955000431
将羟基化合物(x)悬浮于无水DMF中，加入碳酸钾，再加入溴乙酸甲酯，然后将反应混合物在60℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到甲基酯，为黄色固体。通过HPLC和LC-MS来监视反应进程。将该酯溶解于甲醇中，加入NaOH水溶液。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，此时HPLC和LC-MS显示不存在甲基酯。将反应混合物真空蒸发至干，得到钠盐(D)。
实施例1
Figure A20058003955000432
将2-氯-N-[4-(2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-硫芴-1-基]-乙酰胺(A)的等分试样(0.5ml)分别加至包含用于合成的各种胺的小瓶中。将反应混合物平行地在室温下搅拌12小时，用最少体积的甲醇稀释，然后将形成的化合物纯化。
Figure A20058003955000442
Figure A20058003955000461
代表性分析数据
化合物1：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.27(1H，s，-NH)，8.44(1H，m，Ar)，8.29(1H，d，J＝7.85Hz，Ar)，8.04(1H，d，J＝8.04Hz，Ar)，7.86(2H，m，Ar)，7.55(4H，m，Ar)，6.59(1H，s，＝CH-)，4.01(4H，m，-NCH2CH2-)，3.82(2H，s，-NCH2)，3.53(4H，m，-NCH2CH2-)，3.26(4H，m，-NCH2CH2-)，3.18(4H，m，-NCH2CH2-)。M.p.：165℃。
化合物2：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.80(1H，s，-NH)，8.26(1H，m，Ar)，8.19(1H，dd，J＝1.6Hz，Ar)，7.70(2H，m，Ar)，7.48(2H，m，Ar)，7.38(3H，m，Ar)，6.15(1H，s，＝CH-)，4.10(2H，s，-NCH2)，3.42(6H，m，-NCH2CH2-)，3.09(7H，m，-NCH2CH2-)，1.95(5H，m，-CH2CH2-)。M.p.：188℃。
化合物17(油)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.15(1H，s，-NH)，8.22(2H，t，J＝7.93Hz，Ar)，7.74(2H，t，J＝7.64Hz，Ar)，7.58(1H，d，J＝7.95Hz，Ar)，7.50(1H，d，J＝7.67Hz，Ar)，7.36(3H，m，Ar)，6.58(1H，s，＝CH-)，3.53(2H，s，-NCH2)，3.45(4H，m，-NCH2CH2-)，3.20(6H，m，-NCH2CH2-)，3.03(2H，m，-NCH2)，2.91(6H，s，-NCH3)，2.56(3H，s，-NCH3)。
化合物18：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.26(1H，s，-NH)，8.32(1H，d，J＝6.42Hz，Ar)，8.20，(1H，d，J＝6.36Hz，Ar)，7.90(1H，m，Ar)，7.74(2H，m，Ar)，7.47(4H，m，Ar)，6.40(1H，s，＝CH-)，3.96(2H，m，-NCH2)，3.77(2H，s，-OCH2)，3.44(4H，m，-NCH2CH2-)，3.27(2H，d，J＝11.57Hz，-NCH2)，3.15(4H，s，-NCH2CH2-)，2.50(2H，m，-NCH2)。M.p.：152℃。
化合物27：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.90(1H，s，-NH)，8.38(1H，m，Ar)，8.22(3H，m，Ar)，7.77(3H，m，Ar)，7.45(4H，m，Ar)，6.89(2H，m，Ar)，6.32(1H，s，＝CH-)，3.89(2H，bs，-NCH2)，3.51(4H，s，-NCH2CH2-)，3.46(4H，m，-NCH2CH2-)，3，17(4H，m，-NCH2CH2-)，3.03(4H，m，-NCH2CH2-)。M.p.：171℃。
实施例2
将3-溴-N-[4-(2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-硫芴-1-基]-丙酰胺(B)的等分试样(0.5ml)分别加至包含用于合成的各种胺的小瓶中。将反应混合物平行地在室温下搅拌12小时，用最少体积的甲醇稀释，然后将形成的化合物纯化。
Figure A20058003955000482
