ES2495099T3 - Compuestos de N-(1-fenil-2-ariletil)-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-amina como moduladores selectivos de subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C - Google Patents

Compuestos de N-(1-fenil-2-ariletil)-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-amina como moduladores selectivos de subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C Download PDF

Info

Publication number
ES2495099T3
ES2495099T3 ES09775436.0T ES09775436T ES2495099T3 ES 2495099 T3 ES2495099 T3 ES 2495099T3 ES 09775436 T ES09775436 T ES 09775436T ES 2495099 T3 ES2495099 T3 ES 2495099T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
chlorine
substituted
methyl
subtype
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09775436.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Ken Chow
Janet A. Takeuchi
Ling Li
Todd M. Heidelbaugh
Phong X. Nguyen
Evelyn G. Corpuz
Wenkui K. Fang
Santosh C. Sinha
Michael E. Garst
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2495099T3 publication Critical patent/ES2495099T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Un modulador selectivo del subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C que se representa por la siguiente fórmula, para su uso en un método para tratar el dolor crónico, dolor visceral, dolor corneal, dolor neuropático, glaucoma, neuropatías isquémicas y otras enfermedades neurodegenerativas: donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, flúor, cloro, y metilo; Ar es un grupo arilo seleccionado entre benceno y piridina, donde dicho grupo arilo puede unirse al resto anterior en cualquier posición y donde dicho grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con cualquier grupo funcional seleccionado entre grupos alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alquiloxi C1-7, hidroxilo, halógeno, nitro, nitrilo, trifluorometilo, amino, tiol y carboxi, y n es un entero de entre 1 a 5.

Description

Compuestos de N-(1-fenil-2-ariletil)-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-amina como moduladores selectivos de subtipo de los adrenoceptores α2B o α2B y α2C.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de N-(1-fenil-2-ariletil)-4,5-dihidro-2H-pirrol-5-amina. Estos compuestos son moduladores selectivos del subtipo de los adrenoceptores α2B o α2B y α2C y son útiles en el tratamiento de enfermedades que incluyen, pero no se limitan a dolor crónico, dolor 10 visceral, dolor corneal, dolor neuropático, glaucoma, neuropatías isquémicas, y otras enfermedades neurodegenerativas.
Descripción de la técnica relacionada
Los receptores adrenérgicos humanos son proteínas de membrana integral que se han clasificado en dos amplias clases, los receptores α y β adrenérgicos. Ambos tipos median la acción del sistema nervioso simpático periférico tras la unión de las catecolaminas, norepinefrina y epinefrina.
La norepinefrina se produce en las terminaciones nerviosas adrenérgicas, mientras que la epinefrina está producida 20 por la médula adrenal. La afinidad de unión de los receptores adrenérgicos por estos compuestos constituye un fundamento para la clasificación: los receptores α tienden a unirse a la norepinefrina más fuertemente que la epinefrina y mucho más fuertemente que el compuesto sintético isoproterenol. La afinidad de unión preferida de estas hormonas es la contraria para los receptores β. En muchos tejidos, las respuestas funcionales, tales como la contracción del músculo liso inducida por la activación del receptor α son opuestas a las respuestas inducidas por la 25 unión al receptor beta.
Posteriormente, la distinción funcional entre los receptores α y β fue resaltada y refinada además mediante la caracterización farmacológica de estos receptores a partir de diversas fuentes animales y tisulares. Como resultado, los receptores α y β adrenérgicos se subdividieron adicionalmente en los subtipos α1, α2, β1, y β2. Se han reconocido 30 diferencias funcionales entre los receptores α1 y α2, y se han desarrollado compuestos que presentan unión selectiva entre estos dos subtipos. De esta manera, en la solicitud de patente internacional publicada WO 92/0073, se ha notificado la capacidad selectiva del enantiómero R-(+) de la terazosina para unirse selectivamente a receptores adrenérgicos del subtipo α1.La selectividad α1/α2 de este compuesto se ha descrito como significativa porque se considera que la estimulación agonista de α2 inhibe la secreción de epinefrina y norepinefrina, mientras que se 35 considera que el antagonismo del receptor α2 aumenta la secreción de estas hormonas. De esta manera, se considera que el uso de bloqueantes α-adrenérgicos no selectivos, tales como fenoxibenzamina y fentolamina, está limitado por su inducción del receptor α2 adrenérgico mediada por la concentración aumentada de catecolamina en plasma y las secuelas fisiológicas consiguientes (aumento de la frecuencia cardiaca y de la contracción del músculo liso). 40
Para consultar los antecedentes generales sobre los receptores α-adrenérgico, se recomienda consultar Robert R. Ruffolo, Jr., α-Adrenoceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991) donde se analiza la base de la subclasificación α1/α2, la biología molecular, la transducción de la señal, las relacionas de estructura-actividad de los agonistas, las funciones del receptor, y las 45 aplicaciones terapéuticas de los compuestos que presentan afinidad por los receptores α-adrenérgicos.
