CN101754964A - Dna pk抑制剂 - Google Patents

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CN101754964A CN200880024849A CN200880024849A CN101754964A CN 101754964 A CN101754964 A CN 101754964A CN 200880024849 A CN200880024849 A CN 200880024849A CN 200880024849 A CN200880024849 A CN 200880024849A CN 101754964 A CN101754964 A CN 101754964A
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马克·杰夫瑞·休默索恩
基思·埃伦·米尼尔
克里斯丁·萨拉·贝利
黑瑟尔·玛丽·艾伦·杜根
西尔维·戈麦斯
尼尔·莫里森·巴尔·马丁
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Cancer Research Technology Ltd
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Kudos Pharmaceuticals Ltd
Cancer Research Technology Ltd
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Abstract

式(I)的化合物：
Figure 200880024849.5_AB_0
，其中：R1和R2独立地选自氢、任选取代的C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，或者可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的具有4～8个环原子的杂环；X是CH或N；n是1或2；RC1和RC2独立地选自H和甲基；当X是N时，RX选自H和任选取代的C1-7烷基、C3-20杂环基、C5-20芳基、酰基、酯基、酰氨基和磺酰基；以及当X是CH时，RX选自H和任选取代的C1-7烷基、C3-20杂环基、C5-20芳基、酰基、酯基、酰氨基、磺酰基、氨基和醚基。根据式(I)的化合物是DNA-PK抑制剂，用于治疗肿瘤和逆转录病毒介导的疾病。

Description

DNA PK抑制剂
本发明涉及起DNA-PK抑制剂作用的化合物、它们的用途和合成。
DNA依赖的蛋白激酶(DNA-PK)是与DNA结合而活化的核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。生物化学和基因资料显示该激酶由称作DNA-PKcs的大催化亚单位和称作Ku的调节成分组成。已经表明DNA-PK是DNA双链断裂(DSB)修复机构和V(D)J重组机构的关键成分。此外，近期工作已经将DNA-PK成分纳入到多种其他过程中，包括调节染色质结构和端粒维持(Smith，G.C.M.和Jackson，S.P.，Genes and Dev.，13，916-934(1999))。
DNA DSB被认为是细胞可能遇到的最致命的损伤。为了防止DNA DSB导致的严重威胁，真核细胞演化了若干机理来介导它们的修复。在高级真核细胞中，这些机理中占主导地位的是DNA非同源末端连接(NHEJ)，也称作非常规重组。DNA-PK在该途径中起重要作用。已经证实体外和体内都具有增强的DNA-PK活性，并且与肿瘤细胞对IR和双官能烷化剂的抵抗性联系起来(MullerC.等，Blood，92，2213-2219(1998)，Sirzen F.等，Eur.J.Cancer，35，111-116(1999))。因此，增强的DNA-PK活性被认为是细胞和肿瘤抵抗机理。因此，用小分子抑制剂抑制DNA-PK可以证实在过表达被认为是抵抗机理的肿瘤中是有效的。
之前还曾发现PI 3-激酶抑制剂LY294002：
Figure G2008800248495D00011
能够在体外抑制DNA-PK功能(Izzard，R.A.等，Cancer Res.，59，2581-2586(1999))。LY294002对DNA-PK的IC50(50％的酶活性损失时的浓度)是～1μM，与PI 3-激酶相同。此外，还表明LY294002也能够微弱地使细胞对IR的作用敏化(Rosenzweig，K.E.等，Clin.Cancer Res.，3，1149-1156(1999))。
WO 03/024949描述了多类用作DNA-PK抑制剂的化合物，包括具有如下通式结构的2-氨基-色烯-4-酮：
Figure G2008800248495D00021
其中，
Figure G2008800248495D00022
是一个实例。该化合物表现出10-12nM的IC50和1.3的SER(方法如下所示)。
WO 2006/032869描述了用作DNA-PK抑制剂的化合物，包括具有如下通式的2-氨基-色烯-4-酮：
Figure G2008800248495D00023
其中：
Q表示-NH-C(＝O)-或-O-，Y是任选取代的C1-5烯基，X选自H或硫醚或氨基。
如果将DNA-PK介入到DNA修复过程中，并且小分子抑制剂已经表明在培养液中放射性敏化和化学敏化哺乳动物细胞，特异性的DNA-PK抑制性药物的应用将作为增强癌症化学治疗和放射性治疗的功效的药剂。DNA-PK抑制剂还可以用于治疗逆转录病毒介导的疾病。例如，已经表明DNA-PK活性的损失严重抑制逆转录病毒整合过程(Daniel R等，Science，284，644-7(1999))。
本发明的发明人已经发现具有类似的或者改进的DNA-PK抑制水平同时具有用作活性药物的其他有用性质的其他化合物，特别是改进的溶解度和细胞功效。本发明的一些化合物还表现出在含水介质中和在磷酸盐缓冲溶液中的良好的溶解度-提高的溶解度在配制用于儿科的通过IV途径施用或者用于口服制剂(例如液体和小片剂形式)的化合物中是有用的。可以增强本发明的化合物的口服生物利用度。
因此，本发明的第一方面提供式I的化合物：
Figure G2008800248495D00031
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、任选取代的C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，或者可以与它们连接的氮原子一起形成具有4～8个环原子的任选取代的杂环；
X是CH或N；
n是1或2；
RC1和RC2各自独立地选自H和甲基；
当X是N时，RX选自H和任选取代的C1-7烷基、C3-20杂环基、C5-20芳基、酰基、酯基、酰氨基和磺酰基；以及
当X是CH时，RX选自H和任选取代的C1-7烷基、C3-20杂环基、C5-20芳基、酰基、酯基、酰氨基、磺酰基、氨基和醚基。
本发明的第二方面提供包含第一方面的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物。
本发明的第三方面提供第一方面的化合物在治疗方法中的用途。
本发明的第四方面提供第一方面的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗通过抑制DNA-PK而缓解的疾病。本发明的第四方面还提供第一方面的化合物在治疗通过抑制DNA-PK而缓解的疾病的治疗方法中的用途。
优选的是，在第四方面中，与PI 3-激酶和/或ATM相比，第一方面的化合物选择性抑制DNA-PK的活性。选择性是一个重要问题，因为其他PI 3-激酶家族成员的抑制可能导致与这些酶的功能损失相关的不希望的副作用。
具体地，在本发明的第四个方面中，所述化合物可以：
(a)用作癌症治疗辅助剂的药物或者用于制备用作癌症治疗辅助剂的药物，或者用于增强电离辐射或化学治疗剂治疗肿瘤细胞的功效；或
(b)用来治疗逆转录病毒介导的疾病，或者用来制备治疗逆转录病毒介导的疾病的药物。
本发明的另一方面提供如这里所述的活性化合物在人体或动物体的治疗方法中的用途，优选为药物组合物形式。
本发明的再一方面提供一种在体外或在体内抑制DNA-PK的方法，包括使细胞与有效量的本文所述的活性化合物接触。
定义
C1-7烷基：本文所用的术语“C1-7烷基”是指通过从具有1～7个碳原子的C1-7烃化合物中去除氢原子所获得的一价基团，其可以是脂肪族的或脂环族的或其组合，并且其可以是饱和的、部分不饱和的或者完全不饱和的。
饱和直链C1-7烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基。
饱和支链C1-7烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基。
饱和脂环族C1-7烷基(也称为“C3-7环烷基”)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以及取代的基团(例如包含这些基团的基团)，如甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、二甲基环丁基、甲基环戊基、二甲基环戊基、甲基环己基、二甲基环己基、环丙基甲基和环己基甲基。
具有一个或多个碳-碳双键的不饱和C1-7烷基(也称为“C2-7烯基”)的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基，-CH＝CH2)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基、戊烯基和己烯基。
具有一个或多个碳-碳三键的不饱和C1-7烷基(也称为“C2-7炔基”)的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。
具有一个或多个碳-碳双键的不饱和脂环族(碳环)C1-7烷基(也称为“C3-7环烯基)的实例包括但不限于诸如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基的未取代基团以及诸如环丙烯基甲基和环己烯基甲基的取代基团(例如含有这些基团的基团)。
C3-20杂环基：本文所用的术语“C3-20杂环基”是指从C3-20杂环化合物的环原子上除去氢原子而获得的一价基团，所述化合物具有一个环、或两个或多个环(例如螺环、稠环、桥环)，并且具有3～20个环原子，其中1～10个是环杂原子，并且其中所述一个或多个环的至少一个是杂环。优选地，每个环具有3～7个环原子，其中1～4个是环杂原子。环杂原子可以优选地选自O、N、S和P。“C3-20”表示环原子，无论是碳原子还是杂原子。
具有一个氮环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于衍生自以下化合物的基团：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异噁唑)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶和氮杂
Figure G2008800248495D00051
