ES2402746T3 - Compuestos de (fenil)(imidazolil)metilheteroarilo - Google Patents

Compuestos de (fenil)(imidazolil)metilheteroarilo Download PDF

Info

Publication number
ES2402746T3
ES2402746T3 ES08769462T ES08769462T ES2402746T3 ES 2402746 T3 ES2402746 T3 ES 2402746T3 ES 08769462 T ES08769462 T ES 08769462T ES 08769462 T ES08769462 T ES 08769462T ES 2402746 T3 ES2402746 T3 ES 2402746T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
imidazol
compound
pain
nmr
mhz
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08769462T
Other languages
English (en)
Inventor
Santosh C. Sinha
Todd M. Heidelbaugh
Ken Chow
Smita S. Bhat
Phong X. Nguyen
Michael E. Garst
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2402746T3 publication Critical patent/ES2402746T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula en la que A es piridilo, tUn compuesto de fórmula en la que A es piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo o pirazinilo, oxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo o pirazinilo quetiene 0, 1, 2 o 3 sustituyentes; B es fenililo quetiene 0, 1, 2 o 3 sustituyentes; B es fenilo que tiene 0, 1, 2 o 3 sustituyentes; y cada susto que tiene 0, 1, 2 o 3 sustituyentes; y cada sustituyente es independientemente alquilo que tiene dituyente es independientemente alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, -F, -Cl, -Br, -CH2OH,ame 1 a 8 átomos de carbono, -F, -Cl, -Br, -CH2OH,aminometilo, -CH2CN, -CF3 o acilo que tiene de 1 a 8inometilo, -CH2CN, -CF3 o acilo que tiene de 1 a 8 carbonos. carbonos.

Description

Compuestos de (fenil)[imidazolil]metilheteroarilo
Referencia cruzada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de EE.UU. nº de serie 60/917.833, presentada el 14 de mayo de 5 2007.
Antecedentes
Los receptores adrenérgicos humanos son proteínas de membrana integrales que se han clasificado en dos amplias clases, los receptores adrenérgicos α y β. Ambos tipos median la acción del sistema nervioso simpático periférico tras la unión de catecolaminas, norepinefrina y epinefrina.
10 La norepinefrina se produce por los extremos nerviosos adrenérgicos, mientras que la epinefrina se produce por la médula suprarrenal. La afinidad de unión de los receptores adrenérgicos por estos compuestos constituye una base de la clasificación: los receptores α tienden a unirse a norepinefrina más fuertemente que epinefrina y mucho más fuertemente que el compuesto sintético isoproterenol. La afinidad de unión preferida de estas hormonas es la opuesta para los receptores β. En muchos tejidos, las respuestas funcionales, tales como la contracción de músculo
15 liso, inducidas por la activación del receptor α, se oponen a las respuestas inducidas por la unión de receptor β.
Posteriormente, la distinción funcional entre receptores α y β se destacó y refinó adicionalmente mediante la caracterización farmacológica de estos receptores de diversas fuentes animales y de tejidos. Como resultado, los receptores adrenérgicos α y β se subdividieron adicionalmente en los subtipos α1, α2, β1 y β2. Se han reconocido las diferencias funcionales entre los receptores α1 y α2 y se han desarrollado compuestos que exhiben unión selectiva 20 entre estos dos subtipos. Por tanto, en la solicitud de patente internacional publicada WO 92/0073, se reseñó la capacidad selectiva del enantiómero R(+) de terazosina para unirse selectivamente a receptores adrenérgicos del subtipo α1. La selectividad α1/α2 de este compuesto se dio a conocer por ser significativa porque se decía que la estimulación agonista de receptores α2 inhibía la secreción de epinefrina y norepinefrina, mientras que se decía que el antagonismo del receptor α2 aumentaba la secreción de estas hormonas. Por tanto, se decía que el uso de 25 bloqueantes adrenérgicos α no selectivos, tales como fenoxibenzamina y fentolamina, estaba limitado por su inducción mediada por el receptor adrenérgico α2 de la concentración plasmática aumentada de catecolamina y las secuencias fisiológicas acompañantes (ritmo cardiaco y contracción de músculo liso aumentados). Para unos antecedentes generales adicionales de los receptores adrenérgicos α, se dirige la atención del lector a Robert R. Ruffolo, Jr., “α-Adrenorreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology”. (“Progress in Basic and
30 Clinical Pharmacology series”, Karger, 1991), en el que se explora la base de la subclasificación α1/α2, biología molecular, transducción de señal, relaciones estructura-actividad agonista, funciones de receptor y aplicaciones terapéuticas para compuestos que exhiben afinidad por receptores adrenérgicos α.
La clonación, secuenciación y expresión de subtipos de receptor α de tejidos animales ha conducido a la subclasificación de los adrenorreceptores α1 en α1A, α1B y α1D. De forma similar, los adrenorreceptores α2 se han
35 clasificado también como receptores α2A, α2B y α2C. Cada subtipo de receptor α2 parece exhibir sus propias especificidades farmacológicas y de tejido. Los compuestos que tienen un grado de especificidad por uno o más de estos subtipos pueden ser agentes terapéuticos más específicos para una indicación dada que un panagonista de receptor α2 (tal como el fármaco clonidina) o un panatagonista.
