KR20070059156A

KR20070059156A - Ｄｎａ－ｐｋ 억제제

Info

Publication number: KR20070059156A
Application number: KR1020077008831A
Authority: KR
Inventors: 그림 카메론 머레이 스미쓰; 니알 모리슨 바르 마틴; 케이트 앨런 메니어; 마르크 게오프리 후머슨; 로랑 장 마르텡 리고로; 로저 존 그리핀; 베르나드 토마스 골딩; 데이비드 리차드 뉴웰; 힐러리 앨런 캘버트; 니콜라 제인 쿠틴; 이안 로버트 하드캐슬; 카푸사미 사라바난
Original assignee: 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드; 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드
Priority date: 2004-09-20
Filing date: 2005-09-20
Publication date: 2007-06-11
Also published as: BRPI0515498A; CA2580229A1; US7732483B2; US20060106025A1; RU2007110629A; MX2007003116A; CN101061111A; RU2408596C2; US7402607B2; EP1794151A1; AU2005286329A1; US20070238731A1; NO20071873L; TW200616986A; JP2008513428A; ZA200703079B; IL181969A0; UA88329C2; US20080242664A1; WO2006032869A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 이성체, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 화학적으로 보호된 형태 및 이의 프로드럭에 관한 것이다:

상기 식 중,

R¹ 및 R²는 각각 수소, 임의적으로 치환된 C₁ _-7 알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-2O 아릴기에서 선택되거나, 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;

Q 는 -NH-C(=O)- 또는 -O-이고;

Y 는 임의적으로 치환된 C_l _-5 알킬렌기이며;

X 는 SR³ 또는 NR⁴R⁵에서 선택되고, 여기서

R³, 또는 R⁴ 및 R⁵ 는 각각 수소, 임의적으로 치환된 C₁ _-7 알킬기, C₅ _-2O 아릴 기, 또는 C₃ _-20 헤테로시클릴기에서 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;

Q 가 -O-인 경우, X는 추가적으로 -C(=O)-NR⁶R⁷에서 선택되고, 여기서 R⁶ 및 R⁷은 각각 수소, 임의적으로 치환된 C₁ _-7 알킬기, C₅ _-20 아릴기 또는 C₃ _-20 헤테로시클릴기에서 선택되거나, 또는 R⁶ 및 R⁷는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며; 그리고

Q 가 -NH-C(=O)-인 경우, -Y-X는 추가적으로 C₁ _-7 알킬에서 선택될 수 있다.

Description

ＤＮＡ－ＰＫ 억제제{DNA-PK INHIBITORS}

본 발명은 DNA-PK 억제제로서 작용하는 화합물, 이의 용도 및 이의 합성에 관한 것이다.

DNA-의존성 단백질 키나제(DNA-PK, DNA-dependent protein kinase)는 DNA와 결합시 활성화되는 핵 형성 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 생화학 및 유전학 데이터에 따르면, 이 키나제는 DNA-PKcs라 지칭되는 커다란 촉매 서브유닛과 Ku라 지칭되는 조절 성분으로 구성되는 것으로 나타났다. DNA-PK는 DNA 이본쇄 파괴(DSB, double-strand break) 수복 기계류 및 V(D)J 재조합 장치에 있어서 중요한 성분이다. 또한, 최근의 연구 결과는 크로마틴 구조와 텔로미어 유지를 조율하는 과정을 비롯한 다양한 기타 다른 과정에 DNA-PK 성분이 관련이 되어 있음을 시사한다(Smith, G. C. M. 및 Jackson, S. P., Genes and Dev . 13: 916-934 (1999)).

DNA DSB는 세포가 만날 수 있는 가장 치명적인 병변으로 간주한다. DNA DSB가 제기하는 심각한 위협을 퇴치하기 위해서, 진핵 세포들은 이들의 수복을 매개하는 몇몇 메카니즘을 발달시켜왔다. 고등 진핵 세포의 경우, 이들 메카니즘 중 우세하게 나타나는 것은 DNA 비-상동성 말단-결합(non-homologous end-joining, NHEJ)으로서 이는 변칙적인 재조합 과정으로 알려져 있다. DNA-PK는 이 경로에서 중요한 역할을 담당한다. DNA-PK 활성의 증가는 시험관내 및 생체내 입증되어 왔으며 이는 종양 세포 IR과 2기능성 알킬화제의 내성과 상관이 있다 (Muller C, et al., Blood, 92, 2213-2219 (1998), Sirzen F., et al., Eur . J. Cancer, 35, 111-116 (1999)). 그러므로, DNA-PK 활성의 증가는 세포 및 종양 내성 메카니즘으로 제시되어왔다. 따라서, 소분자 억제제로 DNA-PK를 억제하면, 과다 발현이 내성 메카니즘으로 간주되는 종양들에서 효과가 있는 것으로 나타날 수 있다.

P1 3-키나제 억제제 LY294002는 시험관내 DNA-PK 기능을 억제할 수 있는 것으로 이미 예전에 밝혀진 바 있다:(Izzard, R.A., et al., Cancer Res. 59: 2581-2586 (1999)).

LY294002의 경우 DNA-PK에 대한 IC₅₀ (효소 활성의 50%가 소실될 때의 농도)은 ~1 ㎛M로서 이는 P1 3-키나제의 경우와 동일하다. 또한, LY294002는 IR의 효과에 대해 세포를 약하게 자극할 수 있는 것으로 나타났다(Rosenzweig, K.E., et al., Clin . Cancer Res. 3: 1149-1156 (1999)).

WO 03/024949는 하기 구조식으로 나타나는 2-아미노-크로멘-4-온을 비롯한 DNA-PK 억제제로서 유용하게 사용되는 다수의 화합물 부류를 설명한다:

이 중에서 하기 구조식 화합물이 그 예에 속한다:

이 화합물은 IC₅₀ 농도가 10-12 nM이며 SER이 1.3 이다(후술하는 방법 참조함).

DNA-PK 억제제의 다른 예로는 하기 구조식의 1-(2-히드록시-4-모르폴린-4-일-페닐)-에타논(Kashishian, A., et al., Mol . Cancer Ther, 2, 1257-1264 (2003))) 및:

하기 구조식의 SU11752 (Ismail, I. H., et al., Oncogene, 23, 873-882 (2004))을 들 수 있다.

DNA-PK가 DNA 수복 과정에 관여하고, 소분자 억제제가 배양액 중에서 포유 동물 세포에 방사선적- 및 화학적-민감한 것으로 나타나는 경우, 특이적 DNA-PK 억 제제 약물의 적용은 암 화학 요법 및 방사선 요법의 효능 둘 다를 향상시키는 제제로서 작용한다. DNA-PK 억제제는 또한 레트로바이러스 매개된 질병의 치료에 유용하게 사용되는 것으로 입증할 수 있다. 예를 들면, DNA-PK 활성의 소실은 레트로바이러스 삽입(integration)의 과정을 심각하게 억제하는 것으로 나타났다(Daniel R, et al., Science, 284:644-7 (1999)).

본 발명가들은 DNA-PK 억제의 유사한 수준 또는 개선된 수준을 나타내면서 활성 약품으로서 사용하기 위한 다른 유용한 특성, 특히 개선된 용해도를 지니고 있는 관련 화합물들을 개발하게 되었다.

따라서, 본 발명의 제1 양태는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 이성체, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 화학적으로 보호된 형태 및 이의 프로드럭을 제공한다:

상기 식 중,

R¹ 및 R²는 각각 수소, 임의적으로 치환된 C₁ _-7 알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-2O 아릴기에서 선택되거나, 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의적으로 치환된 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;

Q 는 -NH-C(=O)- 또는 -O-이고;

Y 는 임의적으로 치환된 C_l-5 알킬렌 기이며;

X 는 SR³ 또는 NR⁴R⁵에서 선택되고, 여기서

R³, 또는 R⁴ 및 R⁵ 는 각각 수소, 임의적으로 치환된 C₁ _-7 알킬기, C₅ _-2O 아릴기, 또는 C₃ _-20 헤테로시클릴기에서 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;

본 발명의 제2 양태는 제1 양태의 화합물 및 약학적 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 제3 양태는 치료 요법에 사용하기 위한 제1 양태의 화합물을 제공한다.

본 발명의 제4 양태는 DNA-PK의 억제에 의해 개선되는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1 양태의 화합물의 용도를 제공한다.

제4 양태 선택도를 지닌 의약은 P1 3-키나제 및/또는 ATM과 비교해볼 때 DNA-PK 활성을 억제하는 것이 바람직하다. 선택도가 중요한 문제점이 되는데, 왜냐하면, 다른 P1 3-키나제 부류 구성원의 억제가 이들 효소의 기능 소실과 관련된 원하지 않는 부작용을 유발할 수 있기 때문이다.

특히, 본 화합물은

(a) 이온화 방사선 또는 화학 요법제와 함께 종양 세포의 치료에 대한 약효를 증가시키는 데 사용하거나, 또는 암 요법에서 보조약(adjunct)으로 사용하는 의약의 제조; 또는

(b) 레트로바이러스 매개 질병를 치료하기 위한 의약의 제조

에 사용할 수 있다.

본 발명의 추가 양태는 인체 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기술된 활성 화합물을, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 제공한다.

본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기술된 활성 화합물의 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하여 시험관내 또는 생체내 DNA-PK를 억제하는 방법을 제공한다.

정의

C₁ _-7 알킬: 용어 "C₁ _-7 알킬"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 C₁ _-7 탄화수소 화합물로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분(monovalent moiety)을 의미하는 것으로, 이는 지방족 또는 지환족 또는 이들의 조합체일 수 있으며, 이는 포화된 것이거나, 부분적으로 불포화된 것이거나 또는 완전히 포화된 것일 수 있다.

포화된 직선형 C₁ _-7알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 및 n-펜틸 (아밀)을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

포화된 분지형 C_l _-7 알킬기의 예로는 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 neo-펜틸을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

포화된 지환족 C_l _-7알킬기 ("C₃ _-7 시클로알킬" 기로도 지칭함)의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실와 같은 기 뿐만 아니라 치환된 기 (예를 들면 그러한 기를 포함하는 기), 예컨대 메틸시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 디메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸, 디메틸시클로펜틸, 메틸시클로헥실, 디메틸시클로헥실, 시클로프로필메틸 및 시클로헥실메틸을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지닌 불포화된 C_l-7 알킬기(또는 "C₂ _-7알케닐" 기로도 지칭함)의 예로는, 에테닐 (비닐, -CH=CH₂), 2-프로페닐 (알릴, -CH-CH=CH₂), 이소프로페닐 (-C(CH₃)=CH₂), 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지닌 불포화된 C₁ _-7 알킬기("C₂ _-7 알키닐" 기라고도 지칭함)의 예로는 에티닐(ethynyl, ethinyl) 및 2-프로피닐 (프로파길)을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지닌 불포화된 지환족 (카르보시클릭) C_l-7 알킬기 (또한 "C₃ _-7시클로알케닐"기로 지칭함)의 예로는, 비치환된 기, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐 기 뿐만 아니라 치환된 기 (예를 들면, 그러한 기를 포함하는 기), 예컨대 시클로프로페닐메틸 및 시클로헥세닐메틸을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

C₃ _-20 헤테로시클릴: 용어 "C₃ _-20 헤테로시클릴"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, C₃ _-20 헤테로시클릭 화합물의 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분을 의미하는 것으로, 상기 화합물은 1개의 고리, 또는 2개 이상의 고리 (예를 들면, 스피로 유형, 융합된 유형, 가교된 유형)를 지니며, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는데, 이들 중 1 내지 10개는 고리 이종 원자이며, 여기서 상기 고리 중 적어도 하나는 헤테로시클릭 고리이다. 바람직하게, 각 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 가지며, 이 중 1 내지 4개는 고리 이종 원자이다. "C₃ _-20"는 탄소 원자이거나 또는 이종 원자인 고리 원자를 나타낸다.