具有一个氧环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于衍生自以下化合物的基团：环氧乙烷、环氧丙烷、氧杂环戊烷(四氢呋喃)、氧杂环戊二烯(二氢呋喃)、噁烷(四氢吡喃)、二氢吡喃、吡喃(C6)和氧杂
Figure G2008800248495D00052
取代的C3-20杂环基的实例包括环形的糖，例如呋喃糖和吡喃糖，例如包括核糖、来苏糖、木糖、半乳糖、蔗糖、果糖和阿拉伯糖。
具有一个硫环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于衍生自以下化合物的基团：硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷(四氢噻吩)、硫杂环己烷(四氢噻喃)和硫杂环庚烷。
具有两个氧环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于衍生自以下化合物的基团：二氧杂环戊烷、二氧杂环己烷和二氧杂环庚烷。
具有两个氮环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于衍生自以下化合物的基团：咪唑烷、吡唑烷(重氮烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)和哌嗪。
具有一个氮环原子和一个氧环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于衍生自以下化合物的基团：四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪和噁嗪。
具有一个氧环原子和一个硫环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于衍生自以下化合物的基团：氧硫杂环戊烷和氧硫杂环己烷(噻噁烷)。
具有一个氮环原子和一个硫环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于衍生自以下化合物的基团：噻唑啉、噻唑烷和硫代吗啉。
C3-20杂环基的其他实例包括但不限于噁二嗪和噁噻嗪。
另外带有一个或多个氧(＝O)基的杂环基的实例包括但不限于衍生自以下化合物的基团：
C5杂环，例如呋喃酮、吡喃酮、吡咯烷酮、吡唑啉酮、咪唑烷酮、噻唑酮和异噻唑酮；
C6杂环，例如哌啶酮、哌啶二酮、哌嗪酮、哌嗪二酮、哒嗪酮和嘧啶酮(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)以及巴比妥酸；
稠合杂环，例如羟吲哚、羟基嘌呤(例如鸟嘌呤)、苯并噁噻唑啉酮、苯并吡喃酮(例如香豆素)；
环酐(-C(＝O)-O-C(＝O)-在环中)，包括但不限于马来酸酐、琥珀酸酐和戊二酸酐；环碳酸酯(-O-C(＝O)-O-在环中)，例如乙二醇碳酸酯和1，2-丙二醇碳酸酯；酰亚胺(-C(＝O)-NR-C(＝O)-在环中)，包括但不限于琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、苯二酰亚胺和戊二酰亚胺；
内酯(环酯，-O-C(＝O)-在环中)，包括但不限于β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯(2-哌啶酮)和ε-己内酯；
内酰胺(环酰胺，-NR-C(＝O)-在环中)，包括但不限于β-丙内酰胺、γ-丁内酰胺(2-吡咯烷酮)、δ-戊内酰胺和ε-己内酰胺；
环氨基甲酸酯(-O-C(＝O)-NR-在环中)例如2-噁唑烷酮；
环脲(-NR-C(＝O)-NR-在环中)，例如2-咪唑烷酮和嘧啶-2，4-二酮(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)。
C5-20芳基：本文所用的术语“C5-20芳基”是指从C5-20芳族化合物的芳环原子上除去氢原子而获得的一价基团，所述化合物具有一个环、或两个或多个环(例如，稠合的)，并且具有5～20个环原子，以及其中所述一个或多个环的至少一个是芳环。优选地，每个环具有5～7个环原子。
环原子可以都是碳原子，例如在“碳芳基”中，在这种情况下，所述基团可以方便地称作“C5-20碳芳基”基团。
不含有环杂原子的C5-20芳基(即C5-20碳芳基)的实例包括但不限于衍生自以下化合物的基团：苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)。
包含稠环(其中一个不是芳环)的芳基的实例包括但不限于衍生自茚和芴的基团。
作为替代方案，环原子可以包括一个或多个杂原子，包括但不限于氧、氮和硫，如在“杂芳基”中。在这种情况下，所述基团可以方便地称作“C5-20杂芳基”基团，其中“C5-20”指环原子，无论是碳原子还是杂原子。优选地，每个环含有5～7个环原子，其中0～4个环原子是环杂原子。
C5-20杂芳基的实例包括但不限于衍生自以下化合物的C5杂芳基：呋喃(氧杂环戊二烯)、噻吩(硫杂环戊二烯)、吡咯(氮杂环戊二烯)、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑和噁三唑；和衍生自以下化合物的C6杂芳基：异噁嗪、吡啶(吖嗪)、哒嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)、三嗪、四唑和噁二唑(呋咱)。
包含稠环的C5-20杂环基(其中有一些是C5-20杂芳基)的实例包括但不限于衍生自以下化合物的C9杂环基：苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并噻吩、苯并咪唑；衍生自以下化合物的C10杂环基：喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉；衍生自以下化合物的C13杂环基：咔唑、二苯并噻吩、二苯并呋喃；衍生自以下化合物的C14杂环基：吖啶、呫吨、吩噁噻(phenoxathiin)、吩嗪、吩噁嗪、吩噻嗪。
上述C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基(无论是单独的还是其他取代基的一部分)自身可以任选被一个或多个选自它们自己和下面所列的其他取代基的基团取代。
卤基：-F、-Cl、-Br和-I。
羟基：-OH。
醚基：-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基(也称作C1-7烷氧基，如下所述)、C3-20杂环基(也称作C3-20杂环氧基)或C5-20芳基(也称作C5-20芳氧基)，优选C1-7烷基。
C1-7烷氧基：-OR，其中R是C1-7烷基。C1-7烷氧基的实例包括但不限于-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)和-OC(CH3)3(叔丁氧基)。
氧基(酮、-酮)：＝O。含有作为取代基的氧基(＝O)的环状化合物和/或基团的实例包括但不限于碳环，例如环戊酮和环己酮；杂环，例如吡喃酮、吡咯烷酮、吡唑酮(pyrazolone)、吡唑啉酮(pyrazolinone)、哌啶酮、哌啶二酮、哌嗪二酮和咪唑烷酮；环酐，包括但不限于马来酸酐和琥珀酸酐；环碳酸酯，例如丙二醇碳酸酯；酰亚胺，包括但不限于琥珀酰亚胺和马来酰亚胺；内酯(环酯，-O-C(＝O)-在环中)，包括但不限于β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯和ε-己内酯；和内酰胺(环酰胺，-NH-C(＝O)-在环中)，包括但不限于β-丙内酰胺、γ-丁内酰胺(2-吡咯烷酮)、δ-戊内酰胺和ε-己内酰胺。
亚氨基(亚胺)：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。
甲酰基(醛、甲醛)：-C(＝O)H。
酰基(酮)：-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如C1-7烷基(也称作C1-7烷基酰基或C1-7烷酰基)、C3-20杂环基(也称作C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(也称作C5-20芳基酰基)，优选C1-7烷基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基，苯酮)。
羧基(羧酸)：-COOH。
酯(羧酯，羧酸酯，氧羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
酰基氧基(反向酯(reverse ester))：-OC(＝O)R，其中R是酰基氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰基氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
酰氨基(氨基甲酰基，氨甲酰基、氨基羰基、甲酰胺)：-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2各自独立地是对氨基所定义的氨基取代基。氨酰基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环结构的氨酰基，例如在哌啶羰基、吗啉代羰基、硫吗啉代羰基和哌嗪羰基中那样。
酰基酰氨基(酰氨基)：-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基，R2是酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。酰氨基的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起形成环状结构，例如在琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和邻苯二甲酰亚氨基中那样：
Figure G2008800248495D00101
琥珀酰亚氨基    马来酰亚氨基    邻苯二甲酰亚氨基
酰基脲基：-N(R1)C(O)NR2C(O)R3，其中R1和R2独立地是脲基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。R3是对酰基基团所定义的酰基。酰基脲基的实例包括但不限于-NHCONHC(O)H、-NHCONMeC(O)H、-NHCONEtC(O)H、-NHCONMeC(O)Me、-NHCONEtC(O)Et、-NMeCONHC(O)Et、-NMeCONHC(O)Me、-NMeCONHC(O)Et、-NMeCONMeC(O)Me、-NMeCONEtC(O)Et和-NMeCONHC(O)Ph。
氨酯基：-NR1-C(O)-OR2，其中R1是如对氨基基团所定义的氨基取代基，R2是如对酯基基团所定义的酯基。氨酯基的实例包括但不限于-NH-C(O)-O-Me、-NMe-C(O)-O-Me、-NH-C(O)-O-Et、-NMe-C(O)-O-叔丁基和-NH-C(O)-O-Ph。
硫代酰氨基(硫代氨基甲酰基)：-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如对氨基基团所定义的。酰氨基的实例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
