KR20100063701A

KR20100063701A - Ｄｎａ－ｐｋ 억제제

Info

Publication number: KR20100063701A
Application number: KR1020107003763A
Authority: KR
Inventors: 마크 프리제리오; 마크 제프리 후머슨; 케이트 앨런 맨이어; 크리스틴 사라 베일리; 헤더 마리 엘렌 더간; 실비에 고메즈; 니알 모리슨 바르 마틴
Original assignee: 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드; 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드
Priority date: 2007-07-19
Filing date: 2008-07-18
Publication date: 2010-06-11
Also published as: CN101754964A; RU2009149210A; AU2008277418A1; WO2009010761A1; CA2693926A1; UY31232A1; CL2008002130A1; BRPI0814797A2; JP2010533694A; US20090042865A1; EP2176254A1; TW200918528A; AR067613A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

상기 식 중에서,
R¹ 및 R²는 수소, 임의로 치환된 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-2O 아릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 8개 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
X는 CH 또는 N이며;
n은 1 또는 2이고;
R^C1 및 R^C2는 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되며;
X가 N일 때, R^x는 H, 및 임의로 치환된 C_1-7 알킬, C_3-20 헤테로시클릴, C_5-20 아릴, 아실, 에스테르, 아미도 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X가 CH일 때, R^x는 H, 및 임의로 치환된 C_1-7 알킬, C_3-20 헤테로시클릴, C_5-20 아릴, 아실, 에스테르, 아미도, 설포닐, 아미노 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I에 따른 화합물은 종양 및 레트로바이러스 매개 질병의 치료에 유용한 DNA-PK 억제제이다.

Description

ＤＮＡ－ＰＫ 억제제{DNA-PK INHIBITORS}

본 발명은 DNA-PK 억제제로서 작용하는 화합물, 이의 용도 및 합성에 관한 것이다.

DNA-의존성 단백질 키나제(DNA-PK, DNA-dependent protein kinase)는 DNA와 결합 시에 활성화되는 핵 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 생화학 및 유전학 데이터에 따르면, 이 키나제는 DNA-PKcs라 지칭되는 큰 촉매 서브유닛 및 Ku라 지칭되는 조절 성분으로 구성되는 것으로 나타났다. DNA-PK는 DNA 이중 나선 파괴(DSB, double-strand break) 수복 기기 및 V(D)J 재조합 장치에 있어서 중요한 성분인 것으로 나타났다. 또한, 최근의 연구 결과는 크로마틴 구조 및 텔로미어 유지의 조절을 비롯한 다양한 기타 과정에 있어서의 DNA-PK 성분이 관련되었다는 점을 보여주고 있다(Smith, G. C. M. 및 Jackson, S. P., Genes and Dev. 13: 916-934(1999)).

DNA DSB는 세포가 처할 수 있는 가장 치명적인 병변으로 간주한다. DNA DSB에 의해 부과되는 심각한 위협을 퇴치하기 위해서, 진핵 세포는 그 수복을 매개하는 몇몇 기전을 진화시켜 오고 있다. 고등 진핵 세포의 경우, 이들 기전 중 우세한 기전은 DNA 비-상동성 말단-결합(NHEJ, non-homologous end-joining)이며, 이것은 또한 변칙 재조합(illegitimate recombination)이라고도 알려져 있다. DNA-PK는 이 경로에서 중요한 역할을 담당한다. DNA-PK 활성의 증가는 시험관내 및 생체내 입증되어 왔으며, 이는 종양 세포의 IR 및 2-작용성 알킬화제에 대한 내성과 상관이 있다(Muller C. 등, Blood, 92, 2213-2219(1998), Sirzen F. 등, Eur. J. Cancer, 35, 111-116(1999)). 그러므로, DNA-PK 활성의 증가는 세포 및 종양 내성 기전으로 제안되어 왔다. 따라서, 소분자 억제제를 이용한 DNA-PK의 억제는, 과다 발현이 내성 기전으로 간주되는 종양에서 효능적임이 입증될 수 있다.

PI 3-키나제 억제제 LY294002:

는 시험관내 DNA-PK 기능을 억제할 수 있음도 또한 과거 밝혀졌다(Izzard, R.A. 등, Cancer Res. 59: 2581-2586(1999)). LY294002의 DNA-PK에 대한 IC₅₀(효소 활성의 50%가 소실될 때의 농도)은 ~1 μM이며, 이는 PI 3-키나제의 경우와 동일하다. 또한, LY294002는 IR의 효과에 대해 세포를 약하게 감작화할 수 있는 것으로 나타났다(Rosenzweig, K.E. 등, Clin. Cancer Res. 3, 1149-1156(1999)).

WO 03/024949에는 일반 구조식:

의 2-아미노-크로멘-4-온을 비롯한 DNA-PK 억제제로서 유용한 다수의 화합물 부류가 기재되어 있고, 이들 중 하나의 예로는

가 있다. 이 화합물은 10 내지 12 nM의 IC₅₀ 농도 및 1.3의 SER를 나타냈다(후술하는 방법 참고).

WO 2006/032869에는 하기 일반 구조식:

의 2-아미노-크로멘-4-온을 비롯한, DNA-PK 억제제로서 유용한 화합물이 기재되어 있고, 식 중에서, Q는 -NH-C(=O)- 또는 -O-를 나타내고, Y는 임의로 치환된 C_1-5 알킬렌 기를 나타내며, X는 H, 또는 티오에테르 또는 아미노 기로부터 선택된다.

DNA-PK가 DNA 수복 과정에 관여하고, 소분자 억제제가 배양액 중의 포유 동물 세포를 방사선으로 그리고 화학적으로 감작화하는 것으로 나타나는 경우, 특정 DNA-PK 억제제 약물의 적용은 암 화학요법 및 방사선요법 모두의 효능을 개선시키는 제제로서 작용하게 될 것이다. DNA-PK 억제제는 또한 레트로바이러스 매개 질병의 치료에 유용한 것으로 입증할 수 있다. 예를 들어, DNA-PK 활성의 소실은 레트로바이러스 일체화(integration)의 과정을 상당히 억제하는 것으로 입증되었다(Daniel R 등, Science, 284:644-7(1999)).

본 발명자들은 유사한 수준 또는 개선된 수준의 DNA-PK 억제를 나타내면서 활성 약품으로서 사용하기 위한 다른 유용한 특성, 특히 개선된 용해도 및 세포 효능을 지니고 있는 추가의 화합물들을 발견하게 되었다. 본 발명의 일부 화합물은 또한 수성 매질 및 인산염 버퍼 용액 둘 다에서 우수한 용해도를 나타낸다 - 개선된 용해도는 IV 경로로 투여하기 위한 화합물의 제제에 또는 소아과 용도의 제제(예를 들면, 액체 및 소형 정제 형태)에 유용할 수 있다. 본 발명 화합물의 경구 생체이용효율이 개선될 수 있다.

따라서, 본 발명의 제1 양태는 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:

상기 식 중에서,

R¹ 및 R²는 수소, 임의로 치환된 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-2O 아릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 8개 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

X는 CH 또는 N이며;

n은 1 또는 2이고;

R^C1 및 R^C2는 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되며;

X가 N일 때, R^x는 H, 및 임의로 치환된 C_1-7 알킬, C_3-20 헤테로시클릴, C_5-20 아릴, 아실, 에스테르, 아미도 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X가 CH일 때, R^x는 H, 및 임의로 치환된 C_1-7 알킬, C_3-20 헤테로시클릴, C_5-20 아릴, 아실, 에스테르, 아미도, 설포닐, 아미노 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 제2 양태는 제1 양태의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 제3 양태는 치료법에 사용하기 위한 제1 양태의 화합물을 제공한다.

본 발명의 제4 양태는 DNA-PK의 억제에 의해 경감되는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1 양태의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 제4 양태는 또한 DNA-PK의 억제에 의해 경감되는 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 제1 양태의 화합물을 제공한다.

제4 양태에서 제1 양태 선택성의 화합물은 PI 3-키나제 및/또는 ATM에 비해 DNA-PK 활성을 억제하는 것이 바람직하다. 선택성은, 다른 PI 3-키나제 부류 구성원의 억제가 이들 효소의 기능 소실과 관련된 원하지 않는 부작용을 유발할 수 있기 때문에, 중요한 관건이 된다.

특히, 본 발명의 제4 양태에서 본 화합물은

(a) 암 치료법에서 보조제로서 사용되거나, 또는 이온화 방사선 또는 화학요법제를 이용한 치료에 있어 종양 세포의 약효를 증가시키기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있거나; 또는

(b) 레트로바이러스 매개 질병의 치료에, 또는 그 매개 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 추가 양태는 인간 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 활성 화합물을, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 시험관내 또는 생체내 DNA-PK를 억제하는 방법으로서, 본원에 기술된 유효량의 활성 화합물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

정의

C_1-7 알킬: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_1-7 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 C_1-7 탄화수소 화합물로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분(monovalent moiety)을 의미하는 것으로, 이는 지방족 또는 지환족 또는 이들의 조합일 수 있으며, 이는 포화, 일부 불포화 또는 전부 포화될 수 있다.

포화된 선형 C_1-7 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 n-펜틸(아밀)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

포화된 분지형 C_1-7 알킬기의 예에는 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 neo-펜틸이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

포화된 지환족 C_1-7 알킬기(또한 "C_3-7 시클로알킬" 기로도 지칭함)의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 기뿐만 아니라, 치환된 기(예를 들어, 그러한 기를 포함하는 기), 예컨대 메틸시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 디메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸, 디메틸시클로펜틸, 메틸시클로헥실, 디메틸시클로헥실, 시클로프로필메틸 및 시클로헥실메틸이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지닌 불포화된 C_1-7 알킬기(또한 "C_2-7 알케닐" 기로도 지칭함)의 예에는 에테닐(비닐, -CH=CH₂), 2-프로페닐(알릴, -CH-CH=CH₂), 이소프로페닐(-C(CH₃)=CH₂), 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지닌 불포화된 C_1-7 알킬기(또한 "C_2-7 알키닐" 기라고도 지칭함)의 예에는 에티닐(ethynyl, ethinyl) 및 2-프로피닐(프로파르길)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지닌 불포화된 지환족(카르보시클릭) C_1-7 알킬기(또한 "C_3-7 시클로알케닐"기로도 지칭함)의 예에는 비치환된 기, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 기뿐만 아니라, 치환된 기(예를 들어, 그러한 기를 포함하는 기), 예컨대 시클로프로페닐메틸 및 시클로헥세닐메틸이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

C_3-20 헤테로시클릴: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_3-20 헤테로시클릴"은 C_3-20 헤테로시클릭 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득되는 1가 부분에 속하고, 상기 화합물은 1개의 고리 또는 (예를 들어, 스피로형, 융합형, 가교형) 2개 이상의 고리를 가지고, 3 내지 20개 고리 원자를 가지며, 이들 중 1 내지 10개 원자는 고리 헤테로원자이고, 상기 고리(들) 중 하나 이상은 헤테로시클릭 고리이다. 바람직하게, 각 고리는 3 내지 7개 고리 원자를 가지고, 이들 중 1 내지 4개는 고리 헤테로원자이다. 고리 헤테로원자는 바람직하게 O, N, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. "C_3-20"은 탄소 원자이든 또는 헤테로원자이든 고리 원자를 나타낸다.