La clonación, secuenciación y expresión de los subtipos del receptor α derivados de tejidos animales ha llevado a la subclasificación de los adrenoreceptores α1 en los subtipos α1A, α1B, y α1D. De forma similar, los adrenoreceptores α2 se han clasificado también en los subtipos de receptor α2A, α2B, y α2C. Cada subtipo de receptor α2 parece presentar 50 sus propias especificidades farmacológicas y tisulares. Los compuestos que tienen un grado de especificidad para uno o más de estos subtipos pueden ser agentes terapéuticos más específicos para una indicación dada que un receptor α2 pan-agonista (tal como el fármaco clonidina) o un pan-antagonista.
Entre otras indicaciones, tales como el tratamiento del glaucoma, hipertensión, disfunción sexual, y depresión, 55 determinados compuestos que tienen actividad agonista del receptor α2 adrenérgico son analgésicos conocidos. Sin embargo, muchos compuestos que tienen dicha actividad no proporcionan la actividad y especificidad deseables cuando se tratan trastornos modulados por los adrenoreceptores α2. Por ejemplo, se ha encontrado que muchos compuestos que son agentes eficaces en el tratamiento del dolor frecuentemente tienen efectos secundarios indeseables, tales como producir hipotensión y sedación a dosis sistémicamente eficaces. Se necesitan nuevos 60 fármacos que proporcionen alivio del dolor sin producir estos efectos secundarios indeseables. Adicionalmente, se necesitan agentes que presenten actividad contra el dolor particularmente el dolor crónico, tal como dolor neuropático y visceral crónicos
Otros documentos de la técnica anterior incluyen:
El documento EP 0 370 320 A1 que describe agentes antiprotozoarios convencionales junto con un derivado de lactamimida que son composiciones farmacéuticas que se han notificado como eficaces para el tratamiento de una infección protozoaria resistente a fármacos, particularmente, infección por malaria resistente a fármacos en seres 5 humanos; este documento describe compuestos donde Ar es un grupo fenilo (véase la fórmula de la presente reivindicación 1);
El documento WO 2008/115141 A que describe derivados de 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-amina y su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos o gastrointestinales; 10
El documento WO 2008/123821 A1 que describe derivados de 4,5-1H-imidazol-2-amina para su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos o gastrointestinales;
El documento US 3900565 A describe composiciones farmacéuticas con propiedades hipoglicémicas y diuréticas 15 que contienen derivados de bencihidrilactamimida como principio activo.
El documento US 3963701 A describe derivados de bencihidril lactamimida que se han notificado como útiles como agentes diuréticos y anticoagulantes.
El documento FR 2265373 A1 que describe numerosas piridialquilamidinas que se han notificado como útiles como agentes antidiabéticos.
Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que tienen selectividad para los subtipos de adrenoreceptores α2, por ejemplo, los subtipos de receptores α adrenérgicos 2B y/o 2C. 25
Otros objetos de la presente invención serán evidentes a partir de una lectura de la presente memoria descriptiva.
Sumario de la invención
La presente invención, tal como se define por las reivindicaciones, proporciona compuestos que son compuestos de N-(1-fenil-2-ariletil)-4,5-dihidro-2H-pirrol-5-amina. Estos compuestos son moduladores selectivos de subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C y son útiles en el tratamiento de enfermedades que incluyen, pero no se limitan a dolor crónico, dolor visceral, dolor corneal, dolor neuropático, glaucoma, neuropatías isquémicas y otros trastornos neurodegenerativos. Más particularmente, estos compuestos son 3,4-dihidro-2H-pirrol-5-aminas N-35 sustituidas que tienen selectividad para los receptores adrenérgicos alfa 2B o alfa 2B y alfa 2C.
