TW201204721A - Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives - Google Patents

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TW201204721A
TW201204721A TW100114443A TW100114443A TW201204721A TW 201204721 A TW201204721 A TW 201204721A TW 100114443 A TW100114443 A TW 100114443A TW 100114443 A TW100114443 A TW 100114443A TW 201204721 A TW201204721 A TW 201204721A
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Kiyohiro Samizu
Naoyuki Masuda
Kazuhiko Iikubo
Yohei Koganemaru
Noriyuki Kawano
Junya Ohmori
Yasuyuki Mitani
Keni Ni
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Astellas Pharma Inc
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Description

201204721 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種醫藥組成物，尤其是具有PDE4B抑 制作用，能夠作爲精神分裂症、阿茲海默症、失智症、憂 鬱症等之治療或預防用醫藥組成物之有效成分有用之咪唑 [l，2-a]吡啶衍生物。 【先前技術】 所謂精神分裂症爲妄想、幻覺、過動、憂鬱等顯示多 樣症狀之精神疾病。該等症狀大致分類成陽性症狀、陰性 症狀、認知障礙。過去，精神分裂症治療中，創製有第一 代之定型抗精神病藥的易寧優（haloperidol )等之D2受體 阻斷藥、第二代之非定型抗精神病藥的利螺環酮（ risperidone)、奧氮平（olanzapine)等，對於陽性症狀 之治療發揮一定之效果。然而，第一代之異寧優等已被報 導有錐體外症候群（extrapyramidal symptoms)之副作用 ，且，第二代之利螺環酮、奧氮平等已被報導有代謝性障 礙，例如肥胖、高血糖等副作用（Am.J. Psychiatry，2003, 160:1209-1222 ; Neuropsychopharmacology, 2003, 28: 1400-1 1 ; Diabetes Care, 2004，27:5 96 ;臨床精神藥理， 2005，8:215 1-64 ； Mol. Psychiatry, 2008，1 3:27-3 5 ) 〇 再 者，以往類型的藥劑對於陰性症狀或認知障礙之藥效並不 足（Schizophrenia Res. 2006, 88:5-25;臨床精神藥理， 2005，8 :21 5 1-64 )。尤其近年來，精神分裂症中之認知障 201204721 礙的普遍存在已成爲共識，該障礙已明瞭與癒後大有關聯 ，並無有效治療藥，爲存在有未被滿足之醫療需求（ Medical Unmet Needs )存在之症狀（Neuropsychology 1 9 98，12，426-45 ； Am. J. Psychiatry 1 996, 1 5 3:32 1 -3 0 ； Schizophrenia Bulletin 2000, 26:1 1 9-36 )。 失智症爲因後天之腦障礙導致之腦機能降低，以記憶 障礙及判斷障礙爲基本之症後群，血管性癡呆及阿茲海默 型癡呆（以下簡稱爲AD)爲代表性之原因疾病。過去， 該等之治療藥雖已被硏究，但臨床上之滿足度尙不足。例 如廣泛使用作爲AD治療藥所使用之多奈哌齊（donepezil )等之膽鹼酯酶抑制劑，已報導效果並不充分（Curr. Neurol. Neurosci. rep., 2005, 5 ( 6 ) : 45 5 -457 ； Eur. J. Pharmacol·, 1 9 98，346:1 - 1 3 )。再者，指出有因刺激末梢 膽鹼神經系引起之副作用（Curr. Psychiatry Rep.，2000，2 (6 ) : 4 7 3 -47 8 ； J. Psychopharmaco1., 2000, 14 ( 4 ) :406-408 )。且，美嗎汀（memantine )等之NMDA拮抗劑於某 些國家雖已認可，但亦指出對於具有認知障礙、幻覺、運 動失調、精神疾病等之精神症狀之患者具有副作用（厂 Clin. Psychiatry, 2005, 66 ( 5 ) :658-659 I Learning & memory, 200 1, 8:20-25 ) 〇 基於如上述背景，期待一種安全且有效性高之精神分 裂症治療藥及失智症治療藥。 cAMP-特異性磷醯二酯酶-4 ( PDE4 )爲與第二信使 cAMP調節有關之酵素，已知與學習、記憶機能有深切關
-6- S 201204721 聯（Science 1993，260:1661-4)。已確認 PDE4抑制劑於體 外可促進神經可塑性，於體內於廣泛模型中可促進或改善 學習、記憶（PNAS 1998， 95:1 5020-5; Current
Pharmaceutical Design 2005, 1 1:3 3 29-3 4 )。且，於AD 患 者中cAMP合成酵素活性會降低，被認爲於病態時之cAMP 訊號傳遞降低（Neurobiol Aging 1 997, 1 8:275-9 )。再者 ，PDE4抑制劑的登布茶鹼（denbufylline )對於人類之失 智症患者投與確認有一定的治療效果（Biol Psychiatry 1 992，32:66 8 -8 1 )。然而，已知嘔吐爲PDE4抑制劑之共通 副作用，此成爲開發上的障礙。相對於此，由對腦內表現 及基因改變小鼠之硏究，提示出嘔吐主要係與PDE4D相關 之可能性（Current Pharmaceutical design 2009，15，1693 )°
且，近幾年已逐漸明瞭PDE4B與精神分裂症之關連性 。DISCI (disrupted-in-schizophrenia 1，精神分裂症致病 基因1 )爲精神分裂症疾病感受性基因，PDE4B與DISCI存 在有相互作用，教示PDE4B爲重要之創造藥標的（Current opinion Neurobiol 2007，1 7:9 5 - 1 02 )。已認爲於精神分裂 症患者，因腦內PDE4B表現減少導致cAMP/PKA訊號級聯 機能降低（Schizophrenia Res 2008， 101:36-49， 2008; J
Neurochem 2002，8 1:745-57 )，認爲 PDE4B 抑制劑作爲精 神分裂症治療劑之可能性高。 再者，雖已臨床試驗已確認古典的PDE4抑制劑略利普 蘭（rolipram )具有強烈之抗抑鬱作用，惟因嘔吐之副作 201204721 用故而迄今未上市（Current Therapeutic Res 1 9 8 8, 43:29 1 -5 )。近幾年，由PDE4B基因敲除小鼠之解析，提 不出PDE4B與憂鬱之關連性（Psychopharmacol 2008, 1 97:1 1 5-26 )，故而使PDE4B抑制劑具有優異之抗抑鬱作 用同時可避免嘔吐之副作用的可能性受到期待。 因此，認爲抑制PDE4B之藥劑對於精神分裂症、阿茲 海默症、失智症、憂鬱症等之治療或預防爲有效。 非專利文獻1之Chemical Library中雖揭示以式（A) 表示之化合物之構造式，但並無PDE4 ( PDE4B )抑制活性 或對於精神分裂症、阿茲海默症、失智症、憂鬱症等之醫 藥用途之記載。
【化1】 CN
(A) 非專利文獻2之Chemical Library中雖揭示以式（B) 表示之化合物之構造式，但並無PDE4 ( PDE4B )抑制活性 或對於精神分裂症、阿茲海默症、失智症、憂鬱症等之醫 藥用途之記載。
S -8- 201204721 【化2】
Ο 專利文獻1中已報導作爲具有多樣構造之實施例之一 的實施例25中以式（C)表示之化合物可抑制pDE4，而可 用於治療發炎症性疾病，但並無可用於精神分裂症、阿兹 海默症、失智症、憂鬱症等之記載。 【化3】
專利文獻2中’雖報導作爲具有多樣構造之實施例之 ~的實施例AAE中以式（D)表示之化合物具有微生物之 轉錄因子調節能，但並無關於PDE4 ( PDE4B )抑制活性之 欽述’或對於精神分裂症、阿茲海默症、失智症、憂鬱症 等有用之記載。 201204721 【化4】
CN
(D) 可使用作 之敘述， 症等有用 專利文獻3中雖報導以式（e )表示之化合物 爲抗真菌’但並無關於PDE4(PDE4B)抑制活性 或對於精神分裂症、阿茲海默症、失智症、憂鬱 之記載。
(式中，A部分表示苯環等，R1表示碳數3至 式、二環式或螺環式之雜環等，R2表示烷基等 R2可一起形成5員環或6員環之雜環基’ R3表示 R4表示氰基、 【化6】 •co<Rm 10之單環 ，或R1與 院基等，
S -10· 201204721 等。其他細節參照該公報）。 具體實 專利文獻3中，作爲以式（E )表示之化合物之 施例，揭示有例如式（F )之化合物等。
【化7】 CN
非專利文獻3中掲示以式（G)、式（η)表示 物之合成方法，但並無關於PDE4(PDE4B)抑制活 述，或對於精神分裂症、阿茲海默症、失智症、憂 有用之記載。 之化合 性之敘 鬱症等
CN CN 【化8】
(H) [先前技術文獻] [專利文獻] -11 - 201204721 [專利文獻1]國際公開第2008/045664號公報 [專利文獻2]國際公開第2004/00 1 05 8號公報 [專利文獻3]國際公開第2003/064422號公報 [非專利文獻] [非專利文獻 1] CHEMCATS Chemical Library，CAS Registry No. 3053 35-00-6, S upp 1 i e r: O t a v a [非專利文獻 2] CHEMCATS Chemical Library, CAS Registry No. 3 053 3 1 -7 1 -9，Supplier:AsInEx [非專利文獻 3] Journal of Heterocyclic Chemistry ( 1995) ,32(1) , 299-306 【發明內容】 [發明欲解決之課題] 本發明之課題係提供一種可使用作爲具有PDE4B抑制 活性之醫藥，尤其是精神分裂症、阿茲海默症、失智症、 憂鬱症等之治療或預防用醫藥組成物之有效成分之咪唑 [l，2-a]吡啶衍生物。 [用以解決課題之手段] 本發明人等針對抑制PDE4B之化合物進行檢討之結果 ，發現咪唑[1，2-a]吡啶衍生物或其鹽具有優異之Ρ〇Ε4Β抑 制活性，因而完成本發明。 亦即，本發明係關於式（I)之化合物或其製藥學上 容許之鹽，以及含有式（I)之化合物或其製藥學上容許
S -12- 201204721 之鹽以及製藥學上容許之賦形劑之醫藥組成物， 【化9】
(式中 R1表示-H、-CN、-CONH2、可具有取代基之低級烷基 或醯基； R2表示-H、可具有取代基之低級烷基、芳基、可具有 取代基之雜環基、可具有取代基之胺基或醯基； R3表示·Η、鹵素、可具有取代基之低級烷基、-〇-低 級烷基、-S-低級烷基、_SO-低級烷基、-S02-低級烷基或 醯基； 或者，R2及R3—起鍵結，與鄰接之環縮合形成環烷基 環’或者’形成一個環原子爲雜原子之單環式飽和雜環， 其中’該環烷基環及單環式飽和雜環可具有交聯，亦可進 一步具有取代基； R4表示-H、可具有取代基之芳基、可具有取代基之胺 基或可具有取代基之雜環基； R5表示-H、鹵素、可具有取代基之低級烷基、_〇_低 級烷基、-C0-0-低級烷基或-S02-R6; R6表示可具有一個或兩個取代基之胺基或雜環基； A表示CH、CH2或N ;及 -13- 201204721 虛線表示該部位可形成雙鍵）。 又’只要沒有特別記載，則本說明書中之化學式中之 符號亦使用於其他化學式中時，相同之符號表示相同意義 〇 又，本發明係關於含有式（I)之化合物或其製藥學 上容許之鹽之PDE4B抑制劑，及精神分裂症、阿茲海默症 、失智症或憂鬱症之治療或預防劑。 再者’本發明係關於用以製造供治療或預防精神分裂 症、阿茲海默症、失智症或憂鬱症之醫藥之式（I)之化 合物或其製藥學上容許之鹽之用途；用於治療或預防精神 分裂症、阿茲海默症、失智症或憂鬱症之式（I)之化合 物或其製藥學上容許之鹽；以及對患者投予有效量之式（ I)化合物或其製藥學上容許之鹽之精神分裂症、阿茲海 默症 '失智症或憂鬱症之治療或預防方法。 [發明之效果] 式（I)之化合物或其製藥學上容許之鹽具有PDE4B抑 制作用，可使用作爲精神分裂症、阿茲海默症、失智症或 憂鬱症之治療或預防劑使用。 【實施方式】 以下，詳細說明本發明。 本說明書中，「低級烷基」意指直鏈或分支狀之碳數 1至6 (以下簡稱爲C〗-6 )之烷基，例如甲基、乙基、正丙