1개의 질소 고리 원자를 지닌 C_3-20 헤테로시클릴기의 예에는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘(테트라히드로피롤), 피롤린(예를 들어, 3-피롤린, 2,5-디히드로피롤), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이소아졸), 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘 및 아제핀에서 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

1개의 산소 고리 원자를 지닌 C_3-2O 헤테로시클릴기의 예에는 옥시란, 옥세탄, 옥솔란(테트라히드로푸란), 옥솔(디히드로푸란), 옥산(테트라히드로피란), 디히드로피란, 피란(C₆) 및 옥세핀으로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환된 C_3-2O 헤테로시클릴기의 예에는, 예를 들어 리보즈, 라익소즈, 자일로즈, 갈락토즈, 수크로즈, 푸락토즈 및 아라비노즈를 포함한, 고리 형태의 당, 예를 들어 푸라노즈 및 피라노즈가 포함된다.

1개의 황 고리 원자를 지닌 C_3-2O 헤테로시클릴기의 예에는 티이란, 티에탄, 티올란(테트라히드로티오펜), 티안(테트라히드로티오피란) 및 티에판으로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

2개의 산소 고리 원자를 지닌 C_3-20 헤테로시클릴기의 예에는 디옥솔란, 디옥산 및 디옥세판에서 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

2개의 질소 고리 원자를 지닌 C_3-20 헤테로시클릴기의 예에는 이미다졸리딘, 피라졸리딘(디아졸리딘), 이미다졸린, 피라졸린(디히드로피라졸) 및 피페라진으로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

1개의 질소 고리 원자 및 1개의 산소 고리 원자를 지닌 C_3-20 헤테로시클릴기의 예에는 테트라히드로옥사졸, 디히드로옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 모르폴린, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사진 및 옥사진으로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

1개의 산소 고리 원자 및 1개의 황 고리 원자를 지닌 C_3-20 헤테로시클릴기의 예에는 옥사티올란 및 옥사티안(티옥산)으로 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

1개의 질소 고리 원자 및 1개의 황 고리 원자를 지닌 C_3-2O 헤테로시클릴기의 예에는 티아졸린, 티아졸리딘 및 티오모르폴린으로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

C_3-20 헤테로시클릴기의 다른 예에는 옥사디아진 및 옥사티아진이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

하나 이상의 옥소(=0) 기를 부가적으로 지닌 헤테로시클릴기의 예에는,

C₅ 헤테로시클릭류, 예를 들어 퓨라논, 피론, 피롤리돈(피롤리디논), 피라졸론(피라졸리논), 이미다졸리돈, 티아졸론 및 이소티아졸론;

C₆ 헤테로시클릭류, 예를 들어 피페리디논(피페리돈), 피페리딘디온, 피페라지논, 피페라진디온, 피리다지논 및 피리미디논(예를 들어, 시토신, 티민, 우라실) 및 바르비투르산;

융합된 헤테로시클릭류, 예를 들어 옥스인돌, 퓨리논(예를 들어, 구아닌), 벤조옥사졸리논, 벤조피론(예를 들어, 쿠마린);

말레산 무수물, 숙신산 무수물 및 글루타르 무수물을 포함하나, 이에 한정되지 않는 시클릭 무수물류(고리 내 -C(=O)-O-C(=O)-);

시클릭 카르보네이트류(고리 내 -O-C(=O)-O-), 예를 들어 에틸렌 카르보네이트 및 1,2-프로필렌 카르보네이트;

숙신이미드, 말레이미드, 프탈이미드 및 글루타르이미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는 이미드류(고리 내 -C(=O)-NR-C(=O)-);

β-프로피오락톤, γ-부티로락톤, δ-발레로락톤(2-피페리돈) 및 ε-카프로락톤을 포함하나, 이에 한정되지 않는 락톤류(시클릭 에스테르, 고리 중에서 -O-C(=O)-);

β-프로피오락탐, γ-부티로락탐(2-피롤리돈), δ -발레로락탐 및 ε-카프로락탐을 포함하나, 이에 한정되지 않는 락탐류(시클릭 아미드, 고리 중에서 -NR-C(=O)-);

시클릭 카르바메이트류(고리 내 -O-C(=O)-NR-), 예를 들어 2-옥사졸리돈;

시클릭 우레아류(고리 내 -NR-C(=O)-NR-), 예를 들어 2-이미다졸리돈 및 피리미딘-2,4-디온(예를 들어, 티민, 우라실)

로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

C_5-2O 아릴: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C_5-20 아릴"은 C_5-20 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분에 관한 것으로, 상기 화합물은 1개의 고리 또는 2개 이상의 고리(예를 들어, 융합형)를 지니며, 이 화합물은 5 내지 20개의 고리 원자를 가지며, 여기에서 상기 고리(들) 중 하나 이상은 방향족 고리이다. 바람직하게, 각 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다.

고리 원자는 "카르보아릴기"에서와 같이 모두 탄소 원자를 가질 수 있으며, 이 경우에 상기 기는 편의상 "C_5-2O 카르보아릴" 기로 지칭될 수 있다.

고리 헤테로원자를 지니지 않은 C_5-20 아릴기(즉, C_5-2O 카르보아릴기)의 예에는 벤젠(즉, 페닐)(C₆), 나프탈렌(C₁₀), 안트라센(C₁₄), 페난트렌(C₁₄), 나프탈렌(C₁₈) 및 피렌(C₁₆)으로부터 유래하는 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

융합형 고리(이 고리 중 하나는 방향족 고리가 아님)를 포함하는 아릴기의 예에는 인덴 및 플루오렌으로부터 유래한 기들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

대안적으로, 고리 원자는 "헤테로아릴기"에서와 같이 산소, 질소 및 황을 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 이 경우에서, 그 기는 편의상 "C_5-20 헤테로아릴" 기로 지칭될 수 있으며, 여기에서 "C_5-20"는 탄소 원자이든 또는 헤테로원자이든 고리 원자를 나타낸다. 바람직하게, 각 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 지니며, 이 중 0 내지 4개는 고리 헤테로원자를 가진다.

C_5-20 헤테로아릴기의 예에는 푸란(옥솔), 티오펜(티올), 피롤(아졸), 이미다졸(1,3-디아졸), 피라졸(1,2-디아졸), 트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 및 옥사트리아졸에서 유래한 C₅ 헤테로아릴기; 및 이소옥사진, 피리딘(아진), 피리다진(1,2-디아진), 피리미딘(1,3-디아진; 예를 들어, 시토신, 티민, 우라실), 피라진(1,4-디아진), 트리아진, 테트라졸 및 옥사디아졸(푸라잔)에서 유래한 C₅ 헤테로아릴기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

융합형 고리를 포함하는 C_5-20 헤테로시클릭기(이들 중 일부는 C_5-20 헤테로아릴기임)의 예에는 벤조푸란, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 퓨린(예를 들어, 아데닌, 구아닌), 벤조티오펜, 벤즈이미다졸에서 유래한 C₉ 헤테로시클릭기; 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조디아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린에서 유래한 C₁₀ 헤테로시클릭기; 카르바졸, 디벤조티오펜, 디벤조푸란에서 유래한 C₁₃ 헤테로시클릭기; 아크리딘, 잔텐, 페녹사티인, 페나진, 페녹사진, 페노티아진에서 유래한 C₁₄ 헤테로시클릭기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

단독으로 존재하거나 또는 다른 치환기의 일부로 존재하는 상기 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 및 C_5-2O 아릴기는 이들 자체로부터 또한 하기 열거된 부가 치환기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 자체적으로 임의 치환될 수 있다:

할로: -F, -Cl, -Br 및 -I.

히드록시: -OH.

에테르: -OR(여기에서, R은 에테르 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기(또한 하기 논의된 바와 같은 C_1-7 알콕시기로도 지칭함), C_3-20 헤테로시클릴기(또한 C_3-2O 헤테로시클릴옥시 기로도 지칭함), 또는 C_5-2O 아릴기(또한 C_5-2O 아릴옥시기로도 지칭함), 바람직하게 C_1-7 알킬기이다.)

C_1-7 알콕시: -OR(여기에서, R은 C_1-7 알킬기이다. C_1-7 알콕시기의 예에는 -OCH₃(메톡시), -OCH₂CH₃(에톡시) 및 -OC(CH₃)₃(tert-부톡시)가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.)

옥소(케토, -온): =0. 치환기로서 옥소기(=O)를 지닌 시클릭 화합물 및/또는 시클릭기의 예에는 카르보시클릭류, 예를 들어 시클로펜타논 및 시클로헥사논; 헤테로시클릭류, 예를 들어 피론, 피롤리돈, 피라졸론, 피라졸리논, 피페리돈, 피페리딘디온, 피페라진디온 및 이미다졸리돈; 말레산 무수물 및 숙신산 무수물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 시클릭 무수물류; 시클릭 카르보네이트류, 예를 들어 프로필렌 카르보네이트; 숙신이미드 및 말레이미드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 이미드류; β-프로피오락톤, γ-부티로락톤, δ-발레로락톤 및 ε-카프로락톤을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 락톤류(시클릭 에스테르류, 고리 중에서 -O-C(=O)-); 및 β-프로피오락탐, γ-부티로락탐(2-피롤리돈), δ-발레로락탐 및 ε-카프로락탐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 락탐류(시클릭 아미드류, 고리 중에서 -NH-C(=O)-)가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

이미노(이민): =NR(여기에서, R은 이미노 치환기, 예를 들어 수소, C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7 알킬기이다). 에스테르기의 예에는 =NH, =NMe, =NEt 및 =NPh이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

포르밀(카르브알데히드, 카르복스알데히드): -C(=O)H.

아실(케토): -C(=O)R(여기에서, R은 아실 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기(또한 C_1-7 알킬아실 또는 C_1-7 알카노일로도 지칭함), C_3-2O 헤테로시클릴기(또는 C_3-20 헤테로시클릴아실로도 지칭함), 또는 C_5-2O 아릴기(또한 C_5-2O 아릴아실로도 지칭함), 바람직하게는 C_1-7 알킬기이다). 아실기의 예에는 -C(=O)CH₃(아세틸), -C(=O)CH₂CH₃(프로피오닐), -C(=O)C(CH₃)₃(부티릴) 및 -C(=O)Ph(벤조일, 페논)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

카르복시(카르복실산): -COOH.