1개의 질소 고리 원자를 지닌 C₃ _-20 헤테로시클릴기의 예로는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘 (테트라히드로피롤), 피롤린 (예를 들면, 3-피롤린, 2,5-디히드로피롤), 2H-피롤 또는 3H-피롤 (이소피롤, 이소아졸), 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 및 아제핀에서 유래한 것들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

1개의 산소 고리 원자를 지닌 C₃ _-2O 헤테로시클릴기의 예로는 옥시란, 옥세탄, 옥소란 (테트라히드로푸란), 옥사졸 (디히드로푸란), 옥산 (테트라히드로피란), 디히드로피란, 피란 (C₆), 및 옥세핀으로 부터 유래한 것들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 치환된 C₃ _-2O 헤테로시클릴기의 예로는 예를 들면 리보즈, 일소즈, 크실로즈, 갈락토즈, 슈크로즈, 푸락토즈 및 아라비노즈를 비롯한 고리 형태의 당, 예를 들면, 푸라노즈 및 피라노즈를 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

1개의 황 고리 원자를 지닌 C₃ _-2O 헤테로시클릴기의 예로는 티이란, 티에탄, 티오란 (테트라히드로티오펜), 티안 (테트라히드로티오피란), 및 티에판으로 부터 유래한 것들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

2개의 산소 고리 원자를 지닌 C₃ _-20 헤테로시클릴기의 예로는 디옥소란, 디옥산, 및 디옥세판에서 유래한 것들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

2개의 질소 고리 원자를 지닌 C₃ _-20 헤테로시클릴기의 예로는 이미다졸리딘, 피라졸리딘 (디아졸리딘), 이미다졸린, 피라졸린 (디히드로피라졸), 및 피페라진으로 부터 유래한 것들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

1개의 질소 고리 원자 및 1개의 산소 고리 원자를 지닌 C₃ _-20 헤테로시클릴기의 예로는 테트라히드로옥사졸, 디히드로옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 모르폴린, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사진, 및 옥사진으로 부터 유래한 것들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

1개의 산소 고리 원자 및 1개의 황 고리 원자를 지닌 C₃ _-20 헤테로시클릴기의 예로는, 옥사티오란 및 옥사티안 (티옥산)으로 유래한 것들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

1개의 질소 고리 원자 및 1개의 황 고리 원자를 지닌 C₃ _-2O 헤테로시클릴기의 예로는 티아졸린, 티아졸리딘, 및 티오모르폴린으로 부터 유래한 것들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

C₃ _-20 헤테로시클릴기의 다른 예로는 옥사디아진 및 옥사티아진을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

하나 이상의 옥소(=0) 기를 부가적으로 지닌 헤테로시클릴기의 예로는

C₅ 헤테로시클릭류, 예를 들면 퓨라논, 피론, 피롤리돈 (피롤리디논), 피라졸론 (피라졸리논), 이미다졸리돈, 티아졸론 및 이소티아졸론;

C₆ 헤테로시클릭류, 예를 들면 피페리디논(피페리돈), 피페리딘디온, 피페라지논, 피페라진디온, 피리다지논, 및 피리미디논(예를 들면, 시토신, 티민, 우라실), 및 바르비투르산;

융합된 헤테로시클릭류, 예를 들면 옥스인돌, 퓨리논 (예를 들면, 구아닌), 벤조옥사졸리논, 벤조피론 (예를 들면, 쿠마린);

시클릭 무수물류 (고리 중에서 -C(=O)-O-C(=O)-), 국한하는 것은 아니지만, 말레산 무수물, 숙신산 무수물 및 글루타르 무수물을 포함함;

시클릭 카르보네이트류 (고리 중에서 -O-C(=O)-O-), 예를 들면 에틸렌 카르보네이트 및 1,2-프로필렌 카르보네이트;

이미드류 (고리 중에서 -C(=O)-NR-C(=O)-), 국한하는 것은 아니지만, 숙신이미드, 말레이미드, 프탈이미드, 및 글루타르이미드를 포함함;

락톤류 (시클릭 에스테르, 고리 중에서 -O-C(=O)-), 국한하는 것은 아니지만, β-프로피오락톤, γ-부티로락톤, δ -발레로락톤(2-피페리돈), 및 ε-카프로락톤을 포함함;

락탐류 (시클릭 아미드, 고리 중에서 -NR-C(=O)-), 국한하는 것은 아니지만, β-프로피오락탐, γ-부티로락탐 (2-피롤리돈), δ -발레로락탐 및 ε-카프로락탐을 포함함;

시클릭 카르바메이트류 (고리 중에서 -O-C(=O)-NR-), 예를 들면 2-옥사졸리돈;

시클릭 우레아류 (고리 중에서 -NR-C(=O)-NR-), 예를 들면 2-이미다졸리돈 및 피리미딘-2,4-디온 (예를 들면, 티민, 우라실)

을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

C₅ _-2O 아릴: 용어 "C₅ _-20 아릴"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, C₅ _-20 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분을 의미하는 것으로, 상기 화합물은 1개의 고리 또는 2개 이상의 고리 (예를 들면, 융합된 것)를 지니며, 이 화합물은 5 내지 20개의 고리 원자를 가지며, 여기서 상기 고리의 적어도 하나는 방향족 고리이다. 각 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 것이 바람직하다.

고리 원자는 "카르보아릴기"에서처럼 모두 탄소 원자를 가질 수 있으며, 여기서 상기 기는 편리하게는 "C₅ _-2O 카르보아릴" 기로 지칭될 수 있다.

고리 이종 원자를 지니지 않은 C₅ _-20 아릴기(즉, C_5-2O 카르보아릴기)의 예로는 벤젠 (즉, 페닐) (C₆), 나프탈렌 (C_l0), 안트라센 (C₁₄), 페난트렌(C₁₄), 나프탈렌(C₁₈), 및 피렌(C₁₆)으로 부터 유래하는 것들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

융합된 고리(이 고리 중 하나는 방향족 고리가 아님)를 포함하는 아릴기의 예로는 인덴 및 플루오렌으로 부터 유래한 기들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

대안으로, 고리 원자는 "헤테로아릴기"에서와 같이 산소, 질소, 및 황(이에 국한되는 것은 아님)을 비롯한 하나 이상의 이종 원자를 포함한다. 이 경우에 있어서, 그 기는 편리하게는 "C₅ _-20 헤테로아릴" 기로 지칭될 수 있으며, 여기서 "C₅ _-20"는 탄소 원자이거나 또는 이종 원자인 고리 원자를 나타낸다. 각 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 지니며, 이중 0 내지 4개는 고리 이종 원자를 갖는 것이 바람직하다.

C₅ _-20 헤테로아릴기의 예로는 푸란 (옥솔), 티오펜 (티올), 피롤 (아졸), 이미다졸 (1,3-디아졸), 피라졸 (1,2-디아졸), 트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 및 옥사트리아졸에서 유래한 C₅ 헤테로아릴기; 및 이소옥사진, 피리딘 (아진), 피리다진 (1,2-디아진), 피리미딘 (1,3-디아진; 예를 들면, 시토신, 티민, 우라실), 피라진 (1,4-디아진), 트리아진, 테트라졸, 및 옥사디아졸 (푸라잔)에서 유래한 C₅ 헤테로아릴기를 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

융합된 고리를 포함하는 C₅ _-20 헤테로시클릭기 (이들 중 일부는 C₅ _-20 헤테로아릴기임)의 예로는 벤조푸란, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 퓨린(예를 들면, 아데닌, 구아닌), 벤조티오펜, 벤즈이미다졸에서 유래한 C₉ 헤테로시클릭기; 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조디아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린에서 유래한 C₁₀ 헤테로시클릭기; 카르바졸, 디벤조티오펜, 디벤조푸란에서 유래한 C₁₃ 헤테로시클릭기; 아크리딘, 크산텐, 페녹사티인(phenoxathiin), 페나진, 페녹사진, 페노티아진에서 유래한 C₁₄ 헤테로시클릭기를 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

단독으로 존재하거나 또는 다른 치환체의 일부로 존재하는 상기 C_l _-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 및 C₅ _-2O 아릴기는 이들로부터 그리고 하기 열거된 부가 치환체로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 자체적으로 임의 치환될 수 있다:

할로: -F, -Cl, -Br, 및 -I.

히드록시: -OH.

에테르: -OR, 여기서 R은 에테르 치환체로서, 예를 들면, C_l-7 알킬기 (또한 후술한 바와 같이 C_l-7알콕시기로 지칭함), C₃ _-20 헤테로시클릴기(C₃ _-2O 헤테로시클릴옥시 기로서 지칭함), 또는 C₅ _-2O 아릴기 (또한 C₅ _-2O 아릴옥시기로서 지칭함)이며, 바람직하게 C₁ _-7 알킬기이다.

C₁ _-7 알콕시: -OR, 여기서 R은 C_l _-7 알킬기이다. C_l _-7 알콕시기의 예로는 -OCH₃ (메톡시), -OCH₂CH₃ (에톡시) 및 -OC(CH₃)₃ (tert-부톡시)들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

옥소(케토, -온): =0. 치환체로서 옥소기(=O)를 지닌 시클릭 화합물 및/또는 시클릭기의 예로는 카르보시클릭류, 예를 들면 시클로펜타논 및 시클로헥사논; 헤테로시클릭류, 예를 들면 피론, 피롤리돈, 피라졸론, 피라졸리논, 피페리돈, 피페리딘디온, 피페라진디온, 및 이미다졸리돈; 말레산 무수물 및 숙신산 무수물(이에 국한되는 것은 아님)을 비롯한 시클릭 무수물; 시클릭 카르보네이트류, 예를 들면 프로필렌 카르보네이트; 숙신이미드 및 말레이미드(이에 국한되는 것은 아님)를 비롯한 이미드류; β-프로피오락톤, γ-부티로락톤, δ -발레로락톤, 및 ε-카프로락톤(이에 국한되는 것은 아님)을 비롯한 락톤류 (시클릭 에스테르류, 고리 중에서 -O-C(=O)-); 및 β-프로피오락탐, γ-부티로락탐 (2-피롤리돈), δ -발레로락탐, 및 ε-카프로락탐(이에 국한되는 것은 아님)을 비롯한 락탐류 (시클릭 아미드류, 고리 중에서 -NH-C(=O)-)을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

이미노(이민): =NR, 여기서 R은 이미노 치환체로서, 예를 들면, 수소, C₁ _-7 알킬기, C₃ _-20헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20아릴기이며, 바람직하게는 수소 또는 C_l-7 알킬기이다. 에스테르기의 예로는, =NH, =NMe, =NEt, 및 =NPh을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

포르밀(카르브알데하이드, 카르복스알데하이드): -C(=O)H.

아실 (케토): -C(=O)R, 여기서 R은 아실 치환체로서, 예를 들면, C₁ _-7알킬기 (또한 C₁ _-7 알킬아실 또는 C_l-7 알카노일로 지칭함), C₃ _-2O 헤테로시클릴기 (또는 C₃ _-20 헤테로시클릴아실로 지칭함), 또는 C₅ _-2O 아릴기 (또는 C₅ _-2O 아릴아실로서 지칭함), 바람직하게는 C₁ _-7 알킬기이다. 아실기의 예로는 -C(=O)CH₃ (아세틸), -C(=O)CH₂CH₃ (프로피오닐), -C(=O)C(CH₃)₃(부티릴), 및 -C(=O)Ph (벤조일, 페논)을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

카르복시 (카르복실산): -COOH.

에스테르 (카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환체로서, 예를 들면, C_l-7 알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₃ _-20 아릴기이고, 바람직하게는 C_l _-7알킬기이다. 에스테르기의 예로는 -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃, 및 -C(=O)OPh을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

아실옥시 (리버스 에스테르): -OC(=O)R, 여기서 R은 아실옥시 치환체로서, 예를 들면, C_l-7알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20아릴기이며, 바람직하게는 C_1-7 알킬기이다. 아실옥시 기의 예로는 -OC(=O)CH₃ (아세톡시), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph, 및 -OC(O)CH₂Ph를 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

아미도 (카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복스아미드): -C(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R² 은 아미노기에서 정의된 바와 같이 각각 아미노 치환체이다. 아미도기의 예로는, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(O)NHCH₂CH₃, 및 -C(=O)N(CH₂CH₃)₂뿐만 아니라 R¹ 및 R²가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 예를 들면 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 및 피페라지노카르보닐에서와 같이 헤테로시클릭 구조를 형성하는 것인 아미도기를 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

아실아미도 (아실아미노): -NR¹C(=0)R², 여기서 R¹ 은 아미드 치환체로서, 예를 들면, 수소, C_l-7 알킬기, C₃ _-2O 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게 수소 또는 C₁ _-7 알킬기이고, R² 는 아실 치환체로서, 예를 들면, C_l-7 알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게는 수소 또는 C_l-7 알킬기이다. 아실아미드기의 예로는 -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₃, 및 -NHC(=O)Ph를 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. R¹ 및 R² 는 둘이 함께, 예를 들면 하기 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈이미딜 에서와 같이 시클릭 구조를 형성한다:

아실우레이도: -N(R¹)C(O)NR²C(O)R³, 여기서 R¹ 및 R² 는 각각 우레이도 치환체로서, 예를 들면, 수소, C_l-7 알킬기, C₃ _-2O 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-2O 아릴기이며, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-7 알킬기이다. R³ 는 아실 기의 경우에 정의된 바와 같은 아실 기이다. 아실우레이도기의 예로는 -NHCONHC(O)H, -NHCONMeC(O)H, -NHCONEtC(O)H, -NHCONMeC(O)Me, -NHCONEtC(O)Et, -NMeCONHC(O)Et, -NMeCONHC(O)Me, -NMeCONHC(O)Et, -NMeCONMeC(O)Me, -NMeCONEtC(O)Et, 및 -NMeCONHC(O)Ph를 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

카르바메이트: -NR¹-C(0)-0R², 여기서 R¹ 은 아미노기에서 정의된 아미노 치환체이며, R² 는 에스테르기의 경우에 정의된 바와 같은 에스테르기이다. 카르바메이트기의 예로는 -NH-C(O)-O-Me, -NMe-C(O)-O-Me, -NH-C(O)-O-Et, -NMe- C(O)-O-t-부틸, 및 -NH-C(O)-O-Ph를 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

티오아미도(티오카르바밀): -C(=S)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R² 는 각각 아미노기에서 정의된 아미노 치환체이다. 아미도기의 예로는 -C(=S)NH₂, -C(=S)NHCH₃, -C(=S)N(CH₃)₂ 및 -C(=S)NHCH₂CH₃을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

테트라졸릴: 4개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자를 지닌 하기 5원 방향족 고리이다.

아미노: -NR¹R², 여기서 R¹ 및 R² 는 각각 아미노 치환체로서, 예를 들면, 수소, C₁ _-7 알킬기이며 (또한 C_l-7 알킬아미노 또는 디-C_l-7 알킬아미노로 지칭함), C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-2O 아릴기이며, 바람직하게는 H 또는 C_l-7 알킬기이거나, 또는, "시클릭" 아미노기의 경우, R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 지닌 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 아미노기의 예로는 -NH₂, -NHCH₃, -NHC(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, 및 -NHPh를 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 시클릭 아미노기의 예로는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피레라지노, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노를 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

이미노: =NR, 여기서 R은 이미노 치환체, 예를 들면, 수소, C_l _-7알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게 H 또는 C_l _-7 알킬기이다.

아미딘: -C(=NR)NR², 여기서 각각의 R은 아미딘 치환체로서, 예를 들면, 수소, C_l-7 알킬기, C₃ _-20헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게 H 또는 C_l-7 알킬기이다. 아미딘기의 예는 -C(=NH)NH₂가 있다.