S -14- 201204721 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 戊基、正己基等，至於其他樣態爲C|4烷基’進 態意指甲基及乙基。 本說明書中’所謂「低級伸烷基」意指直鏈 狀C ! _6伸烷基，例如伸甲基、伸乙基、三伸甲基 基、五伸甲基、六伸甲基、伸丙基、甲基伸甲基 乙基、1，2 -二甲基伸乙基、m2-四甲基伸乙基 甲基三伸甲基、2,2 -二甲基四伸甲基等，至於其 指三伸甲基、四伸甲基、2,2-二甲基三伸甲基及 基四伸甲基。 本說明書中’ 「可具有交聯」中之所謂「交 以低級伸烷基例如伸甲基、伸乙基、三伸甲基、 、五伸甲基、六伸甲基等交聯，且其他樣態意指 及伸乙基交聯’而且另一樣態意指以伸甲基交聯| 本說明書中，「雜環基」中所謂「雜環」達 含有1〜4個由氧、硫及氮選出之雜原子之3〜8員， 爲5~7員之單環雜環，以及，ii)該單環雜環與由 、苯環、C5-8環烷及C5.8環烯所組成群組選出之] 縮環形成之含有1〜5個由氧、硫及氮選出之雜原子 環式雜環選出之環基。環原子的硫或氮可經氧化 物或二氧化物。 至於「雜環基」列舉爲以下之樣態。 (1)單環式飽和雜環基 (a )含有1〜4個氮原子者’例如氮雜塌 丁基、正 而其他樣 狀或分支 、四伸甲 、乙基伸 、2,2-二 他樣態意 2,2-二甲 聯」意指 四伸甲基 以伸甲基 〇 i指由i) 另一樣態 單環雜環 I或2個環 •之二~三 形成氧化 庚基（ -15- 201204721 azepanyl)、二氮雜環庚基、氮丙啶基（aziridinyi)、吖 丁啶基（azetidinyl )、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡 哩11定基' 哌嗪基、氮雜環辛基（azocanyl )等； (b)含有1〜3個氮原子、以及1〜2個硫原子及/或1〜2 個氧原子者，例如硫嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噁 唑啶基、嗎啉基等； (c )含有1〜2個硫原子者，例如四氫噻喃基（ thiopyranyl )等； (d) 含有1〜2個硫原子及1〜2個氧原子者，例如氧雜 硫雜環戊院基（oxathiolanyl)等； (e) 含有1〜2個氧原子者，例如環氧乙烷基（ oxiranyl)、氧雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、四氫呋.喃 、四氫吡喃、1，4 -二噁烷等； (2)單環式不飽和雜環基 (a) 含有1〜4個氮原子者，例如吡咯基、咪唑基、吡 唑基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、哌啶 基、嗒嗪基、三唑基、四唑基、三嗪基、二氫三嗪基、氮 雜環庚烯基（azepinyl )等； (b) 含有1~3個氮原子，及1~2個硫原子及/或1~2個 氧原子者，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二氫噻唑 基' 噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁嗪基； (c )含有1〜2個硫原子者，例如噻吩基、硫吡喃基、 二氫二硫妣喃基、二氫二硫雜環己基（dihydrodithionyl) 等；
S -16- 201204721 (d) 含有1〜2個硫原子及u個氧原子者，具體而言 爲二羥基硫吡喃基等； (e) 含有1〜2個氧原子者，例如呋喃基、吡喃基、氧 雜環庚烯基（oxepinyl)、二氧雜環戊烯基等； (3) 縮和多環式飽和雜環基 (a)含有1〜5個氮原子者，例如奎寧環基（ 911丨1111(；1丨£1丨1^1)、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環 [3.2.2]壬基等； (b)含有1〜4個氮原子，以及1〜3個硫原子及/或1〜3 個氧原子者’例如三唾二ti/節基（trithiadiazaindenyl)、 二氧代咪唑啶基等； (c )含有1〜3個硫原子及/或1〜3個氧原子者，例如 2,6-二氧雜雙環[3.2.2]辛-7-基等； (4) 縮和多環式不飽和雜環基 (a )含有1〜5個氮原子者，例如，吲哚基、異吲哚基 、吲哚啉基、吲哚啉二基、苯并咪唑啉基、二氫苯并咪唑 啉基、四氫苯并咪唑啉基、喹啉基、四氫喹啉基、異唾啉 基、四氫異喹啉基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基 、四唑并嗒嗪基、咔唑基、吖啶基、喹喔啉基（ quinoxalinyl )、二氫喹喔啉基、四氫喹喔啉基、酞嗪基 (Phthalazinyl )、二氫吲唑基、苯并嘧啶基、萘啶基、 喹Π坐琳基、噌啉基等； (b)含有ι~4個氮原子，及1〜3個硫原子及/或1〜3個 氧原子者，例如苯并噻唑啉基、二氫苯并噻唑啉基、苯并 -17- 201204721 噻二唑啉基、咪唑噻唑啉基、咪唑噻二唑啉基、苯并囉哩 啉基、二氫苯并噁唑啉基、二氫苯并噁嗪基、苯并嚼二哩 啉基、苯并異噻唑啉基、苯并異噁唑啉基等； (C)含有1〜3個硫原子者，例如苯并噻吩基、苯并二 硫吡喃基、二苯并[b，d]噻吩基等； (d) 含有1〜3個硫原子及1〜3個氧原子者，例如苯并 氧雜硫吡喃基、吩噁嗪基等； (e) 含有1〜3個氧原子者’例如苯并二氧雜環己基（ benzodioxinyl)、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、異苯并 呋喃基、香豆素基、苯并吡喃基（Chromenyl )、二苯并 [b，d]呋喃基、伸甲二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基等； 再者，該等雜環亦可形成（1)所述之單環式飽和雜 環與螺環。 本說明書中、「鹵素j意指F、Cl、Br及I。 本說明書中，所謂「可具有取代基」意指無取代或具 有1〜5個取代基，另一樣態意指無取代或具有1〜3個取代基 。又，具有複數個取代基時，該等取代基可相同，亦可彼 此不同。 本說明書中，「可具有取代基」中所謂「取代基」意 指熟悉本技藝者一般使用之所有取代基，另一樣態意指鹵 素、低級烷基、單或二-OH取代之低級烷基、-低級伸烷基 胺、-0-低級烷基、氰基、芳基、雜環基及醯基等。 本說明書中，「可具有取代基之雜環基」中所謂「取 代基」意指低級烷基、單或二-0H取代之低級烷基、-0-低
S -18- 201204721 級院基、-低級伸院基-(可經保護之胺）、氰基及鹵素， 另一樣態意指甲基、-CH2OH、-0-CH3、-CH2-(可經保護 之胺）、氰基及.F ^ 本說明書中，「-低級伸烷基-(可經保護之胺）」中 所謂「可經保護」意指由-低級伸烷基取代之胺基，但亦 可經熟悉本技藝者慣用之胺基保護基予以保護，另一樣態 意指亦可經苄氧基羰基（Cbz基）保護。 本說明書中，所謂「芳基」意指C6.14之單環〜三環式 芳香族烴環基，且包含其部分氫化之環基。例如苯基、萘 基、5-四氣萘基、4-節基、1-莽基等。 本說明書中之「醯基」可包含以下之醯基。 (1) 脂肪族醯基。具體而言列舉爲-CHO、-CO-低級 烷基、-CO-低級烯基、-C0-低級伸烷基-〇-低級烷基、-CO-環烷基、-CO-環烯基等。 (2) 含有芳基之醯基。具體而言列舉爲-CO-芳基、· CO-低級伸烷基-芳基、-CO-低級伸烯基-芳基、-CO-低級 伸烷基-0-芳基等。 (3) 含有雜環之醯基。具體而言列舉爲-CO-雜環基 、-CO-低級伸烷基-雜環基、-CO-低級伸烯基-雜環基等。 本說明書中，所謂「R2與R3—起鍵結，與鄰接之環縮 合形成環烷基環，或者1個環原子爲雜原子之單環式飽和 雜環」意指R2與R3所分別鍵結之式（I )之環構造中之2個 碳原子間之鍵結包含單鍵與雙鍵之情況。 式（I )之化合物之某些樣態如下述。 -19- 201204721 (1 ) R1爲-CONH2之化合物。 (2) R2與R3 —起鍵結’與鄰接之環縮合之環烷基環 ’或形成1個環原子爲雜原子之單環式飽和雜環，宜中， 該環烷基環及單環式飽和雜環可具有交聯，進而亦可具有 取代基。其他樣態爲R2與R3—起鍵結爲 【化1 0】
(式中’ η1爲1或2，R7可相同或彼此不同而爲η或甲 基），又另一樣態爲R2與R3 —起鍵結爲 【化1 1】
又另一樣態爲R2與R3—起鍵結爲： 【化1 2】
之化合物。 (3) R4爲可具有取代基之雜環基之化合物。至於另 —樣態，R4爲下式
S -20- 201204721 【化1 3】
又另一樣態爲下式 【化1 4】
再另一樣態爲下式 【化1 5】 又再另一樣態爲下式
201204721 【化1 6】
之化合物，該等四種雜環均可具有由低級烷基、單或 二-OH取代之低級烷基、-0-低級烷基、-低級伸烷基（可 經保護之胺）、氰基及鹵素所組成群組選出之一種或一種 以上之取代基，另一樣態爲可具有由甲基、-<=112011、-0-CH3、-CH2-(可經保護之胺）、氰基及-F組成之群組選出 之一種或一種以上之取代基。 (4 ) R5爲-H之化合物。 (5 ) A爲CH，另一樣態爲CH2之化合物。 (6 )上述（1 )〜（5 )所述之樣態之兩種以上組合之 化合物。 式（I)之化合物或其製藥學上容許之鹽之樣態爲下 式（卜b )之化合物或其製藥學上容許之鹽。
【化1 7】 Λ MU
S -22- 201204721 另外’該式（I-b )之化合物之樣態如下述。 (7) R7爲Η或甲基之化合物。 (8) R8可相同亦可彼此不同，爲Η、甲基、_CH2〇H 、-0-CH3、-CH2NH2、氰基或_F之化合物。 (9) 上述（7)〜（8)中所述之樣態之兩種以上組合 之化合物。 式（I)之化合物或其製藥學上容許之鹽之樣態爲由 下列群組選出之化合物或其製藥學上容許之鹽。 rel-ll-[(3R,4S) -3-氟-4-(羥基甲基）-4-甲氧基哌 啶-卜基]-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺， 11-[4-(羥基甲基）-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[1，2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺， rel-ll-[(3R，4S) -3-氟-4-(羥基甲基）-4-甲氧基哌 啶-1-基]-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺， 11-[4-(羥基甲基）-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺 11-[4-(羥基甲基）-4-甲氧基哌啶-1-基]_7,8,9，1〇-四 氫-7,10·甲橋苯并咪唑并[l，2-b]異喹啉-6-羧醯胺， 11-[4-(經基甲基）-4-甲基哌卩定-1-基]·9,9-二甲基_ 7,8,9，10-四氫苯并咪唑并H，2-b]異唾啉-6-羧醯胺，及 -23- 201204721 1 l-[4-(羥基甲基）-4-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺。 式（I)之化合物依據取代基之種類而存在有互變異 構物或幾何異構物。本說明書中，有時僅敘述式（I)化 合物之異構物之一型態，但本發明亦包含該等以外之異構 物，亦包含異構物經分離者、或者該等之混合物。 式（I)之化合物有具有不對稱碳原子或不對稱軸之 情況，基於此存在有光學異構物。本發明亦包含式（I) 之化合物之光學異構物經分離者，或該等之混合物。 另外，本發明亦包含以式（I)表示之化合物之製藥 學上容許之前藥。所謂製藥學上容許之前藥爲利用加溶劑 分解或在生理學條件下轉化成本發明化合物之化合物。形 成前藥之基列舉爲例如Prog Med·，5，2157-2161 ( 1985) ，或「醫藥品之開發」（廣川書店，1 990年）第7卷分子 設計163-198中所述之基。 又’式（I)之化合物依據取代基之種類而有形成酸 加成鹽或與鹼之鹽之情況’本發明包含式（I)化合物之 製藥學上容許之鹽。具體而言，列舉爲與鹽酸、氫溴酸、 氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或甲酸、乙酸、丙 酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋 果酸，扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基 酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲 苯磺酸、天門冬醯胺酸、穀醯胺酸等有機酸之酸加成鹽， 鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹽，或與甲基胺、乙基胺、