에스테르(카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR(여기에서, R은 에스테르 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_3-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기이다.) 에스테르기의 예에는 -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃ 및 -C(=O)OPh이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

아실옥시(리버스 에스테르): -OC(=O)R(여기에서, R은 아실옥시 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기이다.) 아실옥시 기의 예에는 -OC(=O)CH₃(아세톡시), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph 및 -OC(O)CH₂Ph가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

아미도(카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복스아미드): -C(=O)NR¹R²(여기에서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다). 아미도기의 예에는 -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(O)NHCH₂CH₃ 및 -C(=O)N(CH₂CH₃)₂뿐만 아니라,R¹ 및 R²가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 예를 들어 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐 및 피페라지노카르보닐에서와 같이 헤테로시클릭 구조를 형성하는 것인 아미도기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

아실아미도(아실아미노): -NR¹C(=0)R²(여기에서, R¹은 아미드 치환기, 예를 들어 수소, C_1-7 알킬기, C_3-2O 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게 수소 또는 C_1-7 알킬기이고, R²는 아실 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7 알킬기이다.) 아실아미드기의 예에는 -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₃ 및 -NHC(=O)Ph가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. R¹ 및 R²는 함께 예를 들어 하기 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈이미딜에서와 같이 시클릭 구조를 형성할 수 있다:

아실우레이도: -N(R¹)C(O)NR²C(O)R³(여기에서, R¹ 및 R²는 독립적으로 우레이도 치환기, 예를 들어 수소, C_1-7 알킬기, C_3-2O 헤테로시클릴기 또는 C_5-2O 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7 알킬기이다.) R³은 아실 기의 경우에 정의된 바와 같은 아실 기이다. 아실우레이도기의 예에는 -NHCONHC(O)H, -NHCONMeC(O)H, -NHCONEtC(O)H, -NHCONMeC(O)Me, -NHCONEtC(O)Et, -NMeCONHC(O)Et, -NMeCONHC(O)Me, -NMeCONHC(O)Et, -NMeCONMeC(O)Me, -NMeCONEtC(O)Et 및 -NMeCONHC(O)Ph가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

카르바메이트: -NR¹-C(0)-0R²(여기에서, R¹은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이며, R²는 에스테르기의 경우에 정의된 바와 같은 에스테르기이다.) 카르바메이트기의 예에는 -NH-C(O)-O-Me, -NMe-C(O)-O-Me, -NH-C(O)-O-Et, -NMe-C(O)-O-t-부틸 및 -NH-C(O)-O-Ph가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

티오아미도(티오카르바밀): -C(=S)NR¹R²(여기에서, R¹ 및 R²는 각각 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다.) 아미도기의 예에는 -C(=S)NH₂, -C(=S)NHCH₃, -C(=S)N(CH₃)₂ 및 -C(=S)NHCH₂CH₃이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

테트라졸릴: 4개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자를 지닌 하기 5원 방향족 고리이다:

아미노: -NR¹R²(여기에서, R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노 치환기, 예를 들어 수소, C_1-7 알킬기(또한 C_1-7 알킬아미노 또는 디-C_1-7 알킬아미노로도 지칭함), C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-2O 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C_1-7 알킬기이거나, 또는 "시클릭" 아미노기의 경우, R¹ 및 R²는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 8개의 고리 원자를 지닌 헤테로시클릭 고리를 형성한다.) 아미노기의 예에는 -NH₂, -NHCH₃, -NHC(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂ 및 -NHPh가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 시클릭 아미노기의 예에는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피레라지노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

이미노: =NR(여기에서, R은 이미노 치환기, 예를 들어 수소, C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게 H 또는 C_1-7 알킬기이다.)

아미딘: -C(=NR)NR₂(여기에서, 각각의 R은 아미딘 치환기, 예를 들어 수소, C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게 H 또는 C_1-7 알킬기이다.) 아미딘기의 한 예는 -C(=NH)NH₂이다.

카르바조일(히드라지노카르보닐): -C(O)-NN-R¹(여기에서, R¹은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다.) 아지노기의 예에는 -C(O)-NN-H, -C(O)-NN-Me, -C(O)-NN-Et, -C(O)-NN-Ph 및 -C(O)-NN-CH₂-Ph이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

니트로: -NO₂.

니트로소: -NO.

아지도: -N₃.

시아노(니트릴, 카르보니트릴): -CN.

이소시아노: -NC.

시아네이토: -OCN.

이소시아네이토: -NCO.

티오시아노(티오시아네이토): -SCN.

이소티오시아노(이소티오시아네이토): -NCS.

술프히드릴(티올, 메르캅토): -SH.

티오에테르(술피드): -SR(여기에서, R은 티오에테르 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기(또한 C_1-7 알킬티오기로도 지칭함), C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기이다.) C_1-7 알킬티오기의 예에는 -SCH₃ 및 -SCH₂CH₃이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

디술피드: -SS-R(여기에서, R은 디술피드 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기(또한 본원에서는 C_1-7 알킬 디술피드로도 지칭함)이다.) C_1-7 알킬 디술피드기의 예에는 -SSCH₃ 및 -SSCH₂CH₃이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

술폰(술포닐): -S(=O)₂R(여기에서, R은 술폰 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게 C_1-7 알킬기이다.) 술폰기의 예에는 -S(=O)₂CH₃(메탄술포닐, 메실), -S(=O)₂CF₃(트리플일), -S(=O)₂CH₂CH₃, -S(=O)₂C₄F₉(노나플일), -S(=O)₂CH₂CF₃(트레실), -S(O)₂Ph(페닐술포닐), 4-메틸페닐술포닐(토실), 4-브로모페닐술포닐(브로실) 및 4-니트로페닐(노실)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

술핀(술피닐, 술폭시드): -S(=O)R(여기에서, R은 술핀 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게 C_1-7 알킬기이다.) 술핀기의 예에는 -S(=0)CH₃ 및 -S(=O)CH₂CH₃이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

술포닐옥시: -0S(=0)₂R(여기에서, R은 술포닐옥시 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게 C_1-7 알킬기이다.) 술포닐옥시기의 예에는 -OS(=O)₂CH₃ 및 -OS(=O)₂CH₂CH₃이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

술피닐옥시: -OS(=O)R(여기에서, R은 술피닐옥시 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게 C_1-7 알킬기이다.) 술피닐옥시기의 예에는 -OS(=O)CH₃ 및 -OS(=O)CH₂CH₃이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

술프아미노: -NR¹S(=O)₂OH(여기에서, R¹은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다.) 술프아미노기의 예에는 -NHS(=O)₂OH 및 -N(CH₃)S(=O)₂OH이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

술핀아미노: -NR¹S(=O)R(여기에서, R¹은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이며, R은 술핀아미노 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기, C_3-2O 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게 C_1-7 알킬기이다.) 술핀아미노기의 예에는 -NHS(=O)CH₃ 및 -N(CH₃)S(=O)C₆H₅이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

술파밀: -S(=O)NR¹R²(여기에서, R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다.) 술파밀기의 예에는 -S(=O)NH₂, -S(=O)NH(CH₃), -S(=O)N(CH₃)₂, -S(=O)NH(CH₂CH₃), -S(=O)N(CH₂CH₃)₂ 및 -S(=O)NHPh이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

술폰아미노: -NR¹S(=O)₂R(여기에서, R¹은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이며, R은 술폰아미노 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게 C_1-7 알킬기이다.) 술폰아미노기의 예에는 -NHS(=O)₂CH₃ 및 -N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 술폰아미노기의 특별 부류는 술탐에서 유래한 것 - 이들 기에서 R¹ 및 R 중 하나는 C_5-20 아릴기, 바람직하게 페닐이며, R¹ 및 R 중 다른 하나는 C_5-20 아릴기에 연결된 2자리 기로서, 예를 들어 C_1-7 알킬기에서 유래한 2자리 기이다. 이러한 기의 예에는 하기 기들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다:

2,3-디히드로-벤조[d]이소티아졸-1,1-디옥시드-2-일

1,3-디히드로-벤조[c]이소티아졸-2,2-디옥시드-1-일

3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,2]티아진-1,1-디옥시드-2-일

포스포르아미다이트: -OP(OR¹)-NR² ₂(여기에서, R¹ 및 R²는 포스포르아미다이트 치환기, 예를 들어 -H, (임의로 치환된) C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7 알킬기 또는 C_5-20 아릴기이다.) 포스포르아미다이트기의 예에는 -OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂ 및 -OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

포스포르아미데이트: -OP(=O)(OR¹)-NR² ₂(여기에서, R¹ 및 R²는 포스포르아미데이트 치환기, 예를 들어 -H, (임의로 치환된) C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7 알킬기 또는 C_5-20 아릴기이다.) 포스포르아미데이트기의 예에는 -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂ 및 -OP(=O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

많은 경우에 있어서, 치환기는 이들 자체적으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, C_1-7 알콕시기는, 예를 들어 C_1-7 알킬로 치환된 것(또한 C_1-7 알킬-C_1-7 알콕시기로도 지칭함), 예를 들어 시클로헥실메톡시, C_3-20 헤테로시클릴기로 치환된 것(또한 C_5-20 아릴-C_1-7 알콕시기로도 지칭함), 예를 들어 프탈이미도에톡시, 또는 C_5-20 아릴기로 치환된 것(또한 C_5-20 아릴-C_1-7 알콕시기로도 지칭함), 예를 들어 벤질옥시일 수 있다.

포함되는 다른 형태

상기 내용에는 이들 치환기의 공지된 이온 형태, 염 형태, 용매화물 형태 및 보호된 형태가 포함된다. 예를 들어, 카르복실산(-COOH)은 또한 음이온(카르복실레이트) 형태(-COO^-), 이의 염 또는 이의 용매화물뿐만 아니라, 통상적인 보호된 형태를 포함한다는 것을 의미한다. 이와 마찬가지로, 아미노기는 양성자화 형태(-N⁺HR¹R²), 아미노기의 염 또는 용매화물, 예를 들어 히드로클로라이드 염뿐만 아니라, 아미노기의 통상적인 보호된 형태를 포함한다는 것을 의미한다. 이와 유사하게, 히드록실기는 또한 음이온 형태(-0^-), 이의 염 또는 용매화물뿐 아니라 히드록실기의 통상적인 보호된 형태를 포함한다는 것을 의미한다.

이성질체, 염, 용매화물, 보호된 형태, 및 프로드러그

일부 화합물은 하나 이상의 특정 기하 형태, 광학 형태, 거울상 이성질체 형태, 부분입체 이성질체 형태, 에피머 형태, 입체 이성질체 형태, 호변이성질체 형태, 형태 이성질체(conformational) 형태, 또는 아노머 형태로 존재할 수 있으며, 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t- 및 r-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S- 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태; syn- 및 anti-형태; 배사- 및 비배사-형태; α- 및 β-형태; 축(axial) 및 적도(equaotrial) 형태; 배-형태, 의자-형태, 트위스트-형태, 봉투-형태 및 반의자-형태; 및 이들의 조합 형태를 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니고, 이후에는 이들을 집합적으로 "이성질체" (또는 "이성질체 형태")라고 칭한다.

호변이성질체 형태에 대하여 하기 논의된 것을 제외하고는, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체"에서 특별히 제외되는 것은 구조(또는 구성) 이성질체(즉, 공간에서 단순히 원자의 위치에 의한 것보다는 원자들 간의 연결이 다른 이성질체)임에 유의해야 한다. 예를 들어, 메톡시 기, -OCH₃을 의미하는 것은 이의 구조 이성질체, 히드록시메틸기, -CH₂OH를 지칭하는 것으로 간주해서는 안된다. 이와 유사하게도, 오르토-클로로페닐을 지칭하는 것은 이의 구조 이성질체, 메타-클로로페닐를 의미하는 것으로 해석해서는 안된다. 그러나, 임의 부류의 구조를 의미하는 것은 당연히 그 부류에 속하는 구조적 이성질체 형태를 포함한다는 것을 의미한다(예를 들어, C_1-7 알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하며; 부틸은 n-, iso-, sec- 및 tert-부틸을 포함하고; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).