四唑基：含有四个氮原子和一个碳原子的五元芳环，
氨基：-NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，例如氢、C1-7烷基(也称作C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基，或者，在“环状”氨基的情况下，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成含有4～8个环原子的杂环。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环氨基的实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫吗啉代。
亚氨基：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基。
脒基：-C(＝NR)NR2，其中每个R是脒基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基。脒基的实例是-C(＝NH)NH2。
肼基甲酰基(肼基羰基)：-C(O)-NN-R1，其中R1是氨基取代基，如对氨基基团所定义的。连氮基的实例包括但不限于-C(O)-NN-H、-C(O)-NN-Me、-C(O)-NN-Et、-C(O)-NN-Ph和-C(O)-NN-CH2-Ph。
硝基：-NO2。
亚硝基：-NO。
叠氮基：-N3。
氰基(腈)：-CN。
异氰基：-NC。
氰氧基：-OCN。
异氰氧基：-NCO。
氰硫基(硫氰酸基)：-SCN。
异氰硫基(异硫氰酸基)：-NCS。
巯基(硫羟基、氢硫基)：-SH。
硫醚基(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如C1-7烷基(也称作C1-7烷硫基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。C1-7烷硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
二硫醚基：-SS-R，其中R是二硫醚取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基(此处也称作C1-7烷基二硫醚基)。C1-7烷基二硫醚基的实例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。
砜基(磺酰基)：-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。砜基的实例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲烷磺酰基、甲磺酰基)、-S(＝O)2CF3(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH3、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺酰基)、-S(＝O)2CH2CF3(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)2Ph(苯磺酰基)、4-甲基苯基磺酰基(对甲苯磺酰基)、4-溴苯基磺酰基(对溴苯磺酰基)和4-硝基苯基(对硝基苯磺酰基)。
硫肟基(sulfine)(亚磺酰基、亚砜基)：-S(＝O)R，其中R是硫肟取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。硫肟基的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
磺酰基氧基：-OS(＝O)2R，其中R是磺酰基氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰基氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)2CH3和-OS(＝O)2CH2CH3。
亚磺酰基氧基：-OS(＝O)R，其中R是亚磺酰基氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酰基氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3。
磺酸氨基：-NR1S(＝O)2OH，其中R1是氨基取代基，如对氨基基团所定义的。磺酸氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2OH和-N(CH3)S(＝O)2OH。
亚磺酰氨基：-NR1S(＝O)R，其中R1是氨基取代基，如对氨基基团所定义的，R是亚磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。
氨磺酰基：-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如对氨基基团所定义的。氨磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2和-S(＝O)NHPh。
磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是如对氨基基团所定义的氨基取代基，R是磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。一种特殊类型的磺酰氨基基团是衍生自磺内酰胺的那些，在这些基团中，R1和R中的一个是C5-20芳基，优选苯基，而R1和R中的另一个是连接于C5-20芳基的二齿基团，例如衍生自C1-7烷基的二齿基团。这类基团的实例包括但不限于：
Figure G2008800248495D00131
2，3-二氢-苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物-2-基
Figure G2008800248495D00132
1，3-二氢-苯并[c]异噻唑-2，2-二氧化物-1-基
Figure G2008800248495D00133
3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物-2-基
亚磷酰胺基(phosphoramidite)：-OP(OR1)-NR2 2，其中R1和R2是亚磷酰胺取代基，例如-H、(任选取代的)C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选-H、C1-7烷基或C5-20芳基。亚磷酰胺基的实例包括但不限于-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
氨基磷酸酯基(Phosphoramidate)：-OP(＝O)(OR1)-NR2 2，其中R1和R2是氨基磷酸酯取代基，例如-H、(任选取代的)C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选-H、C1-7烷基或C5-20芳基。氨基磷酸酯基的实例包括但不限于-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(＝O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
在许多情况下，取代基本身可以是被取代的。例如C1-7烷氧基可以被下列基团取代：例如C1-7烷基(也称作C1-7烷基-C1-7烷氧基)，例如环己基甲氧基；C3-20杂环基(也称作C5-20芳基-C1-7烷氧基)，例如邻苯二甲酰亚氨基乙氧基；或C5-20芳基(也称作C5-20芳基-C1-7烷氧基)，例如，苄基氧基。
包括其他形式
上述定义中还包括众所周知的离子、盐、溶剂化物和这些取代基的保护形式。例如，当提及羧酸(-COOH)时，也包括其阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、盐或溶剂化物以及常规保护形式。类似地，当提及氨基时，包括氨基的质子化形式(-N+HR1R2)、盐或溶剂化物，例如盐酸盐，以及氨基的常规保护形式。类似地，当提及羟基时，也包括其阴离子形式(-O-)、盐或溶剂化物以及羟基的常规保护形式。
异构体、盐、溶剂化物、保护形式和前药
某些化合物可能以一种或多种特定的几何、光学、对映、非对映、差向异构、立体异构、互变异构、构象异构或端基异构形式存在，包括但不限于顺式(cis)-和反式(trans)-型；E-和Z-型；c-、t-和r-型；内-和外-型；R-、S-和内消旋-型；D-和L-型；d-和l-型；(+)和(-)型；酮-、烯醇和烯醇化物-形式；顺(syn)-和反(anti)-型；顺错-和反错-型；α-和β-型；轴向和平伏型；船式-、椅式-、扭曲式-、包绕式-和半椅式-型；及其组合，以下统称为“异构体”(或“异构体型”)。
注意，除了下文关于互变异构形式的讨论外，特别要从本文所用的术语“异构体”中排除的是结构(或构成)异构体(即在原子之间的连接不同而非仅仅是原子的空间位置有差别的异构体)。例如，当提及甲氧基-OCH3时，不应理解为是指其结构异构体，即羟甲基-CH2OH。类似地，当提及邻-氯苯基时，不应理解为是指其结构异构体，即间-氯苯基。然而，当提及一类结构时，应当也包括属于该类别的结构异构形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-和叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。
上述排除不涉及互变异构形式，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如在下列互变异构对中：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式硝基。
Figure G2008800248495D00151
酮    烯醇    烯醇化物
注意，在术语“异构体”中特别包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以以任何同位素形式包括1H、2H(D)和3H(T)存在；C可以以任何同位素形式包括12C、13C和14C存在；O可以以任何同位素形式包括16O和18O存在；等等。
除非另外说明，当提及具体化合物时，包括全部这些异构形式，包括(全部或部分)其外消旋形式以及其他混合物。这些异构形式的制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和色谱手段)方法在本领域中是已知的，或者通过采用本文所述方法或已知方法用已知方式容易地获得。
除非另外说明，当提及具体化合物时，也包括其离子、盐、溶剂化物和保护形式，例如下文所讨论的那些。
制备、纯化和/或处理活性化合物的相应盐例如药学上可接受的盐可能是方便的或所希望的。药学上可接受的盐的实例在Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中进行了讨论。