S -24 - 201204721 乙醇胺、離胺酸、鳥胺酸等之有機鹼之鹽，與乙醯基亮胺 酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。 另外，本發明亦包含式（I)之化合物及其製藥學上 容許之鹽之各種水合物或溶劑化物，及結晶多形之物質。 另外，本發明亦包含以各種放射性或非放射性同位素標記 之化合物。 (製造法） 式（I)之化合物及其製藥學上容許之鹽可利用基於 其基本構造或取代基種類之特徵，適用各種合成方法製造 。此時，依據官能基之種類，將該官能基在原料至中間體 之階段取代成適當保護基（可容易轉化成該官能基之基） 有時在製造技術上有效。該等保護基可列舉爲例如P. G. M. Wuts 及 T. W. Greene 著之「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (第4版’ 2006年）中所述之保護基 ，只要依據該等反應條件適當選擇即可。該等方法若在導 入該保護基後進行反應，則可視需要藉由去除保護基，獲 得所需化合物。 又，式（I)之化合物之前藥係與上述保護基相同， 可在原料至中間體之階段中導入特定之基，或者使用所得 之式（I)化合物進一步進行反應而製造。反應可藉由使 用一般之酯化、醯胺化、脫水等本技藝者習知之方法進行 〇 以下，說明式（I )化合物之代表性製造方法。各製 -25- 201204721 坦方法可參照該說明附加之參考文獻進行》又，本發明化 〇物之製造方法並不受以下所示之例限制。 製法 【化1 8】
(式中，Lv表示離去基，以下同）❶ 本製造方法爲利用化合物（1)與化合物（2)之親核 反應製造式（I)化合物之方法。其中，離去基之例包含 鹵素、甲烷磺醯氧基、甲基亞硫醯基、甲基磺醯基、對-甲苯磺醯氧基等。 該反應可等量使用化合物（1)與化合物（2)或過量 使用其一方，使該等混合物在對反應爲惰性之溶劑中，或 無溶劑下，自冷卻至加熱回流下，視情況在微波照射下， 較好在〇度〜300度之下，通常攪拌5秒〜5天。此處所用之溶 劑之例並無特別限制，列舉爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族 烴類，二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類 ，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，N，N-二甲 基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、二
S -26- 201204721 甲基亞颯、乙酸乙酯、乙腈及該等之混合物。在三乙胺' N，N-二異丙基胺或N_甲基嗎啉等有機鹼，或碳酸鉀、碳酸 鈉或氫氧化鉀等無機鹼存在下進行反應，就使反應順利進 行方面有較有利之情況。 [文獻] S.R.Sandler及 W.Karo著’ 「〇rganic Functional Group Preparations」’第 2版，第 1卷，Academic Press Inc，1991 年 曰本化學會編「實驗化學講座（第5版）」I4卷（ 2005年）（九善）。 (原料化合物之製法） 本發明化合物之製造中使用之上述化合物（1)、化 合物（2 )等原料可藉由使用例如後述製造例中所述之方 法或熟悉本技藝者自然已知之方法，或該等之改良方法， 由可取得之習知化合物製造。 式（I)之化合物可作爲游離化合物、其製藥學上容 許之鹽、該等之水合物或溶劑化物、或結晶多形物質單離 並純化。式（I)化合物之製藥學上容許之鹽亦可藉由慣 用方法之造鹽反應製造。 單離、純化可使用萃取、分段結晶化、各種區分層析 等慣用之化學操作進行。 各種異構物可藉由選擇適當原料化合物製造，或者可 利用異構物間之物理化學性質之差異分離。例如，光學異 -27- 201204721 構物可藉由消旋體之一般光學分割法（例如，導向與光學 活性之鹼或酸之非對映異構物鹽而分段結晶化，或使用對 掌性管柱等之層析等）獲得，且，亦可由適當之光學活性 原料化合物製造。 式（I)化合物之藥理活性係藉由以下試驗確認。 試驗方法1 :人類PDE4B抑制活性 (1 )人類PDE4B酵素之純化 製作對附加FLAG標籤之人類PDE4B2編碼之質體DNA ，導入大腸菌中，大量培養。自大腸菌萃取出質體DNA， 經純化後，轉染於C 0 S -1細胞，且經培養。將細胞破碎後 ，使用FLAG肽親和性管柱純化經表現之酵素。 (2 )人類PDE4B活性抑制試驗 於96孔培養盤上，以Ιμΐ/孔添加溶解有各種濃度之受 檢化合物之DMSO溶液，以74μ1/孔添加經緩衝液稀釋之純 化酵素，在室溫培育10分鐘。以25μ1/孔添加含40ηΜ之 [3H]-cAMP ( Amersham, TRK559)及 4μΜ 之 cAMP之緩衝液 ，在室溫反應30分鐘。以50μ1/孔添加聚離胺酸塗佈之矽酸 金乙 SPA珠粒（Amersham，RPNQ0010)之懸浮液（18mM ZnS04 ’ 5mM IBMX，蒸餾水），終止反應。在室溫靜置 2 0分鐘後，以閃光測定儀（Top count )測定放射活性，作 爲酵素活性之指標。各實驗中之受檢化合物之酵素抑制活 性，以添加溶劑（DMS0 )及酵素時之放射活性作爲〇%抑
S -28- 201204721 制’僅添加溶劑未添加酵素時之放射活性作爲1 00%抑制， 計算出IC5c値。 試驗結果：示於表1。&表示後述實施例化合物之編號 【表1】
Ex 2 lCS0(nM) ?3 Ex IC50(nM) 4 86 5 14 8 8 10 48 12 2.7 14 3.3 15 26 16 15 18 18 22 11.8 23 42 25 8.2 | 26 13 本試驗之結果，清楚瞭解式（I)化合物具有人類 PDE4B抑制活性。 試驗方法2 :對於MK-801誘發小鼠之自發交替行動障礙之 改善效果 MK-801誘發認知障礙係精神分裂症精胺酸降低假設 及亦反映失智症中之穀醯胺酸傳達功能降低者。自發交替 行動係反映作業記憶之任務，於精神分裂症、失智症均顯 著存在有該作業記憶障礙。因此，藉由以短期學習障礙模 型之習知標題之試驗方法評價式（I )化合物對認知障礙 之改善效果。 (1 )動物 -29- 201204721 種：雄性ddY小鼠系/隻數（—組隻數）：1組6~9隻 使用時週齡：5週齡
購入業者或生產業者：日本SLC (2 )測定方法 在試驗開始前一小時將小鼠移入實驗室中。將小鼠放 入於三方向具有相同長度之臂的迷路（Y-迷宮）之臂的一 端使自由探索8分鐘，計算進入於其間之臂之次數。且連 續三次進入不同臂時作爲自發交替行動（Spontaneous alternation behavior)，該行動數相對於總進入數之比例 作爲自發交替率（Alternation rate)，由下述式算出。 自發交替率（％)=自發交替行動數/(總進入數·2)χ100 於試驗開始50分鐘前，經口投與受檢化合物，於30分 鐘後，以腹腔內投與〇.5mg/kg良菪鹼（Scopolamine)或 0.1 5mg/kg MK-801 (於一般組中係生理食鹽水）。又，一 般組（投與生理食鹽水之組別）與對照組（投與〇_5mg/kg 良菪鹼或〇.15mg/kg MK-801之組別）中，受檢化合物投與 時經口投與媒劑（vehicle)。於一般組中’於良菪鹼投與 時經腹腔投與生理食鹽水。 (3)數據解析 自發交替率（％)以各組中之平均値（平均士 SE)表 示。關於自發交替率（％ )於一般，組與對照,組之：間確認有" 意義差（Student T檢定）時’判斷爲因MK-801投與之學
S -30- 201204721 習障礙成立。藉由進行受檢化合物投與組相對於對照組之 Dunnett檢定’判斷受檢化合物之學習障礙作用之有無。 各檢定中’於p<0.10設爲有傾向，於p<0.05設爲有意義差 〇 本試驗結果，已明瞭式（I)化合物在〇.〇〇l-100mg/kg 投與範圍可抑制MK-801誘發自發交替行動障礙，確認對 於精神分裂症或失智症有效果。 試驗方法3 :毒性試驗 藉由進行以下記載之毒性試驗，可確認與式（I )化 合物之遺傳毒性有關之安全性。 (1 ) A m e s 試驗
Ames試驗爲本技藝者周知之一般方法，例如可利用 Mutation Research，1 1 3 ( 1 983 ) 1 73-2 1 5 記載之方法實施 (2 ) u m u試驗 umu試驗爲本技藝者周知之一般方法，例如可利用 Mutation Research，253 ( 1 99 1 ) 2 1 5-222 記載之方法實施 由以上之各試驗結果，可明瞭式（I )化合物具有 PDE4B抑制作用，可使用作爲精神分裂症、阿茲海默症、 失智症、憂鬱症等之治療或預防用醫藥組成物之有效成分 -31 - 201204721 含有式（I)化合物或其製藥學上容許之鹽之一種或 兩種以上作爲有效成分之醫藥組成物可使用該領域中通常 使用之藥劑用賦形劑、藥劑用擔體等，利用通常使用之方 法調製。 投與可藉由錠劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液 劑等進行經口投與，或藉由關節內、靜脈內、肌肉內等注 射劑、栓劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經 皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等非經口投 與之任一種形態。 用以經口投與之固體組成物係使用錠劑、散劑、顆粒 劑等。該等固體組成物中可混合一種或兩種以上之有效成 分與至少一種惰性之賦形劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄 糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯基吡 咯烷酮、及/或偏矽酸鋁酸鎂等。組成物依據通常使用之 方法，亦可含有惰性之添加劑，例如如硬脂酸鎂之潤滑劑 或殘基甲基殿粉納等之崩解劑、安定化劑、溶劑輔助劑。 錠劑或九劑亦可視需要以糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄 膜被膜。 用以經口投與之液體組成物包含藥劑上容許之乳濁劑 、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酊劑等，包含一般使用之惰 性稀釋劑，例如純水或乙醇。該液體組成物除惰性稀釋劑 以外亦可含有如可溶化劑、潤濕劑、懸浮劑之輔助劑、甜 味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。 用以非經口投與之注射劑含有無菌之水性或非水性溶