상기 제외는 예를 들어 하기 호변이성질체 쌍: 케토/에놀(후술함), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/히드록시아조 및 니트로/아시-니트로에서와 같이 호변 이성질체 형태, 예를 들면 하기의 케토-, 에놀- 및 에놀레이트 형태에 속하는 것이 아니다:

용어 "이성질체"에는 특별히 포함되는 것은 하나 이상의 동위원소 치환기를 지닌 화합물임을 유의해야 한다. 예를 들어, H는 ¹H, ²H(D) 및 ³H(T)을 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있으며; C는 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C를 비롯한 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있고; O는 ¹⁶O 및 ¹⁸O을 비롯한 임의의 동위 원소로 존재할 수 있으며, 기타의 경우도 존재할 수 있다.

달리 특별하게 언급되어 있지 않은 한, 특정 화합물은 (전부 또는 일부) 라세믹 혼합물 및 기타 다른 혼합물을 비롯하여 그러한 모든 이성질체 형태를 포함한다는 것을 의미한다. 이러한 이성질체 형태를 제조하는 방법(예를 들어, 비대칭적 합성)하고 분리(예를 들어, 분별 결정화 및 크로마토그래피 수단)하는 방법은 해당 기술에 공지되어 있거나, 또는 본원에 교시된 방법 또는 공지된 방법을 공지된 방식으로 적합화함으로써 용이하게 얻을 수 있다.

달리 특별하게 언급되어 있지 않은 한, 또한 특정 화합물은, 하기 논의되어 있는 바와 같이, 예를 들어 이의 이온 형태, 염, 용매화물 및 보호된 형태를 포함한다는 것을 의미한다.

활성 화합물의 상응 염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌[Berge 등, J. Pharm. Sci, 66, pp. 1-19(1977)]에 논의되어 있다.

예를 들어, 화합물이 음이온성이거나, 음이온성(예를 들어, -COOH는 -COO^-일 수 있음)일 수 있는 작용기를 지니는 경우, 염은 적당한 양이온을 지니도록 형성될 수 있다. 적당한 무기 양이온의 예에는 알칼리 금속 이온, 예를 들어 Na⁺ 및 K⁺, 알칼리 토금속, 예를 들어 Ca²⁺ 및 Mg²⁺ 및 기타의 양이온, 예를 들어 Al³⁺이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적당한 유기 양이온의 예에는 암모늄 이온(즉, NH⁴⁺) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 적당한 치환 암모니아 이온의 예에는 하기 것들로부터 유래한 것들이 있다: 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민뿐만 아니라, 아미노산, 예를 들어 리신 및 아르기닌. 통상적인 4가 암모늄 이온의 한 예는 N(CH₃)₄ ⁺이다.

화합물이 양이온성이거나, 또는 양이온성일 수 있는 작용기(예를 들어, -NH₂는 -NH₃ ⁺일 수 있음)를 지닌 경우, 염은 적당한 음이온을 지니도록 형성될 수 있다. 적당한 무기 음이온의 예에는 하기 무기산으로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 아인산에서 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적당한 유기 음이온의 예에는 다음의 유기산: 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 팔미트산, 락트산, 말산, 파모산, 타르타르산, 구연산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 아스팔트산, 벤조산, 신남산, 피루브산, 살리실산, 술프아닐린산, 2-아세티옥시벤조산, 푸마르산, 페닐술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 판토텐산, 이세티온산, 발레산, 락토비온산 및 글루콘산. 적합한 중합체 음이온의 예에는 하기 중합체 산으로부터 유래한 것들을 들수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스.

활성 화합물의 상응 용매화물을 제조, 정제, 및/또는 취급하는 것이 편리하게 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질(예를 들어, 활성 화합물, 활성 화합물의 염)과 용매의 복합물을 지칭하기 위해 통상적 의미로 본원에 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물, 예를 들어 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등이라고 편의상 사용된다.

화학적으로 보호된 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "화학적으로 보호된 형태"란 하나 이상의 반응성 작용기가 바람직하지 않은 화학 반응으로부터 보호되는 것, 즉 보호되거나 보호하는 기(또한 차단되거나 또는 차단하는 기 또는 차폐되거나 또는 차폐하는 기)의 형태로 존재하는 화합물에 속한다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 다른 비보호된 반응성 작용기와 관련한 반응은 보호기에 영향을 미치는 일 없이 수행할 수 있고; 보호하는 기는 분자의 나머지 부분에 실질적으로 영향을 미치는 일없이 일반적으로 후속 단계를 통해 제거할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Protective Group in Organic Synthesis(T. Green 및 P. Wuts, Wiley, 1999)]을 참고할 수 있다.

예를 들어, 히드록시기는 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R), 예를 들어 t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸) 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH₃, -OAc)로서 보호될 수 있다.

예를 들어, 알데히드기 또는 케톤기는 각각 아세탈 또는 케탈로서 보호될 수 있으며, 여기에서 카르보닐기(>C=O)는 예를 들어, 일차 알콜과의 반응에 의해 디에테르(>C(0R)₂)로 전환된다. 알데히드기 또는 케톤기는 산의 존재 하에 과량의 물을 사용하는 가수분해에 의해 쉽게 생성된다.

예를 들어, 아민기는, 예를 들어 아미드 또는 우레탄으로서, 예를 들어 메틸 아미드(-NHCO-CH₃)로서; 벤질옥시 아미드(-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz)로서; t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc)로서; 2-비페닐-2-프로폭시아미드(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc)로서; 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc)로서; 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc)로서; 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc)로서, 2-(페닐술포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서; 또는 적당한 경우, N-옥사이드(>NO₄)로서 보호될 수 있다.

예를 들어, 카르복실산기는 에스테르로서, 예를 들어 C_1-7 알킬 에스테르(예를 들어, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르)로서; C_1-7 할로알킬 에스테르(예를 들어, C_1-7 트리할로알킬 에스테르)로서; 트리C_1-7 알킬실릴-C_1-7 알킬 에스테르로서; 또는 C_5-2O 아릴-C_1-7 알킬 에스테르로서(예를 들어, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드, 예를 들어 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.

예를 들어, 티올기는 티오에테르(-SR)로서, 예를 들어 벤질 티오에테르로서; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH₂NHC(=O)CH₃)로서 보호될 수 있다.

프로드러그 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "프로드러그"는 대사시(예를 들어, 생체내)에 소정의 활성 화합물을 생산하는 화합물을 말한다. 일반적으로, 프로드러그는 불활성이거나, 활성 화합물보다 덜 한 활성이지만, 유리한 취급 특성, 투여 특성 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.

예를 들어, 일부 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르(예를 들어, 생리학적으로 허용가능한 대사적 불안정한 에스테르)이다. 대사되는 동안, 에스테르 기(-C(=O)OR)는 분해되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는 에스테르화 반응에 의해 형성시킬 수 있는데, 예를 들어 모체 화합물내 임의의 카르복실산기(-C(=O)OH)를 에스테르화 반응시키고, 필요한 경우, 모체 화합물 중에 존재하는 임의의 다른 반응성 기를 보호하고 이어서 필요한 경우 탈보호시키기 전에 형성시킬 수 있다. 이렇게 대사적으로 불안정한 에스테르의 예에는 R이 C_1-7 알킬(예를 들어, -Me, -Et); C_1-7 아미노알킬(예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C_1-7 알킬(예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 예를 들어, 피바로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시) 카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸)인 것들이 포함된다.

또한, 일부 프로드러그는 효소적으로 활성화되어, 활성 화합물을 생산하거나, 추가 화학 반응 시에 활성 화합물을 생성한다. 예를 들어, 프로드러그는 당 유도체 또는 다른 글리코시드 콘쥬게이트이거나, 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.

선택적 억제

'선택적 억제'란 하나 이상의 다른 효소를 억제하는 것보다 더 큰 정도로 하나의 효소를 억제하는 것을 말한다. 이 선택성은 한 효소의 활성을 50% 억제하는데 필요한 화합물의 농도(IC₅₀)와 다른 효소의 활성 50%를 억제하는데 필요한 동일한 화합물의 농도(IC₅₀)를 비교함으로써 측정가능하다(하기 참고). 결과는 비로 표시된다. 그 비가 1보다 크면, 테스트한 화합물은 그 억제 작용에서 어느 정도의 선택성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 PI 3-키나제에 비해 DNA-PK에 대하여 3, 10, 20 또는 50보다 더 큰 선택성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 ATM에 비해 DNA-PK에 대하여 5, 10, 50 또는 100보다 더 큰 선택성을 나타낸다.

선택성을 측정하는데 사용되는 IC₅₀ 값은 본원에 참고 인용되는 WO 03/024949에 기술된 방법을 이용하여 결정하는 것이 바람직하다.

추가 실시양태

n

일부 실시양태에서, n은 1이다. 다른 실시양태에서, n은 2이다.

X

일부 실시양태에서, X는 N이다. 다른 실시양태에서, X는 CH이다.

R ^C1 및 R ^C2

R^C1 및 R^C2가 둘 다 메틸인 경우, R^X는 C_1-4 알킬 및 H로부터 선택될 수 있다. 이러한 실시양태 중 일부는 R^X는 H일 수 있다.

일부 실시양태에서, R^C1 및 R^C2은 둘 다 H이다.

R ^X

X가 N인 일부 실시양태에서, R^X는 H, 및 임의로 치환된 C_1-7 알킬, C_5-20 아릴, 아실, 에스테르, 아미도 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태 중 일부에서, R^X는 H 및 임의로 치환된 C_1-7 알킬 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, C_1-7 알킬기는 C_1-4 알킬기일 수 있으며, 예를 들면 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택될 수 있다. C_1-7 알킬기의 경우 임의의 치환기에는, C_5-20 알킬 아릴(예를 들면, 페닐), C_3-20 헤테로시클릴(예를 들면, 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐), 할로(예를 들면, 플루오로, 클로로), 히드록시, 에테르(예를 들면, C_1-7 알콕시), 아실(예를 들면, C_1-7 알킬카르보닐), 카르복시, 에스테르(예를 들면, C_1-7 알킬 에스테르), 아실옥시, 아미도, 아실아미도, 아미노, 시아노 및 C_3-7 시클로알킬(예를 들면, 시클로프로필)이 포함될 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 실시양태 중 일부에서, C_1-7 알킬기 상의 임의 치환기는 에테르(예를 들면, C_1-7 알콕시), 아실(예를 들면, 알킬카르보닐), 시아노 및 C_3-7 시클로알킬(예를 들면, 시클로프로필)로부터 선택될 수 있다.

일부 실시양태에서, C_5-20 아릴기는 C_5-7 아릴기일 수 있으며, 예를 들면 페닐 및 피리딜로부터 선택될 수 있다. C_5-20 아릴기의 경우 임의의 치환기에는 C_1-7 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸), C_3-20 헤테로시클릴(예를 들면, 모르폴리노), 할로(예를 들면, 플루오로, 클로로), 히드록시, 에테르(예를 들면, C_1-7 알콕시), 아실(예를 들면, C1_-7 알콕시카르보닐), 카르복시, 에스테르(예를 들면, C_1-7 알킬 에스테르), 아실옥시, 아미도, 아실아미도, 아미노, 시아노 및 C_3-7 시클로알킬(예를 들면, 시클로프로필)이 포함될 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

일부 실시양태에서, 아실기는 아실 치환기로서 C_1-7 알킬기(예를 들면, 메틸) 또는 C_3-20 헤테로시클릴기(예를 들면, 테트라히드로푸라닐)를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 에스테르기는 에스테르 치환기로서 C_1-7 알킬 또는 C_1-4 알킬 기(예를 들면, t-부틸)를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 설포닐기는 설폰 치환기로서 C_1-7 알킬 또는 C_1-4 알킬 기(예를 들면, 메틸, 에틸)를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, X가 CH인 경우, R^X는 C_3-20 헤테로시클릴이다. R^X는 또한 아실, 에테스 또는 아미노일 수 있다.