例如，如果化合物是阴离子性的或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，则可以与适当的阳离子生成盐。适当的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子，如Na+和K+；碱土金属阳离子，例如Ca2+和Mg2+；和其他阳离子，例如Al3+。适当的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些适当的取代铵离子的实例是衍生自以下化合物的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇以及氨基酸如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子性的或者具有可以是阳离子的官能团(例如，-NH2可以是-NH3 +)，则可以与适当的阴离子生成盐。适当的无机阴离子的实例包括但不限于衍生自下列无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适当的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自下列有机酸的那些：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、扑酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、苯基磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、泛酸、羟乙磺酸、戊酸、乳糖酸和葡糖酸。适当的聚合物阴离子的实例包括但不限于衍生自下列聚合物酸的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
制备、纯化和/或处理活性化合物的相应溶剂化物可能是方便的或者所希望的。术语“溶剂化物”在本文中以常规意义使用，指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)与溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂合物可以方便地称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
制备、纯化和/或处理化学保护形式的活性化合物可能是方便的或者所希望的。本文所用的术语“化学保护形式”是指其中一个或多个反应性官能团被保护起来以免发生不希望的化学反应(即以被保护或保护基团的形式，也称作被掩蔽或掩蔽基团或者被阻隔或阻隔基团)的化合物。通过保护反应性官能团，可以进行涉及其他未保护反应性官能团的反应，而不影响被保护基团；可以除去保护基团，通常在随后的步骤中，而不会显著影响分子的剩余部分。参见例如Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts，Wiley，1999)。
例如，羟基可以作为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)进行保护，例如：叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
例如，醛或酮基团可以分别作为缩醛或缩酮进行保护，其中羰基(＞C＝O)通过例如与伯醇的反应被转化成二醚(＞C(OR)2)。醛或酮基团容易地在酸的存在下利用大量过量的水通过水解再生。
例如，胺基可以例如作为酰胺或氨酯进行保护，例如作为：甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；作为叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，作为9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，作为6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)，作为2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，作为2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)，作为烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，作为2(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者，在适当情况下，作为N-氧化物(＞NO$)。
例如，羧酸基团可以作为酯进行保护，例如作为：C1-7烷基酯(例如甲酯、叔丁酯)；C1-7卤代烷基酯(例如C1-7三卤代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苄基酯、硝基苄基酯)；或作为酰胺，例如，作为甲酰胺。
例如，硫羟基可以作为硫醚(-SR)进行保护，例如作为：苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
制备、纯化和/或处理前药形式的活性化合物可能是方便的或者所希望的。本文所用的术语“前药”是指新陈代谢(例如在体内)时产生所希望的活性化合物的化合物。通常，前药是不活泼的，或者不如活性化合物活泼，但是可以提供有利的处理、施用或代谢性质。
例如，有些前药是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的代谢不稳定酯)。在代谢过程中，酯基(-C(＝O)OR)分裂得到活性药物。这种酯可以通过酯化形成，例如酯化母体化合物中的任何一个羧酸基团(-C(＝O)OH)，如果合适的话，预先保护母体化合物中存在的任何其他反应性基团，随后根据需要进行去保护。这种代谢不稳定酯的实例包括其中R是C1-7烷基(例如-Me、-Et)、C1-7氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)和酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基，如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、异丙氧基-羰氧基甲基、1-异丙氧基-羰氧基乙基、环己基-羰氧基甲基、1-环己基-羰氧基乙基、环己基氧基-羰氧基甲基、1-环己基氧基-羰氧基乙基、(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基甲基、1-(4-四氢吡喃基氧基)羰氧基乙基、(4-四氢吡喃基)羰氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)羰氧基乙基)的酯。
此外，有些前药被酶促活化以产生活性化合物或者在进一步的化学反应时产生活性化合物的化合物。例如，前药可以是糖衍生物或其他糖苷偶联物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
选择性抑制
“选择性抑制”是指对一种酶的抑制程度大于对一种或多种其他酶的抑制程度。该选择性可以通过将抑制一种酶的50％活性(IC50)所需要的化合物浓度与抑制其他酶的50％活性(IC50)所需要的相同化合物的浓度比较来测得(参见如下)。该结果以比例表示。如果该比例大于1，那么所测试的化合物在其抑制作用方面表现出某些选择性。
与PI 3-激酶相比，本发明的化合物优选对DNA-PK表现出大于3、10、20或50的选择性。
与ATM相比，本发明的化合物优选对DNA-PK表现出大于5、10、50或100的选择性。
优选的是，用于评估选择性的IC50值利用WO 03/024949中描述的方法进行测定，该文献通过引用并入本文。
其他实施方案
n
在一些实施方案中，n是1。在其他实施方案中，n是2。
X
在一些实施方案中，X是N。在其他实施方案中，X是CH。
RC1和RC2
如果RC1和RC2都是甲基，那么RX可以选自C1-4烷基和H。在这些实施方案的一些中，RX可以是H。
在一些实施方案中，RC1和RC2都是H。
RX
在一些实施方案中，当X是N时，RX选自H和任选取代的C1-7烷基、C5-20芳基、酰基、酯基、酰氨基和磺酰基。在这些实施方案的一些中，RX选自H和任选取代的C1-7烷基和磺酰基。
在一些实施方案中，C1-7烷基可以是C1-4烷基，并且可以例如选自甲基、乙基和丙基。C1-7烷基的任选取代基可以包括但不限于C5-20芳基(例如苯基)、C3-20杂环基(例如吗啉代、四氢呋喃基)、卤基(例如氟、氯)、羟基、醚基(例如C1-7烷氧基)、酰基(例如C1-7烷基羰基)、羧基、酯基(例如C1-7烷基酯)、酰氧基、酰氨基、酰基酰氨基、氨基、氰基和C3-7环烷基(例如环丙基)。在这些实施方案的一些中，C1-7烷基上的任选取代基可以选自醚基(例如C1-7烷氧基)、酰基(例如C1-7烷基羰基)、氰基和C3-7环烷基(例如环丙基)。
在一些实施方案中，C5-20芳基可以是C5-7芳基，并且可以例如选自苯基和吡啶基。C5-20芳基的任选取代基可以包括但不限于C1-7烷基(例如甲基、乙基)、C3-20杂环基(例如吗啉代)、卤基(例如氟、氯)、羟基、醚基(例如C1-7烷氧基)、酰基(例如C1-7烷基羰基)、羧基、酯基(例如C1-7烷基酯)、酰氧基、酰氨基、酰基酰氨基、氨基、氰基和C3-7环烷基(例如环丙基)。
在一些实施方案中，酰基可以具有C1-7烷基(例如甲基)或C3-20杂环基(例如四氢呋喃基)作为酰基取代基。
在一些实施方案中，酯基可以具有C1-7烷基或C1-4烷基(例如叔丁基)作为酯基取代基。
在一些实施方案中，磺酰基可以具有C1-7烷基或C1-4烷基(例如甲基、乙基)作为磺酰基取代基。
在一些实施方案中，当X是CH时，RX是C3-20杂环基。RX也可以是酰基、醚基或氨基。
在这些实施方案的一些中，C3-20杂环基是C5-7杂环基(例如吗啉代)。
在这些实施方案的一些中，酰基可以具有C1-7烷基或C1-4烷基(例如甲基、乙基)作为酰基取代基。
在这些实施方案的一些中，醚基可以是C1-4烷氧基(例如乙氧基、甲氧基)。
在这些实施方案的一些中，氨基可以是二-C1-4烷基氨基(例如二甲基氨基)。
取代基本身可以被如上所述的取代基取代。例如，如果所述基团中的一个被醚基(例如C1-7烷氧基)取代，那么该基团本身可以被羟基、C1-7烷基或醚基(例如C1-7烷氧基)取代。
R1和R2
在式I化合物中，当R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成具有4～8个原子的杂环时，这可以形成如上所定义的C4-20杂环基的一部分(除了具有最少的4个环原子之外)，其必须包含至少一个氮环原子。优选的是，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成具有5、6或7个原子、更优选6个环原子的杂环。
具有一个氮原子的单环包括氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异噁唑)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶和氮杂
