JPWO2017073710A1 - モルヒナン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、オレキシン受容体に関連する様々な疾患及び症状に対する予防剤又は治療剤として有用な化合物及びその医薬用途を提供することを目的とする。
本発明は、オレキシン受容体に対し優れた選択性及び拮抗作用を有し、薬物依存症に対する優れた治療及び予防作用を有する下記一般式(I)で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩、これを有効成分として含有するオレキシン受容体拮抗剤及び薬物依存症の治療剤又は予防剤を提供する。
Description
すなわち本発明は、以下の(1)〜(11)に関する。
(1)下記一般式(I)で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
Aは、−C(=O)−又は−SO2−を表し;
R4は、水素、ヒドロキシ、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数3〜7のアルケニルオキシ、炭素数7〜13のアラルキルオキシ又は炭素数1〜5のアルカノイルオキシを表し;
R5とR6は、結合して−O−、−S−若しくは−CH2−を表すか、又はR6が水素で、R5が水素、ヒドロキシ、炭素数1〜5のアルコキシ若しくは炭素数1〜5のアルカノイルオキシを表し;
R7は、水素、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、又は炭素数7〜13のアラルキルを表し;
B1は、−N(R10)C(=O)−又は−NR10−を表し、ここでR10は水素、炭素数1〜5の直鎖若しくは分岐アルキルを表し;
(7)(1)〜(5)のいずれかに記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
(8)(1)〜(5)のいずれかに記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、オレキシン受容体拮抗剤。
(9)(1)〜(5)のいずれかに記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、薬物依存症の治療剤又は予防剤。
(10)(1)〜(5)のいずれかに記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を、薬物依存症の治療又は予防を必要とする哺乳動物に対して投与することを含む薬物依存症の治療又は予防方法。
(11)薬物依存症の治療又は予防に用いるための、下記一般式(I)で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
Aは、−C(=O)−又は−SO2−を表し;
R4は、水素、ヒドロキシ、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数3〜7のアルケニルオキシ、炭素数7〜13のアラルキルオキシ又は炭素数1〜5のアルカノイルオキシを表し;
R5とR6は、結合して−O−、−S−若しくは−CH2−を表すか、又はR6が水素で、R5が水素、ヒドロキシ、炭素数1〜5のアルコキシ若しくは炭素数1〜5のアルカノイルオキシを表し;
R7は、水素、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、又は炭素数7〜13のアラルキルを表し;
B2は、原子価結合、炭素数1〜14の直鎖若しくは分岐アルキレン(ただし、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ジアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、1〜3個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい);二重結合及び/若しくは三重結合を1〜3個含む炭素数2〜14の直鎖若しくは分岐の、二価の非環状不飽和炭化水素基(ただし炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ジアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、1〜3個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい);又はチオエーテル結合、エーテル結合及び/若しくはアミノ結合(−N(H)−)を1〜5個含む炭素数1〜14の直鎖若しくは分岐の、二価の飽和若しくは不飽和炭化水素基(ただし、上記チオエーテル結合、エーテル結合又はアミノ結合を構成するヘテロ原子は直接B1に結合することはなく、1〜3個のメチレン基がカルボニル基又はスルホニル基で置き換わっていてもよい)を表し;
Aは、−C(=O)−又は−SO2−を表す。
R1が表す、上記基本骨格IIの何れかを含む有機基としては、フェニル基、ナフチル基又はキノリニル基などの、上記基本骨格IIの何れかの環から水素を除いて誘導される一価の基、又は、スチリル基(C6H5CH=CH−)又はア二リノ基(C6H5N(H)−)などの、上記基本骨格IIの何れかが有する側鎖から水素を除いて誘導される一価の基が挙げられる。
R4は、水素、ヒドロキシ、炭素数1〜5、好ましくは炭素数1〜3のアルコキシ、炭素数3〜7のアルケニルオキシ、炭素数7〜13のアラルキルオキシ又は炭素数1〜5のアルカノイルオキシを表すが、中でも、炭素数1〜5のアルコキシ又は炭素数7〜13のアラルキルオキシであるのが好ましい。
R7は、水素、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、又は炭素数7〜13のアラルキルを表すが、中でも水素であるのが好ましい。
B1は、−N(R10)C(=O)−又は−NR10−を表し、ここでR10は水素、炭素数1〜5、好ましくは炭素数1〜3の直鎖若しくは分岐アルキルを表す。