카르바조일 (히드라지노카르보닐): -C(O)-NN-R¹, 여기서 R¹ 은 아미노기에서 정의된 아미노 치환체이다. 아지노기의 예로는 -C(O)-NN-H, -C(O)-NN-Me, -C(O)-NN-Et, -C(O)-NN-Ph, 및 -C(O)-NN-CH₂-Ph을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

니트로: -NO₂.

니트로소: -NO.

아지도: -N₃.

시아노 (니트릴, 카르보니트릴): -CN.

이소시아노: -NC.

시아네이토: -OCN.

이소시아네이토: -NCO.

티오시아노 (티오시아네이토): -SCN.

이소티오시아노 (이소티오시아네이토): -NCS.

설프히드릴 (티올, 메르캅토): -SH.

티오에테르 (설파이드): -SR, 여기서 R은 티오에테르 치환체로서, 예를 들면, C₁ _-7 알킬기 (또한 C_l-7 알킬티오기로 지칭함), C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게는 C_l _-7 알킬기이다. C₁ _-7 알킬티오기의 예로는 -SCH₃ 및 -SCH₂CH₃을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

디설파이드: -SS-R, 여기서 R은 디설파이드 치환체로서, 예를 들면, C₁ _-7 알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게는 C₁ _-7 알킬기 (또한 본원에서는 C₁ _-7 알킬 디설파이드로 지칭함)이다. C_l _-7 알킬 디설파이드기의 예로는 -SSCH₃ 및 -SSCH₂CH₃을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

설폰 (설포닐): -S(=O)₂R, 여기서 R은 설폰 치환체로서, 예를 들면, C_l-7 알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게 C_l-7 알킬기이다. 설폰기의 예로는 -S(=O)₂CH₃(메탄설포닐, 메실), -S(=O)₂CF₃ (트리플일), -S(=O)₂CH₂CH₃, -S(=O)₂C₄F₉ (노나플일), -S(=O)₂CH₂CF₃ (트레실), -S(O)₂Ph (페닐설포닐), 4-메틸페닐설포닐 (토실), 4-브로모페닐설포닐 (브로실), 및 4-니트로페닐(노실)을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

설핀 (설피닐, 설폭사이드): -S(=O)R, 여기서 R 은 설핀 치환체로서, 예를 들면, C_l-7 알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20아릴기이며, 바람직하게 C₁ _-7 알킬기이다. 설핀기의 예로는 -S(=0)CH₃ 및 -S(=O)CH₂CH₃ 을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

설포닐옥시: -0S(=0)₂R, 여기서 R 은 설포닐옥시 치환체로서, 예를 들면, C₁ _-7 알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게 C₁ _-7 알킬기이다. 설포닐옥시기는 -OS(=O)₂CH₃ 및 -OS(=O)₂CH₂CH₃을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

설피닐옥시: -OS(=O)R, 여기서 R은 설피닐옥시 치환체로서, 예를 들면, C₁ _-7 알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게 C_l-7 알킬기이다. 설피닐옥시기의 예로는 -OS(=O)CH₃ 및 -OS(=O)CH₂CH₃을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

설프아미노: -NR¹S(=O)₂OH, 여기서 R¹ 은 아미노기의 경우에 정의된 바와 같은 아미노 치환체이다. 설프아미노기의 예로는 -NHS(=O)₂OH 및 -N(CH₃)S(=O)₂OH을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

설폰아미노: -NR¹S(=O)₂R, 여기서 R¹ 은 아미노기의 경우에 정의된 바와 같은 아미노 치환체이며, R은 설폰아미노 치환체로서, 예를 들면, C₁ _-7 알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게 C₁ _-7 알킬기이다. 설폰아미노기의 예로는 -NHS(=O)₂CH₃ 및 -N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

설핀아미노: -NR¹S(=O)R, 여기서 R¹ 은 아미노기의 경우에 정의된 바와 같은 아미노 치환체이며, R은 설핀아미노 치환체로서, 예를 들면, C₁ _-7 알킬기, C₃ _-2O 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게 C_l _-7 알킬기이다. 설핀아미노기의 예로는 -NHS(=O)CH₃ 및 -N(CH₃)S(=O)C₆H₅을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

설프아밀: -S(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R² 는 각각 아미노기의 경우에 정의된 바와 같은 아미노 치환체이다. 설프아밀기의 예로는 -S(=O)NH₂, -S(=O)NH(CH₃), -S(=O)N(CH₃)₂, -S(=O)NH(CH₂CH₃), -S(=O)N(CH₂CH₃)₂, 및 -S(=O)NHPh 을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

설폰아미노: -NR¹S(=O)₂R, 여기서 R¹ 은 아미노기의 경우에 정의된 바와 같은 아미노 치환체이며, R은 설폰아미노 치환체로서, 예를 들면, C₁ _-7 알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게 C_l _-7 알킬기이다. 설폰아미노기의 예로는 -NHS(=O)₂CH₃ 및 -N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅를 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 설폰아미노기의 특별 부류는 설탐에서 유래한 것 - 이들 기에서 R¹ 및 R 중 하나는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게 페닐이며, R¹ 및 R 중 다른 하나는 C₅ _-20 아릴기에 연결된 2자리 기로서, 예를 들면 C₁ _-7 알킬기에서 유래한 2자리 기이다. 이러한 기의 예로는

을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

포스포르아미다이트: -OP(OR¹)-NR² ₂, 여기서 R¹ 및 R² 는 포스포르아미다이트 치환체로서, 예를 들면, -H, (임의적으로 치환된) C₁ _-7 알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게는 -H, C₁ _-7 알킬기, 또는 C₅ _-20 아릴기이다. 포스포르아미드기의 예로는 -OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂, 및 -OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

포스포르아미데이트: -OP(=O)(OR¹)-NR² ₂, 여기서 R¹ 및 R² 는 포스포르아미데이트 치환체로서, 예를 들면, -H, (임의적으로 치환된) C_l-7알킬기, C₃ _-20헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-20 아릴기이며, 바람직하게는 -H, C₁ _-7 알킬기, 또는 C₅ _-20 아릴기이다. 포스포르아미데이트기의 예로는 -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂, 및 -OP(=O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

많은 경우에 있어서, 치환체는 이들 자체적으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들면, C_l _-7 알콕시기는, 예를 들면, C₁ _-7 알킬로 치환된 것(또한 C_l _-7 알킬-C_l _-7알콕시기로 지칭함), 예를 들면, 시클로헥실메톡시, C₃ _-20 헤테로시클릴기로 치환된 것(또한 C₅ _-20 아릴-C₁ _-7 알콕시기로 지칭함), 예를 들면 프탈이미도에톡시, 또는 C₅ _-20아릴기로 치환된 것(또한 C₅ _-20아릴-C_l _-7알콕시기로 지칭함), 예를 들면, 벤질옥시일 수 있다.

C_l _-5 알킬렌: 본 명세서에 사용된 용어 "C₁ _-5 알킬렌"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 지닌(달리 언급이 없는 한) 지방족 직선형 탄화수소 화합물의 동일한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 얻거나, 동일하지 않은 2개의 탄소 원자 각각으로부터 1개씩 2개의 수소 원자를 제거하여 얻은 2자리 부분(bidentate moiety)을 말하는 것으로, 이는 포화된 것이거나, 부분적으로 불포화된 것이거나, 또는 완전히 불포화된 것일 수 있다. 그러므로, 용어 "알킬렌"은 하기 열거된 하위 부류의 알케닐렌, 알키닐렌 등을 포함한다.

포화된 C₁ _-5 알킬렌기의 예로는 -(CH₂)_n-(여기서 n은 1 내지 5의 정수), 예를 들면, -CH₂-(메틸렌), -CH₂CH₂-(에틸렌), -CH₂CH₂CH₂-(프로필렌), 및 -CH₂CH₂CH₂CH₂-(부틸렌)을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

부분적으로 불포화된 C₁ _-5 알킬렌기의 예로는 -CH=CH-(비닐렌), -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH₂-, -CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH- 및 -CH=CH-CH=CH-CH₂-을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

상기 열거한 치환체 기는 알킬렌기 상에 존재하는 치환체일 수 있다.

다른 형태를 포함함

상기 설명한 내용에는 이들 치환체의 공지된 이온 형태, 염 형태, 용매화물 형태, 및 보호된 형태가 포함된다. 예를 들면, 카르복실산 (-COOH)은 또한 음이온(카르복실레이트) 형태(-COO^-), 이의 염 또는 이의 용매화물 뿐만 아니라 통상적인 보호된 형태를 포함한다는 것을 의미한다. 이와 마찬가지로, 아미노기는 양성자화 형태(-N⁺HR¹R²), 아미노기의 염, 또는 아미노기의 용매화물, 예를 들면, 히드로클로라이드 염 뿐만 아니라 아미노기의 통상적인 보호된 형태를 포함한다는 것을 의미한다. 이와 유사하게, 히드록실기는 또한 음이온 형태 (-0^-), 이의 염 또는 이의 용매화물뿐 아니라 히드록실기의 통상적인 보호된 형태를 포함한다는 것을 의미한다.

이성체, 염, 용매화물, 보호된 형태, 및 프로드럭

일부 화합물은 하나 이상의 특정 기하 형태, 광학 형태, 거울상 이성질 형태, 부분입체 이성질 형태, 에피머 형태, 입체 이성체 형태, 호변이성 형태, 형태 이성질(conformational) 형태, 또는 아노머 형태로 존재할 수 있으며, 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t-, 및 r-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S-, 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태; syn- 및 anti-형태; 배사- 및 비배사-형태; α- 및 β-형태; 축(axial) 및 적도(equaotrial) 형태; 배-형태, 의자-형태, 트위스트-형태, 봉투-형태, 및 반의자 -형태; 및 이들의 조합 형태를 포함하지만, 이에 국한되는 것이 아니고, 이후에는 이들을 총괄적으로 "이성체"(또는 "이성질 형태")라고 칭한다.

호변 형태에 대하여 하기 논의된 것을 제외하고는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이성체"에서 특별히 제외되는 것은 구조(구성) 이성체(즉, 공간에서 단순히 원자의 위치에 의한 것보다는 원자들 간의 연결이 다른 이성체)임에 유의해야한다. 예를 들면, 메톡시 기, -OCH₃을 의미하는 것은 이의 구조 이성체, 히드록시메틸기, -CH₂OH를 의미하는 것으로 해석해서는 안된다. 이와 유사하게도, 오르토-클로로페닐을 의미하는 것은 이의 구조 이성체, 메타-클로로페닐를 의미하는 것으로 해석해서는 안 된다. 하지만, 임의 부류의 구조를 의미하는 것은 당연히 그 부류에 속하는 구조적 이성체 형태를 포함한다는 것을 의미한다(예를 들면, C_l _-7알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하며; 부틸은 n-, iso-, sec-, 및 tert-부틸을 포함하고; 메톡시페닐은 오르토-, 메타-, 및 파라-메톡시페닐을 포함한다)를 포함한다.

상기 제외는 예를 들면 다음의 호변이성질 쌍: 케토/에놀(후술함), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/히드록시아조, 및 니트로/아시-니트로에서와 같이 호변 이성질 형태, 예를 들면 하기의 케토-, 에놀- 및 에놀레이트 형태에 속하는 것이 아니다.

용어 "이성체"에 특별히 포함되는 것은 하나 이상의 동위원소 치환체를 지닌 화합물임을 유의해야 한다. 예를 들면, H는 ¹H, ²H (D), 및 ³H(T)을 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있으며; C 는 ¹²C, ¹³C, 및 ¹⁴C를 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있고; O는 ¹⁶O 및 ¹⁸O을 비롯한 임의의 동위 원소로 존재할 수 있으며, 기타의 경우도 존재할 수 있다.

달리 특별하게 언급되어 있지 않은 한, 특정 화합물은 (전부 또는 일부) 라세믹 혼합물 및 기타 다른 혼합물을 비롯하여 그러한 모든 이성체 형태를 포함한다는 것을 의미한다. 이러한 이성질 형태를 제조하는 방법(예를 들면, 비대칭적 합성)하고 분리(예를 들면, 분별 결정 및 크로마토그래피 수단)하는 방법은 해당 기술에 공지되어 있거나m 또는 본 명세서에 교시된 방법 또는 공지된 방법을 공지된 방식으로 채택함으로써 용이하게 얻을 수 있다.

달리 특별하게 언급되어 있지 않은 한, 또한 특정 화합물은, 하기 논의되어 있는 바와 같이, 예를 들면 이의 이온, 이의 염, 이의 용매화물 및 이의 보호된 형태를 포함한다는 것을 의미한다.

활성 화합물의 해당 염, 예를 들면 약학적 허용가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것은 편리하거나 또는 바람할 수 있다. 약학적 허용가능한 염의 예는 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm . SCl, Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다.

예를 들면, 화합물이 음이온이거나, 음이온(예를 들면, -COOH는 -COO^-일 수 있다)일 수 있는 작용기를 지니는 경우, 염은 적당한 양이온을 지니도록 형성될 수 있다. 적당한 무기 양이온의 예로는, 알카리 금속 이온, 예를 들면 Na⁺ 및 K⁺, 알카리 토금속, 예를 들면 Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺, 및 기타의 양이온, 예를 들면 Al³ ⁺을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 적당한 유기 양이온의 예로는 암모늄 이온(즉, NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들면, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 일부 적절히 치환된 암모니아 이온의 예로는 다음에서 유래한 것들: 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민 뿐만 아니라 아미노산, 예를 들면 리신 및 아르기닌로부터 유래된 것들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 통상적인 4가 암모늄 이온의 예로는 N(CH₃)₄ ⁺가 있다.

