CN101711242B - 作为肾上腺素能受体激动剂的((二环杂芳基)咪唑基)甲基杂芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了式(I)的化合物，还公开了与其相关的治疗方法、组合物和药物。

Description

作为肾上腺素能受体激动剂的((二环杂芳基)咪唑基)甲基杂芳基化合物
相互参引
本申请要求享有于2007年5月23日提交的序列号为60/939,781的美国申请的权益，该美国申请通过援引的方式全文纳入本说明书。
背景技术
人肾上腺素能受体为内在膜蛋白，它被分为两大类即α和β肾上腺素能受体。这两种类型都可调节外周交感神经系统与儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素结合时的作用。
去甲肾上腺素由肾上腺素能神经末梢产生，而肾上腺素由肾上腺髓质产生。上述分类的一个依据便是这些化合物的肾上腺素能受体的结合亲和力：与肾上腺素相比，α受体易于比肾上腺素牢固、并且比合成的化合物异丙肾上腺素更牢固地结合去甲肾上腺素。这些激素的优选的结合亲和力对于β受体而言是相反的。在许多组织中，由α受体激活所诱导的功能性应答例如平滑肌收缩与由β受体结合所诱导的应答是相反的。
后来，通过对来自多种动物和组织源的α受体和β受体的药理学表征进一步突显并细化了该两种受体间的功能性差异。由此，α和β肾上腺素能受体被进一步细分为α1、α2、β1和β2亚型。α1和α2受体间的功能性差异已被认识到，并且可与该两种亚型选择性结合的化合物已被开发出来。因此，在已公布的国际专利申请WO92/0073中，报道了特拉唑嗪的R(+)对映异构体选择性结合α1亚型的肾上腺素能受体的选择性能力。公开了该化合物的α1/α2选择性很强，因为，对α2受体的激动剂刺激作用被认为可抑制肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌，而对α2受体的拮抗作用被认为可增加这些激素的分泌。因此，非选择性α肾上腺素能阻断剂例如酚苄明和酚妥拉明的使用被认为受到如下因素的限制：它们的α2肾上腺素能受体介导的对血浆儿茶酚胺浓度增加的诱导作用和伴随的生理后遗症(心率增加和平滑肌收缩)。关于α肾上腺素能受体的进一步的综合背景知识，可参阅Robert R.Ruffolo，Jr.，α-Adrenoreceptors：Molecular Biology，Biochemistry and Pharmacology，(Progress inBasic and Clinical Pharmacology series，Karger，1991)，其中研究了α1/α2细分类的分类基础、α肾上腺素能受体的分子生物学、信号转导、激动剂结构-活性关系、受体功能和表现出α肾上腺素能受体亲和性的化合物的治疗性应用。
按照对来自动物组织的α受体亚型的克隆、测序和表达情况将α1肾上腺素能受体细分为α1A、α1B和α1D。类似地，将α2肾上腺素能受体分为α2A、α2B和α2C受体。每种α2受体亚型似乎都显示出其本身的药理学特异性和组织特异性。就一种给定的适应症而言，具有一定程度的一种或多种亚型的特异性的化合物可能是比α2受体全激动剂(例如药物可乐定(clonidine))或全拮抗剂更具特异性的治疗剂。
对于例如青光眼、高血压、性功能障碍和抑郁症等其他适应症的治疗，某些具有α2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物都是已知的镇痛药。然而，具有这类活性的许多化合物在治疗由α2肾上腺素能受体调节的病症时并不具有所需的活性和特异性。例如，许多被认为是治疗疼痛的有效药剂的化合物常被发现具有不良副作用，例如在用于全身的有效剂量下引起低血压和镇静状态。需要能够缓解疼痛且不会引起所述不良副作用的新药物。此外，还需要对疼痛具有活性的药物，所述疼痛特别是慢性疼痛，例如慢性神经性疼痛和内脏痛。
发明内容
本文公开了下式化合物
Figure G2008800211274D00021
其中A为具有0、1、2或3个取代基的单环杂芳基；并且
B为由下列基团组成的稠环系统：
●一个与分子其他部分相连的苯环，
●与所述苯环稠合的另一个五元或六元杂环，和
●与所述苯环和所述另一个环两者相连或与其中之一相连的0、1、2或3个取代基；
其中每个取代基独立地由0至8个碳原子、0至3个氧原子、0至3个卤素原子、0至2个氮原子、0至2个硫原子和0至24个氢原子组成。
除非另外指明，否则提及一种化合物时，应广义地解释为包括具有所示结构或化学名称的化学实体的可药用盐、前药、互变异构体、其他固体形式和非共价复合物。
可药用盐是指适于对动物或人给药的母体化合物的任何盐。可药用盐也指由于给药一种酸、另一种盐或一种可转化为酸或盐的前药而在体内形成的任何盐。盐由化合物的离子形式(例如共轭酸或碱)与相应量的反荷离子缔合得到。盐可由一种或多种去质子化酸性基团、一种或多种质子化碱性基团(如胺)或两者(如两性离子)形成，或者包含一种或多种去质子化酸性基团、一种或多种质子化碱性基团(如胺)或上述两者(如两性离子)。