Figure G2008800248495D00201
具有两个氮原子的单环包括咪唑烷、吡唑烷(重氮烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)和哌嗪；具有一个氮和一个氧的单环包括四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁秦和噁嗪；具有一个氮和一个硫的单环包括噻唑啉、噻唑烷和硫代吗啉。
优选的环是除了氮还含有一个杂原子的那些，具体而言，优选的杂原子是氧和硫。因此，优选的基团包括吗啉代、硫代吗啉代、噻唑啉基。优选的不含有其他杂原子的基团包括吡咯烷基。
最优选的基团是吗啉代和硫代吗啉代。
如上所述，这些杂环基团本身可以被取代；优选的取代基种类是C1-7烷基。当杂环基是吗啉代时，所述一个或多个取代基优选甲基或乙基，更优选甲基。单独的甲基取代基最优选处于2位上。
除了上文所列的单环基团，还设想具有桥基或交联基的环。这些类型的基团中含有氮和氧原子的环的实例有：
它们分别称作8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基、6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基和7-氧杂-3-氮杂-双环[4.1.0]庚-3-基。一般合成方法
式I化合物：
Figure G2008800248495D00212
可以利用Buchwald反应通过偶联式1和2的化合物来合成：
式1
式2
所述Buchwald反应需要存在碱(例如叔丁醇钠)和活性催化剂(例如通过(1，1-双(二苯基膦基)二茂铁和三(二亚苄基丙酮)二钯)的反应原位形成的那种)。
作为替代方案，X是N时的式I化合物可以通过使式3化合物与Hal-RX偶联来由式3化合物获得：
Figure G2008800248495D00221
式3
其中Hal表示卤素，例如溴，RX是任选取代的C1-7烷基。这可以在碱例如N，N，-二异丙基乙基胺的存在下进行。
X是N且RX是磺酰基时的式I化合物可以通过使式3化合物与合适的磺酰氯在碱(例如N，N-二异丙基乙基胺)的存在下反应而获得。
式3化合物可以通过使式4化合物去保护来获得：
Figure G2008800248495D00222
式4
本发明化合物的用途
本发明提供了一种活性化合物，尤其是活性取代二苯并硫代苯基氨基-色烯-4-酮。
本文所用的术语“活性”是指能够抑制DNA-PK活性的化合物，尤其包括具有固有活性的化合物(药物)以及这些化合物的前药，所述前药本身可以表现出极少的或没有固有活性。
可以用来评估具体化合物所提供的DNA-PK抑制作用的一种测试方法在下面的实施例中进行描述。
本发明还提供一种抑制DNA-PK在细胞中的抑制作用的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的活性化合物接触，所述活性化合物优选为药学上可接受的组合物的形式。该方法可以在体外或体内实施。
例如，细胞样品(例如取自肿瘤)可以在体外生长，使活性化合物与所述细胞接触，并结合具有已知疗效的试剂，观察到所述化合物在这些细胞上的疗效增强。
本发明还提供抑制DNA-PK活性的活性化合物，以及抑制DNA-PK活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的活性化合物接触，无论是体外还是体内。
活性化合物还可以用作抑制DNA-PK的细胞培养添加剂，例如，为了使细胞对已知的化学治疗剂或体外电离辐射治疗敏感。
活性化合物还可以用作体外测试的一部分，例如，为了确定候选宿主是否可能得益于使用所讨论的化合物进行的治疗。
本发明还提供用于人体或动物体治疗方法的活性化合物。这种方法可以包括向这类对象施用治疗有效量的活性化合物，优选为药物组合物形式的活性化合物。
本文在治疗疾病的情况下所用的术语“治疗”一般是指治疗和疗法，无论是人体还是动物体(例如在兽医应用中)，其中获得一些所希望的疗效，例如抑制病症的进展，并且包括进展速率的降低、进展速率的停止、病症改善和病症治愈。作为预防措施的处理(即预防法)也包括在内。
本文所用的术语“治疗有效量”是指活性化合物或者包含活性化合物的物质、组合物或剂型有效地产生某些希望的治疗效果并具有合理的受益/风险比的量。
本文所用的术语“辅助剂(adjunct)”涉及与已知的治疗手段一起使用活性化合物。这种手段包括药物的治疗不同类型癌时所使用的细胞毒素方案和/或电离辐射。可以与本发明的化合物组合的辅助抗癌剂的实例包括但不限于以下药剂：烷化剂：氮芥、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、亚硝基脲、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、亚乙基亚胺/甲基三聚氰胺、三亚乙基三聚氰胺(TEM)、三亚乙基硫代磷酰胺(噻替派)、六甲基三聚氰胺(HMM，六甲蜜胺)；烷基磺酸酯：甲磺酸丁二醇二酯；三嗪、达卡巴嗪(DTIC)；抗代谢药物：叶酸类似物、甲氨蝶呤，三甲曲沙、嘧啶类似物、5-氟脲嘧啶、氟脱氧脲嘧啶、吉西他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷(AraC，阿糖胞苷)、5-氮胞苷、2，2’-双氟去氧胞苷；嘌呤类似物；6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、2’-脱氧助间型霉素(喷司他丁)、赤羟基壬基腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟达拉滨、2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨，2-CdA)；拓扑异构酶I抑制剂；喜树碱、托泊替康、依立替康、卢比替康；天然产物；抗有丝分裂药物、紫杉醇、长春花生物碱、长春花碱(VLB)、长春新碱、长春瑞滨、TaxotereTM(多西他奇)、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸盐；epipodophylotoxins、依托泊苷、替尼泊苷；抗生素：放线菌素D、道诺霉素(红比霉素)、阿霉素(亚德里亚霉素)、米托蒽醌、伊达比星、博莱霉素、普卡霉素(光神霉素)、丝裂霉素C、更生霉素；酶：L-天冬酰胺酶，核糖核酸酶A；生物响应修饰剂：干扰素-α、IL-2、G-CSF、GM-CSF；分化剂：视黄酸衍生物；放射增敏剂；灭滴灵、醚醇硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫拉唑、RSU 1069、EO9、RB 6145、SR4233、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷、5-碘脱氧尿苷、溴脱氧胞嘧啶；铂配位配合物：顺铂、卡铂；蒽二酮：米托蒽醌、AQ4N取代的脲、羟基脲；甲基肼衍生物、N-甲基肼(MIH)、丙卡巴肼；肾上腺皮质抑制剂、米托坦(o.p’-DDD)、氨鲁米特；细胞因子；干扰素(α，β，γ)、白介素；激素和拮抗剂；肾上腺皮质类固醇/拮抗剂、泼尼松和等同物、地塞米松，氨鲁米特；孕激素、己酸羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮；雌激素、己烯雌酚、乙炔基雌二醇/等同物；抗雌激素、三苯氧胺；雄激素、丙酸睾酮、氟羚甲基睾丸素/等同物；抗雄性激素、氟他胺、促性腺激素-释放激素类似物、亮丙立得；非类固醇类的抗雄性激素、氟他胺；EGFR抑制剂、VEGF抑制剂；蛋白酶体抑制剂。
癌症
本发明提供作为抗癌剂或治疗癌症的辅助剂的活性化合物。本领域普通技术人员能够容易地确定候选化合物是否治疗任何特定细胞类型的癌症症状，单独使用或者组合使用。
癌症的实例包括但不限于肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢恶性肿瘤、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、恶性毒瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑色素瘤和血癌。
可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、胃肠(包括肠、结肠)、乳腺(乳房的)、卵巢、前列腺、肝(肝的)、肾(肾脏的)、膀胱、胰腺、脑和皮肤。
上文所定义的抗癌治疗可以用作单独的治疗，或者除了本发明的化合物以外，还涉及传统的外科或放射性治疗或者化学治疗。这样的化学治疗可以包括以下类别的抗肿瘤剂中的一种或多种：
(i)在内科肿瘤学中所用的其他抗细胞增生/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺、亚硝基脲)；抗代谢药物(例如吉西他滨和叶酸拮抗物如氟嘧啶类，5氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，阿霉素、博莱霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素)；抗有丝分裂的药物(例如长春花生物碱类，长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和紫杉特尔，和polokinase抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5＊-还原酶抑制剂例如非那雄胺；(iii)抗侵袭剂(anti-invasion agents)(例如，c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧苯胺)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧喹唑啉(AZD0530，国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，以及金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他、尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能抑制剂或乙酰肝素酶抗体)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2的抗体曲妥珠单抗[HerceptinT]、抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]和Stern等，Criticalreviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，第11-29页公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)；这种抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI 774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)；erbB2酪氨酸激酶抑制剂，如拉帕替尼、肝细胞生长因子家族的抑制剂、血小板衍生的生长因子家族的抑制剂(如伊马替尼)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传递(signalling)抑制剂，如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传递抑制剂、肝细胞生长因子家族的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶(aurora kinase)抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如CDK2和/或CDK4抑制剂)；