S -32- 201204721 液劑、懸浮劑或乳濁劑。至於水性溶劑包含例如注射用蒸 餾水或生理食鹽水。非水性溶劑有例如丙二醇、聚乙二醇 或如橄欖油之植物油、如乙醇之醇類、或Polysolubate80 (藥典名）等。該等組成物可進一步含有等張化劑、防腐 劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、安定化劑或溶解助劑。該 等可藉由例如通過留置細菌之過濾器過濾、藉由調配殺菌 劑或照射而無菌化。且，該等亦可先製造無菌之固體組成 物，而在使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑 中使用。 至於外用劑包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑 '凝膠劑、 凝膠膏劑（Cataplasms )、噴霧劑、洗劑、點眼劑、眼軟 膏等。一般使用之軟膏基劑含有洗劑基劑、水性或非水性 液劑、懸浮劑、乳劑等。例如，軟膏或洗劑基劑列舉爲聚 乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白色蜜蠟、聚氧乙烯硬化 蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鯨蠟醇、月桂聚醇（ Lauromacrogol)、倍半油酸山梨糖醇酐等。 吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固 體狀者，可依據過去習知方法製造。例如亦可適當添加習 知之賦形劑，或進而添加p Η調整劑、防腐劑、界面活性劑 、潤滑劑、安定劑或增黏劑等。投與可使用適當之吸入或 吹送用之裝置。例如’使用計量投與吸入裝置等習知之裝 置或噴霧器，可使化合物單獨或成爲處方之混合物粉末， 或者與醫藥可容許之擔體組合之溶液或懸浮液投與。乾燥 粉末吸入器等亦可爲單次或多次投與用者，可利用乾燥粉 -33- 201204721 末或含有粉末之膠囊。或者，亦可爲使用適當之逐出劑， 例如氯氟烷、氫氟烷或二氧化碳等適當氣體之加壓氣溶膠 噴霧器等之形態。 一般經口投與時，每日投與量爲每體重約0.0001〜100 mg/kg左右’該等可一次投與或分成2至4次投與。靜脈內 投與時，每日投藥量爲每體重約〇.〇〇〇l~l〇mg/kg，每日一 次至分成複數次投與。又，吸入之情況，每體重約 0_0001〜1 mg/kg，每日一次至分成複數次投與。投與量係 考慮症狀、年齡、性別等，依據各種情況適當決定。 式（I)之化合物可與認爲前述式（I)化合物顯示有 效性之疾病的各種治療劑或預防劑倂用。該倂用可同時投 與，或者個別連續、或者間隔所需時間投與。同時投與製 劑可爲調配劑亦可經個別製劑化。 [實施例] 以下基於實施例更詳細說明式（I )化合物之製造方 法。又，本發明並不限於下述實施例中所述之化合物。且 ，原料化合物之製法示於製造例中。又，式（I)化合物 之製造方法並不僅限於以下所示之具體實施例之製造方法 ，式（I)化合物可藉該等製造法之組合而製造，或者亦 可以熟悉本技藝者本身已知之方法製造。 另外，實施例、製造例及後述表中，有時使用以下簡 寫。PEx :製造例編號，Ex :實施例編號’ Str :構造式（ 構造式中，例如記載有HC1時意指該化合物爲鹽酸鹽’記
S -34- 201204721 載有2HC1時意指該化合物爲2鹽酸鹽），rel :相對配置（ 在PEx或Ex編號之下記載有rei時意指Str之欄中所記載之構 造式之立體寫法表示相對位置），Syn:製造法（僅數字 時表示同樣製造之實施例編號，於數字前有P時表示同樣 製造之製造例編號），Dat :物理化學數據，NMR1 : DMSO-d6中之 1H NMR中之 δ ( ppm) ，NMR2 : CDC13 中之 1H NMR 中之 δ ( ppm) ，Cl : CI-MS，El :EI-MS，ESI+ : ESI-MS (陽離子）、A/E+ : APCI與ESI同時測定（陽離子 )，FAB+ : FAB-MS (陽離子），TFA :三氟乙酸，THF :四氫呋喃，DMF: N，N -二甲基甲醯胺、DMSO:二甲基 亞颯，MeOH :甲醇，EtOH :乙醇，Et20 :二乙醚、 EtOAc:乙酸乙酯，NMP: N -甲基吡咯院酮，DEAD:偶氮 二羧酸二乙基酯，DIPEA:二異丙基乙基胺，mCPBA: m-氯過苯甲酸，LAH:氫化鋁鋰。 製造例1 在冰冷下，將55%氫化鈉（1.30g )添加於含4-(羥基 甲基）-3,6-二氫吡啶_1(211)-羧酸第三丁酯（5.77§)之 THF (87ml)溶液中，在室溫下攪拌該懸浮液30分鐘。再 度冰冷且添加苯甲基溴（5.32g)及碘化四丁基銨（l.OOg )，在室溫攪拌3小時。添加飽和氯化銨水溶液後’以 EtOAc萃取。以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鎂乾燥後濃 縮獲得之殘留物以矽膠管柱層析（Et0Ac/己烷）純化’獲 得4-[(节氧基）甲基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁 -35- 201204721 酯（6.16g)。 製造例2 將mCPBA (純度75% : 5.57g )添加於4-[(苄氧基） 甲基]-3,6-二氫吡啶-1(21〇-羧酸第三丁酯（6.68§)之氯 仿（68ml )溶液中，在室溫攪拌1小時。添加1M氫氧化鈉 水溶液，以氯仿萃取。有機層以1 Μ氫氧化鈉水溶液再度洗 淨，以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥並經濃縮。所 得粗製6-[(苄氧基）甲基]-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚 烷_3_羧酸第三丁酯（7.〇3g)未經純化而用於後續反應中 製造例3 在冰冷下將6-[(苄氧基）甲基]-7-氧雜-3-氮雜雙環 [4.1.0]庚烷-3-羧酸第三丁酯（3.37g)之 Et20 ( 25ml)溶 液滴加於LAH ( 520mg )之Et20 ( 75ml )懸浮液中，在室 溫攪拌1小時。於冰冷下添加飽和氨水溶液（1 m 1 )，以 THF稀釋後在室溫攪拌2小時。以無水硫酸鎂乾燥後經矽藻 土過濾，經濃縮獲得之殘留物以矽膠管柱層析（EtOAc/己 烷）純化，獲得4-[(苄氧基）甲基]-4·羥基哌啶-1-羧酸第 三丁酯（2.59g)。 製造例4 在冰冷下，將55%氫化鈉（4.06g )添加於含4-[(苄
S -36- 201204721 氧基）甲基]-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（9.96g)之DMF (1 00ml )溶液中，在50°C攪拌40分鐘。在冰冷卻下，滴 加甲基碘（22.0g )，且混合物在室溫攪拌4小時。於反應 液中添加飽和氯化銨水溶液及純水，且以EtOAc萃取。有 機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮 ，所得之殘留物以矽膠管柱層析（EtO Ac/己烷）純化，獲 得4-[(苄氧基）甲基]-4-甲氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯（ 9.27g ) ° 製造例6 將20%氫氧化鈀-碳（ 270mg)懸浮於含4-[(苄氧基） 甲基]-4-甲氧基哌啶-1·羧酸第三丁酯（2.7g)之MeOH( 8 0ml )溶液中，在氫氣流下於室溫攪拌4小時。使用矽藻 土過濾，濃縮濾液後，殘留物以矽膠管柱層析（EtO Ac ) 純化，獲得4-(羥基甲基）-4-甲氧基哌啶·1-羧酸第三丁 基酯（1.55g)。 製造例7 將4M鹽酸/二噁烷溶液（15ml )添加於4-氰基-4-(羥 基甲基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（886mg)中，在室溫攪拌 1小時。減壓濃縮反應混合物，獲得4-(羥基甲基）哌啶-4-羧腈鹽酸鹽（663mg )。 製造例1 0 -37- 201204721 將4M鹽酸/二噁烷溶液（1 1.4ml )添加於rel· ( 3R，4S )-3-氟- 4-(羥基甲基）-4-甲氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯（ 8 00mg )中，在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮獲得rel-[( 3R，4S) -3-氟-4-甲氧基哌啶-4-基]甲醇鹽酸鹽（607mg ) 製造例1 2 在冰冷卻下，將55%氫化鈉（6.02g)添加於碘化三甲 基氧化毓（trimethylsulfoxonium iodide) (33.1g)之 DMSO( 250ml)懸浮液中，在室溫攪拌1小時。於其中添 加4-氧代哌啶-1-羧酸第三丁酯（25.0g)之DMSO(125ml )溶液，在60°C加熱攪拌1小時。添加純水，以EtOAc萃取 。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮且以矽膠管柱 層析（EtOAc/己烷）純化殘留物，獲得1-氧雜-6-氮雜螺 [2.5]辛烷-6-羧酸第三丁酯（21.5g)。 製造例1 3 在冰冷卻下將55%氫化鈉（7.32g )添加於苄基醇（ 17.62g)之DMF ( 130ml)溶液中，在室溫攪拌40分鐘。 再度冰冷，滴加1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸第三丁 酯（20.4g)之DMF(75ml)溶液，在室溫攪拌4小時。添 加飽和氯化銨水溶液及純水，以EtOAc萃取，且再度以純 水洗淨。接著，以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥且 減壓下濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析（EtOAc/己烷）
S -38- 201204721 純化，獲得4-[(苄氧基）甲基]-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁 酯（10.0U)。 製造例1 4 將苄基氯（1.90g)、碳酸鈉（1.59g)添加於4 -甲基 哌啶-4-羧醯胺鹽酸鹽（2.24g )之DMF ( 70ml )懸浮液中 ，在室溫攪拌16小時。於反應液中加水’且以EtO Ac萃取 。減壓濃縮有機層’殘留物以矽膠管柱層析（Me0H/氯仿 )純化，獲得卜苄基-4-甲基哌啶-4-羧醯胺（2.85g)。 製造例1 5 在氳氣流下，於冰冷卻下將含1-苄基-4-甲基哌啶-4-羧醯胺（2.85g)之THF(30ml)溶液於30分鐘內滴加於含 LAH ( 1.40g )之THF ( 5 0ml )懸浮液中。反應升溫至室溫 且攪拌1小時後，於5 0 °C加熱攪拌1小時。使反應液冰冷且 依序添加90%THF水溶液（14ml) 、15%氫氧化鈉水溶液（ 1.4ml )、水（4.2ml )。反應液在室溫攪拌1小時後以矽藻 土過濾，減壓濃縮濾液’獲得1-(丨_苄基_4·甲基哌啶·4-基）甲基胺（2.68g)。 製造例1 6 將二羧酸二第三丁酯（2.81g)添加於1·(1·苄基-4-甲基哌啶-4-基）甲基胺（2.68g )之THF ( 100ml )溶液中 ，在室溫攪拌1 6小時。減壓濃縮反應液’殘留物以砂膠管 -39- 201204721 柱層析（EtOAc/己烷）純化，獲得[(ΐ·苄基-4_甲基哌啶_ 4 -基）甲基]胺基甲酸第三丁酯（2.57g)。 製造例1 7 將20%氫氧化銷-碳（28〇111§)添加於含[(1_节基-4-甲基哌啶-4-基）甲基]胺基甲酸第三丁酯（2.57g)之EtOH (100ml)溶液中’在3kgf/cm2之中壓氫氛圍下，於70。(：加 熱攪拌1 6小時。反應液經氬氣置換後以矽藻土過濾且減壓 濃縮，獲得[(4-甲基哌啶-4-基）甲基]胺基甲酸第三丁酯 (1 ·90g)。 製造例1 9 在氬氣氛圍下，使二氯甲院（40ml)冰冷，添加二乙 基鋅（1.0M己烷溶液：27.0ml )後，滴加TFA ( 2ml ) /二 氯甲烷（10ml )溶液，在冰冷卻下攪拌40分鐘。接著滴加 二碘甲烷（7.24g) /二氯甲烷（10ml)溶液，再於相同溫 度下攪拌40分鐘後，滴加4-[(苄氧基）甲基]-3,6-二氫吡 啶·1 (2H)-羧酸第三丁酯（3.28g) /二氯甲烷（3 0ml)溶 液，在室溫攪拌15小時。冰冷卻下添加三乙胺成爲PH7-8 後，添加二碳酸二第三丁酯（2.83g)，於室溫攪拌5小時 。添加飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取後以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮獲得之殘留物以矽膠 管柱層析（EtOAc/己烷）純化，獲得6-[(苄氧基）甲基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羧酸第三丁酯（2.22g)。