前药为一种在给药后可转化为治疗活性化合物的化合物。并不意于限制本发明范围，转化可通过水解酯基团或一些其他生物学上不稳定的基团发生。前药制备为本领域所公知。例如，“Prodrugs and Drug DeliverySystems”，其为Richard B.Silverman，Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action，2d Ed.，Elsevier Academic Press：Amsterdam，2004，第496-557页中的一章，提供了关于该主题的更详细的内容。
互变异构体为彼此间快速平衡的异构体。它们通常——但不必然——包含质子、氢原子或氢负离子的转移。例如，其在本文中的结构旨在包括但不限于如下所示的互变异构体形式。
Figure G2008800211274D00031
除非明确示出了立体化学，否则一个结构旨在包括每一个可能的立体异构体，包括纯的形式或者任何可能的混合物的形式。
其他固体形式为不同于那些可通过实施本文所述方法产生的固体形式的固体形式。例如，其他固体形式可为多晶型物、不同种类的无定形固体形式、玻璃等等。
非共价复合物为可由所述化合物和一种或多种其他化学物质形成且在所述化合物和所述其他化学物质之间不具有共价键作用的复合物。复合物中的所述化合物和所述其他化学物质之间可以具有或不具有特定的比例。实例可包括溶剂合物、水合物、电荷转移复合物等。
A为单环杂芳基，即表示环上具有一个或多个氮、硫或氧原子的芳环。杂芳基的典型实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基和吡嗪基。A可以是未被取代的或被最多3个取代基取代。
B为由如下基团组成的稠环系统：与分子其他部分相连的苯环、与所述苯环稠合的另一五元或六元杂环，以及与所述苯环和所述另一个环均相连或与其中之一相连的0、1、2或3个取代基。
换言之，考虑了例如如下所示的结构。键“a”将B的苯环与该分子的其他部分相连。Z表示与所述苯环稠合的另一五元或六元杂环。最后，R1、R2和R3表示氢原子或在本文给出的限制条件下的取代基。
Figure G2008800211274D00041
所述五元或六元杂环的环上具有至少一个氮、硫或氧原子。它可以是杂芳族的或非芳香族的。取代基可与苯环、杂芳环相连，或者取代基可与所述两环相连。
B的典型实例包括：喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基(benzofuryl)、氧茚基(benzofuranyl)、苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-6-基等等。
喹啉基包括异喹啉基和其他异构体，例如如下所示结构，它们可以是所示的未取代的结构或者具有本文限制条件下的取代基。
Figure G2008800211274D00051
A和B取代基的限制条件相同。但所述取代基都是独立的，意思是A和B可具有相同的或者不同的取代基；A上的取代基可以彼此相同或者不同；并且B上的取代基也可以彼此相同或者不同。
在本文所述限制条件下(例如，对取代基的原子数的限制)的取代基的实例包括但不限于：
烃基，即表示仅由碳和氢组成的基团，包括但不限于：
a.烷基，即不具有双键或三键的烃基，包括但不限于
●直链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，
●支链烷基，例如，异丙基、叔丁基和其他支链丁基异构体、支链戊基异构体等，
●环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，
●直链烷基、支链烷基和/或环烷基的组合；
b.烯基，例如，具有一个或多个双键的烃基，包括直链烯基、支链烯基或环烯基；
c.炔基，例如，具有一个或多个三键的烃基，包括直链炔基、支链炔基或环炔基；
d.烷基、烯基和/或炔基的组合；
烷基-CN，例如-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-(CH2)3-CN等；
羟烷基，即烷基-OH，例如羟甲基、羟乙基等；
醚取代基，包括-O-烷基、烷基-O-烷基等；
硫醚取代基，包括-S-烷基、烷基-S-烷基等；
胺取代基，包括-NH2、-NH-烷基、-N-烷基1烷基2(即，烷基1和烷基2相同或不同，且两者均与N相连)、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N-烷基1烷基2等；
氨基烷基，表示烷基-胺，例如，氨甲基(-CH2-胺)、氨乙基等；
酯取代基，包括-CO2-烷基、-CO2-苯基等；
其他羰基取代基，包括醛；酮，例如酰基(即
Figure G2008800211274D00061
烃基)等；特别是，需考虑乙酰、丙酰和苯甲酰取代基；
苯基或取代的苯基；