Entre otras indicaciones tales como el tratamiento de glaucoma, hipertensión, disfunción sexual y depresión, ciertos
40 compuestos que tienen actividad agonista de receptor adrenérgico α2 son analgésicos conocidos. Sin embargo, muchos compuestos que tienen dicha actividad no proporcionan la actividad y especificidad deseables cuando se tratan trastornos modulados por adrenorreceptores α2. Por ejemplo, muchos compuestos que se ha encontrado que son agentes eficaces en el tratamiento del dolor, se encuentra frecuentemente que tienen efectos secundarios indeseados, tales como causar hipotensión y sedación a dosis sistémicamente eficaces. Existe la necesidad de
45 nuevos fármacos que proporcionen alivio del dolor sin causar estos efectos secundarios indeseados. Adicionalmente, existe la necesidad de gentes que exhiban actividad contra el dolor, particularmente dolor crónico tal como dolor crónico neuropático y visceral.
Descripción de la invención
En la presente memoria se da a conocer un compuesto de fórmula en la que A es piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo o pirazinilo que tiene 0, 1, 2 o 3 sustituyentes;
B es fenilo que tiene 0, 1, 2 o 3 sustituyentes; y
5 cada sustituyente es independientemente alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, -F. -Cl, -Br, -CH2OH, aminometilo, -CH2CN, -CF3 o acilo que tiene de 1 a 8 carbonos.
A menos que se indique otra cosa, la referencia a un compuesto debería considerarse ampliamente que incluye sales, tautómeros, formas sólidas alternativas y complejos no covalentes farmacéuticamente aceptables de una entidad química de la estructura o nombre químico representados.
10 Es una sal farmacéuticamente aceptable cualquier sal que retenga la actividad del compuesto original y que no tenga efectos dañinos o indeseados inaceptables adicionales sobre el sujeto al que se administra y en el contexto en que se administra en comparación con el compuesto original. Una sal farmacéuticamente aceptable hace referencia también a cualquier sal que pueda formarse in vivo como resultado de la administración de un ácido, otra sal o un profármaco que se convierte en un ácido o sal.
15 Las sales farmacéuticamente aceptables de grupos funcionales ácidos pueden derivar de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede comprender un ión mono-o multivalente. Son de interés particular los iones inorgánicos de litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales orgánicas pueden estar compuestas por aminas, particularmente sales de amonio tales como mono-, di-y trialquilaminas o etanolaminas. Las sales pueden formarse también con cafeína, trometamina y moléculas similares. El ácido clorhídrico o algún otro ácido farmacéuticamente
20 aceptable pueden formar una sal con un compuesto que incluye un grupo básico, tal como una amina o un anillo de piridina.
Los tautómeros son isómeros que están en equilibrio rápido entre sí. A menudo, pero no necesariamente, incluyen la transferencia de un protón, átomo de h hidrógeno o ión hidruro. Por ejemplo, las estructuras de la presente memoria se pretende que incluyan, pero sin limitación, las formas tautoméricas mostradas a continuación.
A menos que se represente explícitamente la estereoquímica, se pretende que una estructura incluya cada estereoisómero posible, tanto puros como en cualquier mezcla posible.
Las formas sólidas alternativas son formas sólidas diferentes de las que pueden resultar de la práctica de los procedimientos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, pueden ser formas sólidas alternativas los 30 polimorfos, diferentes clases de formas sólidas amorfas, vidrios y similares.
Los complejos no covalentes son complejos que pueden formarse entre el compuesto y una o más especies químicas adicionales que no implican una interacción de enlace covalente entre el compuesto y la especie química adicional. Pueden tener o no una relación específica entre el compuesto y la especie química adicional. Los ejemplos podrían incluir solvatos, hidratos, complejos de transferencia de carga y similares.
35 A es piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo o pirazinilo. A puede estar no sustituido o sustituido con hasta 3 sustituyentes.
B es fenilo que está no sustituido o tiene hasta 3 sustituyentes.
Los sustituyentes de A y B están sujetos a las mismas limitaciones. Sin embargo, los sustituyentes son independientes, lo que significa que A y B pueden tener el mismo o diferentes sustituyentes; los sustituyentes en A pueden ser iguales o diferentes entre sí, y los sustituyentes en B pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Los ejemplos de sustituyentes incluyen:
5 a. alquilo, lo que significa hidrocarburo que no tiene enlaces dobles ni triples incluyendo, pero sin limitación: ! alquilo lineal, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.; ! alquilo ramificado, por ejemplo, isopropilo, terc-butilo y otros isómeros de butilo ramificados, isómeros de
pentilo ramificados, etc.; ! cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
10 ! combinaciones de alquilos lineales, ramificados y/o cicloalquilos; -CH2CN; hidroximetilo; aminometilo (-CH2-amina);
acilo (concretamente
y, en particular, se contemplan sustituyentes acetilo, propionilo y 15 benzoílo; y -CF3. Como alternativa, un sustituyente puede ser -F, -Cl o –Br. En particular, se contempla como sustituyente alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Como alternativa, se contempla alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
20 Los sustituyentes deben ser suficientemente estables para almacenarse en un frasco a temperatura ambiente en atmósfera normal durante al menos 12 horas, o suficientemente estables para ser útiles para cualquier fin dado a conocer en la presente memoria.