S •40- 201204721 製造例2 0 將氟化氫鉀（1.22g)及四丁基銨三氟化二氫（ 472mg )添加於6-[(苄氧基）甲基]-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚 烷-3-羧酸第三丁基酯（2.50g)中’在120 °C加熱攪拌2天 。反應以氯仿稀釋’以矽藻土過濾。減壓濃縮溶劑’殘留 物以矽膠管柱層析（EtOAc/己烷）純化，獲得4-[(节氧 基）甲基]-3 -氟-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.76g) 製造例2 1 將2 0%氫氧化鈀-碳粉末（l〇2mg )懸浮於含 rel-( 3R，4S) -4-[(苄氧基）甲基]-3-氟-4-甲氧基哌啶-1·羧酸 第三丁酯（l.〇2g)之MeOH(29ml)溶液中，在氫氣流下 於室溫攪拌4小時。使用砂藻土過爐後’濃縮爐液’獲得 rel-(3R，4S) -3-氟-4-(羥基甲基）-4-甲氧基哌啶-卜羧酸 第三丁酯（800mg )。 製造例22 在冰冷卻下，將1 Μ氫氧化鈉水溶液（6 · 0ml )、氯碳 酸苄酯（l.〇3g)依序添加於4-氰基-4- ({[(4-甲基苯基） 磺醯基]氧基}甲基）哌啶-卜羧酸第三丁酯（1.24g)之二 噁烷（50ml )懸浮液中，在室溫攪拌16小時。減壓濃縮反 應液，以EtOAc萃取。減壓濃縮有機層，殘留物以矽膠管 柱層析（EtO Ac/己烷）純化’獲得2,7-二氮雜雙環[3，5]壬 -41 - 201204721 烷-2,7-二羧酸2-苄基-7-第三丁酯（1.68g)。 製造例23 在140°C下加熱攪拌1H-苯并咪唑-2-基乙腈（13g)、 4-氧代四氫-2H-硫吡喃-3-羧酸甲酯（I5.3g)及乙酸銨（ 3 3 g )之混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加 水-乙腈，濾取產生之沉澱，經減壓乾燥，獲得，1 2-氧代-3,4,6，12-四氫-11^硫吡喃[4’，3’：4,5]吡啶并[1，24]苯并咪 唑-5-羧腈（16g)。 製造例2 7 將磷醯氯（50ml)添加於12-氧代-3,4,6,12-四氫·1Η-硫吡喃[4’，3’：4,5]吡啶并[1，2-3]苯并咪唑-5-羧腈（168)中 ’加熱回流3小時。減壓濃縮反應液，殘留物注入於冰水 中。濾取沉澱物，以水洗淨，獲得12-氯-3,4·二氫-1Η-硫 吡喃[4’，3’：4,5]吡啶并[1，2-&]苯并咪唑-5-羧腈（188)。 製造例32 將硫酸（15ml )及純水（2ml )添加於1 1-氯-2,3-二 氫-11^-環戊并[4,5]吡啶并[1,2-&]苯并咪唑-4-羧腈（4.0〇8 )中’於5 0 C攪拌一天。.將反應溶液冷卻，邊以冰水冷卻 邊添加28%氣水溶液中和。濾取析出之固體，以水洗淨， 獲得11-氯-2,3-二氫·1Η_環戊并[4,5]吡啶并n，2_a]苯并咪 唑-4-羧醯胺（4.48g)。 -42-
S 201204721 製造例3 8 使11-氯-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[l，2-a]苯并 咪唑-4-羧腈（l.Og)與磷醯氯（5ml)之混合物在l〇〇°C攪 拌3 0分鐘，在1 3 0。(：攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水中 ，使用28%氨水將pH調整成9，濾取析出之固體。所得固 體以2-丙醇及Et20洗淨，進行減壓乾燥’獲得11-氯-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺（ l.〇3g)。 製造例3 9 以冰冷卻氰化鉀（15g )之水溶液（30ml )，於其中 添加2-(氯甲基）-4,5,6,7-四氫-111-苯并咪唑鹽酸鹽（ 12.0g )之EtOH ( 150ml )溶液，在室溫攪拌1小時，在 5 〇°C攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並 減壓濃縮，以氯仿萃取。減壓濃縮有機層，殘留物以矽膠 管柱層析（28%氨水/甲醇/氯仿）純化，獲得4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基乙腈（8.6g)。 製造例40 在140°C攪拌4,5,6,7 -四氫-1H-苯并咪唑-2-基乙腈（ 8.5g) 、2-氧代環戊烷羧酸甲酯（7.5g)及乙酸銨（20.3g )之混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫並添加水， 以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉 -43- 201204721 乾燥並減壓濃縮。殘留物使用己烷/EtO Ac固體化，獲得 1卜羥基-2,3,6,7,8,9-六氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[u-a]苯 并咪唑-4-羧腈（2.56g) » 與上述製造例之方法同樣地，使用各別對應之原料製 造各製造例化合物。製造例化合物之構造及製法及物理化 學數據示於下表。
S -44 - 201204721 【表2】 PEx Str PEx Str 1 h3〇 2 Hs9 /-hQ h3c+〇\ W 3 h3Q /-^Q> 喻〇c 4 h39 /-〇 h^〇CHj 5 h3c 〇^V^〇-ch3 6 H3，K)C:3 7 h〇T〇H hc, 8 h〇T〇H hc, 9 η^~Χ〇Η hc. 10 rel ην^Ύ^Η hc. 个h3 11 HV^X/N^b-^ HCI b 12 h3c 13 h3cn H3，HX 14 ^C^NH2 w CH3 15 ^OCh：2 16 9H3 /=\ 9v AtCh3 Q N^° CH3 乂 <XK WCH3 -45- 201204721 【表3】 PEx Str PEx Str 17 9H3 vfe3 h〇Th w CH3 18 *Κχ°Η 19 Η K 0 H^<x° 20 Η3ς r~C^ H3 打QC F 21 rel F 22 办〇〇欠 G 23 24 0 ^ 25 ?N H H%c>Cy^ 26 ^Pyb 27 sC^iK Cl 28 Cl 29 CN H3c>/^frNv-. Η3ο"νΛ^Ν-γ~Λ Cl 30 3 Cl 〜 s -46- 201204721 【表4】
-47 - 201204721 【表5】 PEx Syn Dat 1 PI ESI+：326 2 P2 El :263 3 P3 Cl :322 4 P4 El :335 5 P4 ESI+：376(M+Na) 6 P6 El :245 7 P7 ESI+：141 8 P7 FAB+：146 9 P7 A/E+：128 10 P10 NMR1 ： 1. 55 (1H, tt), 1.86 (1 Ht d), 2. 70-3. 62 (6H, m), 3. 21 (3H, s), 4. 66 -5. 06 (2H, m), 8. 71 (1H, brs), 9. 74 (1H, brs) 11 P10 ESI+：261 12 P12 EI：213 13 P13 ESI+：222 14 P14 ESI+：233 15 P15 16 P16 ESI+：319 17 P17 Cl :229 18 P17 NMR2 ： 0. 39 (1H, t), 0. 60 (1H, dd), 0. 93-1.00 (1H, m). 1.45 (9H, s), 1.49 (1H, s), 1.81 (1H, ddd), 1.95 (1H, dt), 3. 08 (1H, ddd), 3. 35 (1H, dt), 3.38-3. 44 (2H, m), 3. 50-3. 56 (1H, m), 3. 72-3. 77 (1H, m) 19 P19 ESI+：340(M+Na) 20 P20 Cl :340 21 P21 22 P22 FAB+：361 23 P23 ESI+：282 24 P23 FAB+：276 25 P23 FAB+：278 26 P23 FAB+：292 27 P27 ESI+：300 28 P27 FAB+：294 29 P27 FAB+：296 30 P27 FAB+：310 31 P27 ES1+:272 32 P32 ES1+:286 33 P32 FAB+：318 34 P32 ESI+：290 s -48- 201204721 【表6】 PEx Syn Dat 35 P32 EI：313 36 P32 El :327 37 P32 ESI+：312 38 P38 A/E+：286.288 39 P39 El：161 40 P40 ES1+:254 實施例1 將11-氯- 2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[1，2-&]苯并 咪哩-4 -殘醯胺（ 800mg)及DIPEA(1.95ml)添加於3 -氮 雜雙環[4.1.0]庚-6-基甲醇鹽酸鹽（l.Olg)之NMP懸浮液 中，在微波照射下於220 °C攪拌60分鐘。將反應液加於水 中，濾取沉澱物。所得固體以矽膠管柱層析（MeOH/氯仿 )純化，獲得1 1-[6-(羥基甲基）-3-氮雜雙環[4.1.0]庚- 3-基]-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[1，2-a]苯并咪唑-4-羧 醯胺（788mg )。 實施例1 8 將[(4-甲基哌啶-4-基）甲基]胺基甲酸第三丁酯（ 342mg) 、ϋΙΡΕΑ( 348μ1)添加於 11-氯-2,3-二氫-1H-環戊 并[4,5]吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺（ 286mg)之NMP (3ml )溶液中，在微波照射下於200°C加熱攪拌60分鐘。 濾取將水加於反應液中產生之沉澱並經減壓乾燥。將所得 固體懸浮於氯仿中，於其中添加TFA ’在室溫攪拌1小時。 -49 - 201204721 減壓濃縮反應液，殘留物以矽膠管柱層析（MeOH/氯仿） 純化。將所得粗製純化物溶解於氯仿中，於其中添加4M鹽 酸-EtOAc溶液，在室溫攪拌1小時。減壓濃縮溶劑，使用 Et0H/Et20使殘留物固體化，獲得1 1-[4-(胺基甲基）-4-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[i,2-a]苯 并咪唑-4-羧醢胺•鹽酸鹽（177mg)。 實施例2 1 使1 1-氯-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[l，2-a]苯并 咪唑-4 -羧醯胺（410mg)、哌啶-4-羧腈（348mg)、 DIPEA ( 5 5 6mg )之NMP ( 3.3ml )之混合溶液在1 20°C加熱 一天。於反應液中添加水，過濾析出之固體並經乾燥。將 所得固體溶解於THF/MeOH中，添加矽膠濃縮溶劑且吸附 於矽膠上。使之經矽膠管柱層析（MeOH/氯仿）純化，獲 得固體200mg。將該固體溶解於MeOH/THF中，添加4M鹽 酸-EtOAc ( 2.0ml )，攪拌後濃縮，以乙腈洗淨，獲得1 1-(4_氰基哌啶-1-基）-2,3-二氫-111-環戊并[4,5]吡啶并 [1,2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺•鹽酸鹽（138mg)。 實施例22 於含11-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶 并[l，2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺（314mg)之NMP(3ml)溶 液中添加rel-[ ( 3R，4S) -3-氟-4-甲氧基哌啶-4-基]甲醇•鹽 酸鹽（ 400mg) 、DIPEA( 520// 1)，在微波照射下於