화합물이 양이온이거나, 또는 양이온일 수 있는 작용기(예를 들면, -NH₂ 는 -NH₃ ⁺일 수 있음)를 지닌 경우, 염은 적당한 음이온을 지니도록 형성될 수 있다. 적당한 무기 음이온의 예로는 다음의 무기산: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 아인산에서 유래한 것들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다 . 적당한 유기 음이온의 예로는 다음의 유기산: 초산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아린산, 팔미트산, 젖산, 말산, 파모산, 타르타르산, 구연산, 글루콘산, 아스코르빈산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 아스팔트산, 벤조산, 신남산, 피루브산, 살리실산, 설프아닐린산, 2-아세티옥시벤조산, 푸마르산, 페닐설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 판토텐산, 이세티온산, 발레산, 락토비온산, 및 글루콘산으로부터 유래한 것들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 적합한 중합 음이온의 예로는 다음의 중합산: 탄닌 산, 카르복시메틸 셀룰로오스로부터 유래한 것들을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

활성 화합물의 해당 용매화물을 제조, 정제, 및/또는 취급하는 것이 편리하게 바람직할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "용매화물"은 용질(예를 들면, 활성 화합물, 활성 화합물의 염)과 용매의 복합물을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물, 예를 들면, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등이라고 칭하는 것이 편리할 수 있다.

활성 화합물을 화학적으로 보호된 형태로 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "화학적으로 보호된 형태"란 하나 이상의 반응성 작용기가 바람직하지 않은 화학 반응으로부터 보호되는 것, 즉, 보호되어 있거나 또는 보호 중인 기(또한 차단되어 있거나 또는 차단 중인 기 또는 차폐되어 있거나 또는 차폐 중인 기)의 형태로 존재하는 화합물에 속한다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 다른 비보호된 반응성 작용기와 관련한 반응은 보호기에 영향을 미치는 일 없이 수행할 수 있다; 보호 중인 기는 분자의 나머지 부분에 실질적으로 영향을 미치는 일 없이 일반적으로 후속 단계를 통해 제거할 수 있다. 예를 들면, 문헌[ Protective Group in organic Synthesis (T. Green 및 P. Wuts, Wiley, 1999)]을 참조할 수 있다.

예를 들면, 히드록시 기는 에테르 (-또는) 또는 에스테르 (-OC(=O)R), 예를 들면 t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸), 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH₃, -OAc)로서 보호될 수 있다.

예를 들면, 알데하이드기 또는 케톤기는 각각 아세탈 또는 케탈로서 보호될 수 있으며, 여기서 카르보닐 기 (>C=O)는 예를 들면, 일차 알콜과의 반응에 의해 디에테르 (>C(0R)₂)기로 전환될 수 있다. 알데하이드기 또는 케톤기는 산의 존재하에 과량의 물을 사용하는 가수분해에 의해 쉽게 생성된다.

예를 들면, 아민기는, 예를 들면, 아미드 또는 우레탄으로서, 예를 들면, 메틸 아미드 (-NHCO-CH₃)로서; 벤질옥시 아미드 (-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz)로서; t-부톡시 아미드 (-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc)로서; 2-바이페닐-2-프로폭시 아미드 (-NHCO-OC(CHs)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc)로서; 9-플루오레닐메톡시 아미드 (-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드 (-NH-Nvoc)로서; 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드 (-NH-Teoc)로서; 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드 (-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드 (-NH-Alloc)로서, 2-(페닐설포닐)에틸옥시 아미드 (-NH-Psec)로서; 또는, 적당한 경우, N-옥사이드 (>NO₄)로서 보호될 수 있다.

예를 들면, 카르복실산기는 에스테르로서, 예를 들면, C_l-7 알킬 에스테르 (예를 들면, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르)로서; C_l-7 할로알킬 에스테르 (예를 들면, C₁ _-7트리할로알킬 에스테르)로서; 트리C_l-7 알킬실릴-C_l-7 알킬 에스테르로서; 또는 C₅ _-2O 아릴-C_l-7 알킬 에스테르로서 (예를 들면, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드, 예를 들면, 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.

예를 들면, 티올기는 티오에테르 (-SR)로서, 예를 들면, 벤질 티오에테르로서; 아세트아미도메틸 에테르 (-S-CH₂NHC(=O)CH₃)로서 보호될 수 있다.

활성 화합물을 프로드럭 형태로 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "프로드럭"은 대사 시(예를 들면, 생체 내에서)에 소정의 활성 화합물을 생산하는 화합물을 말한다. 일반적으로, 프로드럭은 불활성이거나, 또는 활성 화합물보다 덜 한 활성이지만, 유리한 취급 특성, 투여 특성, 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.

예를 들면, 일종의 프로드럭은 활성 화합물의 에스테르 (예를 들면, 생리학적으로 허용가능한 대사적 불안정한 에스테르)이다. 대사되는 동안, 에스테르 기 (-C(=O)OR)는 분해되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는 에스테르화 반응에 의해 형성시킬 수 있는데, 예를 들면 모체 화합물내 임의의 카르복실산기(-C(=O)OH)를 에스테르화 반응시키고, 필요한 경우, 모체 화합물 중에 존재하는 임의의 다른 반응성 기를 보호하고 이어서 필요한 경우 탈보호시키기 전에 형성시킬 수 있다. 이렇게 대사적으로 불안정한 에스테르의 예로는 R이 C₁ _-7 알킬 (예를 들면, -Me, -Et); C_l _-7아미노알킬 (예를 들면, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C_l-7 알킬 (예를 들면, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 예를 들면, 피바로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시) 카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸)인 것들을 들 수 있다.

또한, 일부 프로드럭은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물을 생산하거나, 또는 추가 화학 반응시 활성 화합물을 생성하는 화합물이다. 예를 들면, 프로드럭은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 콘쥬게이트이거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.

선택적 억제

'선택적 억제'란 하나 이상의 다른 효소를 억제하는 것보다 더 큰 정도로 하나의 효소를 억제하는 것을 말한다. 이 선택도는 한 효소의 활성을 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도(IC₅₀)와 다른 효소의 활성 50%를 억제하는 데 필요한 동일한 화합물의 농도(IC₅₀)를 비교함으로써 측정가능하다(하기 참조). 결과는 비율로 표시된다. 비율이 1보다 크면, 테스트한 화합물은 그 억제 작용에서 어능 정도의 선택도를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 P1 3-키나제에 비해 DNA-PK에 대하여 3, 10, 20, 또는 50 보다 더 큰 선택도를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 ATM에 비해 DNA-PK에 대하여 5,10, 50 또는 100보다 더 큰 선택도를 나타낸다.

선택도를 측정하는 데 사용되는 IC₅₀은 본 명세서에 참고 인용된 WO 03/024949에 기술된 방법을 이용하여 측정하는 것이 바람직하다.

추가의 바람직한 구체예

Q가 -NH-C(=O)-인 경우, X는 바람직하게 NR⁴R⁵이다. 보다 바람직하게는, Y는 바람직하게는 임의적으로 치환된 C-_1-3알킬렌기, 더욱 바람직하게는 임의적으로 치환된 C_l _-2 알킬렌기, 가장 바람직하게는 C_l _-2 알킬렌기이다.

Q 가 -O- 이고 X 가 NR⁴R⁵인 경우, Y는 바람직하게 임의적으로 치환된 C₁ _-3 알킬렌기, 더욱 바람직하게 임의적으로 치환된 C₁ _-2 알킬렌기, 가장 바람직하게 C_l _-2알킬렌기이다.

일부 구체예에 있어서, R⁴ 및 R⁵ 는 각각 H 및 임의적으로 치환된 C₁ _-7 알킬, 더욱 바람직하게는 H 및 임의적으로 치환된 C_l _-4 알킬, 가장 바람직하게 H 및 임의적으로 치환된 C_l _-2 알킬에서 선택되는 것이 바람직하다. 바람직한 임의적 치환체들로는 히드록시, 메톡시, -NH₂, 임의적으로 치환된 C₆-아릴 및 임의적으로 치환된 C₅ _-6 헤테로시클릴을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

다른 구체예에 있어서, R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의적으로 치환된 질소를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 헤테로시클릭 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 것이 바람직하다. 바람직한 기의 예로는 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 및 테트라히드로피롤로를 들 수 있다. 이들 기는 치환될 수 있고, 특히 바람직한 기는 임의적으로 치환된 피페라지닐이며, 여기서 이 치환체는 파라-질소 원자 상에 위치하는 것이 바람직하다. 바람직한 N-치환체로는 임의적으로 치환된 C₁ _-4알킬, 임의적으로 치환된 C₆ 아릴 및 아실 (아실 치환체로서 C_l _-4 알킬기를 지님)을 들 수 있다.

본 발명의 일부 바람직한 화합물은 하기 화학식 II로 나타날 수 있다:

상기 식 중,

R¹, R² 및 Q 는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고;

n 은 1 내지 7이고, 바람직하게 1 내지 4이며, 가장 바람직하게 1 또는 2이며; 그리고

R⁸ 는 수소, 임의적으로 치환된 C_l-7알킬 (바람직하게 임의적으로 치환된 C_l-4 알킬), 임의적으로 치환된 C₅ _-20 아릴 (바람직하게 임의적으로 치환된 C₆ 아릴), 및 아실 (여기서 아실 치환체는 바람직하게 C_l-4 알킬임)에서 선택된다.

R⁶ 및 R⁷에 대한 바람직한 것은 R⁴ 및 R⁵에 대하여 전술한 것과 동일할 수 있다.

화학식 I (및 화학식 II)에서, R¹ 및 R² 은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 원자를 지닌 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이는 전술한 C₄ _-20 헤테로시클릴기의 일부일 수 있으며(최소 4개의 고리 원자를 가진 경우 제외함), 이는 적어도 하나의 질소 고리 원자를 지녀야 한다. R¹ 및 R² 은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5, 6, 또는 7개의 원자, 더욱 바람직하게는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것이 바람직하다.

1개의 질소 원자를 갖는 단일 고리로는 아제티딘, 피롤리딘 (테트라히드로피롤), 피롤린 (예를 들면, 3-피롤린, 2,5-디히드로피롤), 2H-피롤 또는 3H-피롤 (이소피롤, 이소아졸), 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 및 아제핀을 포함하며; 2개의 질소 원자는 이미다졸리딘, 피라졸리딘 (디아졸리딘), 이미다졸린, 피라졸린 (디히드로피라졸), 및 피페라진을 들 수 있고; 1개의 질소 및 1개의 산소를 갖는 단일 고리로는 테트라히드로옥사졸, 디히드로옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 모르폴린, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사진, 및 옥사진을 들 수 있으며; 1개의 질소 및 1개의 황을 갖는 단일 고리로는 티아졸린, 티아졸리딘, 및 티오모르폴린을 들 수 있다.

바람직한 고리는 질소 이외에 1개의 이종 원자를 함유하며, 특히, 바람직한 이종 원자는 산소와 황이다. 그러므로, 바람직한 기로는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티아졸리닐를 들 수 있다. 추가의 이종 원자를 지니지 않는 바람직한 기로는 피롤리디노를 들 수 있다.

가장 바람직한 기는 모르폴리노 및 티오모르폴리노이다.

전술한 바와 같이, 이들 헤테로시클릭 기는 이들 자체 치환된 것일 수 있다; 바람직한 치환체의 부류로는 C_l _-7 알킬기가 있다. 헤테로시클릭 기가 모르폴리노기인 경우, 치환체 기 또는 치환체 기들은 바람직하게 메틸 또는 에틸이며, 더욱 바람직하게 메틸이다. 단독의 메틸 치환체가 2 위치에 존재하는 것이 가장 바람직하다.

상기 열거된 단일 고리 기 뿐만 아니라, 가교부 또는 다리부를 지닌 고리도 고려된다. 기가 질소 원자와 산소 원자를 함유하는 이러한 유형의 고리 예로는 다음과 같은 것들이 있다:

이들은 각각 8-옥사-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일, 6-옥사-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 및 7-옥사-3-아자-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일로 명명한다.

일반적 합성 방법

Q가 -NH-C(=O)-인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:

화학식 1

-Y-X가 C_l _-7 알킬인 그러한 화합물은 적절한 아민 또는 티올과의 반응에 의해 하기 화학식 2의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 반응은 실온에서 수행할 수 있거나, 또는 필요하다면 고온으로 수행할 수 있다.

화학식 2

[여기서, L 은 클로로 또는 브로모이다]

화학식 2의 화합물은 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 존재하에 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 합성할 수 있다:

화학식 3

화학식 4

-Y-X 가 C_l _-7 알킬인 화학식 1의 화합물은 유기 염기, 예를 들면 트리에틸 아민 존재하에 하기 화학식 4a의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응에 의해 합성할 수 있다.

화학식 4a

화학식 3의 화합물은 적절한 환원제, 예를 들면 초산 중의 아연을 사용하여 하기 화학식 5의 화합물을 환원시킴으로써 합성할 수 있다:

화학식 5

화학식 5의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 스즈끼-미야우르 커플링 반응에 의해 합성할 수 있다:

화학식 6

화학식 7

이 방법은 WO 03/024949 (합성 경로 7c)에 설명되어 있으며 - 사용된 붕소 에스테르는 등가의 붕소 기에 의해 치환될 수 있다.

화학식 7의 화합물에 대한 경로는 WO 03/024949 (합성 경로 6)에 설명되어 있다.

-Y-X가 C_l _-7알킬인 화학식 1의 화합물은 또한 하기 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물을 스즈끼-미야우르 커플링 반응시킴으로써 합성할 수 있다:

화학식 8

화학식 9

화학식 8의 화합물은, 예를 들면 피리딘 중의 적당한 산 무수물과의 반응에 의해 하기 화학식 10의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 10

화학식 9의 화합물은 적당한 붕소 시약과의 반응에 의해 화학식 8의 화합물로부터 합성할 수 있다.