氟碳化合物或氢氟碳化合物，例如-CF3、-CH2CF3等；以及
-CN；
在本文所述限制条件下，也可以是上述基团的组合；
或者，取代基可以是-F、-Cl、-Br或-I。
特别是，具有1至8个碳原子的烷基可考虑作为取代基。
或者，可考虑具有1至4个碳原子的烷基；
取代基必须足够稳定从而可在常压、室温下的瓶中储存至少12个小时，或者其稳定性使得足以用于本文公开的任何目的。
若取代基为盐，例如羧酸或胺的盐，则所述盐的反荷离子——即与分子的其他部分非共价键合的离子——并不计算在取代基中的重原子数目内。因此，例如，盐-CO2 -Na+为由3个重原子组成的稳定取代基，即，钠不计算在内。又例如，-NH(Me)2 +Cl-为由3个重原子组成的稳定取代基，即，氯不计算在内。
在一个实施方案中，A为吡啶基，其表示考虑了例如如下所示结构的化合物。
Figure G2008800211274D00062
在这些结构中，R1、R2和R3为本文所定义的取代基。
在另一个实施方案中，A为噻吩基，其表示考虑了例如如下所示结构的化合物。
Figure G2008800211274D00071
在这些结构中，R1、R2和R3为本文所定义的取代基。
在另一个实施方案中，A为呋喃基，其表示考虑了例如如下所示结构的化合物。
Figure G2008800211274D00072
在这些结构中，R1、R2和R3为氢和本文所定义的取代基。
在一个实施方案中，A为吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。
在另一个实施方案中，每个取代基独立地为-H、具有1至8个碳原子的烷基、-F、-Cl、-Br、-CH2OH、具有0至8个碳原子的胺、-CH2CN、-CF3或具有1至8个碳原子的酰基。
在另一个实施方案中，A为吡啶基。
在另一个实施方案中，B为喹啉基。
在另一个实施方案中，B的每个取代基均为-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-NHCH3或-CF3。
有用化合物的可能实例包括如下所示化合物。
Figure G2008800211274D00081
Figure G2008800211274D00091
合成方法
方法A：8-((1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲基)喹啉(301)的制备方法
Figure G2008800211274D00101
在-10℃用乙基溴化镁(3.98mL，11.94mmol，3M，在乙醚中)处理4-碘-1-三苯甲基咪唑(市售)(5.2g，11.94mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液，并使之反应45min。在-10℃用注射器加入喹啉-8-甲醛(中间体11)(1.5g，9.55mmol)的二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌16h。用水(50mL)和氯化铵的饱和溶液(50mL)终止混合物反应，并对混合物进行水溶液后处理。残余物通过硅胶色谱法用3％NH3-MeOH∶CH2Cl2纯化，得到固体喹啉-8-基(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(中间体12)(3.7g，82.7％)。
在室温下用活化的二氧化锰(IV)MnO2(4.1g，47.4mmol)(购自Aldrich)处理喹啉-8-基(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(中间体12)(3.7g，7.9mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物。将混合物加热至60℃加热2h。然后将混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，真空下除去溶剂，得到喹啉-8-基(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体13)(3.6g，97％)。
在室温下用乙基溴化镁(0.50mL，1.5mmol，3M于乙醚中)处理2-碘-吡啶(市售)(307mg，1.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，并使之反应45min。在室温下用注射器加入喹啉-8-基(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体13)(465mg，1.00mmol)的二氯甲烷溶液，然后在室温下将该反应混合物搅拌16h。用水(20mL)和氯化铵的饱和溶液(20mL)终止混合物反应。通过常规水溶液分离残余物，得到吡啶-2-基(喹啉-8-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(中间体14)(385mg，粗品)。