(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子的作用的那些[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinT)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、瓦他拉尼(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01/60814)，诸如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物，以及通过其他机理起作用的化合物(例如利诺胺、整合素avb3功能的抑制剂和血管抑制素))]；
(vi)血管破坏剂，例如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如涉及上文所列目标的那些，例如ISIS 2503(一种anti-ras反义药物)。
(viii)基因治疗方法，包括例如替代异常基因(例如异常p53或者异常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因导向性酶前药治疗)方法(例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌酶硝基还原酶的那些)和提高患者对于化学治疗或放射性治疗的耐受性的方法(例如多药耐药基因疗法)；以及
(ix)免疫疗法，包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法(例如使用诸如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的细胞因子转染)、减少T细胞无能的方法、使用诸如细胞因子转染树突状细胞的转染免疫细胞的方法、使用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
给药
活性化合物或者包含活性化合物的药物组合物可以通过任意方便的施用途径施用给对象，无论是全身地/外围地还是在所希望作用的部位，包括但不限于：口服(例如通过摄食)；局部(包括例如透皮、鼻内、眼睛、经颊和舌下)；肺部(例如通过吸入或吹气疗法，使用例如气溶胶，例如通过口或鼻)；直肠；阴道；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心脏内、鞘内、椎管内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内注射；通过植入贮库，例如皮下或肌内植入。
所述对象可以是真核细胞、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长类动物、猿科动物(例如猴或猿)、猴(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、红毛猩猩、长臂猿)或人。
制剂
虽然活性化合物可以单独施用，但是优选将其作为包含至少一种如上所定义的活性化合物以及一种或多种药学可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填料、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员已知的其他物质和任选的其他治疗或预防剂的药物组合物(例如制剂)提供。
因此，本发明还提供如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，所述方法包括将至少一种如上所定义的活性化合物以及本文所描述的一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、佐剂、稳定剂或其他物质混合。
本文所使用的术语“药学可接受的”是指在明智的医学判断范围内适合用于与对象(例如人)的组织接触而不具有过度的毒性、刺激性、过敏反应或者其他问题或并发症的化合物、物质、组合物和/或剂型，同时具有合理的受益/风险比。每种载体、赋形剂等还必须在与所述制剂的其他成分相容的意义上是“可接受的”。
合适的载体、赋形剂等可以在标准的药学教科书中找到，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990。
所述制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域众所周知的任意方法制备。这种方法包括以下步骤：使活性化合物与构成一种或多种附属成分的载体组合。通常，所述制剂通过均匀地、紧密地使活性化合物与液体载体或细分散的固体载体或二者混合、然后根据需要将产品成型来制备。
制剂可以为液体、溶液、悬液、乳液、酏剂、糖浆剂、片剂、锭剂、颗粒、粉末、胶囊、扁囊剂、丸剂、安瓿、栓剂、阴道栓剂、软膏、凝胶、膏剂、乳膏剂、喷剂、雾剂、泡沫、洗剂、油、大丸剂、糖饵剂或气溶胶的形式。
适合于口服施用(例如通过摄食)的制剂可以作为离散的单位提供，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个单位都含有预定量的活性化合物；作为粉末或颗粒提供；作为在含水或不含水液体中的溶液或悬液提供；或者作为水包油液体乳液或油包水液体乳液提供；作为大丸剂提供；作为糖饵剂提供；或作为膏剂提供。
片剂可以通过传统方法制备，例如压缩或模塑，任选地包含一种或多种附属成分。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性化合物来制备，任选地含有一种或多种粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯树胶、山梨糖醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)、填料或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)、崩解剂(例如乙醇淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)。模塑片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地包衣或刻痕，并且可以配制来提供其中活性化合物的缓释或控释，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放性质。片剂可以任选地具有肠溶包衣，以提供在肠道部分而不是胃部的释放。
适合于局部给药的制剂(例如透皮、鼻内、眼内、口腔和舌下)可以制备为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。或者，制剂可以含有贴片或敷料例如浸有活性化合物和任选一种或多种赋形剂或稀释剂的绷带或粘性硬膏剂。
适合于口内局部给药的制剂包括锭剂，其在矫味的基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中包含活性化合物；软锭剂，其在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性化合物；和漱口剂，在适合的液体载体中包含活性化合物。
适合用于眼部局部给药的制剂还包括滴眼液，其中活性化合物溶于或混悬于合适的载体中，特别是用于活性化合物的水性溶剂中。
其中的载体是固体的适用于经鼻给药的制剂包含颗粒尺寸为例如约20-约500微米的粗粉末，其以经鼻吸入方式给药，即将装有粉末的容器靠近鼻子通过鼻道快速吸入。其中载体是液体的用于例如鼻腔喷雾、滴鼻剂给药或通过喷雾器以气雾剂给药的合适的制剂包含活性化合物的水性或油性溶液剂。
适合于通过吸入给药的制剂包括从加压包装中产生气溶胶喷雾剂的制剂，使用合适的气雾喷射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。
适合于经皮肤局部给药的制剂包括软膏剂、乳膏剂和乳剂。当配制在软膏剂中时，活性化合物任选与石蜡或与水混溶的软膏基质一起使用。或者，活性化合物可以用水包油型乳膏基质配制成乳膏剂。如果需要的话，乳膏基质的水相可以包含例如至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以期望地包含增强活性化合物通过皮肤或其他病患区域的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
当制备为局部乳剂时，油相可以任选仅包含乳化剂(另外称作利泄剂)，或者其可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油的混合物。优选地，包含亲水性乳化剂以及用作稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选包含油和脂肪。总体而言，含有稳定剂或不含有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，该蜡与油和/或脂肪一起组成所谓的乳化软膏基质，其构成了乳膏剂的油分散相。
合适的利泄剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。适合于制剂的油或脂肪的选择基于实现所需的美容性质，因为活性化合物在大多数可能用在药物乳剂的油中的溶解度可能非常低。因此乳膏剂应该优选是非油腻、不染色和可以洗掉的产品，其具有适当的粘稠度以避免从管或其他容器中渗漏。可以使用直链或支链一元或二元烷基酯例如二异己二酸酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或称作Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三个是优选的酯。这些可以根据所需性质单独使用或组合使用。
或者，可以使用高熔点脂质如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适用于直肠给药的制剂可以是具有合适基质的栓剂的形式，合适的基质含有例如可可脂或水杨酸酯。
适于阴道给药的制剂可以是除活性化合物外还含有本领域已知的合适载体的阴道栓剂、棉球、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