이러한 실시양태 중 일부에서, C_3-20 헤테로시크릴기는 C_5-7 헤테로시클릴기(예를 들면, 모르폴리노)일 수 있다.

이러한 실시양태 중 일부에서, 아실기는 아실 치환기로서 C_1-7 알킬 또는 C_1-4 알킬 기(예를 들면, 메틸, 에틸)를 가질 수 있다.

이러한 실시양태 중 일부에서, 에테르기는 C_1-4 알콕시(예를 들면, 에톡시, 메톡시)일 수 있다.

이러한 실시양태 중 일부에서, 아미노기는 디-C_1-4 알킬 아미노(예를 들면, 디메틸아미노)일 수 있다.

치환기들은 상기 설명된 바와 같이 그 자체 치환될 수 있다. 예를 들면, 설명된 기 중 하나가 에테르기(예를 들면, C_1-7 알콕시)에 의해 치환된다면, 그 기는 히드록시, C_1-7 알킬 또는 에테르(예를 들면, C_1-7 알콕시) 기에 의해 자체 치환될 수 있다.

R ¹ 및 R ²

화학식 I의 화합물에서, R¹ 및 R²는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 8개의 원자를 지닌 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이는 전술한 C_4-20 헤테로시클릴기의 일부일 수 있으며(최소 4개의 고리 원자의 경우는 제외함), 이는 적어도 하나의 질소 고리 원자를 지녀야 한다. R¹ 및 R²는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 5, 6, 또는 7개의 원자, 더욱 바람직하게는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것이 바람직하다.

1개의 질소 원자를 갖는 단일 고리에는 아제티딘, 피롤리딘(테트라히드로피롤), 피롤린(예를 들어, 3-피롤린, 2,5-디히드로피롤), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이소아졸), 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘 및 아제핀이 포함되며; 2개의 질소 원자를 갖는 고리에는 이미다졸리딘, 피라졸리딘(디아졸리딘), 이미다졸린, 피라졸린(디히드로피라졸) 및 피페라진이 포함되고; 1개의 질소 및 1개의 산소를 갖는 단일 고리에는 테트라히드로옥사졸, 디히드로옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 모르폴린, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사진 및 옥사진이 포함되며; 1개의 질소 및 1개의 황을 갖는 단일 고리에는 티아졸린, 티아졸리딘 및 티오모르폴린이 포함된다.

바람직한 고리는 질소 이외에 1개의 헤테로원자를 함유하는 것으로, 특히 바람직한 헤테로원자는 산소와 황이다. 그러므로, 바람직한 기에는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티아졸리닐이 포함된다. 추가의 헤테로원자를 지니지 않는 바람직한 기에는 피롤리디노가 포함된다.

가장 바람직한 기는 모르폴리노 및 티오모르폴리노이다.

전술한 바와 같이, 이들 헤테로시클릭 기는 이들 자체적으로 치환된 것일 수 있고; 바람직한 부류의 치환기로는 C_1-7 알킬기가 있다. 헤테로시클릭 기가 모르폴리노인 경우, 치환 기 또는 기들은 바람직하게 메틸 또는 에틸이며, 더욱 바람직하게 메틸이다. 단독의 메틸 치환기가 2 위치에 존재하는 것이 가장 바람직하다.

상기 열거된 단일 고리 기뿐만 아니라, 가교부 또는 다리부를 지닌 고리도 고려된다. 기가 질소 원자와 산소 원자를 함유하는 이러한 유형의 고리 예에는 하기 것들이 포함된다:

이들은 각각 8-옥사-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일, 6-옥사-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일 및 7-옥사-3-아자-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일로 명명한다.

일반적 합성 방법

하기 화학식 I의 화합물은 부흐발트 반응(Buchwald reaction)을 이용하여 하기 화학식 1 및 2의 화합물을 커플링시킴으로써 합성할 수 있으며, 상기 반응은 염기, 예를 들면 나트륨 t-부톡사이드와 활성 촉매, 예를 들면 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐)의 반응에 의해 동일계에서 형성된 것의 존재를 필요로 한다.

대안으로, X가 N인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물로부터, 이 화합물을 Hal-R^X(여기서, Hal은 할로겐, 예를 들면 브롬을 나타내고, R^X는 임의로 치환된 C_1-7 알킬기를 나타냄)과 커플링시킴으로써, 얻을 수 있다. 이는 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 실시할 수 있다.

X가 N이고 R^X가 설포닐인 화학식 I의 화합물은, 염기(N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 화학식 3의 화합물을 적당한 설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

화학식 3의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 탈보호시킴으로써 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물의 용도

본 발명은 활성 화합물, 구체적으로 활성 치환된 디벤조티오페닐 아미노-크로멘-4-온을 제공한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활성"이란 DNA-PK 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것으로, 구체적으로 고유 활성을 지닌 화합물(약물)뿐만 아니라, 이러한 화합물의 프로드러그를 포함하는 것으로, 상기 프로드러그는 그 자체로는 고유 활성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않을 수 있다.

특별한 화합물에 의해 제공되는 DNA-PK 억제를 평가하는데 사용될 수 있는 한 분석 방법은 후술하는 실시예에서 설명된다.

본 발명은 세포 내 DNA-PK의 억제 방법으로서, 유효량의 활성 화합물, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태의 활성 화합물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 이 방법은 시험관내 또는 생체내 실시될 수 있다.

예를 들어, 세포(예를 들어, 종양으로부터 얻은 세포) 시료는 시험관내에서 성장할 수 있으며, 활성 화합물은 알려진 치료 효과를 지니는 제제와 함께 상기 세포와 접촉하게 되고, 상기 세포에 대한 상기 화합물의 치료 효과가 증강되는 것으로 관찰된다.

본 발명은 DNA-PK 활성을 억제하는 활성 화합물뿐만 아니라, 시험관내 또는 생체내 여부에 상관없이 유효량의 활성 화합물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는 DNA-PK 활성의 억제 방법을 추가로 제공한다.

활성 화합물은 또한 DNA-PK를 억제하기 위해, 예를 들어 시험관내 공지된 화학요법제 또는 이온화 방사선 치료에 세포를 감작화하기 위한 세포 배양 첨가제로서도 사용될 수 있다.

활성 화합물은 또한 예를 들어 후보 숙주가 해당 화합물을 이용한 치료로부터 이익을 얻기 쉬운지의 여부를 결정하기 위해, 시험관내 검정의 일부로서 사용될 수 있다.

본 발명은 인간 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 활성 화합물을 추가로 제공한다. 이러한 방법은 상기 대상에게 치료 유효량의 활성 화합물, 바람직하게는 약학 조성물의 형태의 활성 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

상태를 치료하는 의미에서 본원에 사용된 용어 "치료"란 일반적으로 인간 또는 동물(예를 들어, 수의학적 용도) 어느 것이든 어느 정도 원하는 치료 효과, 예를 들어 상태의 진행 억제가 달성되는 치료 및 치료법에 관한 것으로, 이에는 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 질병 상태의 개선, 질병 상태의 치유가 포함된다. 예방 수단으로서의 치료(예, 예방)도 또한 포함된다.

본원에 사용된 용어 "치료 유효량"이란 합리적인 유익/유해 비(benefit/risk ratio)에 상응하는, 어느 정도 원하는 치료 효과를 생성하는데 유효한 양의 활성 화합물 또는 활성 화합물을 포함하는 재료, 조성물 또는 투약 형태(dosage form)에 관한 것이다.

본원에 사용되는 용어 "보조제(adjunct)"는 공지된 치료 수단과 함께 활성 화합물을 사용하는 것과 관련된다. 그러한 수단에는 상이한 암 유형들의 치료에 사용되는 이온화 방사선 및/또는 약물의 세포독성 처방이 포함된다. 본 발명으로부터 수득된 화합물과 조합될 수 있는 보조 항암제의 예에는 하기 것들이 포함되나, 이에 한정되지 않는다: 알킬화제: 질소 머스타드, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 메팔란, 클로르암부실: 니트로소우레아: 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴(메틸-CCNU), 에틸렌이민/메틸멜라민, 트리에틸렌멜라민(TEM), 트리에틸렌 티오포스포라미드(티오테파), 헥사메틸멜라민(HMM, 알트레타민): 알킬 술포네이트; 부술판; 트리아진, 다카르바진(DTIC): 항대사물; 엽산 유사체, 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 피리미딘 유사체, 5-플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, 젬시타빈, 시토신 아라비노시드(AraC, 시타라빈), 5-아자시티딘, 2,2'-디플루오로데옥시시티딘: 퓨린 유사체; 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 아자티오프린, 2'-데옥시코포르마이신(펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌(EHNA), 플루다라빈 포스페이트, 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈, 2-CdA): 토포이소머라제 I 억제제; 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸: 천연 생성물; 항유사분열 약물, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴(VLB), 빈크리스틴, 비노렐빈, 탁소테레^TM(도세탁셀), 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트; 에피포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드: 항생제; 악티모마이신 D, 다우노마이신(루비도마이신), 독소루비신(안드리아마이신), 미토잔트론, 이다루비신, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신), 미토마이신 C, 닥티노마이신: 효소; L-아스파라기나제, RNA아제 A: 생물학 반응 개질제; 인터페론-알파, IL-2, G-CSF, GM-CSF: 분화제; 레티노산 유도체: 방사선감응제; 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, RSU 1069, EO9, RB 6145, SR4233, 니코틴아미드, 5-브로모데오지우리딘, 5-요오도데옥시우리딘, 브로모데옥시시티딘: 백금 배위 착체; 시스플라틴, 카르보플라틴: 안트라센디온; 미토잔트론, AQ4N 치환된 우레아, 히드록시우레아; 메틸히드라진 유도체, N-메틸히드라진(MIH), 프로카르바진; 부신피질 억제제, 미토탄(o.p'-DDD), 아미노글루테티미드: 사이토킨; 인터페론(α, β, γ), 인터류킨; 호르몬 및 길항제; 부신피질자극 호르몬(adrenocorticosteroid)/길항제, 프레드니손 및 동등물, 덱사메타손, 아미노글루테티미드; 프로게스틴, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트; 에스트로겐, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올/동등물; 안티에스트로겐, 타목시펜; 안드로겐, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론/동등물; 안티안드로겐, 플루타미드, 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체, 류프롤리드; 비스테로이드성 안티안드로겐, 플루타미드; EGFR 억제제, VEGF 억제제; 프로테아솜 억제제.

암

본 발명은 항암제 또는 암 치료를 위한 보조제인 활성 화합물을 제공한다. 당업자는 후보 물질의 화합물이 단독 또는 조합으로 임의의 특별한 세포 유형에 대한 암 상태를 치료하는지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다.

암의 예에는 폐암, 소세포 폐암, 위장관암, 대장암, 결장암, 유방 암종, 난소 암종, 전립선 암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종, 흑색종 및 백혈병이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 폐, 위장관(예를 들어, 대장, 결장 포함), 유방(유), 난소, 전립선, 간장(간), 신장(신), 방광, 췌장, 뇌 및 피부를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 유형의 세포가 치료될 수 있다.