在一个可反复密封的试管中，向溶有吡啶-2-基(喹啉-8-基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(中间体14)(385mg，0.70mmol)的57％HI水溶液(10mL)和iPrOH(2mL)的混合物中加入红磷(219mg，7.0mmol)，并在160℃加热16h。然后，将混合物冷却至室温，并倒入冰-水中，随后将其用NaOH碱化，用CHCl3稀释。通过常规水溶液分离残余物，使用CHCl3后处理，并通过MPLC用5％至15％MeOH∶CH2Cl2纯化，得到固体8-((1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲基)喹啉(658)236mg(两步骤中共61％)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.82(dd，J＝1.8，4.5Hz，1H)，8.43(dd，J＝1.8，5.7Hz，1H)，8.28(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝4.0，7.8Hz，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.68-7.43(m，3H)，7.25-7.21(m，2H)，7.03(s，1H)，6.52(s，1H).
生物学数据
受体选择和扩增技术(RSAT)试验
RSAT试验可测量受体介导的接触抑制作用的减弱，所述接触抑制作用可导致混合的融合细胞群中含受体的细胞的选择性增殖。通过合适的转染标记基因如β-半乳糖苷酶(其活性可在96孔板中容易地测得)评估所述细胞数目的增加。能激活G蛋白Gq的受体引发该应答。通常与Gi偶联的α2受体在与具有Gi受体识别域的杂合Gq蛋白(称为Gq/i5)共表达时激活RSAT应答。
将NIH-3T3细胞以2×106细胞密度放置于15cm培养皿中，并在添加有10％小牛血清的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco’smodified Eagle’s medium)中维持培养。一天后，通过磷酸钙沉淀物用编码p-SV-β-半乳糖苷酶(5-10μg)、受体(1-2μg)和G蛋白(1-2μg)的哺乳动物表达质粒共转染细胞。转染混合物中还包括40μg鲑鱼精DNA。第二天加入新鲜培养基，并在1-2天后收集细胞，并分成50个试验整分试样予以冷冻。将细胞解冻，并向96孔培养皿中的不同浓度药物的100μl整分试样中分三次加入100μl该细胞。在37℃继续培养72-96小时。用磷酸盐缓冲溶液洗涤后，通过加入200μl的显色底物(由3.5mM邻硝基苯基-β-D-吡喃半乳糖苷和0.5％nonidet p-40(乙基苯基聚乙二醇)的磷酸盐缓冲溶液组成)，在30℃培养过夜，并在420nm处测量光密度，从而测定β-半乳糖苷酶活性。吸光度为酶活性的量度，它取决于细胞数目，并反映了受体介导的细胞增殖情况。药效或固有活性通过药物的最大药效与每种受体亚型的标准完全激动剂的最大药效的比值来计算。溴莫尼定(brimonidine)也称为UK14304，其化学结构如下所示，它被用作α2A、α2B和α2C受体的标准激动剂。EC50为药物的药效为其最大药效的一半时的浓度。
Figure G2008800211274D00121
本发明的几种示例化合物的RSAT试验的结果与这些示例化合物的化学式一起公开于表1中。EC50值以纳摩尔表示。ND表示浓度低于10微摩尔时“无法测量”。IA表示“固有活性”。
表1
生物学数据：固有活性：效力nM，药效(EC50)
Figure G2008800211274D00122
Figure G2008800211274D00131
以下化合物已通过上述方法合成：
8-((1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲基)喹啉，302：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(dd，J＝1.8，4.5Hz，1H)，8.42(d，J＝2.1Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，8.28(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.83(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2，Hz，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.56-7.43(m，3H)，7.30(dd，J＝4.8，8.1Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.57(s，1H).