适用于胃肠外给药的制剂(例如通过注射，包括皮内、皮下、肌内、静脉内和真皮内)包括水性和非水性的等渗、无热原的无菌注射溶液剂，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂和使制剂与受试者的血液等渗的溶质；水性和非水性无菌混悬剂，其可以包括助悬剂和增稠剂，以及脂质体或设计用于使化合物靶向血液组分或一种或多种器官的其他微粒系统。用于这种制剂的合适的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格溶液、林格乳酸盐溶液。通常，活性化合物在溶液中的浓度为约1ng/ml-约10μg/ml，例如约10ng/ml-约1μg/ml。制剂可以是单位剂量或多剂量密封容器的形式，例如安瓿和小瓶，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前加入无菌液体载体例如注射用水即可。可以从无菌粉末、颗粒和片剂制备临场的注射溶液和混悬液。制剂可以是脂质体或设计用于使活性化合物靶向于血液组分或一种或多种器官的其他微粒系统的形式。
剂量
应当理解，活性化合物和含有活性化合物的组合物的合适剂量可以因患者而异。确定最佳剂量通常涉及在治疗利益水平与本发明治疗的任何风险或者有害副作用之间进行权衡。所选的剂量水平取决于各种因素，包括但不限于具体化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、组合使用的其他药物、化合物和/或物质，以及患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和病史。化合物的量和给药途径最终由医生决定，但是通常剂量会获得作用位点处的局部浓度以实现期望的效果，而不引起实质的有害或有毒副作用。
体内施用可以以单剂量在整个疗程中的连续或间歇(例如在适当的间隔以分开的剂量)进行。确定最给药的有效方式和剂量的方法对于本领域技术人员是熟知的，并且会随着用于治疗的制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞、所治疗的受试者而变化。可以进行单剂量或多剂量给药，剂量水平和模式由治疗医生选择。
一般而言，活性化合物的合适剂量为每kg受试者体重每日约100μg-约250mg。如果活性化合物是盐、酯、前药等，施用的量以母体化合物为基础计算，因此所用的实际重量会成比例地增加。
实施例
以下是仅仅为了说明本发明而提供的实施例，并不限制如本文所述的本发明的范围。
首字母缩略词
为方便起见，许多化学基团用熟知的缩写表示，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(chex)、苯基(Ph)、联苯基(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。
为方便起见，许多化合物用熟知的缩写表示，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙基醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(二氯甲烷，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。
通用实验详情
化学品购自Aldrich化学品公司、Lancaster合成有限公司和Acros Organics(Fisher Scientifc UK Ltd，英国费舍尔科技有限公司)。THF由钠/二苯甲酮新蒸馏得来。甲醇和乙醇由镁/碘蒸馏得来。DCM用五氧化二磷蒸馏干燥。丙酮用氢化钙蒸馏干燥。所有不立即使用的溶剂都在氮气下用分子筛(3～5毫米珠粒)进行储存。无水DMF在SureSealTM瓶中，从Aldrich获得。三乙胺用氢化钙蒸馏干燥并在氮气下用氢氧化钾储存。
薄层色谱(TLC)利用预涂覆在铝片上并随后进行干燥的Merck硅胶60F254进行，利用短波(254nm)紫外光或通过用茚三酮或硫酸然后是香草醛进行处理来可视化。“快速”柱色谱在中等压力下利用Davisil硅胶(40～63μm)进行。
熔点使用Stuart Scientific SMP3仪器测定并且是未校正的。1H和13C核磁共振(NMR)谱使用Bruker Spectrospin AC 300E波谱仪(1H 300MHz或13C75MHz)或Bruker Spectrospin AC 500E波谱仪(1H 500MHz或13C 125MHz)获得。化学位移以四甲基硅烷低场(downfield)ppm(δ)表示，使用残留溶剂峰作为内标。多重性以s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)或其组合表示。LC/MS谱使用以正离子或负离子电喷雾模式运行的Micromass Platform仪器获得。分离通过使用C18柱(50×4.6mm；SupelcoDiscovery或Waters Symmetry)和15分钟0.05％甲酸和甲醇的梯度洗脱(10～90％)实现。IR光谱在Bio-Rad FTS 3000MX金刚石ATR上以净样品记录。
化合物使用质量导向的LC-MS系统或UV导向系统进行纯化。
质量导向的LC-MS系统
这使用Waters ZQ质谱仪、Waters 600泵和Waters 2700样品管理器。流动相A-0.1％甲酸的水溶液，流动相B-0.1％甲酸的乙腈溶液，流量20ml/min，梯度：经过15分钟从5％B到75％B，然后经过1分钟到100％B，保持1分钟。柱：Phenomenex Gemini C18，5um，110A，Axia，2050mm×21.2mm。
UV导向系统
这使用Gilson 305和306泵，带有a Gilson 155uv/vis检测器、Gilson 215注射器/收集器。流动相A-0.1％甲酸的水溶液，流动相B-0.1％甲酸的乙腈溶液，流动速率6ml/min，梯度：3分钟10％B，然后经过16分钟到95％B，保持5分钟。柱：Hichrom ACE 5um C18.250mm×10mm。
微波分析
反应利用带有机器人手臂的Personal ChemistryTM Emrys Optimiser微波合成装置进行。功率范围为在2.45GHz下0～300W。压力范围为0～20巴；温度增加为2～5℃/s；温度范围为60～250℃。
关键中间体的合成
Figure G2008800248495D00341
(a)1-溴-4-甲氧基-二苯并噻吩(B)
用0.5小时向4-甲氧基-二苯并噻吩(A)(16.07g，75.00mmol)在冰醋酸(300mL)中的悬浮液中逐滴加入溴(4.08mL，75.00mmol)在冰醋酸(10mL)中的溶液。经过另外0.5小时后，将反应混合物倒入水中(1L)，并且在15分钟后，通过过滤收集沉淀物，并用水清洗。将固体溶于二氯甲烷(200mL)中，然后用10％的碳酸氢钠水溶液(1×50mL)清洗。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到21.06g(95％)产率的1-溴-4-甲氧基-二苯并噻吩(B)，为浅黄色固体，不经进一步纯化而使用。
(b)1-氯-二苯并噻吩-4-酚(C)
向含有1-溴-4-甲氧基-二苯并噻吩(B)(41.045g，0.14mol)的烧瓶中一次性加入盐酸吡啶(0.50kg，4.35mol)。将溶体回流48小时后，使反应混合物冷却至室温，然后倒入水(2L)中。通过过滤收集沉淀出来的固体，再溶解于二氯甲烷(0.50L)中，然后依次使用HCl水溶液(1M，50mL)、水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过使用二氯甲烷∶己烷(10∶1)作为洗脱剂的SiO2快速色谱进行纯化得到13.47g(41％)1-氯-二苯并噻吩-4-酚(4.40mins，[M-H]233.4)，为浅褐色固体。
(c)三氟-甲磺酸1-氯-二苯并噻吩-4-基酯(D)
向1-氯-二苯并噻吩-4-酚(0.669g，2.850mmol)在无水四氢呋喃(18mL)的溶液中加入碳酸钾(0.394g，2.850mmol)，随后加入N-苯基-双(三氟甲磺酰胺)(1.02g，2.85mmol)，一次性依次加入。然后将反应混合物在120℃下微波辐射6分钟。此时，随后再次将另外量的N-苯基-双(三氟甲磺酰胺)(0.20g，0.56mmol)和反应混合物在120℃下微波辐射6分钟。过滤粗反应混合物，真空除去溶剂。通过使用二氯甲烷∶己烷(10∶1)作为洗脱剂的SiO2快速色谱纯化所得油状物，得到1.00g(95％)三氟-甲磺酸1-氯-二苯并噻吩-4-基酯(5.65mins)，为透明油状物。
(d)8-(1-氯-二苯并噻吩-4-基)-2-吗啉-4-基-色烯-4-酮(F)
向三氟-甲磺酸1-氯-二苯并噻吩-4-基酯(D)(0.513g，1.40mmol)和2-吗啉-4-基-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-色烯-4-酮(E)(0.625g，1.75mmol)在无水乙腈(18mL)的溶液中一次性加入碳酸钾(0.580g，4.20mmol)。然后将反应混合物在150℃下微波辐射10分钟。过滤粗反应混合物，真空除去溶剂。通过使用甲醇∶乙酸乙酯(20∶1)作为洗脱剂的SiO2快速色谱纯化所得油状物，得到0.535g(84％)8-(1-氯-二苯并噻吩-4-基)-2-吗啉-4-基-色烯-4-酮(F)(4.91mins，[M+H]448.1)，为深米黄色固体。
实施例1
向8-(1-氯-二苯并噻吩-4-基)-2-吗啉-4-基-色烯-4-酮(F)(0.032g，0.071mmol)在无水甲苯(2mL)的溶液中一次性加入叔丁醇钠(0.026g，0.351mmol)，随后依次一次性加入所需要的胺(0.286mmol)、1，1-双(二苯基膦基)二茂铁(0.002g，0.004mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.006g，0.004mmol)。然后将反应混合物在130℃下微波辐射2分钟。使用二氯甲烷/甲醇洗剂通过SPE硅胶滤芯过滤所得溶液，然后通过HPLC进行纯化。
Figure G2008800248495D00362
Figure G2008800248495D00363
Figure G2008800248495D00371
Figure G2008800248495D00381
实施例2
(a)4-[4-(2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-色烯-8-基)-二苯并噻吩-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1c)