S -50- 201204721 200 °C加熱攪拌60分鐘。濾取於反應液中加水產生之沉澱 物並經乾燥。所得固體以矽膠管柱層析（MeOH/氯仿）純 化。所得粗製產物以氯仿-EtOAc-己烷洗淨，獲得rel-ll-[ (3R，4S) -3 -氣-4-(經基甲基）-4 -甲氧基峨u定-1-基]-2,2· 二甲基-2,3-二氫-1Η-環戊并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4 -殘醯胺（169mg)。 實施例23 使11-[6-(羥基甲基）-3-氮雜雙環[4.1·0]庚-3-基]-2,3·二氫-lH-環戊并[4,5]吡啶并[l,2-a]苯并咪唑-4·羧醯胺 (300mg)懸浮於EtOH中，添加4M鹽酸-二噁烷溶液（ 79 7μ1 )且在室溫攪拌。濃縮後使用EtOH ( 5 ml )固體化， 獲得11-[6-(羥基甲基）-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-基]-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺•鹽 酸鹽（75mg)。 實施例24 於11-[6-(羥基甲基）-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-基]-2，3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺 (420mg)之THF(21ml)懸浮液中添加三苯基膦（439mg )及苯二甲醯亞胺（ 246mg)後，滴加DEAD之甲苯溶液（ 2 · 2 Μ ; 0.7 6 m 1 )且在室溫攪拌1 2小時。減壓濃縮，所得殘 留物以矽膠管柱層析（MeOH/氯仿）純化，獲得粗製！^ {6-[ ( 1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）甲基]·3_氮 -51 - 201204721 雜雙環[4.1.0]庚-3-基}-2,3-二氫-111-環戊并[4,5]吡啶并 [l，2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺（1.22g)。 實施例25 使7- ( 4-胺基甲醯基-2,3-二氫-1H-環戊並[4,5]吡啶并 [1，2-a]苯并咪唑-11-基）-2,7-二氮雜雙環[3.5]壬烷-2-羧酸 苄酯（540mg )之TFA ( 1 0ml )溶液在60°C下加熱攪拌1小 時。減壓濃縮溶劑，殘留物以矽膠管柱層析（28%氨水 /MeOH/氯仿）純化，使所得粗製產物溶解於氯仿中，添加 4M鹽酸-EtOAc溶液。攪拌反應液1小時並經減壓濃縮。殘 留物使用Et0H/Et20固體化，獲得11-(2,7-二氮雜雙環 [3.5]壬烷-7-基）·2,3·二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[1，2-3] 苯并咪唑_4_羧醯胺二鹽酸鹽（ 209mg)。 實施例27 於{[1- (4-胺基甲醯基-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶 并[1，2-a]苯并咪唑-11-基）-4-甲氧基哌啶-4·基]甲基}胺基 甲酸苄酯（ 262mg)之 EtOH ( 10ml) -DMF ( 10ml)溶液 中添加20%氫氧化鈀/碳粉末（50mg)，在氫氣氛圍下於室 溫攪拌1 4小時。反應液以矽藻土過濾並經減壓濃縮。減壓 濃縮濾液，殘留物以矽膠管柱層析（28%氨水/MeOH/氯仿 )分離純化。將所得粗製純化物溶解於氯仿中，且添加4M 鹽酸-EtOAc溶液。使反應液攪拌1小時並經減壓濃縮。殘 留物使用Et0H/Et20固體化，獲得1 1-[4-(胺基甲基）-4-
S -52- 201204721 甲氧基哌啶-1-基]-2,3-二氫-111-環戊并[4,5]吡啶并[1，2 4] 苯并咪唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽（63mg)。 實施例2 8 將粗1 1-{6-[ ( 1，3-二氧代-1,3-二氧代- 2H-異吲哚-2-基 )甲基]，3-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-基}-2,3-二氫-1!1-環戊并 [4,5]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺（ 564mg)懸浮於 EtOH ( 6ml )中，添加聯胺-水合物（〇 . 24m 1 )，加熱回流 2小時。經熱過濾後，過濾掉不溶物，以EtOΗ洗淨。減壓 下濃縮，殘留物以矽膠管柱層析（MeOH/氯仿）純化，接 著以使用鹼性二氧化矽之矽膠管柱層析（MeOH/氯仿）純 化。使用EtOH ( 3ml )及氯仿（2ml )使所得固體溶解， 添加4M鹽酸-二噁烷（0.5ml)溶液，在室溫攪拌30分鐘》 經減壓濃縮後，以Et0H/Et20 ( 1 : 1 )洗淨，獲得1 1-[6-( 胺基甲基）-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-基]-2,3-二氫-1H-環戊 并[4,5]吡啶并[1，2-&]苯并咪唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽（12611^ )° 與上述實施例之方法同樣地，使用各對應之原料製造 各實施例化合物。各實施例化合物之構造，及製法以及物 理化學數據示於下表。 -53- 201204721 【表7】
-54- 201204721 【表8】
-55- 201204721 【表9】
-56- 201204721 【表1 〇】
-57- 201204721 【表1 1】 Ex Syn Dat 1 1 FAB+：377 2 1& 23 NMR1 ： 1. 06 (3H. s) (1.38-1. 98 (4H. m). 2.16-2. 23 (2H, m). 3.13-3. 51 (11H .m). 7.57-7.64 (1H. m). 7. 72 (1H. t). 7. 90 (1H, d). 8.21 (2H, brs). 8. 79 (0.3H. d),8.84(0. 7H, d)；FAB+：379； 構像異構物混合物 3 1& 23 NMR1 ： 1. 07 (3H, s). 1.19 (6H. s). 1.40 (2H, d), 1. 72 (2H, brs), 1.94 (2H. dt ).3. 00-3. 57 (9H, m). 7.53-7.66 (1H, m), 7. 72 (1H, t), 7. 91 (1H, d), 8. 23 (2H, brs). 8.80 (0.4H. d), 8.84 (0. 6H, d) ； ES1+： 407 ； 構像異構物混合物 4 1& 23 NMR1: 0· 97-1.13 (11H. m), 1 · 40 (1H. d). 1. 64 (2Η· t), 1 · 69-1.81 (1H. m), 2. 02 (1H, dt). 2. 75 (0. 6H. s). 2. 77 (1.4H, s). 3.04-3. 20 (4H, m). 3.31 (1H, s), 3. 39-3. 63 (3H, m), 7. 56-7. 69 (1H, m). 7. 77 (1H. t). 7.86 (1H. d). 8.31 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8. 86 (0. 3H, d). 9.00 (0. 7H, d) ； ES I+： 421 ； 構像異構物混合物 5 1& 23 NMR1:1.91-2.12 (4H, m), 2.13-2. 30 (2H, m), 3.16-3.99 (11H. m), 7.45-7. 79 (2H, m), 7. 90 (1H, d), 8.03-8. 60 (2.1H, m), 8. 73 (0. 9H, d) ； FAB+ ： 390 ； 構像異構物混合物 6 1 NMR1:1.06 (1. 2H, s), 1.08 (1.8H, s), 1.30-2.10 (4H, m). 2. 84-3. 60 (1 OH. m), 3. 89 (2H, s), 4. 68 (0. 4H. t), 4. 76 (0. 6H, t). 7. 27-7.41 (1H. m). 7.48 ( 1H, t), 7. 75-7. 85 (2H, m), 8. 39 (1H, s), 8. 75 (0.4H, d), 8.82 (0. 6H. d)； ES 1+:411:構像異構物混合物 7 1& 23 NMR1:1 _ 63 (2H, d), 1.73-1 · 90 (2H, m), 2.10-2. 28 (2H, m), 3.09-3. 20 (2H. m), 3. 21-3. 45 (8H, m), 3. 61 (2H, s), 3. 70-4. 30 (2H, m), 7.59 (1H, t), 7. 73 (1H, t), 7. 89 (1H, d), 8.06-8. 50 (2H, m), 8.84(1 H, d) ；ESI+：395 8 1& 23 NMR1 ： 1.80-1. 98 (4H, m), 2.13-2. 25 (2H, m). 3. 04-4.06 (14H, m). 7.54-7. 66 (1H, m). 7. 72 (1H, t), 7. 86-7. 92 (1H, m), 8.06-8.50 (2H, m). 8.61 (0.28H, d)(8.81 (0. 72H, d)；FAB+：395； 構像異構物混合物 9 1 ESI+：524 10 1& 23 NMR1 ： 1.83-2. 00 (2H, m), 2.10-2. 35 (2H. m), 3.00-4.00 (15H, m), 7. 51 -7. 76 (2H, m), 7. 85-7. 93 (1H, m), 8.06-8. 60 (2.1H, m), 8. 95 (0. 9H, d)； ES 1+:413;構像異構物混合物 s -58- 201204721 【表1 2】 Ex Syn Dat 11 1 NMR1 ： 1. 80-1. 96 (4H, m), 2. 01-2. 21 (2H. m), 2. 94-3. 56 (13H, m), 5.03-5.14 (2H, m), 7. 23-7. 45 (7H, m), 7.49 (0. 9H, t), 7. 59 (0.1H, td), 7. 68-7. 94 (2H, m), 8. 56-8. 72 (1H, m), 9. 87 (0.1H, d), 10. 09 (0. 9H, d)： FAB+: 528;構像異構物混合物 12 1& 23 NMR1 ： 1.19 (6H, s), 1. 90 (4H, brs), 3. 03 (2H, s), 3. 07-3.19 (4H, m), 3. 26 (2. 7H, s), 3. 27 (0. 3H. s). 3. 30-3. 41 (2H, m), 3.52 (1.8H, s), 3. 69 (0. 2H, s), 3. 74 (1H, brs). 7. 59 (1H, t). 7. 72 (1H, t), 7.90 (1H, d), 8. 21 (2H, brs) .8. 64(0.1H. d), 8.81 (0. 9H, d) ；ESI+：423； 構像異構物混合物 13 1& 23 NMR1 ： 0. 95-1.15 (6H. m). 1. 59-1. 70 (2H. m). 1. 83-2.01 (4H. m), 2. 71 (0.4 H, s), 2. 74 (1.6H, s), 2. 99-3.14 (5H, m). 3. 29 (2.4H, s). 3.32 (0. 6H, s), 3. 35-3. 71 (4H. m). 7. 62 (0. 8H. t). 7. 68 (0. 2H. t). 7. 77 (1H. t), 7. 86 (1H. d). 8.31 (1H, s), 8.42 (0. 2H. s). 8.44 (0. 8H. s). 8. 61 (0. 2H, d), 8. 92 (0. 8 H, d); ES1+: 437;構像異構物混合物 14 1& 23 NMR1 ： 1.00-1.08 (6H. m). 1.27-1.42 (2H. m), 1. 67-2.25 (8H, m), 3. 06-4. 10 (6H. m). 7. 57 (1H, t), 7. 70 (1H, t). 7. 88 (1H, d). 8. 20 (1H. s), 8. 50 OH. s), 8. 62(0.1H, d), 8. 80(0. 9H d) ；ESI+：421 ； 構像異構物混合物 15 1& 23 NMR1 ： 1.03 (2H, d), 1.60-1.94 (8H, m), 2. 06-2. 22 (2H. m). 2. 75 (2H. brs). 2. 91 (2H. brd). 3.04-3.18 (4H； m), 3. 20 (0. 6H, s), 3. 2 (2. 4H, s), 3.04- 3. 65(5H,m),8.09(1H, brs), 8.15(1H,brs) ；ESI+：399； 構像異構物混合物 16 1 NMR1 ： 1.83-2. 00 (4H, m), 2. 86-3. 71 (11H, m), 3. 53 (1.6H, m), 3. 68 (0.4H, m), 3. 86 (1. 6H, s), 3.90 (0.4H, s), 4. 74 (1H, t), 7. 30-7. 56 (2H, m), 7. 75-7. 87 (2H, m), 8.34-8. 47 (1H, m), 8. 58 (0. 2H. d), 8. 73 (0. 8H, d) ； ES 1+:427 :構像異構物混合物 17 1 18 18 NMR1 ： 1.20 (1. 8H, s), 1.21 (1.2H, s), 1.15-1.24 (6H, m), 2. 82-3. 50 (12H, m), 7. 61 (1H, t), 7. 72 (1H, t), 7. 88 (1H, d), 8. 05-8. 28 (2H, m), 8. 75 (0. 4H ,d),8. 82(0. 6H,d) ；ESI+：378； 構像異構物混合物 19 18 NMR1 ： 1.58-2. 