La presente invención proporciona un modulador selectivo de subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C representados por la siguiente fórmula, para su uso en un método de tratamiento del dolor crónico, dolor visceral, dolor corneal, dolor neuropático, glaucoma, neuropatías isquémicas y otras enfermedades 40 neurodegenerativas:
donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, fluoro, cloro, y metilo; 45
Ar es un grupo arilo seleccionado entre benceno y piridina, donde dicho grupo arilo puede unirse al resto anterior en cualquier posición y donde dicho grupo arilo puede estar no sustituido o puede estar sustituido con cualquier grupo funcional seleccionado entre los grupos alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alquiloxi C1-7, hidroxilo, halógeno, nitro, nitrilo, trifluorometilo, amino, tiol y carboxi; y
n es un entero de entre 1 a 5.
La presente invención se dirige también a compuestos que se representan por la fórmula:
donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, fluoro, cloro, y metilo;
Ar es un grupo arilo seleccionado entre el grupo que consiste en grupos piridina, donde dicho grupo arilo 5 puede unirse al resto anterior en cualquier posición y donde dicho grupo arilo puede estar no sustituido o puede estar sustituido con cualquier grupo seleccionado entre grupos alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alquiloxi C1-7, hidroxilo, halógeno, nitro, nitrilo, trifluorometilo, amino, tiol y carboxi; y
n es un entero de entre 1 a 5. 10
Descripción detallada de la invención
A no ser que se indique otra cosa, los siguientes términos que se usan a lo largo de esta memoria descriptiva tienen los siguientes significados: 15
“Me” se refiere a metilo.
“Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres y que se obtienen por reacción con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido 20 bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares.
“Alquilo” se refiere a hidrocarburos alifáticos saturados lineales o ramificados que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, de forma más preferente de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo típicos incluyen metilo, etilo, 25 propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares.
“Alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, de forma más preferente 2 a 4 átomos de carbono. 30
“Alquinilo” se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, de forma más preferente 2 a 4 átomos de carbono.
“Alcoxi” se refiere a un grupo “O-alquilo”. 35
También, alternativamente, el sustituyente del resto fenilo, tal como se muestra a continuación, se refiere a un sustituyente o, m o p, o un sustituyente 2, 3 o 4, respectivamente. (Obviamente, el sustituyente 5 es también un sustituyente m y el sustituyente 6 es un sustituyente o).
Los compuestos preferidos de la presente invención son
Se han sintetizado y ensayado nuevos compuestos que tienen esta estructura general para establecer su actividad alfa adrenérgica utilizando el ensayo de la tecnología de selección y amplificación del receptor (RSAT) (Messier y col., 1995, Pharmacol. Toxicol. 76 pp. 308-311). Las células que expresan cada uno de los receptores alfa-2 5 adrenérgicos se incubaron solas con los diversos compuestos y se midió la respuesta al crecimiento mediada por el receptor. La actividad de los compuestos se describe como su CE50 y eficacia relativa en comparación con el
agonista completo normalizado. En la Tabla 1, a continuación, se notifican los resultados.