向8-(1-氯-二苯并噻吩-4-基)-2-吗啉-4-基-色烯-4-酮(F)(0.447g，1.00mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(15mL)中的溶液中一次性加入磷酸钾(0.636g，3.00mmol)，随后依次一次性加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.029g，0.050mmol)、醋酸钯(0.012g，0.050mmol)和叔丁基1-哌嗪-羧酸酯(0.373g，2.00mmol)。将反应混合物在150℃下微波辐照20分钟。通过用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)溶液洗脱的硅胶段过滤所得溶液。真空除去溶剂，并通过使用二氯甲烷∶甲醇(从20∶1增加至5∶1)作为洗脱剂的SiO2快速色谱纯化所得油状物，得到0.397g(66％)4-[4-(2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-色烯-8-基)-二苯并噻吩-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(5.28mins[M+H]598.4)，为褐色固体。
(b)2-吗啉-4-基-8-(1-哌嗪-1-基-二苯并噻吩-4-基)-色烯-4-酮(1a)
向4-[4-(2-吗啉-4-基-4-氧代-4H-色烯-8-基)-二苯并噻吩-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1c)(假设100％，1.00mmol)在无水二氯甲烷(100mL)的溶液中一次性加入三氟乙酸(20mL)。48小时后，将反应加热至50℃，并且在另外3小时后，使反应冷却至室温，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液结束反应，直至pH达到7。然后用二氯甲烷(3×15mL)萃取反应混合物，合并的萃取液用MgSO4干燥、过滤并真空除去溶剂，得到淡褐色泡沫。通过使用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)作为洗脱剂的SiO2快速色谱进行纯化，得到0.688g产率(70％)的2-吗啉-4-基-8-(1-哌嗪-1-基-二苯并噻吩-4-基)-色烯-4-酮(1a)(rf 0.2510％MeOH)(2.86mins[M+H]498.5)，为浅黄色固体。
(c)库合成(2a-g)
向2-吗啉-4-基-8-(1-哌嗪-1-基-二苯并噻吩-4-基)-色烯-4-酮(0.020g，0.040mmol)在无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入N，N，-二异丙基乙胺(0.140mL，0.800mmol)，随后加入所需要的烷基溴(0.400mmol)，均为一次性加入。如果反应没有进行，则将反应温度提高至50℃，如果反应仍然不进行，则一次性加入碳酸铯(0.141g，0.400mmol)。一旦原料被消耗了，就使用二氯甲烷/甲醇洗剂通过SPE硅胶滤芯过滤反应物质，然后通过HPLC进行纯化。
Figure G2008800248495D00411
实施例3
Figure G2008800248495D00431
库合成(3a-b)
向2-吗啉-4-基-8-(1-哌嗪-1-基-二苯并噻吩-4-基)-色烯-4-酮(1a)(0.050g，0.050mmol)在无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中一次性加入N，N，-二异丙基乙胺(0.5mL，过量)，随后一次性加入合适的磺酰氯(0.050mmol)。12小时后，使用二氯甲烷/甲醇洗剂通过SPE硅胶滤芯过滤反应混合物，然后通过HPLC进行纯化。
Figure G2008800248495D00432
生物学实施例
DNA-PK抑制
为了评估化合物对DNA-PK的体外抑制作用，使用下列测定法确定IC50值。
使用Q-琼脂糖、S-琼脂糖和肝素琼脂糖通过色谱法从HeLa细胞核提取物中分离哺乳动物的DNA-PK(500ng/ml)(Gell，D.和Jackson S.P.，Nucleic AcidsRes.27：3494-3502(1999))。用含有25mM Hepes(pH7.4)、12.5mM MgCl2、50mM KCl、1mM DTT、10％甘油、0.1％NP-40和1mg底物GST-p53N66(稠合到谷胱甘肽S-转移酶的人类野生型p53的氨基端基66氨基酸残基)的缓冲液在聚丙烯96孔板中在30℃下测试DNA-PK(250ng)活性，最终体积为40μl。向测试混合物中加入不同浓度的抑制剂(在最终浓度为1％的DMSO中)。培养10分钟后，加入最终浓度为50μM的ATP以及30mer双链DNA寡核苷酸(最终浓度为0.5ng/ml)以引发反应。摇动1小时后，向反应中加入150μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)，然后将5μl转移到每孔含有45μl PBS的96孔不透明白板中，在此处使GSTp53N66底物与所述孔结合1小时。为了检测在DNA-PK引发的p53丝氨酸15残基上的磷酸化情况，使用p53磷酸丝氨酸-15抗体(Cell SignalingTechnology)进行基础ELISA过程。然后在ELISA中采用抗兔HRP偶联第二抗体(Pierce)，之后加入化学发光试剂(NEN Renaissance)来检测信号，通过TopCount NXT(Packard)进行化学发光计数而测得。
然后使用下列等式计算每种化合物的酶活性％：
Figure G2008800248495D00441
结果以IC50值(抑制50％酶活性时的浓度)进行以下讨论。这些值是在不同浓度范围内测定的，通常从10μM至0.001μM。将这些IC50值作为比较值以鉴别增加的化合物功效。
存活增加率
存活增加率(Survival Enhancement Ratio，SER)是2戈雷(Gray)辐照后DNA-PK抑制剂引发的细胞杀灭相对于未辐照对照细胞的增加率。DNA-PK抑制剂的使用浓度为25、50、100和/或500nM。辐射以每分钟1Gy的剂量率通过Faxitron 43855D设备施加。2戈雷辐射的SER由下式计算：
Figure G2008800248495D00442
细胞杀灭程度通过标准的克隆源存活测定法(clonogenic survival assay)进行监控。简而言之，用HeLa细胞在合适的浓度下接种组织培养处理的6孔板以在每个孔中得到100～200个集落，返回到培养器中以使得细胞附着。四小时后，将化合物或载体对照加入到细胞中。然后在抑制剂的存在下培养细胞1小时，之后使用Faxitron 43855D箱式X-射线设备辐照2戈雷。然后将细胞培养另外16小时，之后将培养基更换为不存在DNA-PK抑制剂的新鲜培养基。8天后，将所形成的集落用Giemsa(Sigma，Poole，UK)固定并染色，使用自动集落计数器(Oxford Optronics Ltd，Oxford，UK)计数。如上所述计算数据。
结果
所有的测试化合物都表现出小于0.5μM的IC50。下列化合物表现出小于0.05μM的平均IC50：1a、1b、1d、1e、1f、1g、1n、2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2m、2n、2o、3a、3b。
化合物的平均IC50如下所示：
  化合物   IC50(μM)
  1a   0.011
  1b   0.008
  1c   0.447
  1d   0.008
  1e   0.017
  1f   0.024
  化合物   IC50(μM)
  1g   0.012
  1h   0.086
  1i   0.188
  1j   0.031
  1k   0.080
  1l   0.096
  1m   0.136
  1n   0.013
  1o   0.400
  1p   0.173
  2a   0.011
  2b   0.004
  2c   0.006
  2d   0.020
  2e   0.007
  2f   0.011
  2g   0.017
  2h   0.011
  2i   0.021
  2j   0.009
  化合物   IC50(μM)
  2k   0.043
  2l   0.007
  2m   0.003
  2n   0.011
  2o   0.007
  3a   0.024
  3b   0.021
下列化合物表现出100nM下1.5或更大的SER：1a、1b、1d、1f、1g、1n、2a、2b、2c、2d、2e、2f、2h、2j、2l、2m、2n、2o。

Claims (16)

1.式I的化合物：
Figure F2008800248495C00011
其中：
R1和R2独立地选自氢、任选取代的C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，或者可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的具有4～8个环原子的杂环；
X是CH或N；
n是1或2；
RC1和RC2独立地选自H和甲基；
当X是N时，RX选自H和任选取代的C1-7烷基、C3-20杂环基、C5-20芳基、酰基、酯基、酰氨基和磺酰基；以及
当X是CH时，RX选自H和任选取代的C1-7烷基、C3-20杂环基、C5-20芳基、酰基、酯基、酰氨基、磺酰基、氨基和醚基。
2.根据权利要求1的化合物，其中n是1。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中X是N。
4.根据权利要求3的化合物，其中RX选自H和任选取代的C1-7烷基、C5-20芳基、酰基、酯基和磺酰基。
5.根据权利要求4的化合物，其中RX选自H和任选取代的C1-7烷基和磺酰基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中X是CH。
7.根据权利要求6的化合物，其中RX是C3-20杂环基或酰基。
8.根据权利要求1～7中任一项的化合物，其中RC1和RC2都是H。
9.根据权利要求1～8中任一项的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成具有6个环原子的杂环。
10.根据权利要求9的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成选自吗啉代、硫吗啉代和噻唑啉基的基团。
11.根据权利要求10的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉代。
12.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1～11中任一项的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
13.根据权利要求1～11中任一项的化合物用于治疗方法的用途。
14.根据权利要求1～11中任一项的化合物用于制备治疗通过抑制DNA-PK而改善的疾病的药物的用途。
15.根据权利要求1～11中任一项的化合物用于治疗通过抑制DNA-PK而改善的疾病的方法的用途。
16.体外或体内抑制DNA-PK的方法，所述方法包括使细胞与有效量的根据权利要求1～11中任一项的化合物接触。
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