Figure A20058003955000483
Figure A20058003955000491
Figure A20058003955000501
Figure A20058003955000511
代表性分析数据
化合物48：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.32(1H，s，-NH)，8.22(2H，m，Ar)，7.73(2H，m，Ar)，7.58(1H，d，J＝7.82Hz，Ar)，7.40(4H，m，Ar)，6.12(1H，s，＝CH-)3.54(4H，m)，3.44(4H，m)，3.29(2H，m)，3.11(6H，m)，2.37(bs)，1.76(m)。
化合物53：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.19(1H，s，-NH)，8.20(2H，m，Ar)，7.69(2H，m，Ar)，7.53(1H，m，Ar)，7.41(1H，m，Ar)，6.00(1H，s，＝CH-)，4.16(1H，m)，3.68(2H，m)，3.42(8H，m)，3.06(4H，m)，2.62(8H，m)。M.p.：148℃。
实施例3
Figure A20058003955000512
将8-[1-(2-溴-乙氧基)-硫芴-4-基]-2-吗啉-4-基-苯并吡喃-4-酮(C)的等分试样(0.5ml)分别加至包含用于合成的各种胺的小瓶中。将反应混合物平行地在室温下搅拌12小时，用最少体积的甲醇稀释，然后将形成的化合物纯化。
Figure A20058003955000521
Figure A20058003955000531
代表性分析数据
化合物78：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.84(1H，m，Ar)，8.28(1H，d，J＝7.85Hz，Ar)，7.76(2H，m，Ar)，7.50(3H，m，Ar)，7.35(1H，d，J＝8.22Hz，Ar)，7.11(1H，d，J＝8.45Hz，Ar)，5.95(1H，s，＝CH)，5.07(2H，d，J＝9.50Hz，-OCH2)，4.47(1H，d，-OCH(CH3))，3.96(1H，d，-CH(CH3))，3.51(8H，m，-NCH2)，3.16(4H，m，-NCH2)，1.22(3H，d，J＝6.20Hz，-CH3)，1.12(3H，d，J＝6.24Hz，-CH3)。M.p.：240℃。
化合物80：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.73(1H，dd，J＝5.12Hz，Ar)，8.01(1H，dd，J＝7.85Hz，Ar)，7.81(1H，dd，J＝7.54Hz，Ar)，7.73(1H，dd，J＝7.42Hz，Ar)，7.51(1H，d，J＝8.23Hz，Ar)，7.42(3H，m，Ar)，7.19(1H，d，J＝8.35Hz，Ar)，4.54(2H，m，-OCH2)，3.39(8H，t，J＝4.64Hz，N-CH2)，3.34(2H，m，N-CH2)，3.10(8H，t，J＝4.81Hz，N-CH2)，2.81(3H，s，N-CH3)。M.p.：100℃。
化合物81：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.66(1H，dd，J＝9.39Hz，Ar)，7.99(1H，dd，J＝6.19Hz，Ar)，7.79(1H，dd，J＝5.97Hz，Ar)，7.72(1H，dd，J＝7.44Hz，Ar)，7.51(1H，d，J＝7.46Hz，Ar)，7.38(3H，m，Ar)，7.22(1H，d，J＝8.31Hz，Ar)，4.76(2H，t，J＝5.58Hz，-OCH2)，3.79(10H，m，-NCH2 &-OCH2)，3.58(2H，m，-NCH2)，3.38(8H，t，J＝5.06Hz，-NCH2)，3.20(1H，s，-NH)，3.09(2H，t，J＝4.89Hz，-NCH2)。M.p.：70℃。
化合物83：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(1H，d，J＝6.67Hz，Ar)，7.99(1H，dd，J＝6.24Hz，Ar)，7.72(2H，m，Ar)，7.45(4H，m，Ar)，6.99(1H，d，J＝8.27Hz，Ar)，6.39(1H，s，＝CH)，4.58(2H，m，-OCH2)，3.54(3H，m，-CH(CH3)2 &-NCH2)，3.45(12H，m，-NCH2)，3.17(4H，m，-NCH2)，1.32(6H，d，J＝6.67Hz，(CH3)2CH-)。M.p.：158℃。