Tabla 1
Datos biológicos: CE50 y actividad intrínseca (NA = no activo) 5
Compuesto
RSAT CE50 (nM) / (Eficacia relativa)
α2A
α2B α2C
NA 8,9 (1,25) 48,4 (0,59)
NA 8,7 (1,04) 84,8 (0,37)
NA 21,3 (0,63) 14,1 (0,36)
NA 38,4 (0,57) 10,3 (0,56)
NA 10,8 (0,94) NA
NA 2,9 (0,72) NA
NA 6,6 (0,88) NA
NA 11,6 (0,71) NA
NA 3,2 (0,62) 2,8 (0,30)
NA 12,0 (0,51) 13,3 (0,37)
NA 8,0 (0,80) NA
NA 8,7 (0,96) NA
NA 4,0 (0,97) 12,9 (0,36)
NA 8,6 (0,96) 6,3 (0,36)
NA 12,8 (0,70) NA
NA 10,5 (1,04) 12,5 (0,35)
NA 19,5 (0,73) NA
NA 3,1 (0,93) 19,6 (0,43)
NA 210,4 (0,58) NA
NA 2,2 (1,18) 17,1 (0,46)
NA 59,2 (0,81) 39,6 (0,34)
NA 7,1 (1,03) NA
NA 57,0 (0,69) NA
NA 214,3 (0,44) NA
NA 81,7 (0,74) NA
NA 8,6 (0,93) NA
NA Potente (1,04) NA
Compuesto
RSAT CE50 (nM) / (Eficacia relativa)
α2A
α2B α2C
NA Potente (1,19) NA
(0,31) Potente (1,1) 29,8 (0,36)
NA Potente (1,09) NA
NA 67,2 (0,84) NA
NA 11,2 (0,92) NA
NA 19,9 (0,91) NA
NA 5,1 (0,85) NA
Como se puede determinar a partir de la Tabla 1, los compuestos preferidos de la presente invención son como sigue:
R se selecciona entre el grupo que consiste en H, flúor, cloro y metilo. 5
Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido, por ejemplo, disustituido, con uno o dos grupos halógeno, flúor, cloro, o bromo y/o un alquilo inferior, por ejemplo, metilo, y/o un alcoxi inferior, por ejemplo, metoxi y piridilo, que puede estar no sustituido o sustituido, por ejemplo, disustituido con uno o dos grupos alquilo inferior, por ejemplo, grupos metilo, y/o halógenos, por ejemplo, cloro o bromo. 10
Para los compuestos de la presente invención, donde existe selectividad para el subtipo 2B de receptor adrenérgico y la ausencia de cualquier actividad del subtipo 2C de receptor adrenérgico, R es preferentemente H o mono o dicloro o mono o dimetilo o flúor, cloro y el arilo, es decir, Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido, por ejemplo, disustituido. Con uno o dos grupos halógeno, por ejemplo, flúor, 15 cloro, o bromo y/o un grupo alquilo, por ejemplo metilo, y/o un alcoxi inferior, por ejemplo, metoxi, y piridilo, que puede estar no sustituido o sustituido, por ejemplo disustituido con uno o dos grupos alquilo inferior, por ejemplo, metilo, y un grupo halógeno, por ejemplo, bromo/ o un grupo halógeno, por ejemplo, cloro.
En los compuestos más activos de la presente invención, es decir, donde la actividad de la CE50 es menor de 5 nM 20 y/o se designa como potente, R es preferentemente dimetilo o mono o dicloro y Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, que puede ser no sustituido o sustituido con dos grupos cloro o un grupo metilo o un grupo metoxi, y piridilo, que puede estar no sustituido o sustituido con metilo o cloro.
Los compuestos en la presente invención serán útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, 25 con un amplio intervalo de áreas terapéuticas, que incluyen, pero que no se limitan a hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, asma, depresiones, glaucoma, presión intraocular elevada, neuropatías isquémicas,
neuropatía óptica, dolor, dolor visceral, dolor corneal, dolor por dolor de cabeza, migraña, dolor por cáncer, dolor de espalda, dolor por síndrome del colon irritable, dolor muscular, dolor asociado con neuropatía diabética, el 30 tratamiento de la retinopatía diabética, otras dolencias degenerativas de la retina, ictus, déficits cognitivos, dolencias neuropsiquiátricas,
farmacodependencia, síndromes de abstinencia, trastorno obsesivo compulsivo, obesidad, resistencia a la insulina, dolencias relacionadas con el estrés, diarrea, diuresis, congestiones nasales, espasticidad, trastorno por déficit de 35 atención, psicosis, ansiedad, enfermedad autoinmune, enfermedad de Crohn, gastritis, Alzheimer, Parkinson, ELA, y otras enfermedades neurodegenerativas.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como sigue:
Síntesis de las aminas
Esquema 1
5
Procedimiento general 1
1-(2,3-diclorofenil)-2-feniletanamina -
A 2,3-diclorobenzaldehído (2,58 g, 19,2 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en 10 THF, 23 ml). Se retiró el baño de agua con hielo y la mezcla de reacción se agitó desde 0ºC a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se añadió cloruro de bencilmagnesio (1M en THF, 23 ml). La mezcla de reacción se agitó desde 0ºC a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación se inactivó con NH4Cl (Sat), se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo combinado se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. Se añadió HCl (1,25M en metanol) al residuo anterior hasta un pH de 2 15 para formar la disolución de sal de amina. Se eliminó el metanol para dar el sólido amarillo. Al sólido se añadió diclorometano. La suspensión se filtró y se lavó con diclorometano para dar como resultado el sólido blanco como una sal de amina pura. La sal de amina se convirtió en la amina libre disolviendo el sólido blanco en metanol, se basificó con NaOH (1N) y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo combinado se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró para producir 1-(3-cloro-2-metilfenil)-2feniletanamina (3,26 g, 75%) como 20 un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  2,57-2,65 (m, 1H), 3,11-3,17 (m, 1H), 4,68-4,72 (m, 1H), 2,20-7,35 (m, 6H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H).