Q가 -O-이고, X가 SR³ 또는 NR⁴R⁵에서 선택된 것인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 11로 나타날 수 있다:

화학식 11

[여기서, X' 는 SR³ 또는 NR⁴R⁵임]

상기 화학식 11의 화합물은 적당한 아민 또는 티올과의 반응에 의해 하기 화학식 12의 화합물로부터 합성할 수 있다. 이 반응은 필요하다면 실온에서 수행하거나 또는 고온에서 수행할 수 있다.

화학식 12

[여기서, L 은 클로로 또는 브로모임]

화학식 12의 화합물은, 예를 들면, 탄산칼륨 존재하에 하기 화학식 13의 화합물과 하기 화학식 14의 화합물의 반응에 의해 합성할 수 있다:

화학식 13

화학식 14

화학식 13의 화합물은 디아조화 반응-가수분해 반응을 사용하여 화학식 3의 화합물로부터 합성할 수 있다. 이는 우선 예를 들면, HBF₄ 및 부틸 니트레이트를 사용하여 아미노기를 디아조늄 플루오로보레이트 염으로 전환시키고, 이어서 예를 들면 수성 구리(I) 옥사이드-구리(II) 니트레이트를 사용하여 가수분해한다.

Q가 -O-이고, X가 -C(=O)-NR⁶R⁷ 인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 15로서 나타날 수 있다:

화학식 15

[여기서, X" 는 NR⁶R⁷를 나타냄]

상기 화학식 15의 화합물은 HBTU 및 HOBT의 존재하에 적절한 아민과의 반응에 의해 하기 화학식 16의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 16

화학식 16의 화합물은 메탄올 중의 수산화나트륨과의 반응에 의해 하기 화학식 17의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 17

화학식 17의 화합물은, 예를 들면, 탄산칼륨 존재하에 하기 화학식 18의 화합물과의 반응에 의해 화학식 10으로부터 합성할 수 있다:

화학식 18

본 발명 화합물의 용도

본 발명은 활성 화합물, 특히 활성 8-[1-치환된-디벤조티오펜-4-일]-2-모르폴린-4-일-크로멘-4-온을 제공한다.

본 명세서에 사용된 용어 "활성"이란 DNA-PK 활성을 억제할 수 있는 화합물, 특히 고유 활성을 지닌 화합물(약물) 뿐만 아니라 이러한 화합물의 프로드럭을 포함하는 화합물에 관한 것으로, 상기 프로드럭은 그 자체로는 고유 활성을 거의 나타내지 않을 수 있거나 전혀 나타내지 않을 수 있다.

특정 화합물에 의해 제공된 DNA-PK 억제 반응을 평가하는 데 사용될 수 있는 한 가지 분석 방법은 후술하는 실시예에서 설명된다.

본 발명은 유효량의 활성 화합물, 바람직하게는 약학적 허용가능한 조성물의 형태의 활성 화합물을 세포와 접촉하는 단계를 포함하여, 세포 내의 DNA-PK를 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 시험관내 또는 생체내 실시할 수 있다.

예를 들면, 세포 시료(예를 들면, 종양으로 부터 얻은 세포 시료)는 시험관내에서 증식할 수 있으며, 활성 화합물은 알려진 치료 효과를 지니는 제제와 함께 상기 세포와 접촉하게 되고, 상기 세포에 대한 상기 화합물의 치료 효과가 향상되는 것으로 관찰된다.

본 발명은 또한 DNA-PK 활성을 억제하는 활성 화합물을 제공할 뿐만 아니라 시험관내 또는 생체내 어느 것이든 유효량의 활성 화합물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는 DNA-PK 활성의 억제 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 인체 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 활성 화합물을 제공한다. 이러한 방법은 그러한 대상자에게 치료적 유효량의 활성 화합물, 바람직하게는 약학 조성물의 형태의 활성 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

질병 상태를 치료하는 의미에서 본 명세서에 사용된 용어 "치료"란 일반적으로 인간 또는 동물(예를 들면, 수의학적 용도) 어느 것이든 어느 정도 원하는 치료 효과, 예를 들면 질병 상태의 진행 억제가 달성되는 치료 및 요법에 관한 것으로, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 질병 상태의 개선, 질병 상태의 치유를 포함한다는 것을 의미한다. 예방 수단으로서의 치료(예, 예방)도 또한 포함된다.

본 명세서에 사용된 용어 "치료적 유효량"이란 어느 정도 원하는 치료 효과를생성하는 데 유효한 양의 활성 화합물 또는 활성 화합물을 포함하는 재료, 조성물 또는 제형(dosage form)에 관한 것으로, 합리적인 유익/유해 비율(benefit/risk ratio)에 상응한다.

투여

활성 화합물 또는 이 활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 전신적/말초적이든 또는 소정 작용이 요구되는 위치든 임의의 편리한 투여 경로에 의해 검체에게 투여할 수 있으며, 이러한 투여 경로로는 경구(예를 들면, 섭취에 의해); 국소(예를 들면, 경피, 비내. 눈. 협측 및 설하 투여를 포함함); 폐(예를 들면, 입 또는 코를 통한, 예를 들면 에어로졸을 사용한 통기 또는 흡입 요법); 직장; 질; 비경구, 예를 들면, 피하, 피내, 근육내, 정맥내. 동맥내. 심장내, 수막강내, 척수강내, 낭내, 낭하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내, 거미막하, 및 흉골내를 비롯한 주사에 의한 비경구; 데포 임플란트, 예를 들면, 피하 또는 근육내 데포 임플란트를 들 수 있다.

검체는 진핵 생물, 동물, 척수 동물, 포유 동물, 설취류(예를 들면, 기니아 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과(예를 들면, 마우스), 개과(예를 들면, 개), 고양이과(예를 들면, 고양이), 말과(예를 들면, 말), 영장류, 시미안 원숭이과(예를 들면, 꼬리 긴 원숭이 또는 꼬리 짧은 원숭이), 몽키 원숭이(예를 들면, 명주 원숭이, 비비), 유인원(예를 들면, 고릴라, 침팬지, 오라무탕, 긴팔 원숭이), 또는 사람일 수 있다.

제제

활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하긴 하지만. 상기 정의한 바와 같이, 적어도 하나의 활성 화합물 및 하나 이상의 약학적 허용가능한 담체, 어쥬번트, 부형제, 희석제, 충진제, 버퍼, 안정화제, 방부제, 활택제, 또는 해당 기술 분야의 당업자게 공지된 기타 물질 및 임의의 기타 다른 치료제 또는 예방제를 포함하는 약학적 조성물(예를 들면, 제제)로서 활성 화합물을 제공하는 것도 바람직하다.

그러므로, 또한 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물, 및 상기 정의된 바와 같은 약학적 활성 화합물을 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 약학적 허용가능한 담체, 부형제, 버퍼, 어쥬번트, 안정화제 또는 기타 물질과 함께 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 명세서에 사용된 용어 "약학적 허용가능한"이란 건전한 의료적 판단의 범위 내에 속하고, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 다른 합병증을 야기하는 일 없이 검체(예를 들면, 인간)의 조직과 접촉한 채로 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익/유해 비율의 범위에 상응하는, 화합물, 재료, 조성물, 및/또는 제형에 관한 것이다. 각각의 담체, 부형제 등은 또한 제제의 기타 성분과 상용할 수 있다는 의미에서 "허용가능한"하여야 한다.

적당한 담체, 부형제 등은 표준 약학적 교과서, 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990]에서 발견될 수 있다.

제제는 단위 제형으로 존재하는 것이 편리할 수 있으며, 이는 약학 기술에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조 성분으로 이루어진 담체와 활성 화합물과 결합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘 다의 담체와 친밀하고 균일하게 결합시킨 후, 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조된다.

제제는 액제, 용액제, 현탁제, 에멀젼, 엘릭시르, 시럽, 정제, 로젠지, 과립제, 산제, 캡슐, 샤세트, 환제, 앰플, 좌제, 페서리, 연고, 겔, 페이스트, 크림, 스프레이(spray), 미스트(mist), 폼, 로션, 오일, 볼러스, 지제(electuaries), 에어로졸의 형태로 존재할 수 있다.

경구 투여(예를 들면, 섭취에 의해)에 적합한 제제는 불연속 유닛, 예를 들면 캡슐, 샤세트 또는 정제(이들 각각은 규정된 양의 화합물을 함유함)로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서; 볼러스로서; 지제로서; 페이스트제로서 제공될 수 있다.

정제는 통상의 수단, 예를 들면, 압축 또는 몰딩에 의해, 임의로 하나 또는 그 이상의 보조 성분들을 사용하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는 자유 유동성 형태, 예를 들면 분말 또는 과립의 형태로 활성 화합물을 임의로 하나 이상의 결합제(예를 들면, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트라가칸트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스); 충진제 또는 희석제(예를 들면, 락토즈, 미소결정질 셀룰로오스, 칼슘 히드로겐 포스페이트); 활택제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카); 붕해제(예를 들면, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스); 계면활성제 또는 분산제 또는 습윤제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트); 및 보존제(예를 들면, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르빈산)와 함께 적당한 기계상에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 희석제로 수분화된 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계 중에서 몰딩함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅 또는 스코링 처리할 수 있으며, 예를 들면 소정의 방출 프로필을 제공하기 위해 가변성 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 정제 내부 활성 화합물의 서방형 또는 방출 제어형을 제공하도록 제형화된다. 정제는 임의적으로 장용 코핑을 구비함으로써, 위보다는 장 일부에서 방출을 제공할 할 수 있다.

국소 투여(예를 들면 경피, 비내, 눈, 협측 및 설하)에 적합한 제제는 연고, 크림, 현탁제, 로션, 산제, 용액제, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일로서 제형화할 수 있다. 대안으로, 제제는 패치 또는 드레싱, 예를 들면 활성 화합물 및 임의적으로 하나 이상의 부형제 또는 희석제가 혼입된 붕대 또는 접착제 플래스터를 포함할 수 있다.

구강의 국소 투여에 적합한 제제로는 향미 기제(flavoured basis), 일반적으로는 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가간트 중의 활성 화합물을 함유하는 로렌지제; 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 기제 중의 활성 화합물을 함유하는 파스틸제(pastille); 및 적당한 액체 담체 중의 활성 화합물을 포함하는 구강 세척제를 들 수 있다.

눈에 대한 국소 투여에 적합한 제제로는 점안제를 들 수 있으며, 여기서 활성 화합물은 적당한 캐리어, 특히 활성 화합물에 적합한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁되어 있다.

비 투여에 적합한 제제(여기서 캐리어는 고체임)로는 입자 크기, 예를 들면 약 20 내지 약 500 마이크론 범위의 입자를 갖는 거친 산제를 들 수 있으며, 그 산제는 코로 들어 마시는 방식으로, 즉 즉 분말 용기에 코를 가깝게 대어 비강을 통하여 신속하게 흡입하는 방식으로 투여된다. 담체가, 예를 들면 비 스프레이, 비 액적, 또는 네뷸라이저 의한 에어로졸 투여에 적합한 액체인 적절한 제제로는 활성 화합물의 수성 용액제 또는 유성 용액제를 들 수 있다.

흡입 투여에 적합한 제제로는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적당한 추진제를 사용함으로써, 가압 처리된 팩으로부터 에어로졸 스프레이로서 제공되는 것들을 들 수 있다.

피부를 통한 국소 투여에 적합한 제제로는 연고, 크림, 및 에멀젼을 들 수 있다. 연고로 제형화된 경우, 활성 화합물은 임의적으로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용할 수 있다. 대안으로, 활성 화합물은 유중수 크림 기제와 함께 크림으로 제형화할 수 있다. 필요한 경우, 크림 기제의 수성 상은, 예를 들면, 적어도 약 30% w/w의 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실 기를 지니는 알콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소적 제제는 피부 또는 다른 병변 부위를 통하여 활성 화합물의 흡수 또는 투과를 증진시키는 화합물을 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 피부 투과 증진제의 예로는 디메틸설폭시드 및 관련 유사체를 들 수 있다.

국소용 에멀젼으로서 제형화되는 경우, 오일 상은 임의적으로 유화제(에멀건트로 알려지기도 함)를 포함할 수 있거나, 또는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일로 이루어진 혼합물 또는 적어도 하나의 유화제와 지방과 오일 모두로 이루어진 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함되어 있다. 또한. 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 안정화제(들)의 유무 하에 유화제(들)는 소위 유화 왁스(emulsifying wax)를 구성하고, 오일 및/또는 지방과 함께 왁스는 크림 제제의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화성 연고 기제를 구성한다.

적합한 에멀건트 및 에멀젼 안정화제로는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 제형화에 적합한 오일 또는 지방을 선택하는 기준은 소정의 화장품학적 특성을 달성하는가의 여부에 기초하는데, 이는 약학 에멀젼 제제에 사용되기 쉬운 대부분 오일 중의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮을 수 있기 때문이다. 그러므로, 바람직하게는 크림은 튜브 또는 다른 용기로부터 누출되는 것을 피하기 위해서 적절한 점조도를 유지하면서 기름지지 않고 염색되지 않은 세정가능한 생성물이어야 한다. 직쇄형 또는 분지쇄형의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들면 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코낫 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰 CAP로 알려진 분지쇄형 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있지만, 상기 열거한 마지막 3개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 필요한 특성에 따라 단독으로 사용하거나 또는 조합하여 사용할 수 있다.

대안으로, 고 용융 지질, 예를 들면 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일과 같은 것들이 사용될 수 있다.

직장 투여에 적합한 제제는, 예를 들면, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적당한 기제를 지닌 좌약으로서 제공될 수 있다.

질 투여에 적합한 제제는 활성 화합물 이외에 해당 기술 분야에 적절히 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.