27 (7H, m). 2.82-3.39 (1 OH, m), 7. 60 (1H, t). 7. 73 (1H, t), 7. 90 (1H, d), 8. 21 (1H, brs), 8. 33 (3H, brs), 8. 83 (1H, d) ； ES 1+： 364； 構像異構物混合物 -59- 201204721 【表1 3】 Ex Syn Dat 20 18 NMR1 ： 1.19 (6H, s), 1. 21 (3H. s) 11. 60 (2H. d). 1. 81 (2H, brs), 1.97 (2H, dt ),2. 84-2.93 (2H, m), 3.01 -3.41 (8H, m), 7. 63 (1H, t), 7. 72 (1H, t), 7. 90 (1H, d), 8. 21 (1H. brs). 8.31 (1H. brs). 8. 77 (0.3H. d). 8. 83 (0. 7H. d)； ESI+:406;構像異構物混合物 21 21 NMR1 ： 2. 02 (1H, d). 2.15-2. 33 (5Η. m). 3.04-3.48 (9H. m), 7.56-7. 72 (2H, m), 7. 89 (1H, d), 8. 19 (2H. brs), 8. 73 (0.4H, d), 8. 82 (0. 6H. d) ； FAB+ ： 360 :構像異構物混合物 22 22 NMR1 ： 1.12 (3H, s), 1.20 (3H. s). 1. 80-2.00 (2H, m). 2. 70-3.80 (13H, m), 4. 70-4. 90 (2H, m), 7. 31 (1H. t), 7.48 (1H. t). 7.80(2Ht brs), 8.81 (1H, d) .10.09(1H,brs) ;ESI+:441:構像異構物混合物 23 23 NMR1 ： 0. 70-0. 92 (2H, m), 1.26-1.38 (1H, m), 1. 60-2. 34 (4H. m). 3.02-4. 04 (11H, m), 7. 48-7. 58 (1H, m). 7. 67-7. 76 (1H, m). 7. 78 (1H. t), 8.00-8. 52 (2. 25H, m), 8. 85 (0. 75H, d) ； FAB+ ： 377 ； 構像異構物混合物 24 24 ESI+：506 25 25 NMR1 ： 2. 05-2. 25 (4H, m). 3.10-4.00 (15H. m), 7.55 (1H, t). 7. 71 (1H. t). 7. 88 (1H, d), 8.18(1H, brs), 8. 76 (1H. d), 9. 38 (1H, brs) ；ESI+：376 26 25 NMR1 ： 1. 71 -2. 28 (8H. m), 3.12 (1H, t), 3. 20-3.40 (12H. m), 7. 61 (1H. t), 7. 73 (1H. t). 7.90 (1H. d), 8. 21 (1H. brs). 8. 34 (1H. brs). 8.82 (1H, t)； ES1+: 390;構像異構物混合物 27 27 NMR1 ： 1. 93-2. 25 (6H, m). 3.09-3.46 (13H. m). 7.55 (1H. t), 7. 71 (1H, t). 7.88 (1H. d). 8.05 (3H, brs). 8.16 (1H. brs). 8.59 (0.1H, d). 8. 81 (0. 9H, d ):ESI+:394:構像異構物混合物 28 28 NMR1 ： 0. 90-1.06 (2H. m), 1.41 -1. 59 (1H. m), 1. 73-2. 29 (3H. m). 2.62-2. 76 (1H. m). 2.98-3. 78 (12H, m), 7.49-7. 77 (2H, m). 7. 85-7. 93 (1H, m), 8.10-8. 57 (3H, m); ESI+: 376;構像異構物混挪 與上述製造例及實施例同樣地，使用各對應之原料， 製造下表所示之化合物。
S -60- 201204721 【表1 4】 No. Str No. Str A1 0 HC, Ό A2 °^b 0 HO, A3 〇 'hc, A4 (V 2HCI ch3 A5 F F A6 φ 二 F A7 (V A8 CD&a 〔N〕s I 〇^ch3 -61 - 201204721 【表1 5】
s -62- 201204721 【表1 6】 No. Str No. Str A19 ft HC. 0 A20 9 HC, 〇^ch3 A21 O/U Γ J 2HCI A22 Λ k^1 2HCI o人 nh2 A23 / 0 HC, Cr〇 H A24 X ?N h3〇Vx) 〔N〕2HCI H A25 h3c 八 HSCVX) 0 hci A26 Η3ο^ο^γ^νγίΝν H3cVX) 〇 丫 HCI o入 nh2 -63- 201204721 【表1 7】 No. Str No. Str A27 Cl〇yO&> 0〔N〕—2HC| A28 Cl^。丫 o 入^ 〔。〕HCI A29 Λ — 2HCI H A30 Ο 'Cl 0 A31 H3CY^N h〇^>ynx3 〇 HCI o人 nh2 A32 CpN ho^^VN v} 〇 ^ HCI 0入 ch3 A33 Λ s HCI CN A34 冷b 0 _ 6 s -64 - 201204721 【表1 8】 No. Str No. Str A35 0 N 2HCI 6 N A36 Λ H2Nk^k^ HCI 0 A37 0^〇υν0&λ 。〔V 人 A38 〇γΝΗ2 rNi V 2HCI H A39 0 2HC. L〇h A40 φ HC， A41 9 O^OH A42 H3C\^^gN ^ ft 3HC, 1 o^ch3 -65- 201204721 【表1 9】 No. Str No. Str A43 U V 2HC, o人 ch3 A44 H3C>Y^Y；N H3c .N 0 2HCI o乂 ch3 A45 HsCsJ^ H〜。丫 ^ 〇 2HCI 〇又 ch3 A46 9N Η3(=：Νγ^νγ?Ν' h3cAn^ rS H l J 2HCI 1 〇^ch3 A47 N 〔〕 SjJ hci o又 ch3 A48 °Py^> rN、 匕」 2HCI K A49 0,0¾ 〔N〕：HCI A50 Λ V HCI 〇人 nh2 s -66 - 201204721 【表2 0】
-67- 201204721 【表2 1】
s -68- 201204721
【表2 2】 No. Str No. Str A67 〇τ〇Ιαχ H3cVx) 〔N〕 HCI o乂 ch3 A68 o^〇Iox, H3cVx) Λ HCI o人 nh2 A69 CN h3cy〇^ Ο N〜 y Hc, 〇人 ch3 A70 〔N〕— ^ 2HCI o^ch3 A71 〔N〕2HCI o又 ch3 A72 Ol〇ynCQy^^ ° φ ' 〇人 nh2 A73 OX, h3c\N^〇 0 HCI o乂 nh2 A74 ox^ h3〇Vx) φ HC, CN -69- 201204721 【表2 3】 No. Str No. Str A75 H3cVx) 0 HC丨 A76 Η3〇γΝ〇θφ^ ◦ φ : o人 nh2 A77 Λ ~2Η〇, 〇入 nh2 A78 °^b Q HC， ^^NH2 0 A79 Q T HCI 1=^° A80 2HCI o人 nh2 A81 Φ 'cl CN A82 ό hc丨 -70- 201204721 【表2 4】 No. Str No. Str A83 Ο — o又 ch3 A84 a。〜 0 -〇又 ch3 A85 αχ, 0 HCI o人 nh2 A86 cu;, vt> 0 HCI A87 ox, φ HO, CN A88 (Χ〇γΝ〇&Λ 0 ό ' o人 nh2 A89 〔N〕〜 TFA o人 nh2 A90 rVvV Ηί〇γΝ^^ M y tfa -71 - 201204721 【表2 5】 No. Str No. Str A91 L J HCI H3><-0H A92 δΟγί^Λ 〇 二 A93 HN^| CN h3cV^〇 Λ 2HCI o人 nh2 A94 H3C-m-^N CN h3〇VX> Λ KJ 2HCI cAnh2 A95 o h3c 人 A CN H3cVx) 2HCI o人 nh2 A96 〇Pv^ 〔N〕'HCI A97 H3cVx> Λ 2HC， K A98 CN 2HCI o人 nh2 s -72- 201204721 【表2 6】 No. Str No. Str A99 U fN. W HCI CN A100 Λ hci H3C乂 0H A101 ox^ Η3〇^γΝ^Λ Γ Ί 2HCI K A102 OX. γνί kJ 2HCI o人 nh2 A103 ax, φ —HC| CN A104 h3c^^n-^A 0:丨 A105 CN Η3〇ΤΝ〇ώ^>Λ 0 Λ ΙγΙ HCI o人 nh2 A106 〇 ' 2HCI o人h2 -73- 201204721 【表2 7】 No. Str No. Str A107 h3c、〇A^ ^ kJ 2HCI o人 nh2 A108 H3C 丫 0 冲、W 〔。〕HC, A109 H3c\N<> Γ Ί 2HCI H A110 CN ° 〇 3HCI o人 nh2 A111 CN 3HCI o人 nh2 A112 H3cV'^> 0 HCI o人 nh2 A113 h/〜 γνί k^J 2HCI o入 nh2 A114 CN λΛ〇6γ^Κ 0 2HCI o人 nh2 -74- 201204721 【表2 8】 No. Str No. Str A115 h3cVx) Λ HCI CN A116 h3〇Vx> Λ HC丨 A117 〔N〕 A118 s% 〇 2HCI o入 nh2 A119 3¾ φ HO, CN A120 2¾ 0 HC A121 u Λ - 2HCI o人 nh2 A122 CN N W 2HCI o入 nh2 -75- 201204721 【表2 9】
s -76- 201204721
【表3 0】 No. Str No. Str A131 A132 Γ Ί 2HCI K A133 O^xy~\ 0 ^0, A134 [ϋφίΚ 〔:〕二 A135 Φ :1 ο入 νη2 A136 Όγ^\ φ —HC, CN AW HCI A138 °Pv%> 0 - A139 °P^b η A-HC, A140 °Ρ§^> φ Ηα CN -77- 201204721
【表3 1】 No. Str No. Str A141 Γ 0 HO, o入 nh2 A142 0^1 CN Η3〇^γΝ-/Λ 0 — hci h3c>^0H A143 %b H3c^〇h HC， A144 H3^i〇H A145 ox, H3cVx) ft 2HC, A146 cy^ H3cV<) 0 HC, o人 nh2 A147 a/u H^VX) Q - CN A148 CD&a 〔N〕'HCI s -78- 201204721
【表3 2】 No. Str No. Str A149 0 〇人 nh2 A150 具hci A151 OXa h3c^Yn-<Q 〔N) 2HCI A152 OX^ H3c^^yN'Tr^ 0 ^ T HCI o^nh2 A153 OX^ h3c-^VnX) φ HC, CN A154 OJV h3c^^Yn'^) 0 : A155 h3c\n-0 0 - A156 Γ Ί 2HCI -79- 201204721 【表3 3】 No. Str No. ' Str A157 CN H3c>/VrNv_ ό - Α158 CN H：C>0^h A159 CN 0 hc, ο人 νη2 Α160 hh;K^3 φ 二 CN A161 H3C^D0iK H3C Γ Ί 2HCI κ Α162 H3h3P^ HCI A163 H3C 0 Α164 h3cO^x^ H3C ό ^ o人 nh2 s -80- 201204721
【表3 4】 No. Str No. Str A165 ζ) Hc, CN A166 h2n^n〇v^) Λ ；HC, o人 nh2 A167 h3c\N-〇 Q hc, CN A168 ox, ό ^ HCI O^CHg A169 H3cVx> φ HC, 〇、ch3 A170 OX, H3〇V^O O HC, ΌΗ A171 H〇 〜Ν^γΝ〇 0 'hc, o人 nh2 A172 Q' CN -81 - 201204721 【表3 5】
s -82- 201204721 【表3 6
No.