Esquema 2
Procedimiento General 2
1-(2,3-diclorofenil)-2-(piridin-3-il) etanona - 30
A la diisopropil amida de sodio (20 ml, 1,5 M en ciclohexano, 30 mmol) en THF (50,0 ml) a -78ºC se añadió una disolución de 3-picolina (2,79 g, 30 mmol) en THF (25,0 ml) gota a gota y se agitó a -78º C durante 0,5 horas. Se retiró el baño de hielo seco y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 1 hora. A continuación se enfrió la mezcla a 0º C y se añadió una disolución de metil 2,3-diclorobenzoato (6,15 g, 30 mmol) en THF (25,0 ml) gota a 35 gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 70%) proporcionó 1-(2,3-diclorofenil)-2-(piridin-3-il) etanona (1,07 g, 13%) como un aceite de color marrón. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  4,24 (s, 2H), 7,24-7,32 (m, 3H), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,62-7,66 (m, 1H), 40 8,48-8,49 (m, 1H), 8,53-8,55 (m, 2H).
1-(2,3-diclorofenil)-2-(piridin-3-il) etanamina -
A una disolución de 1-(2,3-diclorofenil)-2-(piridin-3-il) etanona (1,07 g 4,03 mmol) en piridina (10 ml) se añadió 45 clorhidrato de metoxilamina (674 mg, 8,07 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 50º C durante una hora. La piridina se eliminó a vacío, y se añadió agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 50%) proporcionó una mezcla isómeros de oxima geométricos (820 mg, 69%) como un aceite de color marrón. 50
A una disolución de sin y anti-oxima (820 mg, 2,78 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se añadió un complejo de borano-THF (1 M, 11,1 ml). La disolución resultante se mantuvo a reflujo durante 3 horas, y se enfrió a
0º C. Se añadió cuidadosamente agua seguida por NaOH al 20%. La mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2x). La fase combinada de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) proporcionó 1-(2,3-diclorofenil)-2-(piridin-3-il) etanamina (632 mg, 85%) como un sólido de color amarillo. 5
RMN 1H (300 MHz, CD3COCD3)  2,75-2,83 (m, 1H), 2,99-3,06 (m, 1H), 4,64-4,68 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,65-7,68 (m, 1H), 8,40-8,42 (m, 2H).
Síntesis de compuestos de N-(1,2-diariletil)-4,5-dihidro-2H-pirrol-5-amina:
Esquema 3
Procedimiento general 3
N-(1-(2,3-diclorofenil)-2-(piridin-3-il) etil)-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina (28) -
A la 1-(2,3-diclorofenil)-2-(piridin-3-il) etanamina (258 mg, 0,97 mmol) en metanol (5 ml) se añadió 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrol (96 mg, 0,97 mmol) seguido por ácido acético (2 gotas). La mezcla se calentó a 70º C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se eliminó el metanol. La purificación mediante cromatografía 20 en gel de sílice (NH3 7N al 5% en MeOH/CH2Cl2) proporcionó la N-(1-(2,3-diclorofenil)-2-(piridin-3-il) etil)-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina (161 mg, 50%) como un sólido de color crema.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD)  1,79-1,90 (m,2H), 2,41-2,49 (m, 2H), 2,87-2,94 (m, 1H), 3,14-3,21 (m, 1H), 3,34-3,41 (m, 2H), 5,28-5,33 (m, 1H), 7,30-7,47 (m, 4H), 7,77-7,81 (m, 1H), 8,36-8,42 (m, 1H), 8,43 (s, 1H).
Los compuestos 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 22, 23 y 26 se sintetizaron de acuerdo con el Procedimiento general 1 y 3.