En una realización, A es piridinilo, lo que significa que se contemplan compuestos de estructuras tales como las mostradas a continuación.
En estas estructuras, R1, R2 y R3 son sustituyentes como se definen en la presente memoria.
En otra realización, A es tienilo, lo que significa que se contemplan compuestos de estructuras tales como las mostradas a continuación.
En estas estructuras, R1, R2 y R3 son sustituyentes como se definen en la presente memoria.
En otra realización, A es furilo, lo que significa que se contemplan compuestos de estructuras tales como las mostradas a continuación.
En estas estructuras, R1, R2 y R3 son hidrógeno o sustituyentes.
en los que cada sustituyente es independientemente alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, -F, -Cl, -Br, - CH2OH, aminometilo, -CH2CN, -CF3 o acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. En otra realización, A está no sustituido o tiene un sustituyente isopropilo.
10 En otra realización, cada sustituyente de B es -F, -Cl, -CH3 o -CF3.
A es piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo o pirazinilo que tienen 0, 1, 2 o 3 sustituyentes. En otra realización, A es piridinilo. En otra realización, A es tienilo.
15 Es otra realización un compuesto dado a conocer en la presente memoria para uso en el tratamiento del dolor en un
mamífero necesitado de ello. Otra realización es el uso de un compuesto dado a conocer en la presente memoria en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
Otra realización es una composición farmacéuticamente aceptable que comprende compuestos dados a conocer en
20 la presente memoria. Otra realización es un kit que comprende un paquete que contiene la composición dada a conocer en la presente memoria y una etiqueta que indica el uso de la composición para el tratamiento del dolor.
Se representan a continuación algunos ejemplos hipotéticos de compuestos útiles.
Los compuestos dados a conocer en la presente memoria son útiles para tratar afecciones neurológicas o
5 afecciones y enfermedades que son sensibles al tratamiento con agonistas adrenérgicos α2. Dichas afecciones y enfermedades incluyen, pero sin limitación, dolor incluyendo dolor crónico (que puede ser, sin limitación, de origen visceral, inflamatorio, reflejo o neuropático), dolor neuropático, dolor corneal, glaucoma, reducción de la presión intraocular elevada, neuropatías isquémicas y otras enfermedades neurodegenerativas, diarrea y congestión nasal. El dolor crónico puede surgir como resultado de, o acompañar a, afecciones que incluyen, sin limitación, artritis
10 (incluyendo artritis reumatoide), espondilitis, artritis gotosa, artrosis, artritis juvenil y enfermedades autoinmunitarias incluyendo, sin limitación, lupus eritematoso. El dolor visceral puede incluir, sin limitación, dolor causado por cáncer
o acompañante del tratamiento del cáncer como, por ejemplo, por quimioterapia o radioterapia. Además, los compuestos dados a conocer en la presente memoria son útiles para tratar espasticidad muscular, incluyendo micción hiperactiva, diuresis, síndromes de abstinencia, enfermedades neurodegenerativas incluyendo neuropatía 15 óptica, isquemia medular y apoplejía, déficit de memoria y cognición, trastorno de déficit de atención, psicosis incluyendo trastornos maníacos, ansiedad, depresión, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia cardiaca y congestión nasal, inflamaciones gastrointestinales crónicas, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable (SII), dispepsia funcional y colitis ulcerosa. La actividad de los compuestos específicos o selectivos de α2B/2C dados a conocer en la presente memoria es altamente ventajosa debido a que la administración de estos
20 compuestos a mamíferos no da como resultado la sedación ni efectos cardiovasculares significativos (tales como cambios en la presión sanguínea o el ritmo cardiaco).
Es conocido que el dolor crónico (tal como dolor por cáncer, artritis y muchas lesiones neuropáticas) y el dolor agudo (tal como dolor producido por un estímulo mecánico inmediato, tal como corte, pellizco, pinchazo o aplastamiento de
tejido) son fenómenos neurológicos distintos mediados en gran medida por diferentes fibras nerviosas y neurorreceptores o por una redisposición o alteración de la función de estos nervios tras estimulación crónica. La sensación de dolor agudo se transmite bastante rápidamente, principalmente por las fibras nerviosas aferentes denominadas fibras C, que normalmente tienen un alto umbral de estimulación mecánica, térmica y química. Aunque los mecanismos del dolor crónico no son completamente entendidos, la lesión aguda de tejido puede dar lugar al cabo de minutos u horas después del estímulo inicial a síntomas secundarios, incluyendo una reducción regional de la magnitud del estímulo necesaria para desencadenar una respuesta de dolor. Este fenómeno, que ocurre típicamente en una región que proviene de (pero es mayor que) el sitio del estímulo original, se denomina hiperalgesia. La respuesta secundaria puede dar lugar a una sensibilidad profundamente potenciada ante estímulos mecánicos o térmicos.