なお、B1が−NR10−(但し、R10は上記定義と同じ)を表す場合には、B2は−C(=O)N(H)−、−C(=O)N(H)CH2−及び−S(=O)2N(H)−から選ばれる基を表すことが好ましい。
R8は、水素又は下記の基本骨格IIIの何れかを含む有機基を表す。
R8としては、中でも、下記の基本骨格の何れかを含む有機基が好ましい。
上記一般式(I)は(+)体、(−)体、(±)体を包含する。
オレキシン受容体拮抗剤は、従来から不眠症等の睡眠障害の治療薬として用いられることが知られており、本発明における一般式(I)で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩も、睡眠障害の治療薬の有効成分として有用である。
COMU:(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.09-0.18(m,2H),0.50-0.59(m,2H),0.79-0.91(m,1H),1.40-1.73(m,4H),2.06-2.42(m,5H),2.64(dd,J=18.4,5.6Hz,1H),2.64-2.71(m,1H),3.02(s,2.4H),3.04(s,0.6H),3.06-3.18(m,2H),3.72-3.87(m,0.8H),3.81(s,2.4H),3.84(s,0.6H),4.39-4.55(s,0.2H),4.62(d,J=8.4Hz,0.8H),4.72(d,J=8.4Hz,0.2H),5.10(brs,1H),6.44-6.64(m,2.2H),6.67(d,J=8.4Hz,0.8H),6.72(d,J=8.4Hz,0.2H),6.80(d,J=8.4Hz,0.8H),7.36-7.62(m,3H).
MS(ESI)[M+H]+=491
mp(dec.):235-240℃
元素分析:C29H34N2O5・HCl・0.2H2Oとして
計算値:C,65.64;H,6.72;N,5.28.
実測値:C,65.53;H,6.97;N,5.21.
(E)−3−(フラン−3−イル)−N−[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−4a−ヒドロキシ−9−メトキシ−2,3,4,4a,5,6,7,7a−オクタヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−7−イル]−N−メチルアクリルアミド(化合物5)の合成:
アルゴン雰囲気下、化合物4(960mg,0.179mmol)を10%塩化水素−メタノール(10mL)に溶解させ、室温で25時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)及び炭酸カリウム(1g)を加えた後、2−プロパノール/クロロホルム(1:3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(アンモニア水:メタノール:クロロホルム=0:0:100→3:27:170)にて精製し、表題化合物5(753mg,96%)を淡黄色アモルファスとして得た。
δ(ppm):1.38-1.58(m,3H),1.69-1.81(m,1H),2.22-2.43(m,2H),2.66-2.80(m,1.3H),2.84(dd,J=12.0,4.4Hz,0.7H),2.93-3.30(m,3.7H),3.01(s,2.1H),3.12(s,0.9H),3.40-3.49(m,0.3H),3.70-3.80(m,0.7H),3.81(s,2.1H),3.86(s,0.9H),3.94-4.20(m,0.3H),4.63(d,J=8.0Hz,0.7H),4.89(d,J=8.0Hz,0.3H),6.42-6.51(m,1.4H),6.54-6.62(m,0.6H),6.68(d,J=8.4Hz,0.3H),6.71(d,J=8.4Hz,0.7H),6.77(d,J=8.4Hz,0.3H),6.82(d,J=8.4Hz,0.7H),7.35-7.62(m,3H).1H(OH)は検出されなかった。
MS(ESI)[M+Na]+=459
(E)−3−(フラン−3−イル)−N−[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−4a−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−(フェニルスルホニル)−2,3,4,4a,5,6,7,7a−オクタヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−7−イル]−N−メチルアクリルアミド(化合物6)の合成:
アルゴン雰囲気下、化合物5(30mg,0.0687mmol)を無水ジクロロメタン(0.7mL)に溶解させ、トリエチルアミン(30μL,0.215mmol)を加えた。得られた溶液に、氷冷下でベンゼンスルホニルクロリド(10.5μL,0.0823mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=1:20)にて精製し、表題化合物6(35.2mg,89%)を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI)[M+Na]+=599
MS(ESI)[M+Na]+=670
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20-1.33(m,0.7H),1.36-1.58(m,3.3H),1.58-1.75(m,1H),2.03-2.37(m,2H),2.75-3.24(m,6H),2.84(s,4.2H),3.00(s,1.8H),3.71-3.86(m,0.7H),3.80(s,2.1H),3.84(s,0.9H),4.10-4.24(m,1H),4.25-4.40(m,0.3H),4.58(d,J=8.0Hz,0.7H),4.68-4.81(m,0.6H),4.91-5.01(m,0.7H),6.39-6.88(m,4H),7.15-7.67(m,6H),8.07-8.19(m,1H).