化合物87：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(1H，m，Ar)，8.29(1H，d，J＝7.85Hz，Ar)，7.82(2H，m，Ar)，7.51(4H，m，Ar)，7.12(1H，d，J＝8.23Hz，Ar)，6.59(1H，s，＝CH)，4.85(2H，m，-OCH2)，3.78(2H，m，-NCH2)，3.54(4H，m，-OCH2)，3.47(4H，m，-NCH2)，3.28(4H，m，-NCH2)，1.47(6H，t，J＝7.38Hz，-CH3)。M.p.：147℃。
化合物88：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(1H，m，Ar)，8.02(1H，dd，J＝7.83Hz，Ar)，7.82(1H，m，Ar)，7.76(1H，dd，J＝7.34Hz，Ar)，7.45(1H，d，J＝7.52Hz，Ar)，7.40(2H，m，Ar).7.25(1H，d，J＝8.42Hz，Ar)，4.84(2H，m，-OCH2)，3.92(2H，m，-NCH2)，3.39(8H，m，-OCH2)，3.11(8H，m，-NCH2)，3.05(6H，s，(CH3)2N-)。M.p.：166℃。
实施例4
Figure A20058003955000541
将[4-(2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-硫芴-1-氧基]-乙酸钠(D)溶解于DMF中，分成15份等分试样然后加入包含适宜胺的反应管中。向每一反应管中加入HBTU和HOBT的无水DMF溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将形成的产物纯化。
Figure A20058003955000551
Figure A20058003955000552
Figure A20058003955000561
实施例58-(1′-乙酰基氨基硫芴-4′-基)-2-吗啉-4-基-苯并吡喃-4-酮(103)
Figure A20058003955000562
(a)4-三氟甲磺酰基-硫芴-1-基胺(xi)
将含锌粉(1.17g，17.96mmol)和化合物三氟-甲磺酸1-硝基-硫芴-4-基酯(v)(1.13g，2.99mmol，1当量)的冰醋酸(80mL)溶液在室温下搅拌过夜。完成后，将溶液通过CeliteTM垫过滤。将CeliteTM滤饼用二氯甲烷洗涤，将有机相进行真空浓缩。将粗产物进行快速色谱纯化(SiO2)(DCM/汽油4/6，然后6/4)，得到目的化合物，为白色固体(0.84g，收率80％)。
m.p＝108℃；Rf＝0.34(DCM/汽油6/4)；LC-MS m/z 348[M+1]
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06-8.09(m，1H)；7.77-7.81(m，1H)；7.36-7.44(m，2H)；7.14(d，J＝8.6Hz，1H)；6.63(d，J＝8.6Hz，1H)；3.94(s，NH2)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ143.9；138.8；136.9；135.4；134.1；126.6；125.4；124.8；123.6；123.3；119.7；119.4(q，J＝317Hz，CF3)；113.0。
(b)1-乙酰基氨基硫芴三氟甲磺酸酯(xii)
向氨基硫芴三氟甲磺酸酯(200mg，0.58mmol)的吡啶(4.0ml)溶液中滴加入乙酸酐(0.29ml，2.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并后的有机层依次用水(2×20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×20ml)和盐水(1×20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残余的固体用汽油研制，得到标题化合物(xii)。LC/MS(MeOH中)：Tr＝3.15min。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.51(1H，s，NH)，8.48(1H，d，J＝8.1Hz)，8.25(1H，d，J＝7.42Hz)，7.71-7.53(4H，m)，2.33(3H，s，-CH3)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ139.81，135.34，129.05，126.56，124.19，120.00，24.09。
(c)2-吗啉-4-基-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-4-基)-4a，8a-二氢-苯并吡喃-4-酮(xiii)