Las fibras aferentes A (fibras Aβ y A) pueden estimularse a un umbral menor que las fibras C, y parece que están implicadas en la sensación de dolor crónico. Por ejemplo, en condiciones normales, la estimulación de umbral bajo de estas fibras (tal como un roce suave o un cosquilleo) no es dolorosa. Sin embargo, en ciertas condiciones tales como las consiguientes a lesión nerviosa o en las afecciones mediadas por herpesvirus conocidas como zóster, la aplicación incluso de un toque suave o el roce de la ropa puede ser muy doloroso. Esta afección se denomina alodinia y parece estar mediada al menos en parte por nervios aferentes Aβ. Las fibras C pueden estar también implicadas en la sensación de dolor crónico, pero si acaso parece claro que la excitación permanente de las neuronas con el tiempo causa cierta clase de cambio que da como resultado entonces la sensación de dolor crónico.
Se entiende por “dolor agudo” el dolor inmediato, habitualmente de umbral alto, causado por lesiones tales como un corte, aplastamiento, quemadura o estimulación química tal como la experimentada tras exposición a capsaicina, el ingrediente activo de los chiles.
Se entiende por “dolor crónico” el dolor distinto del dolor agudo tal como, sin limitación, dolor neuropático, dolor visceral (incluyendo el causado por enfermedad de Crohn y síndrome del intestino irritable (SIII)) y dolor reflejo.
Con los fines de esta divulgación, “tratar”, “tratando” o “tratamiento” hacen referencia al uso de un compuesto, composición, agente terapéuticamente activo o fármaco en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad u otra afección indeseable.
Estos compuestos pueden formularse en sólidos, líquidos u otros tipos de formas de dosificación usando métodos conocidos en la materia. Tanto la formulación de las formas de dosificación como la determinación de la dosis terapéuticamente eficaz pueden realizarse fácilmente por un experto usando métodos rutinarios.
Métodos generales para obtener los compuestos
Los esquemas de reacción A y B ilustran métodos generales para obtener diarilimidazol.
Esquema de reacción A Esquema de reacción B
Realizaciones específicas experimentales
Ejemplo A
5 Se trató una solución de 4-yodo-1-tritilimidazol (comercialmente disponible, 5,1 g 11,8 mmol) en diclorometano (40 ml) a -10ºC con bromuro de etilmagnesio (3,9 ml, 11,8 mmol, 3 M en éter) y se dejó reaccionar durante 45 min. Se añadió una solución de 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (Intermedio 1) (1,5 g, 9,4 mmol) en diclorometano por jeringuilla a -10ºC y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se inactivó la mezcla con agua (50 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml). Se aisló el residuo en un procesamiento acuoso típico y se purificó por MPLC
10 con 3 a 5% de MeOH:CH2Cl2, dando (3-cloro-2-fluorofenil)-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metanol (Intermedio 2) en forma de un sólido (3,5 g, 78,7%).
Se trató una mezcla de (3-cloro-2-fluorofenil)-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metanol, (Intermedio 2) (3,5 g, 7,4 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) con óxido de manganeso (IV) activado (comercialmente disponible en Aldrich) MnO2 (3,9 g. 44,8 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 60ºC durante 2 horas. Se enfrió entonces la mezcla a
15 temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se retiró el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por MPLC con 3 a 5% de MeOH:CH2Cl2, dando (3-cloro-2-fluorofenil)-(1-tritil-1H-imidazol-5-il)metanona (Intermedio 3) (3,3 g, 97%).
Se trató una solución de 2-yodopiridina (comercialmente disponible) (415 mg. 2,02 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente con bromuro de magnesio (0,67 ml, 2,02 mmol, 3 M en éter) y se dejó reaccionar durante 45 20 minutos. Se añadió una solución de (3-cloro-2-fluorofenil)-(1-tritil-1H-imidazol-5-il)metanona (Intermedio 3) (630 mg, 1,35 mmol) en diclorometano por jeringuilla a temperatura ambiente y se agitó entonces la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la mezcla con agua (50 ml) y una disolución sat. de cloruro de amonio (20 ml). Se aisló el residuo en un procesamiento acuoso típico dando (3-cloro-2-fluorofenil)(piridin-2-il)-(1tritil-1H-imidazol-5-il)metanol (Intermedio 4) (726 mg, bruto).
Se añadió fósforo rojo (412 mg, 13,3 mmol) a una mezcla de (3-cloro-2-fluorofenil)(piridin-2-il)-(1-tritil-1H-imidazol-5il)metanol (Intermedio 4) (726 g, 1,33 mmol) en HI acuoso al 57% (10 ml) e iPrOH (2 ml) en un tubo resellable y se calentó a 160ºC durante 16 h. Se enfrió entonces la mezcla a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo, que se alcalinizó entonces con NaOH y se diluyó con CHCl3. Se aisló el residuo con un procesamiento acuoso típico usando CHCl3 y se purificó mediante MPLC con 5 a 15% de MeOH:CH2CI2, dando (3-cloro-2-fluorofenil)(piridin-2-il)(1-tritil-1H-imidazol-5-il)metanol (658) en forma de un sólido, 236 mg (61% en dos etapas). RMN-1H (CD3OD, 300 MHz) δ 8,47 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,80 (dt, J= 2,1, 7,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,39-7,23 (m, 3H), 7,12-7,00 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,86 (s, 1H).
Siguiendo un procedimiento similar al de 658, se proporcionó 659, 3-((3-cloro-2-fluorofenil)-(1H-imidazol-5il)metil)piridina (162 mg, 44% de rendimiento en dos etapas) a partir del (Intermedio 3) en forma de un sólido blanco. RMN-1H (CD3OD, 300 MHz) δ 8,42 (d, J= 5,1 Hz, 1H). 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,417,37 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,80 (s, 1H).