상기 정의된 항암 치료는 단독 치료법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물에 부가하여, 통상적 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 그러한 화학요법은 항종양제의 하기 범주들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:

(i) 의료 종양학에 사용되는 기타 항증식/항신생물성 약물 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살릴플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 메팔란, 클로르암부실, 부술판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사물(예를 들어, 젬시타빈 및 항엽산염, 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 안드리아마이신과 같은 안트라사이클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);

(ii) 세포성장억제제, 예컨대 안티오에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 안티안드로겐(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린, 류프로펠린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테리드와 같은 5*-리덕타제의 억제제;

(iii) 항침습제(예를 들어, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린과 같은 c-Src 키나제 부류 억제제(AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658- 6661), 및 마리마스타트와 같은 메탈로프로테나제 억제제, 유로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제, 또는 헤파라나제에 대한 항체);

(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어 그러한 억제제에는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항erbB2 항체 트라스투주맙[헤르셉틴(Herceptin)T], 항EGFR 항체 파니투무맙, 항erbB1 항체 세툭시맙[에르비툭스(Erbitux), C225] 및 [Stern 등 Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29)]에 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체가 포함되고; 그러한 억제제에는 또한 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 부류의 억제제(예를 들어, EGFR 부류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(제피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에어로티닙, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙, 간세포 성장 인자 부류의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 부류의 억제제, 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들어, Ras/Raf 신호화 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙(BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호화 억제제, 간세포 성장 인자 부류의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(예를 들어, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 AND AX39459) 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제;

(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들, [예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(아바스틴(Avastin)T) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO 01/32651의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240), 바탈라닙(PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248(수니티닙; WO 01/60814), 국제 특허 출원 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것들과 같은 화합물, 및 기타 기전에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노미드, 인테그린 avb3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];

(vi) 혈관손상제, 예컨대 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;

(vii) 안티센스 치료법, 예를 들어 상기 열거된 표적에 대한 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;

(viii) 유전자 치료법 접근법, 예를 들어 이상(aberrant) p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하기 위한 접근법, GDEPT(효소 전구약물 치료법에 대한 유전자) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균 니트로리덕타제 효소를 이용하는 접근법들, 및 화학요법 또는 방사선요법에 환자 내인성을 증가시키기 위한 접근법, 예컨대 다중 약물 내성 유전자 치료법; 및

(ix) 면역요법 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 체외 및 체내 접근법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4, 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨을 이용한 트랜스펙션, T 세포 에너지 감소를 위한 접근법, 사이토킨으로 트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 이용한 접근법, 사이토킨으로 트랜스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항유전자형 항체를 이용한 접근법.

투여

활성 화합물 또는 이 활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 전신적/말초적이든, 또는 원하는 작용의 위치에서는 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상에게 투여할 수 있으며, 이러한 투여 경로에는 경구(예를 들어, 섭취에 의해); 국소(예를 들어, 경피, 비내, 눈, 협측 및 설하 투여를 포함함); 폐(예를 들어, 입 또는 코를 통한, 예를 들어 에어로졸을 사용한 통기 또는 흡입 요법); 직장; 질; 비경구, 예를 들어 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 수막강내, 척수강내, 낭내, 낭하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내, 거미막하 및 흉골내를 비롯한 주사에 의한 비경구; 데포 임플란트, 예를 들어 피하 또는 근육내 데포 임플란트가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

대상은 진핵 생물, 동물, 척수 동물, 포유 동물, 설취류(예를 들어, 기니아 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과(예를 들어, 마우스), 개과(예를 들어, 개), 고양이과(예를 들어, 고양이), 말과(예를 들어, 말), 영장류, 시미안 원숭이과(예를 들어, 꼬리 긴 원숭이 또는 꼬리 짧은 원숭이), 몽키 원숭이(예를 들어, 명주 원숭이, 비비), 유인원(예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑우탕, 긴팔 원숭이), 또는 인간일 수 있다.

제제

활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하긴 하지만, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 활성 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 부형제, 희석제, 충진제, 완충제, 안정화제, 방부제, 활택제, 또는 해당 기술 분야의 당업자게 공지된 기타 물질 및 임의의 기타 다른 치료제 또는 예방제를 포함하는 약학적 조성물(예를 들어, 제제)로서 활성 화합물을 제공하는 것도 바람직하다.

그러므로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물, 및 상기 정의된 바와 같은 약학적 활성 화합물을 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 완충제, 보조제, 안정화제 또는 기타 물질과 함께 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.

본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 건전한 의료적 판단의 범위 내에 속하고, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증을 야기하는 일 없이 대상(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉한 채로 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익/유해 비의 범위에 상응하는, 화합물, 재료, 조성물, 및/또는 투약 형태에 관한 것이다. 각각의 담체, 부형제 등은 또한 제제의 기타 성분과 상용할 수 있다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.

적당한 담체, 부형제 등은 표준 약학 교과서, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990]에서 찾아볼 수 있다.

제제는 단위 투약 형태로 존재하는 것이 편리할 수 있으며, 이는 약학 기술에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 화합물과 배합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 양자 모두의 담체와 친밀하고 균일하게 배합한 후, 필요하다면 생성물을 형상화함으로써 제조된다.

제제는 액제, 용액제, 현탁제, 에멀젼, 엘릭시르, 시럽, 정제, 로젠지, 과립제, 산제, 캡슐, 샤세트, 환제, 앰플, 좌제, 페서리, 연고, 겔, 페이스트, 크림, 스프레이(spray), 미스트(mist), 폼, 로션, 오일, 볼러스, 지제(electuaries), 에어로졸의 형태일 수 있다.

경구 투여(예를 들어, 섭취에 의한 투여)에 적합한 제제는 불연속 유닛, 예를 들어 캡슐, 샤세트 또는 정제(이들 각각은 소정량의 화합물을 함유함)로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서; 볼러스로서; 지제로서; 페이스트제로서 제공될 수 있다.

정제는 통상적 수단, 예를 들어 압축 또는 성형에 의해, 임의적으로 하나 또는 그 이상의 보조 성분들을 사용하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는 자유 유동성 형태, 예를 들어 분말 또는 과립의 형태로 활성 화합물을, 임의적으로 하나 이상의 결합제(예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트라가칸트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스); 충진제 또는 희석제(예를 들어, 락토스, 미소결정질 셀룰로오스, 칼슘 히드로겐 포스페이트); 활택제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카); 붕해제(예를 들어, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스); 계면활성제 또는 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트); 및 보존제(예를 들어, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르빈산)와 함께 적당한 기기에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 희석제로 보습된 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계 중에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅 또는 스코링 처리할 수 있으며, 예를 들어 소정의 방출 프로필을 제공하기 위해 가변성 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 정제 내부 활성 화합물의 서방형 또는 방출 제어형을 제공하도록 제형될 수 있다. 정제에는 임의적으로 장용 코팅이 구비되어, 위 외의 장 일부에서 방출을 제공할 수 있다.

국소 투여(예를 들어, 경피, 비내, 눈, 협측 및 설하)에 적합한 제제는 연고, 크림, 현탁제, 로션, 산제, 용액제, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일로 제형될 수 있다. 대안적으로, 제제는 패치 또는 드레싱, 예를 들어 활성 화합물 및 임의적으로 하나 이상의 부형제 또는 희석제가 혼입된 붕대 또는 접착제 플래스터를 포함할 수 있다.

입에서의 국소 투여에 적합한 제제에는 향미 기제(flavoured basis), 일반적으로는 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가간트 중의 활성 화합물을 함유하는 로렌지제; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 기제 중의 활성 화합물을 함유하는 파스틸제(pastille); 및 적당한 액체 담체 내에 활성 화합물을 포함하는 구강 세정제가 포함된다.

눈에 대한 국소 투여에 적합한 제제에는 점안제가 포함되며, 여기에서 활성 화합물은 적당한 담체, 특히 활성 화합물에 적합한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁되어 있다.

비 투여에 적합한 제제(여기에서 담체는 고체임)에는 예를 들어 약 20 내지 약 500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 조질 분말이 포함되며, 그 분말은 코로 들어 마시는 방식으로, 즉 분말 용기에 코를 가깝게 대어 비강을 통하여 신속하게 흡입하는 방식으로 투여된다. 담체가, 예를 들어 비강 스프레이, 비강 액적, 또는 네뷸라이저 의한 에어로졸 투여에 적합한 액체인 적절한 제제에는 활성 화합물의 수성 또는 유성 용액제가 포함된다.

흡입 투여에 적합한 제제에는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적당한 추진제를 사용함으로써, 가압된 팩으로부터 에어로졸 스프레이로서 제공되는 것들이 포함된다.

피부를 통한 국소 투여에 적합한 제제에는 연고, 크림 및 에멀젼이 포함된다. 연고로 제형화된 경우, 활성 화합물은 임의적으로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용할 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물은 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제형화할 수 있다. 원할 경우, 크림 기제의 수성 상은, 예를 들어 적어도 약 30% w/w의 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실 기를 지니는 알콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소적 제제는 피부 또는 다른 병변 부위를 통한 활성 화합물의 흡수 또는 투과를 증강시키는 화합물을 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 피부 투과 증강제의 예에는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체가 포함된다.

국소용 에멀젼으로서 제제화되는 경우, 오일 상은 임의적으로 유화제(에멀건트로 알려지기도 함)를 포함할 수 있거나, 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일, 지방 및 오일 모두로 이루어진 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함되어 있다. 또한, 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 안정화제(들)를 갖거나 갖지 않는 유화제(들)는 소위 유화 왁스(emulsifying wax)를 구성하고, 왁스는 오일 및/또는 지방과 함께 크림 제제의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화성 연고 기제를 구성한다.

적합한 에멀건트(emulgent) 및 에멀젼 안정화제로는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다. 제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 화장품학적 특성을 달성하는가의 여부에 기초하는데, 이는 약학 에멀젼 제제에 사용되기 쉬운 대부분 오일 중의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮을 수 있기 때문이다. 그러므로, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터 누출되는 것을 피하기 위해서 적절한 점조도를 가지면서 기름지지 않고 염색되지 않으며 세정가능한 생성물이어야 한다. 직쇄형 또는 분지쇄형의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들어 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로 알려진 분지쇄형 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있지만, 상기 열거한 마지막 3개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 필요한 특성에 따라 단독으로 사용하거나 또는 조합하여 사용할 수 있다.

대안적으로, 고융점 지질, 예를 들어 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용될 수 있다.

직장 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적당한 기제를 지닌 좌제로서 제공될 수 있다.

질 투여에 적합한 제제는 활성 화합물 이외에 해당 기술 분야에 적절히 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.