비경구 투여(예를 들면, 피부, 피하, 근육내, 정맥내 및 경피내를 비롯한 주사에 의한 비경구 투여)에 적합한 제제는 항산화제, 버퍼, 보존제, 안정화제, 정균제, 및 이 제제를 수용 검체의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성의 등장성 발열원 무함유 멸균 주사 용액제; 현탁화제 및 점증제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 현탁제; 및 화합물을 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 표적화되도록 설계된 리포좀 또는 기타 마이크 미립자 시스템을 들 수 있다. 이러한 제제에 사용하기에 적합한 등장성 비히클의 예로는 염화 나트륨 주사액, 링거 용액, 또는 유산 링거 주사액을 포함한다. 일반적으로, 용액제 중의 활성 화합물의 농도는 약 1 ng/ml 내지 약 10 μg/ml, 예를 들면 약 10 ng/ml 내지 약 1 μg/ml 이다. 제제는 단위-용량 밀봉 용기 또는 멀티-용량 밀봉 용기, 예를 들면 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 단지 주사용 물만을 첨가하는 것을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용제 및 현탁제는 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다. 제제는 하나 이상의 조직이나 혈액 성분에 활성 화합물을 표적화하도록 설계된 리포좀 형태 또는 기타 마이크로 미립자 시스템의 형태로 존재할 수 있다.

용량

활성 화합물의 적절한 용량 및 활성 화합물을 함유하는 조성물의 용량은 환자에 따라 다를 수 있다는 점을 이해해야 한다. 최적 용량을 결정하는 것은 일반적으로 본 발명의 치료의 임의의 위험하거나 또는 유해한 부작용에 대한 치료 효과의 수준의 균형을 맞추는 것을 수반한다. 선택된 용량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 조합 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 재료, 그리고 연령, 성별, 체중, 질환 상태, 신체 건강 상태, 및 환자의 이전 병력을 비롯한 다양한 인자들에 좌우된다. 화합물의 양 및 투여 경로는 결국은 전문의의 판단 하에 있지만, 일반적으로 용량은 상당한 유해하거나 또는 해로운 부작용 없이 소정의 효과를 달성하는 작용 부위에서의 국소적인 농도를 달성한다.

생체내 투여는 전체 치료 과정을 통하여 1회 용량으로 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들면, 적절한 간격 하에서의 분할 용량으로) 실시할 할 수 있다. 투여에 있어 가장 유효한 수단 및 용량을 결정하는 것은 해당 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 요법에 사용된 제제, 요법의 목적, 치료 중인 표적 세포 및 치료받고 있는 검체에 따라 달라진다. 단일 투여 또는 복수 투여가 수행할 수 있으며, 여기서 용량 수준 및 패턴은 치료 담당 전문의에 의해 선택된다.

일반적으로, 활성 화합물의 적당한 용량은 1일 검체 체중 1kg 당 약 100 ㎍ 내지 약 250 mg의 범위 내에 있다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유사한 종류인 경우, 투여량은 모체 화합물을 기준으로 하여 계산하므로 사용하고자 하는 실제 중량은 비례적으로 증가한다.

다음은, 본 명세서에 설명되어 있는 바와 같이, 본 발명을 예시할 목적으로 제시된 실시예이며, 본 발명의 영역을 제한하기 위한 것이 아니다.

약어

편의상, 많은 화학적 부분들은 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(nPr), 이소-프로필(iPr), n-부틸(nBu), t-부틸(tBu), n-헥실(nHex), 시클로헥실(cHex), 페닐(Ph), 바이페닐(biPh), 벤질(Bn), 나프틸(naph), 메톡시(MeO), 에톡시(EtO), 벤조일(Bz), 및 아세틸(Ac)(이에 국한되는 것은 아님)을 비롯한 잘 알려진 약어들을 사용하여 나타낼 수 있다.

편의상, 많은 화학 화합물은 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소-프로판올(i-PrOH), 메틸 에틸 케톤(MEK), 에테르 또는 디에틸 에테르(Et₂O), 아세트산(AcOH), 디클로로메탄(염화 메틸렌, DCM), 트리플루오로아세트산(TFA), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란(THF), 및 디메틸설폭사이드(DMSO)을 비롯한 잘 알려진 약어들을 사용하여 나타낼 수 있다.

일반적인 실험 방법

박층 크로마토그래피는 Merck Kieselgel 60 F₂₅₄ 유리 충전된 플레이트를 사용하여 수행하였다. 이 플레이트에 UV 램프 (254 nm)를 사용하여 시각화하였다. E.M.Merck에서 공급한 실리카겔 60 (입도 40-63μ)을 플래쉬 섬광 크로마토그래피에 사용하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 Bruker DPX-300 장치상에서 300 MHz 하에 기록되었다. 화학 이동은 테트라메틸실란을 참조하였다.

라이브러리 시료의 정제 및 동정

시료를 Gilson LC 유닛 상에서 정제하였다. 이동상 A - 0.1 % 수성 TFA, 이동상 B - 아세토니트릴, 유속 6 ml/분, 구배 - 일반적으로 90% A/10% B에서 1분간 수행하고, 15분 후 97% B로 상승시키고, 2분간 거기서 유지한 후 출발 조건으로 복귀시켰다. 칼럼: 존스 크로마토그래피 제네시스 4μ C18 칼럼, 10 mm x 250 mm를 사용하였다. 피크 획득은 254 nm에서 UV 검출로 이루어졌다.

질량 스펙트럼은 양 이온 모드로 Finnegan LCQ 기구 상에 기록하였다. 이동상 A - 0.1% 수성 포름산, 이동상 B - 아세토니트릴, 유속 2 ml/분, 구배 - 95% A/5% B에서 1분간 출발하고, 5분 후에 98% B로 상승시키고, 3분간 거기서 유지한 다음에, 출발 조건으로 복귀시켰다. 칼럼: Phenomenex 5μ Luna C18 칼럼을 사용하였고, 4.6 mm x 50 mm. 254 nm에서 UV 검출을 수행하였으며, 210 내지 600 nm로 스캐닝하여 PDA 검출을 수행하였다.

다른 화합물의 질량 스펙트럼

비-라이브러리 화합물 및 중간체의 질량 스펙트럼은 Waters 600 HPLC 펌프 및 2700 Autosampler를 사용하는 Micromass ZQ 기구 (단일 사중극자, 전자스프레이 이온화 모드로 작동함)상에서 기록하였다. 이동상 A - 수 중의 0.1% 포름산, 이동상 B - 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산, 유속 2.0 ml/분, 구배: 3분간 5%B 내지 95%B, 거기서 3분간 유지하였다. 칼럼: 다양하지만, 항상 C18 50 mm x 4.6 mm (Currently Genesis 4μ, Jones Chromatogrpahy)를 사용하였다. PDA 검출: Waters 996, 스캔 범위 210-400 nm 하에 수행하였다.

중요한 중간체의 합성

(a) 모르폴린-4-일-8-(1'- 니트로디벤조티오펜 -4'-일) 크로멘 -4-온 (viii)

디벤조티오펜 -4-올 (i)

무수 THF(400 ml)중의 디벤조티오펜(20.8 g, 113 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액에 tert-부틸 리튬(펜탄 중의 1.7 M; 100 ml, 170 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반하고, 실온으로 가온한 후 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 O℃로 냉각하고 브롬화 에틸마그네슘(THF중의 1M; 170 ml, 170 mmol)을 캐뉼라를 통해서 느린 속도의 스트림 중에서 황갈색 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온으로 다시 가게 한 후 30분간 이 상태에서 교반하였다. 환류 콘덴서를 반응 용기에 부착한 후 산소를 용액 내로 넣어 40분간 기포 발생시켰다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 더 교반하고 조심스럽게 분쇄 얼음에 붓고 진한 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 다음에, 에틸 아세테이트(3 x 80 ml)를 사용하여 혼합물을 추출하였다. 유기 추출물을 3M 수산화나트륨 용액으로 처리하여 pH 10이 얻어지게 하였다. 염기성 수성 층을 분리하고, 2M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하면 오일성 고체를 침전시켰다. 이것을 디에틸에테르(150 ml)에 용해하고, MgSO₄를 사용하여 건조하고 여과한 후 진공 농축하고, 다음에 에탄올:물(1:1)(250 ml)로부터 재결정하여 담황색 고체를 얻었는데 이는 표제 화합물(21.6g, 96%)에 해당하는 것으로서 더 이상의 정제를 필요로 하지 않았다. m/z (LC-MS, ESP), RT=3.64 분, (M+H)=201.1

4- 메톡시 - 디벤조티오펜 (ii)

아세톤(500 ml) 중의 디벤조티오펜-4-올(i)(14.2 g, 71.0 mmol) 용액에 분말 탄산칼륨(14.72 g, 106.5 mmol) 및 요오드화 메틸(4.43 ml, 71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하고 16시간 동안 이 상태에서 교반하였다. 다음에 혼합물을 냉각하고 셀라이트(TM) 패드 내로 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 농축하여 오일 잔류물을 생성하고, 이를 디클로로메탄(100ml) 중에 희석하고, 1M NaOH 및 포화된 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄를 사용하여 건조하고, 여과하며, 진공 농축하여 담황색 고체를 생성하였는데, 이는 표제 화합물에 해당하는 것으로서 더 이상 정제 없이 사용하였다. (15.2 g, 100 %) m/z (LC-MS, ESP), RT=4.22 분, (M+H)=215.1

4- 메톡시 -1-니트로- 디벤조티오펜 (iii)

4-메톡시-디벤조티오펜(ii)(4.3 g, 20.0 mmol)를 빙초산(60 ml)에 용해하고 이 용액에 적가 방식으로 발연성 질산(3.37 ml)을 첨가하여 혼합물의 온도가 25℃를 넘지 않도록 하였다. 황색 현탁액을 추가로 45분간 교반하고 물(200 ml)에 조심스럽게 붓고 15분간 교반하였다. 황색 고체를 여과 제거하고 많은 량의 물과 헥산으로 철저히 세척하였다. 다음에 이렇게 얻은 잔류물을 진공 중에 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었는데, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. (5.19 g, 97 %) m/z (LC-MS, ESP), RT=4.15 분, (M+H)=260.

1-니트로- 디벤조티오펜 -4-올 (iv)

고체 피리딘 히드로클로라이드(1 kg, 8.7 mol)를 4-메톡시-1-니트로-디벤조티오펜 (iii)(35.44 g, 187 mmol)에 첨가하고 반응물을 잘 혼합한 후 165℃로 연속 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 이 상태에서 8시간 동안 유지하고, 냉각하고 물(500 ml)로 세척한 다음에고 디클로로메탄(3 x 200 ml)에서 추출하였다. 3M 수산화나트륨 용액을 이 용액으로부터 검은 고체가 침전될 때까지 유기 추출물에 첨가하였다. 여과물을 제거하고, 액체를 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 산성화시 형성된 생성 밝은 황색 고체를 여과 제거하고, 물로 세척한 후 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 이 화합물은 적절히 순수하기 때문에 더 이상의 추가 정제를 수행하지 않았다. (35.44 g, 77%) m/z (LC-MS, ESP), RT=3.69 분, (M+H)=246.2, (M-H)=244.1

트리플루오로 - 메탄설폰산 1-니트로- 디벤조티오펜 -4-일 에스테르(v)

디클로로메탄(75 ml) 중의 1-니트로-디벤조티오펜-4-올(iv)의 냉각된(-5℃) 현탁액에 트리에틸아민(9.20 ml, 66.00 mmol)을 첨가하여 이 현탁액이 완전히 용해되도록하였다. 시린지를 사용하여 적가 방식으로 상기 혼합물에 트리플루오로메탄설폰 무수물 (5.85 ml, 33.00 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 분쇄 얼음에 부었다. 얼음이 용해되기 시작하면 혼합물을 CH₂Cl₂ (3 x 20 ml)을 사용하여 추출하였다. 연합된 유기층들을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 진공 농축하여 마일드한 황갈색 오일을 얻었는데. 이 오일을 실리카 패트(니트 CH₂Cl₂)내로 용출시키면 더 이상 정제하지 않고 사용할 적절히 순수한 형태의 표제 화합물이 생성되었다. (8.30 g, 99%) m/z (LC-MS, ESP)1 RT=4.40 분, 이온화되지 않았다.

모르폴린-4-일-8-(1'- 니트로디벤조티오펜 -4'-일) 크로멘 -4-온(viii)

깨끗하며 건조한 플라스크에 트리플루오로-메탄설폰산 1-니트로-디벤조티오펜-4-일 에스테르(v) (250 mg, 0.66 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(185 mg, 0.73 mmol), 초산칼륨 (390 mg, 3.98 mmol), PdCl₂(dppf) (27 mg, 0.033 mmol), 및 dppf (19 mg, 0.033 mmol)를 아르곤 하에 유입하였다. 플라스크를 진공하에 비우고 아르곤으로 3회 플러싱하였다. 디옥산(20 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 ml)으로 희석하고 유기층을 물(3 x 30 ml)과 염수(1 x 30 ml)로 연속 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 용매를 진공에서 증발하여 니트로보로네이트 에스테르(vi)를 제공하고, 이것을 더 이상 정제하지 않고서 사용하였다. vi (280 mg, 0.79 mmol), 크로메논-8-트리플레이트 (vii) (298 mg, 0.79 mmol), PdCl₂(dppf) (19.3 mg, 0.024 mmol), 및 Cs₂CO₃ (770 mg, 2.36 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 3회 플러싱하고, THF (20 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 DCM(100 ml) 중에 용해하고, 물(2 x 30 ml) 및 염수(1 x 30 ml)로 세척하고, 건조하며(Na₂SO₄), 용매를 진공 중에서 증발하여 표제 화합물(viii)을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 2-5% 메탄올을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. m.p = 179℃; R _f = 0.28 (DCM/MeOH 95/5); LC-MS ES⁺ 460. IR (film): 1681, 1619, 1559, 1404 cm^-1; UV:λ_max = 240 nm. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.27 (dd, J = 7.8; 1.6 Hz, 1H); 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 7.1Hz, 1H); 7.66 (dd, J = 7.5; 1.6 Hz, 1H); 7.42-7.52 (m, 4H); 5.45 (s, 1H); 3.40-3.47 (m, 4H); 3.00-3.03 (m, 4H). ¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 176.9; 162.5; 150.8; 151.7; 143.4; 140.5; 135.9; 133.5; 131.6; 129.0; 127.5; 127.4; 127.0; 125.8; 125.6; 125.4; 124.1; 123.1 ; 120.8; 87.6; 66.0; 44.9.