Siguiendo un procedimiento similar al de 658, se proporcionó 660, 4-((3-cloro-2-fluorofenil)-(1H-imidazol-5il)metil)piridina (208 mg, 57,5% de rendimiento en dos etapas) a partir del (Intermedio 3) en forma de un sólido blanco. RMN-1H (CD3OD, 300 MHz) δ 8,47-8,45 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,42 (td, J = 1,8 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,37-7,24 (m, 2H), 7,15-7,03 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,78 (s, 1H).
Ejemplo B
Se trató una mezcla de 4-yodo-1-tritilimidazol (comercialmente disponible) (10,1 g, 23,3 mmol) en diclorometano (100 ml) a -10ºC con bromuro de etilmagnesio (7,76 ml, 23,3 mmol, 3 M en éter) y se dejó reaccionar durante 45 minutos. Se añadió una solución de 3-picolinaldehído (Intermedio 7) (2 g, 18,69 mmol) en diclorometano por jeringuilla a -10ºC y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se inactivó la mezcla con agua (50 ml) y una solución sat. de cloruro de amonio (50 ml). Se aisló el residuo en un procesamiento acuoso típico, dando piridin-3-il(1-tritil-1H-imidazol-5-il)metanol (Intermedio 8) en forma de un sólido, 6,48 g (82%).
Se trató una solución de piridin-3-il-(1-tritil-1H-imidazol-5-il)metanol (Intermedio 8) (6,48 g, 15,56 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) con óxido de manganeso (IV) activado (comercialmente disponible en Aldrich) MnO2 (8,1 g, 93,36 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 60ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se retiró el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice con 5% de MeOH:CH2Cl2, dando piridin-3-il-(1-tritil-1H-imidazol-5-il)metanona (intermedio 9) (6,1 g, 94,4%).
Se trató una solución de piridin-3-il-(1-tritil-1H-imidazol-5-il)metanona (Intermedio 9) (500 mg, 1,20 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente con bromuro de 2,3-dimetilfenilmagnesio (comercialmente disponible) (3,6 ml, 1,8 mmol, 0,5 M en THF) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la mezcla con agua (50 ml) y una solución sat. de cloruro de amonio (50 ml). Se aisló el residuo en un procesamiento acuoso típico, obteniéndose (2,3-dimetilfenil)(piridin-3-il)-(1-tritil-1H-imidazol-5-il)metanol (Intermedio 10) en forma de un sólido, 535 mg (bruto).
Se añadió fósforo rojo (318 mg, 10,2 mmol) a una mezcla de (3-cloro-2-fluorofenil)(piridin-3-il)-(1-tritil-1H-imidazol-5il)metanol (Intermedio 10) (535 mg, 1,02 mmol) en HI acuoso al 57% (10 ml) en un tubo resellable, que se calentó a 160ºC durante 16 horas. Se enfrió entonces la mezcla a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo, que se alcalinizó entonces con NaOH y se diluyó con CHCl3. Se aisló el residuo en un procesamiento acuoso típico y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 3 a 5% de NH3-MeOH:CH2Cl2, dando (3-cloro-2fluorofenil)(piridin-3-il)-(1-tritil-1H-imidazol-5-il)metanol (890) en forma de un sólido (51 mg). RMN-1H (CD3OD, 300 MHz): δ 8,39-8,37 (m, 1H), 8,29 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,07-6,97 (m, 2H), 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se han sintetizado mediante uno de los métodos descritos anteriormente:
2-((2,3-Dimetilfenil)-(1H-imidazol-4-il)metil)piridina, 301:
(Método B)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,47 (d, J= 4,2 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1H), 7,83-7,72 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,11-6,96 (m, 3H), 6,66 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
4-((2,3-Dimetilfenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 300:
(Método B)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,42-8,40 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 7,07-6,96 (m, 2H), 6,70 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
2-((2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 393:
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,48 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (t, J= 6,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 6,3 Hz, 1H), 7,38-7,24 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 5,92 (s, 1H).
3-((2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 394:
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,43 (dd, J= 1,5, 5,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,62 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,31 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,87 (s, 1H).
4-((2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 395:
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,48-8,46 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,85 (s, 1H).
2-((2,3-Diclorofenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 049:
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,48-8,45 (m, 1H), 7,76 (td, J = 7,8, 9,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 6,3, 7,5 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,04 (s, 1H).
3-((2,3-Diclorofenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 050:
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,43 (dd, J = 1,8, 5,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,47 (dd, J= 1,5, 7,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 5,1, 8,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,96 (s, 1H).
4-((2,3-Diclorofenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 051:
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,46-8,44 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,24 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,95 (s, 1H).
2-((3-Cloro-2-metilfenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 984:
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,49-8,47 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 2,31 (s, 3H).
4-((3-Cloro-2-metilfenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 983:
5 (Método A)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,46-8,44 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,30 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 7,10 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 2,31 (s, 3H).
2-((3-Fluoro-2-metilfenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 119
(Método B)
10 RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,49-8,47 (m, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 2H), 6,95 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
4-((3-Fluoro-2-metilfenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 330
(Método B)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,45-8,43 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,20-7,09 (m, 3H), 6,97 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 15 8,1 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,15 (s, 3H).