Los compuestos 1, 2, 4, 5, 18, 19, 21, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 y 34 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento general 2 y 3. Existen modificaciones en el Procedimiento general 2 para algunos compuestos en 30 términos de tiempo y temperatura de reacción.
Aunque no se pretende que limiten el alcance de la presente invención en ningún modo, los siguientes compuestos son de particular interés.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un modulador selectivo del subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C que se representa por la siguiente fórmula, para su uso en un método para tratar el dolor crónico, dolor visceral, dolor corneal, dolor neuropático, glaucoma, neuropatías isquémicas y otras enfermedades neurodegenerativas: 5
    donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, flúor, cloro, y metilo;
    Ar es un grupo arilo seleccionado entre benceno y piridina, donde dicho grupo arilo puede unirse al resto anterior en cualquier posición y donde dicho grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con cualquier grupo 10 funcional seleccionado entre grupos alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alquiloxi C1-7, hidroxilo, halógeno, nitro, nitrilo, trifluorometilo, amino, tiol y carboxi, y
    n es un entero de entre 1 a 5.
  2. 2. El modulador selectivo del subtipo para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde Ar se selecciona entre el 15 grupo que consiste en: fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos halógeno seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro y bromo, y/o un grupo metilo o un grupo metoxi, y piridilo, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metilo, y un grupo bromo o un grupo cloro.
  3. 3. El modulador selectivo del subtipo para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene selectividad para el 20 subtipo 2B del receptor adrenérgico y carece de cualquier actividad para el subtipo 2C del receptor adrenérgico, donde R es H o mono o dicloro o dimetilo o flúor, cloro y Ar se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos halógeno seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro y bromo y/o un metilo, y/o un metoxi, y piridilo, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metilo y un grupo bromo o uno cloro. 25
  4. 4. El modulador selectivo del subtipo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene actividad en el subtipo 2B del receptor adrenérgico, donde la actividad de CE50 es menor de 5 nM, donde R es dimetilo o mono o dicloro y Ar se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo, que pueden estar no sustituido o sustituido con dos grupos cloro o un grupo metilo; y piridilo, que puede estar no sustituido o sustituido con un grupo metilo o un grupo cloro. 30
  5. 5. el modulador selectivo del subtipo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    o 35
    .
  6. 6. El modulador selectivo del subtipo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
  7. 7. Uso de un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor crónico, dolor visceral, dolor corneal, dolor neuropático, glaucoma, neuropatías isquémicas y otras 5 enfermedades neurodegenerativas:
    donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, flúor, cloro, y metilo; 10
    Ar es un grupo arilo seleccionado entre benceno y piridina, donde dicho grupo arilo se puede unir al resto anterior en cualquier posición y donde dicho grupo arilo puede estar no sustituido o puede estar sustituido con cualquier grupo funcional seleccionado entre grupos alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alquiloxi C1-7, hidroxilo, halógeno, nitro, nitrilo, trifluorometilo, amino, tiol y carboxi; y
    n es un entero de entre 1 a 5. 15
  8. 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    o
    .
  9. 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 5
  10. 10. Un modulador selectivo del subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C, representado por la fórmula:
    donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, flúor, cloro, y metilo; 5
    Ar es un grupo arilo seleccionado entre el grupo que consiste en grupos piridina, donde dicho grupo arilo se puede unir al resto anterior en cualquier posición y donde dicho grupo arilo puede estar no sustituido o puede estar sustituido con cualquier grupo seleccionado entre grupos alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, alquiloxi C1-7, hidroxilo, halógeno, nitro, nitrilo, trifluorometilo, amino, tiol y carboxi; y
    n es un entero de entre 1 a 5. 10
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde Ar está sustituido con uno o dos grupos metilo, y un grupo bromo o un grupo cloro.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde Ar está sustituido con un grupo metilo o un grupo 15 cloro.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    o 20
    .