(b) 8-(1'- 아미노디벤조티오펜 -4'-일)-2-모르폴린-4-일- 크로멘 -4-온(ix)

초산(30 ml) 중의 니트로디벤조티오펜 유도체 (viii) (810 mg, 1.77 mmol) 용액에 아연 파우더 (1.16 g, 17.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과하여 여과하고, 메탄올(4 x 50 ml)과 DCM (2 x 50 ml)으로 연속 세척하고 혼합 여과물을 감압하에서 증발하였다. 잔여성 고체를 물(100 ml)과 함께 교반하고 수성 암모니아(25 ml)를 첨가하였다. 생성 침전 고체를 여과 수거하고, 용출제로서 DCM 중의 2-5% 메탄올을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.

R _f = 0.28 (DCM/MeOH 95/5); IR (film): 3326, 3211, 2962, 2902, 2851 , 1729, 1615, 1555. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.14-8.20 (m, 2H) ; 7.74 (dd, J = 7.7 ; 1.1Hz, 1H) ; 7.67 (dd, J = 7.4 ; 1.7 Hz, 1H); 7.34-7.49 (m, 4H); 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 5.48 (s, 1H, =CH); 4.55 (br, -NH, 2H); 3.42-3.46 (m, 4H); 3.03-3.06 (m, 4H). ¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 177.6 ; 162.5 ; 151.7 ; 144.2 ; 141.6 ; 138.9 ; 135.8 ; 134.1 ; 132.8 ; 129.1 ; 128.9 ; 126.0 ; 125.7 ; 125.3 ; 125.1 ; 125.0 ; 123.8 ; 123.7 ; 123.1 ; 123.0 ; 122.0 ; 113.1 ; 87.18; 66.4 ; 45.0.

(c) 2- 클로로 -N-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H- 크로멘 -8-일)- 디벤조티오펜 -1-일]- 아세트아미드 (A)

무수 DMA (12 ml) 중의 아미노디벤조티오펜 유도체 (ix, 1 몰 당량) 용액에 트리에틸아민 (2.2 몰 당량) 및 클로로아세틸 클로라이드 (1.1 몰 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다.

(d) 3- 브로모 -N-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H- 크로멘 -8-일)- 디벤조티오펜 - 1-일]- 프로피온아미드 (B)

무수 DMA중의 아미노디벤조티오펜 유도체 (ix; 1 몰 당량) 용액에 트리에틸아민 (2.2 몰 당량) 및 3-브로모프로피오닐 클로라이드 (1.1 몰 당량)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다.

(e) 8-(1-히드록시- 디벤조티오펜 -4-일)-2-모르폴린-4-일- 크로멘 -4-온(x)

아미노디벤조티오펜 유도체(ix) (1 mmol)를 에탄올(40 ml)에 현탁하고 HBF₄ (15 mmol)를 실온에서 적가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었고, 이것을 0℃로 냉각하고 t-부틸니트라이트(2 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 에테르(80 ml)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고 이를 에테르(2 x 20 ml)로 세척한 후 건조하였다. 이 고체를 산화구리(1 mmol)를 함유하는 1 L의 물 중의 질산 구리(300 mmol) 용액에 첨가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수용액을 여과하여 갈색 고체인 생성물을 얻었고, 이를 2-5% 메탄올/DCM을 사용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

(f) 8-[1-(2- 브로모 - 에톡시 )- 디벤조티오펜 -4-일]-2-모르폴린-4-일- 크로멘 -4-온(C)

무수 DMF (20 ml)중의 1-히드록시디벤조티오펜(x; 1 몰 당량) 용액에 탄산 칼륨(1.1 몰 당량) 및 디브로모에탄(1.1 몰 당량)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다.

(g) 나트륨 [4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H- 크로멘 -8-일)- 디벤조티오펜 -1- 일옥시 ]-아세테이트 (D)

히드록실 화합물 (x)을 무수 DMF에 현탁하고, 탄산 칼륨을 첨가하고, 메틸 브로모아세테이트를 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 반 응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고 농축하여 황색 고체인 메틸 에스테르를 생성하였다. 반응의 진행을 HPLC 및 LC-MS로 모니터하였다. 에스테르를 메탄올 중에 용해하고 수성 NaOH를 첨가하였다. HPLC 및 LC-MS가 메틸 에스테르가 없다는 것을 나타내었을 때 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 건조로 증발하여 나트륨 염(D)을 생성하였다.

실시예 1

2-클로로-N-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H-크로멘-8-일)-디벤조티오펜-1-일]-아세트아미드 (A)의 분량(0.5 ml)을 합성을 위해 다양한 아민을 함유하는 각 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물들을 실온에서 12시간 동안 같은 방향으로 교반하고, 최소 부피의 메탄올로 희석한 다음 생성된 화합물을 정제하였다.

대표적인 분석 데이터

화합물 1 : ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.27 (1H, s, -NH), 8.44 (1H, m, Ar), 8.29 (1H, d, J = 7.85 Hz, Ar), 8.04 (1H, d, J = 8.04 Hz, Ar), 7.86 (2H, m, Ar), 7.55 (4H, m, Ar), 6.59 (1H, s, =CH-), 4.01 (4H, m, -NCH₂CH₂-), 3.82 (2H, s, -NCH₂), 3.53 (4H, m, -NCH₂CH₂-), 3.26 (4H, m, -NCH₂CH₂-), 3.18 (4H, m, -NCH₂CH₂-). M.p.: 165℃.

화합물 2:¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.80 (1H, s, -NH), 8.26 (1H, m, Ar), 8.19 (1H, dd, J = 1.6Hz, Ar), 7.70 (2H, m, Ar)1 7.48 (2H, m, Ar)1 7.38 (3H, m, Ar), 6.15 (1H, s, =CH-), 4.10 (2H, s, -NCH₂), 3.42 (6H, m, -NCH₂CH₂-), 3.09 (7H, m, -NCH₂CH₂-), 1.95 (5H, m, - CH₂CH₂-). M.p.: 188℃.

화합물 17(오일): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.15 (1H, s, -NH), 8.22 (2H, t, J = 7.93Hz, Ar), 7.74 (2H, t, J = 7.64Hz, Ar), 7.58 (1H, d, J = 7.95Hz, Ar), 7.50 (1H, d, J = 7.67Hz, Ar), 7.36 (3H, m, Ar), 6.58 (1H, s, =CH-), 3.53 (2H, s, -NCH₂), 3.45 (4H, m, -NCH₂CH₂-), 3.20 (6H, m, -NCH₂CH₂-), 3.03 (2H, m, -NCH₂), 2.91 (6H, s, -NCH₃), 2.56 (3H, s, -NCH₃).

화합물 18: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.26 (1H, s, -NH), 8.32 (1H, d, J = 6.42 Hz, Ar), 8.20, (1H, d, J = 6.36 Hz, Ar), 7.90 (1H, m, Ar), 7.74 (2H, m, Ar), 7.47 (4H, m, Ar), 6.40 (1H, s, =CH-), 3.96 (2H, m, -NCH₂), 3.77 (2H, s, -OCH₂), 3.44 (4H, m, -NCH₂CH₂-), 3.27 (2H, d, J = 11.57 Hz, -NCH₂), 3.15 (4H, s, -NCH₂CH₂-), 2.50 (2H, m, -NCH₂). M.p.: 152 ℃.

화합물 27: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.90 (1H, s, -NH), 8.38 (1H, m, Ar), 8.22 (3H, m, Ar), 7.77 (3H, m, Ar), 7.45 (4H, m, Ar), 6.89 (2H, m, Ar), 6.32 (1H, S, =CH-), 3.89 (2H, bs, -NCH₂), 3.51 (4H, s, -NCH₂CH₂-), 3.46 (4H, m, -NCH₂CH₂-), 3,17 (4H, m, -NCH₂CH₂-), 3.03 (4H, m, -NCH₂CH₂-). M.p.: 171 ℃.

실시예 2

3-브로모-N-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H-크로멘-8-일)-디벤조티오펜-1-일]-프로피온아미드 (B)의 분량(0.5ml)을 합성을 위해 다양한 아민을 함유하는 각 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물들을 실온에서 12시간 동안 동일 방향으로 교반 하고, 최소 부피의 메탄올로 희석한 다음 생성된 화합물을 정제하였다.

대표적인 분석 데이터

화합물 48: ¹H NMR (300 MHz CDCl₃): δ 9.32 (1H, s, -NH), 8.22 (2H, m, Ar), 7.73 (2H, m, Ar), 7.58 (1H, d, J = 7.82Hz, Ar), 7.40 (4H, m, Ar), 6.12 (1H, s, =CH-), 3.54 (4H, m), 3.44 (4H, m), 3.29 (2H, m), 3.11 (6H, m), 2.37 (bs), 1.76 (m).

화합물 53: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.19 (1h, s, -NH), 8.20 (2H, m, Ar), 7.69 (2H, m, Ar), 7.53 (1H, m, Ar), 7.41 (1H, m, Ar), 6.00 (1H, s, =CH-), 4.16 (1H, m), 3.68 (2H, m), 3.42 (8H, m), 3.06 (4H, m), 2.62 (8H, m). M.p.: 148 ℃.

실시예 3

8-[1-(2-브로모-에톡시)-디벤조티오펜-4-일]-2-모르폴린-4-일-크로멘-4-온(C)의 분량(0.5ml)을 합성을 위한 다양한 아민을 함유하는 각 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물들을 실온에서 12시간 동안 같은 방향으로 교반하고, 최소 부피의 메탄올로 희석한 다음 생성된 화합물을 정제하였다.

대표적인 분석 데이터

화합물 78: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.84 (1H, m, ArO, 8.28 (1H, d, J = 7.85 Hz, Ar), 7.76 (2H, m, Ar), 7.50 (3H, m, Ar), 7.35 (1H, d, J = 8.22 Hz, Ar), 7.11 (1H, d, J = 8.45 Hz, Ar), 5.95 (1H, s, =CH), 5.07 (2H, d, J = 9.50 Hz, -OCH₂), 4.47 (1H, d, -OCH(CH₃)), 3.96 (1H, d, -CH(CH₃)), 3.51 (8H, m, -NCH₂), 3.16 (4H, m, -NCH₂), 1.22 (3H, d, J = 6.20 Hz, -CH₃), 1.12 (3H, d, J = 6.24 Hz, -CH₃). M.p.: 24O℃.

화합물 80: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.73 (1H, dd, J = 5.12 Hz, Ar), 8.01 (1H, dd, J = 7.85 Hz, Ar), 7.81 (1H, dd, J = 7.54 Hz, Ar), 7.73 (1H, dd, J = 7.42 Hz, ar), 7.51 (1H, d, J = 8.23 Hz, Ar), 7.42 (3H, m, Ar), 7.19 (1H, d, J = 8.35 Hz, Ar), 4.54 (2H, m, -OCH₂), 3.39 (8H, t, J = 4.64 Hz, N-CH₂), 3.34 (2H, m, -N-CH₂), 3.10 (8H, t, J = 4.81 Hz, N-CH₂), 2.81 (3H, s, -N-CH₃). M.p.: 10O℃.

화합물 81: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.66 (1H, dd, J = 9.39 Hz, Ar), 7.99 (1H, dd, J = 6.19 Hz, Ar), 7.79 (1H, dd, J = 5.97 Hz, Ar), 7.72 (1H, dd, J = 7.44 Hz, Ar), 7.51 (1H, d, J = 7.46 Hz, Ar), 7.38 (3H, m, Ar), 7.22 (1H, d, J = 8.31Hz, Ar), 4.76 (2H, t, J = 5.58 Hz, -OCH₂), 3.79 (1OH, m, -NCH₂ & -OCH₂), 3.58 (2H, m, -NCH₂), 3.38 (8H, t, J = 5.06 Hz, -NCH₂), 3.20 (1H, s, -NH), 3.09 (2H, t, J = 4.89 Hz, -NCH₂). M.p.: 70℃.

화합물 83: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.55 (1H, d, J = 6.67 Hz, Ar), 7.99 (1H, dd, J = 6.24 Hz, Ar), 7.72 (2H, m , Ar), 7.45 (4H, m, Ar), 6.99 (1H, d, J = 8.27 Hz, Ar), 6.39 (1H, s, =CH), 4.58 (2H, m, -OCH₂), 3.54 (3H, m, -CH(CH₃)₂ & -NCH₂), 3.45 (12H, m, -NCH₂), 3.17 (4H, m, -NCH₂), 1.32 (6H, d, J = 6.67 Hz, (CHs)₂CH-). M.p.: 158℃.

화합물 87: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.57 (1H, m, Ar), 8.29 (1H, d, J = 7.85 Hz, Ar), 7.82 (2H, m, Ar), 7.51 (4H, m, Ar), 7.12 (1H, d, J = 8.23 Hz, Ar), 6.59 (1H, s, =CH), 4.85 (2H, m, -OCH₂), 3.78 (2H, m, -NCH₂), 3.54 (4H, m, -OCH₂), 3.47 (4H, m, -NCH₂), 3.28 (4H, m, -NCH₂), 1.47 (6H, t, J = 7.38 Hz, -CH₃). M.p.: 147℃.