2-((2,3-Difluorofenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 419
(Método A) RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,47 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 7,78 (td, J= 7,8 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,19-7,06 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,88 (s, 1H).
20 3-((2,3-Difluorofenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 519 (Método A) RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,43 (d, J= 6 Hz, 1H), 8,39 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,40
(dd, J= 6 Hz, 9 Hz, 2H), 7,20-7,11 (m, 2H), 6,94 (t, J= 9 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,82 (s, 1H).
4-((2,3-Difluorofenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 665
25 (Método A)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,47-8,45 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,92 (t, J= 6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,80 (s, 1H).
2-((2-Metilfenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 668
(Método B)
30 RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,46 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,76 (td, J= 9 Hz, 14,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,19-7,09 (m, 3H), 6,84 (d, 6,6 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 2,25 (s, 1H).
3-((2-Metilfenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 669
(Método B)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,41-8,39 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J= 3, 6 35 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 3H), 6,87 (d, J= 6 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 2,26 (s, 3H).
4-((2-Metilfenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 742
(Método B)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,44-8,42 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,19 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 2,25 (s, 3H).
2-((2-Fluorofenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 667
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,47-8,45 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,76 (td, J= 8,1 Hz, 9,9 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,31-7,20 (m, 3H), 7,10-7,07 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,86 (s, 1H).
3-((2-Fluorofenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 982
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,41-8,39 (m, 1H), 8,67 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 12,6 Hz, 12,9 Hz, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 5,79 (s, 1H).
4-((2-Fluorofenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 666
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,45-8,43 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,78 (s, 1H).
2-((3-Fluorofenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 118
(Método B)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,48-8,46 (m, 1H), 7,77 (ddd, J= 1,8, 7,8, 13,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 3H), 7,05 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,59 (s, 1H).
3-((3-Fluorofenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 447
(Método B)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,41-8,39 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 7,04-6,91 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 5,56 (s, 1H).
4-((3-Fluorofenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 298
(Método B)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,446-8,44 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,03-6,90 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 5,53 (s, 1H).
2-((Fenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 302
(Método B)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,47 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,32-7,19 (m, 7H), 6,62 (s, 1H), 5,59 (s, 1H).
3-((Fenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 891
(Método B)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,39-8,36 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,39-7,18 (m, 6H), 6,57 (s, 1H), 5,52 (s, 1H).
4-((Fenil)-(1H-imidazol-5-il)metil)piridina, 892
(Método B)
RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,42-8,40 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,33-7,18 (m, 7H), 6,60 (s, 1H), 5,48 (s, 1H).
4-((3-Cloro-2-fluorofenil)(tiofen-2-il)metil)-1H-imidazol, 056
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,63 (s, 1H), 7,35 (dd, J= 2,1 Hz, 7,5 Hz, 9,9 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,14-7,04 (m, 2H), 6,94 (dd, J= 3,3 Hz, 5,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,96 (s, 1H).
3-((2-Cloro-3-fluorofenil)-(1H-imidazol-4-il)metil)piridina, 322
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,47-8,45 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (dt, J= 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,04 (td, J= 1,8 Hz, 8,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,88 (s, 1H).
4-((2-Cloro-3-fluorofenil)-(4,5-diisopropiltiofen-2-il)metil)-1H-imidazol, 332
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,44 (s, 1H), 7,19-7,09 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,22 (hepteto, J= 6,9 Hz, 1H), 2,94 (hepteto, J= 6,9 Hz, 1H), 1,22 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 1,13-1,10 (m, 6H).
4-((2-Cloro-3-fluorofenil)-(4-isopropiltiofen-2-il)metil)-1H-imidazol, 335:
(Método A)
RMN-1H (300 MHz. CDCI3): δ 7,55 (s, 1H), 7,21-7,00 (m, 3H), 6,79-6,78 (m, 1H), 6,71-6,70 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 2,85 (hepleto, J= 6,6 Hz, 1H), 1,19 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
4-((2-Cloro-3-fluorofenil)-(5-isopropiltiofen-2-il)metil-1H-imidazol, 337:
(Método A)
RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,52 (s, 1H), 7,2-6,99 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,6-6,57 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 3,07 (hepteto, J= 6,6 Hz, 1H), 1,27 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
Datos biológicos
Ensayo de selección de receptor y tecnología de amplificación (RSAT)
El ensayo de RSAT mide la pérdida de la inhibición por contacto mediada por receptor que da como resultado la proliferación selectiva de células que contienen receptor en una población mixta de células confluentes. El aumento del número de células se valora con un gen marcador transfectado apropiado tal como β-galactosidasa, cuya actividad puede medirse fácilmente en un formato de 96 pocillos. Los receptores que activan la proteína G, Gq, desencadenan esta respuesta. Los receptores α2, que normalmente se acoplan con Gi, activan la respuesta de RSAT cuando se coexpresan con una proteína Gq híbrida que tiene un dominio de reconocimiento de receptor Gi, denominado Gq/i5.