将2-吗啉-4-基-8-三氟甲磺酰基-苯并吡喃-4-酮(vii)(1.0g，2.637mmol)、双(频哪醇基)二硼(0.803g，3.165mmol)和乙酸钾(0.776g，7.911mmol)、1，4-二烷(30mL)的悬浮液脱气，即，使氮气鼓泡通过溶液15分钟，同时进行声处理。然后，向反应混合物中加入(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(107mg，0.132mmol)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁(73mg，0.132mmol)。在氮气氛下，将反应物在90℃下加热16小时。完成后，将溶液在乙醚中稀释，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为黑色固体(0.80g，收率85％)，无需纯化即可使用。LC-MS m/z 358[M+1]；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(d，J＝6.3Hz，1H)；7.94(d，J＝7.2Hz，1H)；7.27(t，J＝7.5Hz，1H)；5.51(s，3H)；3.74-3.78(m，4H)；3.61-3.64(m，4H)：1.19(s，12H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ178.0；162.0；158.1；140.6；129.6；124.7；86.8；84.3；83.5；66.5；45.1；25.4；24.9。
(d)8-(1′-乙酰基氨基硫芴-4′-基)-2-吗啉-4-基-苯并吡喃-4-酮(103)
将xii(100mg，0.26mmol)、xiii(100mg，0.28mmol)、Pd(PPh3)4(14.5mg，0.013mmol)和碳酸钾(106mg，0.768mmol)的混合物在真空下用氩气冲洗3次，然后加入二烷(15ml)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时。将混合物用DCM(50ml)稀释，将有机层依次用水(2×20ml)、盐水(1×20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。将残余的固体进行硅胶色谱纯化，用5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物(103)。
Rt＝3.73min；m/z＝471.4；纯度＝95％
生物学实施例
DNA-PK抑制作用
为了评价所述化合物对DNA-PK的体外抑制作用，利用下列试验测定IC50值。
从海拉细胞核提取物中分离哺乳动物DNA-PK(500ng/ml)(Gell，D.和Jackson S.P.，Nucleic Acids Res.27：3494-3502(1999))，随后用Q-琼脂糖(凝胶)、S-琼脂糖(凝胶)和肝素琼脂糖对其进行色谱处理。DNA-PK(250ng)活性在30℃下测量，总体积为40μl，在包含下述成分的缓冲液中在聚丙烯96孔板中进行：25mM Hepes，pH7.4，12.5mM MgCl2，50mM KCl，1mM DTT，10％甘油，0.1％NP-40和1mg底物GST-p53N66(融合至谷胱甘肽S-转移酶的人野生型p53的氨基末端66个氨基酸残基)。为评价混合物，加入不同浓度的抑制剂(在DMSO中，最终浓度为1％)。培养10分钟后，加入ATP使最终浓度为50μM，同时加入30聚体的双链DNA寡核苷酸(最终浓度为0.5ng/ml)以引发反应。振荡1小时后，向反应物中加入150μl的磷酸盐缓冲盐水(PBS)，然后将5μl转移至96孔不透明白色板中，每孔中包含45μl PBS，使GSTp53N66底物与孔结合1小时。为检测DNA-PK引起的p53的丝氨酸15残基上的磷酸化，采用p53磷酸丝氨酸-15抗体(Cell Signaling Technology)用于碱性ELISA过程。然后在ELISA中采用抗兔HRP结合的二级抗体(Pierce)，然后加入化学发光试剂(NENRenaissance)以通过化学发光检测信号，用TopCount NXT(Packard)进行计数。
然后利用下面的公式计算各化合物的酶活性：
Figure A20058003955000591
结果以IC50值(50％的酶活性被抑制时的浓度)进行如下的讨论。这些结果是用一系列不同的浓度测定的，一般是从10μM至0.01μM。这些IC50值用作确定增加的化合物效力的对比值。
存活增效比例
存活增效比例(SER)是2戈瑞放射后由DNA-PK抑制剂引起的细胞杀灭相对于未处理对照细胞的增效比例。DNA-PK抑制剂是以100nM的固定浓度使用。放射是由Faxitron 43855D机器以1戈瑞/分钟的放射剂量率提供。通过下面的公式计算在2戈瑞放射下的SER：