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 seleccionado entre el grupo que consiste en:
ES09775436.0T 2008-12-08 2009-12-07 Compuestos de N-(1-fenil-2-ariletil)-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-amina como moduladores selectivos de subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C Active ES2495099T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12063108P 2008-12-08 2008-12-08
US120631P 2008-12-08
PCT/US2009/066922 WO2010077586A1 (en) 2008-12-08 2009-12-07 N-(1-phenyl-2-arylethyl)-4,5-dihydro-3h-pyrrol-2-amine compounds as subtype selective modulators of alpha2b or alpha2b and alpha2c adrenoceptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2495099T3 true ES2495099T3 (es) 2014-09-16

Family

ID=42231835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09775436.0T Active ES2495099T3 (es) 2008-12-08 2009-12-07 Compuestos de N-(1-fenil-2-ariletil)-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-amina como moduladores selectivos de subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8183414B2 (es)
EP (1) EP2370430B1 (es)
JP (1) JP5705742B2 (es)
AU (1) AU2009333620A1 (es)
CA (1) CA2746295A1 (es)
ES (1) ES2495099T3 (es)
WO (1) WO2010077586A1 (es)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3900565A (en) * 1971-09-13 1975-08-19 Richardson Merrell Inc Hypoglycemic compositions containing benzhydryllactamimide derivatives
US3963701A (en) * 1972-04-17 1976-06-15 Richardson-Merrell Inc. Substituted benzhydryl lactamimide derivatives
NO750876L (es) * 1974-03-28 1975-09-30 Bayer Ag
ZA898440B (en) * 1988-11-10 1990-07-25 Merrell Dow Pharma Lactamimides in the treatment of drug-resistant protozoal infections
US5212176A (en) 1990-06-29 1993-05-18 Abbott Laboratories R(+)-terazosin
KR20050050124A (ko) * 2002-10-08 2005-05-27 알러간, 인코포레이티드 신경퇴화의 치료를 위한 알파 2ｂ 또는 2ｂ/2ｃ아드레날린성 수용체 아고니스트
WO2008123821A1 (en) * 2007-03-01 2008-10-16 Albireo Ab 4, 5-dihydro-lh-imidazol-2-amine derivatives for use in the treatment of respiratory, cardiovascular, neurological or gastrointestinal disorders
WO2008115141A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Albireo Ab 4, 5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine derivatives and their use in the treatment of respiratory, cardiovascular, neurological or gastrointestinal disorders
CN102149679A (zh) * 2008-09-09 2011-08-10 巴斯夫欧洲公司 用于防治动物害虫的吡咯啉-2-基氨基化合物
EP2486009B1 (en) * 2009-10-06 2019-08-21 Allergan, Inc. 2h-pyrrol-5-amine derivatives as alpha adrenergic receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009333620A1 (en) 2011-07-07
JP2012511044A (ja) 2012-05-17
CA2746295A1 (en) 2010-07-08
EP2370430B1 (en) 2014-06-04
US20100145061A1 (en) 2010-06-10
JP5705742B2 (ja) 2015-04-22
WO2010077586A1 (en) 2010-07-08
EP2370430A1 (en) 2011-10-05
US8183414B2 (en) 2012-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9133122B2 (en) Amide compounds, compositions and uses thereof
ES2222927T3 (es) Compuestos de piperazina que son antagonistas de taquicininas.
EP2491017B1 (en) Alpha adrenergic receptor modulators
US9975873B2 (en) Isoindoline derivatives
US8080570B2 (en) α2B and α2C agonists
JPS63156763A (ja) 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤
ES2495099T3 (es) Compuestos de N-(1-fenil-2-ariletil)-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-amina como moduladores selectivos de subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C
ES2402746T3 (es) Compuestos de (fenil)(imidazolil)metilheteroarilo
NO338104B1 (no) Tetrahydroisoquinolin-sulfonamid-derivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike og anvendelse derav som terapeutisk middel
EP2393800B1 (en) Pyridine compounds as subtype selective modulators of alpha2b and/or alpha 2c adrenergic receptors
CA2687973C (en) ((bicylicheteroaryl) imidazolyl)methylheteroaryl compounds as adrenergic receptor agonists
Karki Synthesis and Evaluation of C10 Nitrogenated Aporphine Alkaloids at Serotonin and Dopamine Receptors
KR20230118883A (ko) Enpp1 억제제로서의 이미다졸 화합물
CN102036664B (zh) 选择性亚型α2肾上腺素能药物及其使用方法
EA043804B1 (ru) Ингибиторы гистондеацетилазы
JPWO2017073710A1 (ja) モルヒナン誘導体及びその医薬用途
MX2016016190A (es) Derivados de pirazino[2,1-a]isoquinolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.