Se siembran células NIH-3T3 a una densidad de 2 x 106 células en discos de 15 cm y se mantienen en medio de Dulbecco modificado por Eagle suplementado con 10% de suero ternero. Un día después, se cotransfectan las células mediante precipitación con fosfato de calcio con plásmidos de expresión de mamíferos que codifican p-SV-βgalactosidasa (5-10 μg), receptor (1-2 μg) y proteína G (1-2 μg). Pueden incluirse también 40 μg de ADN de esperma de salmón en la mezcla de transfección. Se añaden medios recientes el día siguiente y 1-2 días después se recolectan las células y se congelan en 50 alícuotas de ensayo. Se descongelan las células y se añaden 100 μl a alícuotas de 100 μl de diversas concentraciones de fármacos por triplicado en discos de 96 pocillos. Las incubaciones continúan durante 72-96 horas a 37ºC. Después de lavar con disolución salina tamponada con fosfato, se determina la actividad de la enzima β-galactosidasa añadiendo 200 μl del sustrato cromogénico (consistente en onitrofenil-β-D-galactopiranósido 3,5 mM y 0,5% de Nonidet P-40 en disolución salina tamponada con fosfato), se incuba durante una noche a 30ºC y se mide la densidad óptica a 420 nm. La absorbancia es una medida de la actividad enzimática, que depende del número de células y refleja la proliferación de células mediada por receptor. La eficacia o actividad intrínseca se calcula como la relación del efecto máximo del fármaco al efecto máximo de un agonista total estándar para cada subtipo de receptor. La brimonidina, también llamada UK 14304, cuya estructura química se muestra a continuación, se usa como agonista estándar para los receptores α2A, α2B y α2C. La CE50 es la concentración a la que el efecto del fármaco es la mitad de su efecto máximo.
Brimonidina
Los resultados del ensayo de RSAT con varios compuestos ejemplares de la invención se dan a conocer en la Tabla
10 1 siguiente, junto con las fórmulas químicas de estos compuestos ejemplares. Los valores de CE50 son nanomolares. ND representa “no determinable” a concentraciones menores de 10 μM. AI representa “actividad intrínseca”.
Tabla 1
Datos biológicos: actividad intrínseca, potencia en nM, eficacia (CE50)
Estructura
α2A α2B α2C
ND (0,07)
32 (1,21) 177 (0,49)
ND (0,28) 5,2 (1,34) 64 (0,55)
ND (0,09) 40 (1,02) 340 (0,60)
1932 (0,39)
0,92 (1,22) 356 (0,64)
ND (0,19)
0,33 (1,25) 14 (0,55)
1511 (0,32)
4,4 (1,07) 605 (0,49)
ND (0,08)
39 (1,1) 507 (1,09)
ND (0,23)
5,2 (1,24) 32 (0,42)
ND (0,14)
45 (1,29) ND (0,29)
ND (0,21)
8,7 (0,85) 784 (0,39)
605 (0,37)
1,62 (1,15) 112 (0,87)
ND (0,18)
3,2 (1,31) 97 (0,72)
ND (0,12)
7,8 (1,39) 495 (0,53)
ND (0,11)
10,3 (1,10) 83 (0,46)
ND (0,04)
36 (1,07) 440 (0,38)
ND (0,03) 72 (1,17) ND (0,27)
ND (0,05)
405 (1,08) ND (0,16)
ND (0,05)
68 (0,93) 656 (0,85)
ND (0,01)
837 (0,70) 2486 (1,02)
ND (0,03)
177 (0,92) 213 (0,57)
ND (0,06)
259 (0,61) ND (0,29)
ND (0,06)
63 (0,82) 265 (1,08)
ND (0,04)
993 (0,56) 2081 (0,43)
ND (0,7) 251 (0,60) 2475 (0,55)
ND (0,04)
350 (0,78) 365 (0,48)
ND (0,14)
273 (0,64) ND (0,25)
ND (0,05)
222 (1,01) 3643 (0,47)
ND (0,04)
562 (0,93) ND (0,23)
ND (0,04)
469 (0,87) ND (0,09)
ND (0,11)
190 (0,72) ND (0,16)
ND (0,10)
309 (0,69) ND (0,14)
nd (0,21)
46 (0,93) nd (0,28)
3373 (0,32)
4,8 (0,98) 88 (0,87)
nd (0,06)
75 (0,40) nd (0,23)
La descripción anterior detalla métodos y composiciones específicos que pueden emplearse para practicar la presente invención, y representa el mejor modo contemplado. Sin embargo, resulta evidente para un experto en la materia que pueden prepararse compuestos adicionales con las propiedades farmacológicas deseadas de manera análoga, y que los compuestos dados a conocer pueden obtenerse también a partir de compuestos diferentes mediante reacciones químicas diferentes. De forma similar, pueden prepararse diferentes composiciones farmacéuticas y usarse sustancialmente con el mismo resultado. Por tanto, por detallado que pueda parecer el texto anterior, no debería considerarse como limitante del alcance global del mismo, en lugar de ello, el ámbito de la presente invención está regido solo por la construcción legal de las reivindicaciones.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    en la que A es piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo o pirazinilo que 5 tiene 0, 1, 2 o 3 sustituyentes;
    B es fenilo que tiene 0, 1, 2 o 3 sustituyentes; y
    cada sustituyente es independientemente alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, -F, -Cl, -Br, -CH2OH, aminometilo, -CH2CN, -CF3 o acilo que tiene de 1 a 8 carbonos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A está no sustituido o tiene un sustituyente isopropilo.