비경구 투여(예를 들어, 피부, 피하, 근육내, 정맥내 및 경피내를 비롯한 주사에 의한 투여)에 적합한 제제에는 항산화제, 완충제, 보존제, 안정화제, 정균제 및 이 제제를 수용 대상의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성의 등장성 발열원 비함유 멸균 주사 용액제; 현탁화제 및 점증제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 현탁제; 및 화합물을 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 표적화되도록 설계된 리포좀 또는 기타 마이크로 미립자 시스템이 포함된다. 이러한 제제에 사용하기에 적합한 등장성 비히클의 예에는 염화 나트륨 주사액, 링거 용액 또는 유산 링거 주사액이 포함된다. 전형적으로, 용액제 중의 활성 화합물의 농도는 약 1 ng/ml 내지 약 10 μg/ml, 예를 들어 약 10 ng/ml 내지 약 1 μg/ml 이다. 제제는 단위-용량 밀봉 용기 또는 다중-용량 밀봉 용기, 예를 들어 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 단지 주사용 물만을 첨가하는 것을 필요로 하는 냉동-건조(동결건조)된 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용제 및 현탁제는 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다. 제제는 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 활성 화합물을 표적화하도록 설계된 리포좀 형태 또는 기타 마이크로 미립자 시스템의 형태일 수 있다.

용량

활성 화합물의 적절한 용량 및 활성 화합물을 함유하는 조성물의 용량은 환자에 따라 다를 수 있다는 점이 인식될 것이다. 최적 용량을 결정하는 것은 일반적으로 본 발명의 치료의 임의의 위험하거나 유해한 부작용에 대한 치료 효과의 수준의 균형을 맞추는 것을 수반할 것이다. 선택된 용량 수준은 특별한 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 조합하여 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 재료, 또한 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 신체 건강 상태 및 이전 병력을 비롯한 다양한 인자들에 좌우될 것이다. 화합물의 양 및 투여 경로는 궁극적으로는 전문의의 판단 하에 있지만, 일반적으로 용량은 상당한 유해하거나 해로운 부작용을 유발하지 않고 원하는 효과를 달성하는 작용 부위에서 국소적인 농도를 달성한다.

생체내 투여는 치료 과정 전반에 걸쳐 1회 용량으로 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들어, 적절한 간격 하에서의 분할 용량으로) 실시할 수 있다. 가장 유효한 투여 수단 및 용량을 결정하는 방법은 해당 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 치료법에 사용되는 제제, 치료법의 목적, 피처리 표적 세포 및 피치료 대상에 따라 달라진다. 단일 투여 또는 다중 투여가 수행될 수 있으며, 여기에서 용량 수준 및 패턴은 치료 전문의에 의해 선택된다.

일반적으로, 활성 화합물의 적당한 용량은 1일 대상 체중 kg 당 약 100 ㎍ 내지 약 250 mg의 범위 내이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 프로드러그 등인 경우, 투여량은 모체 화합물을 기준으로 하여 계산되고, 따라서 사용되는 실제 중량은 이에 비례하여 증가한다.

실시예

하기 실시예는, 본원에 기재되어 있는 바와 같이, 단지 본 발명을 예시할 목적으로 제시된 것으로, 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 한다.

약어

편의상, 많은 화학적 부분들은 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(nPr), 이소-프로필(iPr), n-부틸(nBu), t-부틸(tBu), n-헥실(nHex), 시클로헥실(cHex), 페닐(Ph), 비페닐(biPh), 벤질(Bn), 나프틸(naph), 메톡시(MeO), 에톡시(EtO), 벤조일(Bz) 및 아세틸(Ac)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 잘 알려진 약어들을 사용하여 나타내어진다.

편의상, 많은 화학 화합물은 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소-프로판올(i-PrOH), 메틸 에틸 케톤(MEK), 에테르 또는 디에틸 에테르(Et₂O), 아세트산(AcOH), 디클로로메탄(염화메틸렌, DCM), 트리플루오로아세트산(TFA), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란(THF) 및 디메틸술폭시드(DMSO)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 잘 알려진 약어들을 사용하여 나타내어진다.

일반적 실험 상세사항

화학물질을 알드리히 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company), 랑캐스터 신써시스 Ltd.(Lancaster Synthesis Ltd.) 및 아크로스 오르가닉스(Acros Organics)(피셔 사이언티픽 UK LTd.(Fisher Scientific UK Ltd.))로부터 구매하였다. THF를 나트륨/벤조페논으로부터 새로 증류하였다. 메탄올 및 에탄올을 마그네슘/요오드로부터 증류하였다. DCM를 오산화인으로 증류 건조시켰다. 아세톤을 수소화칼슘으로 증류 건조시켰다. 즉시 사용되지 않는 모든 용매들을 질소 하에 분자체(4Å, 3 내지 5 mm 비이드)에 저장하였다. 슈어실(SureSeal)^TM 병 내에 있는 무수 DMF를 알드리히로부터 수득하였다. 트리에틸아민을 수소화칼슘으로 증류 건조시켜, 질소 하에 수산화칼륨 상에 저장하였다.

박층 크로마토그래피(TLC)를, 알루미늄 시이트 상에 예비 코팅된 머크(Merck) 실리카 겔 60F₂₅₄를 이용하여 수행하였고, 이를 후속하여 단파(254 nm) 자외선을 이용하거나, 닌히드린 또는 황산, 그에 이어 바닐린으로 처리하여 가시화하였다. 다비실(Davisil) 실리카 겔(입도 40-63 μm)을 이용하여 중간 압력에서 '플래쉬' 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다.

스튜어트 사이언티픽(Stuart Scientific) SMP3 장치를 이용하여 융점을 결정하였고, 보정하지 않았다. 브루커 스펙트로스핀(Bruker Spectrospin) AC 300E 분광계(¹H 300 MHz 또는 ¹³C 75 MHz) 또는 브루커 스펙트로스핀 AC 500E 분광계(¹H 500 MHz 또는 ¹³C 125 MHz)를 이용하여, ¹H 및 ¹³C 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 수득하였다. 내부 표준으로서 잔류 용매 피크를 이용하여, 화학적 편이를 테트라메틸술폰의 백만분율(δ) 다운필드로 보고한다. 다원성(multiplicities)을 s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), m(multiplet), br(broad) 또는 이들의 조합으로 나타낸다. 양 또는 음 이온 전기분무 모드로 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 기기 운용을 이용하여 LC/MS 스펙트럼을 수득하였다. C18 칼럼(50×4.6 mm; 수펠코 디스커버리(Supelco Discovery) 또는 워터스 시메트리(Waters Symmetry)), 및 0.05% 포름산 및 메탄올(10 내지 90%)의 15분 구배 용출을 이용하여 분리를 달성하였다. 순 샘플로서 바이오-래드(Bio-Rad) FTS 3000MX 다이아몬드 ATR 상에 IR 스펙트럼을 기록하였다.

화합물은 질량 유도 LC-MS 시스템 또는 UV 유도 시스템을 이용하여 정제하였다.

질량 유도 LC-MS 시스템

이것은 Waters ZQ 질량 분광계, Waters 600 펌프 및 Waters 2700 샘플 제어기를 사용한다. 이동상 A - 수 중 0.1% 포름산, 미동상 B - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, 유량 20 ml/분, 구배: 15 분에 걸쳐 5% B 내지 75% B, 이어서 1 분에 걸쳐 100% B, 1 분 동안 유지. 컬럼: Phenomenex Gemini C18, 5 ㎛, 110A, Aixa, 20.50 mm × 21.2 mm.

UV-유도 시스템

이것은 Gilson 305 및 306 펌프, Gilson 155 uv/vis 검출기, Gilson 215 주입기/수집기를 사용한다. 이동상 A - 수 중 0.1% 포름산, 이동상 B - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, 유량 6 ml/분, 구배: 3 분 동안 10% B, 이어서 16 분에 걸친 95% B, 5 분 동안 유지. 컬럼: Hichrom ACE 5 ㎛ C18.250 mm × 10 mm.

마이크로파 합성

반응은 로버트 팔을 지닌 Personal Chemistry(상표명) Emtys Optimiser 마이크로파 합성 유닛을 이용하여 실시하였다. 전력 범위는 2.45 GHz에서 0-300 W이었다. 압력 범위 0-20 bar; 온도 증가 2-5℃/sec; 온도 범위 60-250℃.

주요 중간체의 합성

(a) 1-브로모-4-메톡시-디벤조티오펜(B)의 합성

빙초산(300 mL) 중의 4-메톡시-디벤조티오펜(A)(16.7 g, 75.00 mmol)의 현탁액에 빙초산(10 mL) 중의 브롬 용액(4.08 mL, 75.00 mmol)을 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 추가의 0.5 시간 후, 반응 혼합물을 물(1 L)에 부어 넣고, 15 분 후에 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄(200 mL) 중에 용해시킨 후, 10% 중탄산나트륨 용액(1 × 50 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 MgSO₄로 여과시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하여 1-브로모-4-메톡시-디벤조티오펜(B)을 버프(buff) 무색 고체로서 21.6 g(95%) 수율로 생성하였고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

(b) 1-클로로-디벤조티오펜-4-올(C)

1-브로모-4-메톡시-디벤조티오펜(B)(41.045 g, 0.14 mol)을 함유하는 플라스크에 피리딘 히드로클로라이드(0.50 kg, 4.35 mol)를 일부 첨가하였다. 그 용융물을 48 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물(2 L)에 부어 넣었다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 디클로로메탄(0.50 L)에 재용해시킨 후, 수성 HCl(1M, 50 mL), 물(50 mL) 및 포화 염수 용액(50 mL)으로 연속 세척하고, MgSO₄로 건조시키며, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 용출제로서 디클로로메탄:헥산(10:1)을 사용하는 SiO₂ 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1-클로로-디벤조티오펜-4-올(4.40 분, [M-H] 233.4)을 담갈색 고체로서 13.47 g(41%)으로 산출하였다.

(c) 트리플루오로-메탄설폰산 1-클로로-디벤조티오펜-4-일 에스테르(D)

무수 테트라히드로푸란(18 mL) 중의 1-클로로-디벤조티오펜-4-올(0.669 g, 2.850 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.394 g, 2.850 mmol)을 첨가하고, 이어서 N-페닐-비스(트리플루오로메탄 설폰아미드)(1.02 g, 2.85 mmol)을 일부 연속 첨가하였다., 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파 방사선으로 120℃에서 6 분 동안 처리하였다. 이때, 추가 량의 N-페닐-비스(트리플루오로메탄 설폰아미드)(0.20 g, 0.56 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 다시 마이크로파 방사선으로 120℃에서 6 분 동안 처리하였다. 용출제로서 디클로로메탄:헥산(10:1)을 사용하는 SiO₂ 플래쉬 크로마토그래피로 형성된 오일을 처리하여, 트리플루오로-메탄설폰산 1-클로로-디벤조티오펜-4-일 에스테르(6.56 분)을 투명 오일로서 1.00 g(95%)로 산출하였다.

(d) 8-(1-클로로-디벤조티오펜-4-일)-2-모르폴린-4-일-크로멘-4-온(F)

무수 아세토니트릴(18 mL) 중의 트리플루오로-메탄설폰산 1-클로로-디벤조티오펜-4-일 에스테르(D)(0.513 g, 1.40 mmol) 및 2-모르폴린-4-일-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-크로멘-4-온(E)(0.625 g, 1.75 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.580 g, 4.20 mmol)을 일부 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파 방사선으로 150℃에서 10 분 동안 처리하였다. 미정제 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 용출제로서 메탄올:에틸 아세테이트(20:1)를 사용하는 SiO₂ 플래쉬 크로마토그래피로 형성된 오일을 처리하여 8-(1-클로로-디벤조티오펜-4-일)-2-모르폴린-4-일-크로멘-4-온(F)(4.91 분, [M + H] 448.1)을 진한 베이지색 고체로서 0.535 g(84%)로 산출하였다.