Str
No.
Str A183
A184
A185
A186
A187
A188
A189
A190
O
-83- 201204721 【表3 7】 No. Str No. Str A191 H人 ν〇Φ^) φ 2HC. CN A192 Ο^Λ U Q -3HCI CN A193 Qj 〜N^VN^) 3HCI CN A194 CN Η3ΟγΝ〇φθΓΛ & Λ w ψ HC, CN A195 0¾ HoCloH HC' A196 Λ 2HCI 、nh2 A197 n hci 乂 OH A198 Λ hc, h3>^oh s -84- 201204721
【表3 8】 No. Str No. Str A199 A 0 HCI h3><-oh A200 CN ^ 〜3Ha CN A201 ΓΊ 3HCI CN A202 0^0^¾ [^) 3HCI CN A203 (r〇1o^, h3c\n^> ό - A204 HN^i CN h3cVx) 0 2HC, A205 °^b °^οη· HC， A206 (X〇YC^ ◦ c?〜 h3c><-oh A207 Fa〇H hc, A208 H〇Y^] CN h3〇Vx) Q HC, CN -85- 201204721
【表3 9】 No. Str No. Str A209 〇 ?N H3cVx) 〔。〕HC, A210 〇γΝΗ2 0 HO, o人 nh2 A211 OX, ο-Λν^> 0 hci H3C>Coh A212 0 -h3c oh A213 0¾ |SJ ’ |-|in\-/m|-| 2HCI K A214 0¾ ό - A215 0&) 〔N) 2HCI A216 0&Λ φ HO, CN s -86- 201204721 【表4 0】
-87- 201204721
【表4 1】 No. Str No. Str A225 HN^| CN h3cVX> 0 A226 H3Cy^ 〒N k/Nyik^N h3cVx) 〔N〕 2HC, A227 0 hc, A228 °〇ρΦ^) 0 hci A229 0l〇ynQPy^ 。〔:〕：1 A230 έ"3 φ —2HCI CN A231 H3C (^) 2HCI CN A232 |-|m\—h 2HCI K A233 v3 ηΛη 2HC, K A234 s〇y^ H 2HCI -88- 201204721 【表4 2】 No. Str No. Str A235 h3c乂 0H A236 CN A237 ην^λ 9n .icVl) Qp 2HCI CN A238 h3c 又 Ν' 9N φ HC, CN A239 又 H3c八〇〒N H3cVx) 〇 HC, Η3>^〇Η A240 〇·^/ΝΗ2 H3cVx> O HCI h3>〇h A241 0¾ /VNH <^OH HC， A242 HC, h3c oh -89- 201204721 【表4 3】 No. Str No. Str A243 CN 心3。p —2HCI CN A244 CN H3C 2HCI CN A245 2HCI CN A246 0-^ 〇 w LJ 2HCI CN A247 C^b Λ Hc, h3c><-oh A248 0>H：C' A249 0^¾ A ;3 HCI A250 A251 也 r^>NH ^ ^OH HC， A252 ^s>nh W CC〇H HC| s -90- 201204721 【表4 4】
No. Str No. Str A253 CN CH3 〔N〕 2HCI H3(X州 A254 H2N 丫〜 ° 〔N) 2HCI Η3σ><-〇Η A255 CN〕〜3HCI h3c><-oh A256 0γΝΗ2 0^¾ /N、 0 Hc, h3c乂0H A257 CH, xSf H3cV^〇 φ HO, CN A258 ?H3 H3Xy^ H3cVx) /N、 0 HCI h3c><^oh A259 ryNH hc, A260 (N) 2HCI L^yCH3 ch3 -91 - 201204721
【表4 5】 No. Str No. Str A261 HC, A262 H A-HCI A263 〇γΝΗ2 Η3ε^ΛΎτΝν-, 〔N〕 2HCI fl A264 0γΝΗ2 Η3〇-θφί^) H3C φ 'hc, CN A265 〔〕 3HCI η3><-οη A266 H3c 丫 〇 入w h3c^°h HC， A267 0γΝΗ2 Η；0>θφ^ —HCI CN A268 ox^ H3cVx) .Λ 2HC, oVhN -92- 201204721 【表4 6】
-93- 201204721 【表4 7】
s -94- 201204721 【表4 8】 No. Str No. Str A285 〇γΝΗ2 〇Υ% w A286 O hci k/OH A287 A288 〇γΝΗ2 hA: A289 °^b hci H_voh A290 ^HC, A291 N — HCI 、0H A292 N H lll'V—^I||||-J HCI ΌΗ -95- 201204721 【表4 9】
No. Str No. Str A293 〇γΝΗ2 N 〇 HCI k〇H Α294 0γΝΗ2 Ν ^ Ο |-|lU"V~y/"Ml|-j ΗΟΙ ΌΗ A295 〔Ν〕 2HC. Η3〇><6νη2 Α296 0γΝΗ2 0^¾ Ν ^ Η,只"Η 2HCI A297 Cu^) ηΑ: Α298 〇γΝΗ2 Η3〇ώ〇Η HC， A299 |-| Η·'*Τ—Τ*·Ί|||_| ΗΟΙ CN Α300 Ο HCI h3c>^oh s -96- 201204721 【表5 0】
-97- 201204721
【表5 1】 No. Str No. Str A309 〇γΝΗ2 Λ hci h3c><-oh A310 CN h2c.〇J^^J~\ Λ hc, h3><-oh A311 〇^nh2 Η3〇Όψ^3 hA: A312 〇γΝΗ2 °Pv%> 〇 h3c义 NH2 A313 8 HC, A314 s〇yC^ A315 〇γΝΗ2 9； A316 ax-v. h3〇Vx> O HCI -98- 201204721 【表5 2】
-99- 201204721
【表5 3】 No. Str No. Str A325 〇γΝΗ2 〇 'hc, H3c乂0Η Α326 0γΝΗ2 HD HC, H3c、^x6〇H A327 〇γΝΗ2 HCI h3c^〇><^oh Α328 〇γΝΗ2 η3〇-〇4% ㈠在HCI A329 ο^νη2 Γ^Ι 2HCI ^νη Α330 CN fVx) Γ Ί 2HCI K A331 ?Ν 0 Ηα η3><-0Η Α332 〇γΝΗ2 f\n七 ΓΝ^] HCI h3c><^0H s -100- 201204721 【表5 4】
[產業上之可能利用性] 式（I)之化合物或其製藥學上容許之鹽具有PDE4B抑 制作用，可使用作爲精神分裂症、阿茲海默症、失智症、 憂鬱症等之治療或預防劑。 -101 -

Claims (1)

  1. 201204721 七、申請專利範圍： 1·—種式（I)之化合物或其製藥學上容許之鹽， 【化1 9】
    (式中， R1表示-H、-CN、-CONH2、可具有取代基之低級烷基 或醯基； R2表示·Η、可具有取代基之低級烷基、芳基、可具有 取代基之雜環基、可具有取代基之胺基或醯基； R3表示-Η、鹵素、可具有取代基之低級烷基、-0-低 級烷基、-S-低級烷基、-SO-低級烷基、-S02-低級烷基或 醯基； 或者，R2及R3—起鍵結，與鄰接之環縮合形成環烷基 環，或者，形成一個環原子爲雜原子之單環式飽和雜環， 其中，該環烷基環及單環式飽和雜環可具有交聯，亦可進 一步具有取代基； R4表示-H、可具有取代基之芳基、可具有取代基之胺 基或可具有取代基之雜環基； R5表示-H、鹵素、可具有取代基之低級烷基、-0-低 級烷基、-co-ο-低級烷基或-S〇2-R6 ; R6表示可具有一個或兩個取代基之胺基或雜環基； -102- 201204721 A表示CH、CH2或N ;及 虛線表示該部位可形成雙鍵）。 2 ·如申請專利f 12圍弟1項之化合物或宜製藥學上容許 之鹽，其中 R1 爲-CONH2 ; R2與R3—起鍵結’與鄰接之環縮合形成環烷基環，或 者’形成一個環原子爲'雜原子之單環式飽和雜環，其中， 該環烷基環及單環式飽和雜環可具有交聯，亦可進一步具 有取代基； R4爲可具有取代基之雜環基； R5爲-H ;及 A爲 CH或 CH2。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物或其製藥學上容許 之鹽，其中 R2與R3—起鍵結形成由下列所組成群組選出之基， 【化2 0】
    η1爲1或2 ; R7彼此相同或不同地爲Η或甲基；及 R4爲由下列組成群組選出之雜環基， -103- 201204721 【化2 1】
    Ο 該雜環可經由低級烷基、單或二-OH取代之低級烷基 、-〇-低級烷基、·低級伸烷基-(可經保護之胺）、氰基及 鹵素所組成群組選出之—個或一個以上之取代基取代。 4.如申請專利範圍第3項之化合物或其製藥學上容許 之鹽，其爲以下之式（I-b)， 【化2 2】
    (式中， R7爲Η或甲基；及 R8爲相同或不同地，表示Η、甲基、-CH2〇H、-0-CH3 、-CH2NH2、氰基及-F所組成群組選出之取代基）。 5.如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上容許 之鹽，其係由下列組成之群組選出： -104- 201204721 rel-ll-[ ( 3R，4S) -3 -氟-4-(趨基甲基）-4 -甲氧基峨 啶-1-基]-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[!，2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺， 11-[4-(羥基甲基）-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[1，2-a]苯并咪唑_4-羧醯胺， rel-ll-[ ( 3R，4S) -3 -氣-4-(經基甲基）-4 -甲氧基峨 啶-1-基]-2,3-二氫-1H-環戊并[4,5]吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺， 11_[4-(羥基甲基）-4-甲氧基哌啶-1-基]-2,2-二甲基· 2,3-二氫-11環戊并[4,5]吡啶并[1，2-3]苯并咪唑-4-羧醯胺 11-[4-(羥基甲基）-4-甲氧基哌啶-1-基]-7,8,9，10-四 氫-7,10-甲橋苯并咪唑并[l，2-b]異喹啉-6-羧醯胺， 11-[4-(羥基甲基）-4-甲基哌啶-1-基]-9,9-二甲基-7,8,9，1〇-四氫苯并咪唑并[l，2-b]異喹啉-6-羧醯胺，及 11-[4-(羥基甲基）-4-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氫-111-環戊并[4,5]吡啶并[l，2-a]苯并咪唑-4-羧醯胺。 6 · ~種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1項之 化合物或其製藥學上容許之鹽，及製藥學上容許之賦形劑 〇 7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其爲PDE4B抑 制劑。 8. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其爲精神分 裂症、阿茲海默症、失智症或憂鬱症之治療或預防用。 -105- 201204721 9. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上 容許之鹽之用途，其係用以製造用於治療或預防精神分裂 症、阿茲海默症、失智症或憂鬱症之醫藥。 1 〇 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上容許 之鹽，其係用於治療或預防精神分裂症、阿茲海默症、失 智症或憂鬱症。 11. 一種治療或預防精神分裂症、阿茲海默症、失智 症或憂鬱症之方法，係包含對患者投予有效量之如申請專 利範圍第1項之化合物或其鹽。 S -106- 201204721 四 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201204721 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：化（I)
    (I) S -4-
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