    10 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada sustituyente de B es -F, -Cl, -CH3 o -CF3.
  3. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es piridinilo.
  4. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es tienilo.
  5. 6.
    El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
  6. 7.
    Un compuesto según cualquier reivindicación precedente para uso en el tratamiento del dolor en un mamífero.
  7. 8.
    Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
  8. 9.
    Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  9. 10.
    Un kit que comprende un paquete que contiene la composición de la reivindicación 9 y una etiqueta que indica el uso de la composición para el tratamiento del dolor.
ES08769462T 2007-05-14 2008-05-13 Compuestos de (fenil)(imidazolil)metilheteroarilo Active ES2402746T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91783307P 2007-05-14 2007-05-14
US917833P 2007-05-14
PCT/US2008/063489 WO2008141312A1 (en) 2007-05-14 2008-05-13 ((phenyl)imidazolyl)methylheteroaryl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2402746T3 true ES2402746T3 (es) 2013-05-08

Family

ID=39683865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08769462T Active ES2402746T3 (es) 2007-05-14 2008-05-13 Compuestos de (fenil)(imidazolil)metilheteroarilo

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20100273814A1 (es)
EP (1) EP2155715B1 (es)
JP (1) JP5323059B2 (es)
KR (1) KR20100031502A (es)
CN (1) CN101743240B (es)
AU (1) AU2008251324B2 (es)
BR (1) BRPI0811860A2 (es)
CA (1) CA2687303C (es)
DK (1) DK2155715T3 (es)
ES (1) ES2402746T3 (es)
IL (1) IL202137A0 (es)
MX (1) MX2009012349A (es)
NZ (1) NZ599554A (es)
RU (1) RU2478631C2 (es)
WO (1) WO2008141312A1 (es)
ZA (1) ZA200908088B (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2250153B1 (en) * 2008-01-18 2013-06-19 Allergan, Inc. Substituted-aryl-(imidazole)-methyl)-phenyl compounds as subtype selective modulators of alpha 2b and/or alpha 2c adrenergic receptors
JP2019517524A (ja) * 2016-06-02 2019-06-24 パーデュー ファーマ エルピー 疼痛治療のための微量アミン関連受容体１アゴニスト及び部分アゴニスト

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5098811A (en) * 1988-09-22 1992-03-24 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Ioner for developing electrostatic latent image comprising specified imidazoles
US5750720A (en) * 1996-03-28 1998-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation 4- (thien-3-yl)methyl!-imidazole analgesics
US6841684B2 (en) * 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
EP1791832A1 (en) * 2004-09-24 2007-06-06 Allergan, Inc. 4-(heteroaryl-methyl and substituted heteroaryl-methyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2687303C (en) 2015-05-05
DK2155715T3 (da) 2013-05-13
IL202137A0 (en) 2010-06-16
AU2008251324B2 (en) 2014-05-01
EP2155715A1 (en) 2010-02-24
NZ599554A (en) 2013-12-20
CN101743240B (zh) 2013-07-17
JP2010527369A (ja) 2010-08-12
RU2478631C2 (ru) 2013-04-10
EP2155715B1 (en) 2013-03-13
AU2008251324A1 (en) 2008-11-20
CA2687303A1 (en) 2008-11-20
JP5323059B2 (ja) 2013-10-23
MX2009012349A (es) 2009-12-01
KR20100031502A (ko) 2010-03-22
US20100273814A1 (en) 2010-10-28
CN101743240A (zh) 2010-06-16
BRPI0811860A2 (pt) 2014-11-18
ZA200908088B (en) 2010-12-29
WO2008141312A1 (en) 2008-11-20
RU2009145817A (ru) 2011-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9044469B2 (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
JP5461189B2 (ja) キナーゼ活性の阻害剤
DK2626350T3 (en) cyclopropane
JP2008514603A (ja) α２アドレナリン作動剤としての４−（ヘテロアリール−メチルおよび置換ヘテロアリール−メチル）−イミダゾール−２−チオン
Kelly et al. α2-adrenoceptor antagonists: synthesis, pharmacological evaluation, and molecular modeling investigation of pyridinoguanidine, pyridino-2-aminoimidazoline and their derivatives
ES2402746T3 (es) Compuestos de (fenil)(imidazolil)metilheteroarilo
US20090131412A1 (en) Novel 2-quinolone derivative
TW202031644A (zh) 苯并咪唑衍生物
JP6693520B2 (ja) ピペラジン誘導体
CA2687973C (en) ((bicylicheteroaryl) imidazolyl)methylheteroaryl compounds as adrenergic receptor agonists
TW202132301A (zh) 作為5-羥基色胺受體7 之調節劑之新穎官能化內醯胺及其使用方法
ES2390323T3 (es) Compuestos terapéuticos de ((fenil)imidazolil)metilquinolinilo
ES2396269T3 (es) Compuestos adrenérgicos
US8383646B2 (en) Therapeutic ((bicylicheteroaryl)imidazolyl) methylheteroaryl compounds
ES2495099T3 (es) Compuestos de N-(1-fenil-2-ariletil)-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-amina como moduladores selectivos de subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C
KR20230118883A (ko) Enpp1 억제제로서의 이미다졸 화합물