Figure A20058003955000592
细胞杀灭的程度采用标准的细胞集落存活试验来检测。简单地说，将用组织培养液处理过的6孔板以适宜的浓度接种海拉细胞，使每孔的细胞为100-200个菌落，然后重新放回到培养室以使细胞附着。4小时后，向细胞中加入化合物或载体对照。然后，将细胞在抑制剂存在下培养1小时，然后采用Faxitron 43855D柜式X射线机进行照射。然后，再将细胞培养16小时，然后将培养基用不含DNA-PK抑制剂的新鲜培养基替换。8天后，将形成的菌落固定，用Giemsa(Sigma，Poole，UK)染色，并采用自动菌落计数仪(Oxford Optronics Ltd，Oxford，UK)进行计数。按照以上描述计算数据。
所有化合物均显示出DNA-PK抑制活性，测得的IC50值低于约100nM。
显示出特殊的DNA-PK抑制功效、其IC50小于约10nM的化合物包括化合物5、18、23、24、25、26、29、32、51、53、60、81、82、83、84、85、86、88、90、91、95。
所有化合物均显示出SER值为1或更大。下述化合物的SER值为2或更大：化合物1、4、13、24、26、32、34、38、40、41、48、53、56、80、82、84、88、89。

Claims (15)

1.式I的化合物和其异构体、盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药：
Figure A2005800395500002C1
其中：
R1和R2独立地选自氢、取代或未取代的C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，或者与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的取代或未取代的杂环；
Q为-NH-C(＝O)-或-O-；
Y为取代或未取代的C1-5亚烃基；
X选自SR3或NR4R5，其中，
R3、或R4和R5独立地选自氢、取代或未取代的C1-7烃基、C5-20芳基或C3-20杂环基，或者，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的取代或未取代的杂环；
如果Q为-O-，X还进一步选自-C(＝O)-NR6R7，其中R6和R7独立地选自氢、取代或未取代的C1-7烃基、C5-20芳基或C3-20杂环基，或者，R6和R7可以与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的取代或未取代的杂环；和
如果Q为-NH-C(＝O)-，-Y-X还可进一步选自C1-7烃基。
2.根据权利要求1的化合物，其中，Q为-NH-C(＝O)-或-O-。
3.根据权利要求2的化合物，其中，X为NR4R5。
4.根据权利要求3的化合物，其中，Y为取代或未取代的C1-3亚烃基。
5.根据权利要求4的化合物，其中，Y为C1-2亚烃基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R4和R5彼此独立地选自H和取代或未取代的C1-7烃基，或者，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的取代或未取代的杂环。
7.根据权利要求1的或式II的化合物：
Figure A2005800395500003C1
其中：
R1、R2和Q如式I所定义；
n为1-7；和
R8选自氢、取代或未取代的C1-7烃基、取代或未取代的C5-20芳基和酰基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的取代或未取代的杂环。
9.根据权利要求8的化合物，其中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成具有6个环原子的取代或未取代的杂环。
10.根据权利要求8的化合物，其中，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉或硫代吗啉。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10任一项所述的化合物以及可药用载体或稀释剂。
12.用于治疗方法的权利要求1-10任一项所述的化合物。
13.权利要求1-10任一项所述的化合物在制备用于治疗通过抑制DNA-PK而缓解的疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中，所述药物用作在癌症治疗中的辅助剂或用于增强电离放射或化疗剂对肿瘤细胞的治疗效果。
15.根据权利要求13的用途，其中，所述药物用于治疗由逆转录病毒介导的疾病。
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