실시예 1

무수 톨루엔(2 mL) 중의 8-(1-클로로-디벤조티오펜-4-일)-2-모르폴린-4-일-크로멘-4-온(F)(0.032 g, 0.071 mmol)의 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(0.026 g, 0.351 mmol)을 일부 첨가하고, 필요한 아민(0.286 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센(0.002 g, 0.004 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.006 g, 0.004 mmol)을 일부 각각 연속하여 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파 방사선으로 130℃에서 2 분 동안 처리하였다, 이 형성된 용액은 디클로로메탄/메탄올 세척액을 구비한 SPE 실리카 카트리지를 통해 여과하고, 이어서 HPLC를 통해 정제 처리하였다.

실시예 2

(a) 4-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H-크로멘-8-일)-디벤조티오펜-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1c)

무수 1,4-디옥산(5 mL) 중의 8-(1-클로로-디벤조티오펜-4-일)-2-모르폴린-4-일-크로멘-4-온(F)(0.447 g, 1.00 mmol)의 용액에 인산칼륨(0.636 g, 3.00 mmol)을 첨가하고, 이어서 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.029 g, 0.050 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.012 g, 0.050 mmol) 및 tert-부틸 1-피페라진-카르복실레이트(0.373 g, 2.00 mmol)를 일부 각각 연속하여 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파 방사선으로 150℃에서 20 분 동안 처리하였다. 이 형성된 용액은 디클로로메탄"메탄올(10:1)의 용액으로 용출시키는 실리카 플라그를 통해 여과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 형성된 오일은 용출제로서 디클로로메탄:메탄올(20:1 내지 5:1)을 사용하는 SiO₂ 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H-크로멘-8-일)-디벤조티오펜-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.28 분, [M + H] 598.4)를 갈색 고체로서 0.397 g(66%)으로 산출하였다.

(b) 2-모르폴린-4-일-8-(1-피페라진-1-일-디벤조티오펜-4-일)-크로멘-4-온(1a)

무수 디클로로메탄(100 mL) 중의 4-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H-크로멘-8-일)-디벤조티오펜-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1c)(100%로 추정된 것, 1.00 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(20 mL)을 일부 첨가하였다. 48 시간 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 추가 3 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 포화 중탄산나트륨 수용액을 pH가 7에 도달할 때까지 첨가하여 켄칭 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄(3 × 15 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO₄로 건조시키며, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 담갈색 폼을 생성하였다. 용출제로서 디클로로메탄:메탄올(10:1)을 사용하는 SiO₂ 플래쉬 크로마토크래피로 정제하여, 2-모르폴린-4-일-8-(1-피페라진-1-일-디벤조티오펜-4-일)-크로멘-4-온(1a)(rf 0.25, 10% MeOH)(2.86 분, [M + H] 498.5)을 버프 고체로서 0.688 g(70%)로 산출하였다.

(c) 라이브어리 합성(2a-g)

무수 디클로로메탄(2 mL) 중의 2-모르폴린-4-일-8-(1-피페라진-1-일-디벤조티오펜-4-일)-크로멘-4-온(0.020 g, 0.040 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.140 mL, 0.800 mmol)을 첨가하고, 필요한 알킬 브로마이드(0.400 mmol)를 일부 각각 첨가하였다. 반응이 진행되지 않는 경우, 반응 온도를 50℃로 증가시키고, 반응이 그래도 여전히 진행되지 않는 경우, 탄산세슘(0.141 g, 0.400 mmol)을 일부 첨가하였다. 일단 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄:메탄올 세척액을 구비한 SPE 실리카 카트리지를 통해 여과시킨 후, HPLC를 통해 정제 처리하였다.

실시예 3

라이브어리 합성(3a-b)

무수 디클로로메탄(2 mL) 중의 2-모르폴린-4-일-8-(1-피페라진-1-일-디벤조티오펜-4-일)-크로멘-4-온(1a)(0.050 g, 0.050 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5 mL, 과량)을 일부 첨가하고, 이어서 적당한 설포닐 클로라이드(0.050 mmol)을 일부 첨가하였다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄/메탄올 세척액을 구비한 SPE 실리카 카트리지를 통해 여과시키고, 이어서 HPLC를 통해 정제 처리하였다.

생물학적 실시예

DNA-PK 억제

생체외 DNA-PK에 대한 화합물의 억제 작용을 평가하기 위해, 하기 검정을 이용함으로써 IC₅₀ 값을 구하였다.

포유동물 DNA-PK(500 ng/ml)을, Q-세파로스, S-세파로스 및 헤파린 아가로스를 이용하는 크로마토그래피를 수행하여, HeLa 세포 핵 추출물로부터 단리하였다(Gell, D. 및 Jackson S. P., Nucleic Acids Res. 27:3494-3502 (1999)). 폴리프로필렌 96웰 플레이트에서, 25 mM Hepes(pH 7.4), 12.5 mM MgCl₂, 50 mM KCl, 1 mM DTT, 10% 글리세롤, 0.1% NP-40 및 1 mg의 기질 GST-p53N66(글루타티온 S-트랜스퍼라제에 융합된 인간 야생형 p53의 아미노 말단의 66 아미노산 잔기)를 함유하는 완충액 내, 40 μl을 최종 체적으로 하여, DNA-PK(250 ng) 활성을 30℃에서 측정하였다. 검정 믹스에, 다양한 농도의 억제제(최종 농도 1%의 DMSO 내)를 첨가하였다. 10분간 인큐베이션한 후, ATP를 첨가하여, 30량체 이중 나선의 DNA 올리고뉴클레오티드(최종 농도: 0.5 ng/ml)와 함께 50 μM의 최종 농도를 제공하였고, 이로써 반응이 개시되었다. 1시간 쉐이킹한 후, 150 μl의 인산염 완충 염수(PBS)를 반응물에 첨가하였고, 이어서 5 μl를 웰 당 45 μl의 PBS를 함유하는 96웰 불투명 백색 플레이트에 옮겼고, 거기에서 GSTp53N66 기질을 1시간 동안 웰에 결합시켰다. DNA-PK에 의해 나타나는 p53의 세린 15 잔기에서의 인산화 이벤트를 검출하기 위해, p53 포스포세린-15 항체(세포 신호화 기술)를 기본 ELISA 절차에 사용하였다. 이어서, 항-토끼 HRP 접합 2차 항체(피어스(Pierce))를 ELISA에 이용한 후, 화학발광 시약(NEN 르네상스(NEN Renaissance))을 첨가하여, 탑카운트(TopCount) NXT(팩커드(Packard))를 통한 화학발광 계수로써 측정되는 신호를 검출하였다.

이어서, 각 화합물에 대한 효소 활성을 하기 방정식을 이용하여 계산한다:

억제율 % = 100 - [(미지의 cpm - 평균 음의 cpm)×100/(평균 양의 cpm - 평균 음 cpm)]

결과가 IC₅₀ 값(효소 활성의 50%가 억제되는 농도)으로 하기 논의된다. 이는 상이한 농도 범위에 걸쳐, 통상적으로는 10 μM 내지 0.001 μM에서 구해진다. 그러한 IC₅₀ 값은, 증가된 화합물 효능(potency)을 확인하기 위한 비교 값으로 사용된다.

생존 증강비(survival enhancement ratio: SER)

생존 증강비(SER)는 비조사 대조군 세포 대비, 2 그레이(Gray) 조사 후에 DNA-PK 억제제에 의해 나타나는 세포 사멸 증강의 비이다. DNA-PK 억제제를 25, 50, 100 및/또는 500 nM의 고정 농도로 사용하였다. 1 Gy/분의 용량 속도로 팍시트론(Faxitron) 43855D 기기에 의해 복사를 전달하였다. 2 그레이 조사에서의 SER을 하기 식으로부터 계산하였다:

SER = [(DNA-PK 억제제의 존재 하에서의 세포 생존율)/(대조군 세포의 세포 생존율)]×[(IR 후의 세포 생존율)/(DNA-PK 억제제의 존재 하에서의 IR 후의 세포 생존율)]

세포 사멸 정도를 표준 클론원성 생존율 검정법에 의해 모니터하였다. 간략히, 조직 배양액 처리 6-웰 플레이트에 HeLa 세포를 적절한 농도로 접종하여, 웰 당 100-200 콜로니를 수득하였고, 이를 다시 인큐베이터에 넣어, 세포가 부착되도록 하였다. 4시간 후, 화합물 또는 비히클 대조군을 세포에 첨가하였다. 이어서, 세포를 억제제의 존재 하에 1시간 동안 인큐베이션한 후, 팍시트론 43855D 캐비넷 X-선 기기를 이용하여 2 그레이를 조사하였다. 이어서, 세포를 추가 16시간 동안 인큐베이션한 후, 매질을 DNA-PK 억제제의 부재 하에 새 매질로 교체하였다. 8일 후, 형성된 콜로니를 고정하고, 김사(Giemsa)(시그마(Sigma)(영국 풀 소재)로 염색하였고, 자동화 콜로니 계수기(옥스포드 옵트로닉스 리미티드(Oxford Optronics Ltd.)(영국 옥스포드 소재))를 이용하여 스코어링하였다. 데이터를 상기와 같이 계산하였다.

결과

시험된 모든 화합물은 약 0.5 μM 미만의 IC₅₀를 나타내었다. 다음의 화합물: 1a, 1b, 1d, 1e, 1f, 1g, 1n, 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2m, 2n, 2o, 3a, 3b은 0.05 μM 미만의 평균 IC₅₀를 나타내었다.

화합물의 평균 IC₅₀은 하기의 표에 기재하였다.

다음의 화합물: 1a, 1b, 1d, 1f, 1g, 1n, 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2h, 2j, 2l, 2m, 2n, 2o는 100 nM에서 1.5 이상의 SER을 나타내었다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물:

상기 식 중에서,
R¹ 및 R²는 수소, 임의로 치환된 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-2O 아릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 4 내지 8개 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
X는 CH 또는 N이며;
n은 1 또는 2이고;
R^C1 및 R^C2는 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되며;
X가 N일 때, R^x는 H, 및 임의로 치환된 C_1-7 알킬, C_3-20 헤테로시클릴, C_5-20 아릴, 아실, 에스테르, 아미도 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X가 CH일 때, R^x는 H, 및 임의로 치환된 C_1-7 알킬, C_3-20 헤테로시클릴, C_5-20 아릴, 아실, 에스테르, 아미도, 설포닐, 아미노 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 N인 화합물.
제3항에 있어서, R^X는 H, 및 임의로 치환된 C_1-7 알킬, C_5-20 아릴, 아실, 에스테르 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제4항에 있어서, R^X는 H, 및 임의로 치환된 C_1-7 알킬 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH인 화합물.
제6항에 있어서, R^X가 C_3-20 헤테로시클릴 또는 아실인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^C1 및 R^C2가 둘 다 수소인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹ 및 R²는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
제9항에 있어서, R¹ 및 R²는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 티아졸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하는 것인 화합물.
제10항에 있어서, R¹ 및 R²는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 모르폴리노를 형성하는 것인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
DNA-PK의 억제에 의해 경감되는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, DNA-PK의 억제에 의해 경감되는 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
생체외 또는 생체내 DNA-PK를 억제하는 방법으로서,
세포를 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.