화합물 88: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.68 (1H, m, Ar), 8.02 (1H, dd, J = 7.83 Hz, Ar), 7.82 (1H, m, Ar), 7.76 (1H, dd, J = 7.34 Hz, Ar), 7.45 (1H, d, J = 7.52 Hz, Ar), 7.40 (2H, m, Ar), 7.25 (1H, d, J = 8.42 Hz, Ar), 4.84 (2H, m, -OCH₂), 3.92 (2H, m, -NCH₂), 3.39 (8H, m, -OCH₂), 3.11 (8H, m, -NCH₂), 3.05 (6H, s, (CH₃)₂N-). M.p.: 166℃.

실시예 4

나트륨 [4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H-크로멘-8-일)-디벤조티오펜-1-일옥시]-아세테이트(D)를 DMF 중에 용해하고, 15개의 동일한 분량으로 나누어 이를 적당한 아민을 함유하는 반응 튜브들에 넣었다. 무수 DMF 중의 HBTU 및 HOBT 용액을 각 튜브에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음에, 산출 생성물을 정제하였다.

실시예 5

8-(1'- 아세틸아미노디벤조티오펜 -4'-일)-2-모르폴린-4-일- 크로멘 -4-온(103)

(a) 4- 트리플루오로메탄설포닐 - 디벤조티오펜 -i- 일아민 ( xi )

아연 파우더(1.17g, 17.96 mmol)를 함유하는 빙초산(80ml)과 화합물 트리플루오로-메탄설폰산 1-니트로-디벤조티오펜-4-일 에스테르(v)(1.13 g, 2.99 mmol, 1 당량)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 교반을 완료하고, 용액을 셀라이트^TM 패드내로 통과시켜 여과하였다. 셀라이트^TM 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고 유기 상을 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO₂) (DCM/페트롤 4/6, 다음에 6/4)로 정제하여 백색 고체(0.84 g, 80% 수율)로서 소정의 화합물을 생성하였다.

m.p = 108℃; R_f= 0.34 (DCM/페트롤 6/4); LC-MS m/z 348 [M+1]

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.06-8.09 (m, 1H) ; 7.77-7.81 (m, 1H) ; 7.36-7.44 (m, 2H) ; 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 3.94 (s, NH₂). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃):δ 143.9 ; 138.8 ; 136.9 ; 135.4 ; 134.1 ; 126.6 ; 125.4 ; 124.8 ; 123.6 ; 123.3 ; 119.7 ; 119.4 (q, J = 317 Hz, CF₃) ; 113.0 .

(b) 1- 아세틸아미노벤조티오펜 트리플레이트 ( xii )

피리딘(4.0 ml) 중의 아미노디벤조티오펜 트리플레이트(200 mg, 0.58 mmol) 용액에 아세트 무수물(0.29 ml, 2.88 mmol)을 소적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물(20 ml)로 희석한 후, 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 세척하였다. 혼합된 유기층을 물(2 x 20 ml), 포화된 수성 중탄산나트륨 용액(1 x 20 ml) 및 염수(1 x 20 ml)로 연속적으로 세척하고, 건조한 후(Na₂SO₄) 진공 중에서 증발하였다. 잔여성 고체를 페트롤로 분쇄하여 표제 화합물 (xii)을 얻었다.

LC/MS (MeOH 중에서): Tr = 3.15 분. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.51 (1H, s, NH), 8.48 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.42 Hz), 7.71-7.53 (4H, m), 2.33 (3H, s, -CH₃). ¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 139.81 , 135.34, 129.05, 126.56, 124.19, 120.00, 24.09.

(c) 2-모르폴린-4-일-8-(4,4,5,5,- 테트라메틸 -[1,3,2° 디옥사보로란 -4-일)-4a,8a-디히드로- 크로멘 -4-온( xiii )

2-모르폴린-4-일-8-트리플루오로메탄설포닐-크로멘-4-온(vii)(1.0 g, 2.637 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.803 g, 3.165 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.776 g, 7.911 mmol), 1,4-디옥산 (30 mL)의 현탁액을 15분간 초음파 처리하면서 질소를 용액 중에 버블링 시켜 탈기 처리하였다. 반응 혼합물에 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II), (107 mg, 0.132 mmol) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센(73 mg, 0.132 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N₂하에서 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 가열 완료시, 용액을 에테르에 희석하고 유기층을 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음, MgSO₄ 상에 건조하고 진공 중에서 농축하여 흑색 고체(0.80 g, 85% 수율)인 생성물을 얻었는데, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. LC-MS m/z 358 [M+1]; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H) ; 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 5.51 (s, 3H); 3.74-3.78 (m, 4H); 3.61-3.64 (m, 4H): 1.19 (s, 12H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 178.0; 162.0; 158.1; 140.6; 129.6; 124.7; 86.8; 84.3; 83.5; 66.5; 45.1; 25.4; 24.9.

(d) 8-(1'- 아세틸아미노디벤조티오펜 -4'-일]-2-모르폴린-4-일- 크로메온 ( 103 )

xii (100 mg, 0.26 mmol), xiii (100 mg, 0.28 mmol), Pd(PPh₃)₄ (14.5 mg, 0.013 mmol) 및 탄산 칼륨 (106 mg, 0.768 mmol)의 혼합물을 진공 중에서 아르곤으로 3회 플러싱한 후 디옥산(15 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 85℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 ml)으로 희석하고 유기층을 물(2 x 20 ml), 염수 (1 x 20 ml)로 연속적으로 세척한 후, 건조하고(Na₂SO₄), 용매를 진공 중에서 증발하였다. 잔류물 고체를 용출제로서 DCM 중의 5% 메탄올을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(103)을 얻었다.

Rt = 3.73 분; m/z = 471.4; 순도 = 95%

생물학적 실시예

DNA-PK 억제

시험관내 DNA-PK에 대한 화합물의 억제 작용을 평가하기 위해서, 하기의 분석을 사용하여 IC_5O 값을 측정하였다.

Q-세파로즈, S-세파로즈 및 헤파린 아가로즈를 사용하여 크로마토그래피로 처리한 후 HeLa 세포 핵 추출물(GeII, D. 및 Jackson S. P., Nucleic acids Res. 27:3494-3502 (1999))로부터 포유 동물 DNA-PK (500ng/ml)을 단리하였다. 프로필렌 96 웰 플레이트 중의 25 mM Hepes, pH 7.4, 12.5 mM MgCl₂, 50 mM KCl, 1mM DTT, 10% 글리세롤, 0.1% NP-40 및 1mg의 기질 GST-p53N66 (글루타치온 S-트랜스퍼라제 에 융합된 인간 야생형 p53의 아미노 말단 66개의 아미노 잔기)을 함유하는 버퍼 중에서 최종 부피 40 ㎕로 DNA-PK (250 ng) 활성 측정을 30℃에서 수행하였다. 분석 혼합물에, 가변성 농도의 억제제(1%의 최종 농도하의 DMSO 중에서)를 첨가하였다. 10분간 항온 배양한 후에, 반응을 개시하기 위하여 ATP를 첨가하여 30mer 이본쇄 DNA 올리코뉴클레오티드(최종 농도 0.5ng/ml)와 함께 최종 농도가 50 μM 되도록 하였다. 1시간 동안 진탕 한 후에, 150 ㎕의 인산 버퍼 식염수(PBS)를 반응물에 첨가하고 5 ㎕를 1 웰 당 PBS 45㎕를 함유하는 96 웰의 불투명한 플레이트로 옮겨, GSTp53N66 기질이 웰에 1시간 동안 결합하도록 하였다. DNA-PK에 의해 유발된 세린 15개 잔기 상에서 인산화 작용을 검출하기 위해서, p53 포스포세린-15 항체(Cell Signaling Technology)를 기본 ELISA 절차에 사용하였다. 이차 항체(Pierce)에 콘쥬게이트된 항-토끼를 ELISA에 사용하여 화학발광 시약(NEN Renaissance)을 첨가한 후 TopCount NXT (Packard)를 통하여 화학발광 카운팅 법으로 시그날을 측정 검출하였다. .

각 화합물의 효소 활성도는 다음 방정식을 사용하여 계산하였다:

억제율 (%) = 100 - {(미지의 cpm - 평균 네가티브 cpm) x 100/(평균 포지티브 cpm - 평균 네가티브 cpm)}

이 결과들은 하기에 IC₅₀ (50%의 효소 활성도가 억제되는 농도) 값으로 나타났다. 이 결과는 다양한 농도, 일반적으로 10μM에서부터 시작해서 아래쪽 0.01 μM까지의 범위에 대해 측정한 것이다. 이러한 IC₅₀ 값을 비교 값으로 사용하여 화합 물의 향상된 효능을 확인하였다.

생존 향상 비

생존 향상 비(SER, Survival Enhancement Ratio)는 비조사된 대조군 세포에 비하여 2 Gy로 조사를 한 후 DNA-PK 억제제에 의해 유발된 세포 사멸이 향상된 비이다. DNA-PK 억제제는 100 nM의 고정 농도로 사용하였다. 1분당 1Gy의 선량비로 Faxitron 43855D 기계를 사용하여 방사선을 전달하였다. 2 Gy의 조사에서의 SER을 다음 방정식으로부터 계산하였다:

SER= {(DNA 존재하의 세포 생존-PK 억제제)/(대조군 세포의 세포 생존)} x { (IR 후 세포 생존)/(DNA-PK 억제제의 존재하에 IR 후의 세포 생존)}

표준 클론원성 생존 분석으로 세포 사멸의 정도를 모니터하였다. 요컨대, 조직 배양 처리된 6-웰 플레이트에 적절한 농도로 HeLa 세포를 심어 1웰 당 100-200 콜로니를 생성한 후 인큐베이터에 이를 다시 넣어 세포들이 부착되도록 하였다. 4시간 후에, 화합물 또는 비히클 대조군을 이들 세포에 첨가하였다. 다음에, 이들 세포를 억제제 존재하에 1시간 동안 항온배양한 후 Faxitron 43855D 캐비넷 X-레이 기계를 사용하여 2 Gray으로 조사하였다. 세포를 16시간 동안 더 항온배양하고 이 배지를 DNA-PK 억제제 부재하에 신선한 배지로 대체하였다. 8일 후에, 형성된 콜로니를 정착하고 Giemsa (Sigma, Poole, UK)로 염색하고 자동화 콜로니 카운터 (Oxford Optronics Ltd, Oxford, UK)를 사용하여 스코어를 매겼다. 전술한 바와 같이 데이터를 계산하였다.

모든 화합물은 DNA-PK 억제시 활성이 약 100nM 미만의 IC₅₀값인 것으로 나타났다.

약 10nM 미만의 IC₅₀을 지닌 것으로 DNK-PK 억제에서 특히 우수한 효능을 나타낸 화합물은 5, 18, 23, 24, 25, 26, 29, 32, 51, 53, 60, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 91, 95을 포함한다.

모든 화합물은 1 이상의 SER을 보였다. 하기의 화합물은 2 이상의 SER을 보였다: 1, 4, 13, 24, 26, 32, 34, 38, 40, 41, 48, 53, 56, 80, 82, 84, 88, 89.

Claims

화학식 I의 화합물 및 이의 이성체, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 화학적으로 보호된 형태 및 이의 프로드럭:

상기 식 중,

R¹ 및 R²는 각각 수소, 임의적으로 치환된 C₁ _-7 알킬기, C₃ _-20 헤테로시클릴기, 또는 C₅ _-2O 아릴기에서 선택되거나, 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;

Q 는 -NH-C(=O)- 또는 -O-이고;

Y 는 임의적으로 치환된 C_l _-5 알킬렌기이며;

X 는 SR³ 또는 NR⁴R⁵에서 선택되고, 여기서

R³, 또는 R⁴ 및 R⁵ 는 각각 수소, 임의적으로 치환된 C₁ _-7 알킬기, C₅ _-2O 아릴 기, 또는 C₃ _-20 헤테로시클릴기에서 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;

Q 가 -O-인 경우, X는 추가적으로 -C(=O)-NR⁶R⁷에서 선택되고, 여기서 R⁶ 및 R⁷은 각각 수소, 임의적으로 치환된 C₁ _-7 알킬기, C₅ _-20 아릴기 또는 C₃ _-20 헤테로시클릴기에서 선택되거나, 또는 R⁶ 및 R⁷는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며; 그리고

Q 가 -NH-C(=O)-인 경우, -Y-X는 추가적으로 C₁ _-7 알킬에서 선택될 수 있다.
제1항에 있어서, Q 가 -NH-C(=O)- 또는 -O- 인 화합물.
제2항에 있어서, X가 NR⁴R⁵인 화합물.
제3항에 있어서, Y가 임의적으로 치환된 C_l _-3 알킬렌기인 화합물.
제4항에 있어서, Y가 C₁ _-2 알킬렌기인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R⁴ 및 R⁵ 는 각각 H 및 임의적으로 치환된 C₁ _-7 알킬에서 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내기 8개의 고리 원자를 갖는 임의적으로 치환된 질소 함유의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
제1항에 따른 화합물 또는 하기 화학식 II의 화합물:

상기 식 중,

R¹, R² 및 Q 는 화학식 I에 정의된 바와 같고;

n 은 1 내지 7이며; 그리고

R⁸ 는 수소, 임의적으로 치환된 C_l _-7알킬, 임의적으로 치환된 C₅ _-20 아릴, 및 아실에서 선택된다.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹ 및 R² 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
제8항에 있어서, R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
제8항에 있어서, R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 티오모르폴리노를 형성하는 것인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 약학적 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
치료 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
DNA-PK 억제에 의해 개선되는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
제13항에 있어서, 상기 의약은 암 요법에서 보조약(adjunct)으로 사용되거나 또는 이온화 방사선 조사 또는 화학 요법제와 함께 종양 세포의 치료에 대한 약효를 증가시키는 데 사용하는 것인 용도.
제13항에 있어서, 상기 의약은 레트로바이러스 매개된 질병의 치료에 사용하는 것인 용도.