5-((1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲基)喹啉，116：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.56(d，J＝8.7Hz，1H)，8.51-8.49(m，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77-7.66(m，3H)，7.47(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.39(s，1H).
5-((1H-咪唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基)喹啉，319：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.81(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)，8.43(d，J＝2.1Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.7，7.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.39(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4，3.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.08(d，J＝6.9Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.12(s，1H).
5-((1H-咪唑-4-基)(吡啶-4-基)甲基)喹啉，320：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，8.46-8.44(m，2H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.28(dd，J＝8.7，4.5Hz，1H)，7.11-7.06(m，3H)，6.34(s，1H)，6.09(s，1H).
这些化合物的制剂方法为本领域公知。例如，美国专利NO.7,141,597(特别是第10栏第27行至第14栏第47行)包含可用于综合指导的信息。类似的相关信息也可从多种其他来源获得。根据化合物的具体使用，本文所公开的化合物(例如表1)的生物活性还可用于对剂量进行总体指导。
前文详细描述了可用于实施本发明并可代表所考虑的最佳方式的具体方法和组合物。然而，对本领域技术人员来说明显的是，可以以类似的方式制备具有所需药理性质的其他化合物，并且本文所公开的化合物也可由不同的起始化合物通过不同的化学反应得到。类似地，可制备不同的药物组合物，并获得基本上相同的使用效果。因此，尽管前文可包含详细描述的内容，但它不应被解释为对其整体范围的限制，本发明的范围仅由权利要求的法律解释确定。

Claims (9)

1.一种下式化合物：
Figure FDA00003036128600011
其中A为吡啶基；且
B为喹啉基。
2.权利要求1的化合物，所述化合物具有如下结构式：
Figure FDA00003036128600012
3.权利要求1的化合物，所述化合物具有如下结构式
Figure FDA00003036128600013
4.权利要求1的化合物，所述化合物具有如下结构式
Figure FDA00003036128600014
5.权利要求1的化合物，所述化合物具有如下结构式
Figure FDA00003036128600015
6.权利要求1的化合物，所述化合物具有如下结构式
Figure FDA00003036128600021
7.权利要求1-6任一项的化合物在制备治疗哺乳动物的疼痛的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述疼痛为慢性痛。
9.权利要求8的用途，其中所述疼痛为慢性神经性疼痛或内脏痛。
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Synthesis and a2-adrensrgic activity of quinoline and quinoxaline analogues of medetomidine;PRZESLAWSKL Robert M.等;《PROCEEDINGS OF THE ERDEC SCIENTIFIC CONFERENCE ON CHEMICAL AND BIOLOGICAL DEFENSE RESEARCH, ABERDEEN PROVING GROUND》;19941231;第15-18卷;121-127 *

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