MS(ESI)[M+H]+=620
mp(dec.):129-130℃
元素分析:C33H37N3O7S・HCl・2H2Oとして
計算値:C,57.26;H,6.12;N,6.07.
実測値:C,57.04;H,6.06;N,5.98.
出発原料として、(E)−3−(フラン−3−イル)−N−{(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−4a−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−[(3−ニトロフェニル)スルホニル]−2,3,4,4a,5,6,7,7a−オクタヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−7−イル}−N−メチルアクリルアミド(実施例31)又は(E)−3−(フラン−3−イル)−N−{(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−4a−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]−2,3,4,4a,5,6,7,7a−オクタヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−7−イル}−N−メチルアクリルアミド(実施例32)を用い、実施例30と同様の手法により、下記表2に示した構造の化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.40-1.79(m,4H),2.18-2.35(m,1H),2.40(ddd,J=12.8,12.8,5.6Hz,1H),2.90-3.26(m,3H),3.00(s,2.1H),3.16(s,0.9H),3.23(s,0.7H),3.36(brs,0.3H),3.59-3.72(m,1H),3.73-3.89(m,0.7H),3.82(s,2.1H),3.86(s,0.9H),4.13-4.30(m,0.3H),4.50(d,J=5.2Hz,0.3H),4.58(d,J=5.2Hz,0.7H),4.64(d,J=7.6Hz,0.7H),4.81(d,J=7.6Hz,0.3H),6.40-6.50(m,1.4H),6.54-6.62(m,0.6H),6.62-6.75(m,2H),6.78(d,J=8.4Hz,0.3H),6.85(d,J=8.4Hz,0.7H),7.01-7.10(m,1H),7.25-7.62(m,7H).
MS(ESI)[M+Na]+=578
MS(ESI)[M+Na]+=614
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−7−[ベンジル(メチル)アミノ]−9−メトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4aH−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−4a−オール(化合物11)の合成:
アルゴン雰囲気下、化合物3(1.92g,3.79mmol)を10%塩化水素−メタノール(10mL)に溶解させ、室温で37時間撹拌した。さらに50℃で7時間撹拌した後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、2−プロパノール/クロロホルム(1:3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(アンモニア水:メタノール:クロロホルム=0:0:100→3:27:170)にて精製し、表題化合物11(1.53g,99%)を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI)[M+H]+=407
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−7−[ベンジル(メチル)アミノ]−9−メトキシ−3−(フェニルスルホニル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4aH−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−4a−オール(化合物12)の合成:
実施例3の工程(2)において、化合物5の代わりに化合物11(1.5g,3.69mmol)を用いたこと以外は、同様の手法により表題化合物12(1.8g,89%)を得た。
MS(ESI)[M+H]+=547
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−9−メトキシ−7−(メチルアミノ)−3−(フェニルスルホニル)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4aH−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−4a−オール(化合物13)の合成:
化合物12(1.35g,2.47mmol)をTHF(13.5mL)に溶解させ、5%パラジウム−活性炭素(デグサタイプ)(330mg)を加え、水素雰囲気下、室温で47時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を再びTHF(13.5mL)に溶解させ、5%パラジウム−活性炭素(デグサタイプ)(500mg)を加、水素雰囲気下、室温で37.5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(アンモニア水:メタノール:クロロホルム=1:9:95→3:27:170)にて精製し、表題化合物13(913mg,81%)を無色固体として得た。
MS(ESI)[M+H]+=457
N−[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−4a−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−(フェニルスルホニル)−2,3,4,4a,5,6,7,7a−オクタヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−7−イル]−N−メチルシンナミド(化合物14)の合成:
アルゴン雰囲気下、化合物13(20mg,0.0438mmol)を無水ジクロロメタン(440μL)に溶解させ、トリエチルアミン(18.5μL,0.133mmol)を加えた。得られた溶液に、氷冷下でシンナモイルクロリド(9.2mg,0.0552mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(アセトン:n−ヘキサン=1:1)にて精製し、表題化合物14(20mg,78%)を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI)[M+Na]+=609
化合物13と所望の構造の酸塩化物を用い、実施例38の工程(4)と同様の手法により、下記表4に示した構造の化合物を合成した。
化合物13と所望の構造のイソシアネートを用い、実施例38の工程(4)と同様の手法により、下記表5に示した構造の化合物を合成した。
N−[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−4a−ヒドロキシ−9−メトキシ−3−(フェニルスルホニル)−2,3,4,4a,5,6,7,7a−オクタヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−7−イル]−N−メチル−N’−フェニルスルファミド(化合物15)の合成:
MS(ESI)[M+Na]+=634
(4R,7R,7aR,12bS)−N−ベンジル−9−メトキシ−N−メチル−3−(フェニルスルホニル)−2,3,4,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−7−アミン(化合物16)の合成:
アルゴン雰囲気下、化合物12(163mg,0.298mmol)を無水ピリジン(6mL)に溶解させ、氷冷下で撹拌しつつ塩化チオニル(220μL,3.02mmol)を加えた。得られた溶液を氷冷下で30分間撹拌した後、室温で6時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)をゆっくりと加え、次いで炭酸カリウム(2g)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−3%(v/v)メタノール/クロロホルム)にて精製し、表題化合物16(115mg,73%)を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI)[M+H]+=529
(4R,7R,7aR,12bS)−9−メトキシ−N−メチル−3−(フェニルスルホニル)−2,3,4,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−7−アミン(化合物17)の合成:
化合物16(71mg,0.134mmol)をメタノール(4mL)に溶解させ、5%パラジウム−活性炭素(デグサタイプ)(75mg)を加えた。得られた溶液を、水素雰囲気下、室温で13時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(アンモニア水:メタノール:クロロホルム=1:9:95→1:9:30)にて精製し、表題化合物17(53.7mg,86%)を淡茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI)[M+H]+=439
(E)−3−(フラン−3−イル)−N−[(4R,7R,7aR,12bS)−9−メトキシ−3−(フェニルスルホニル)−2,3,4,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−7−イル]−N−メチルアクリルアミド(化合物18)の合成:
実施例38の工程(4)において、化合物13の代わりに化合物17(20mg,0.0456mmol)を用いたこと以外は、同様の手法により表題化合物18(20.9mg,82%)を得た。
MS(ESI)[M+Na]+=581
(4’R,4a’S,7a’R,12b’S)−9’−メトキシ−3’−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−4a’H,7a’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,7’−[4,12]メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン)−4a’−オール(化合物20)の合成:
アルゴン雰囲気下、(4’R,4a’S,7a’R,12b’S)−9’−メトキシ−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−4a’H,7a’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,7’−[4,12]メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン]−4a’−オール(化合物19)(5.94g,17.2mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)に溶解し、トリエチルアミン(6.0mL,43.0mmol)を加えた。氷冷下で2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(4.57g,20.6mmol)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0→5%(V/V)メタノール/クロロホルム)にて精製し、表題化合物20(9.06g,99%)を黄色アモルファス固体として得た。
MS(ESI)[M+Na]+=553
(4’R,4a’S,7a’R,12b’S)−3’−{[2−(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル}−9’−メトキシ−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−4a’H,7a’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,7’−[4,12]メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン]−4a’−オール(化合物21)の合成:
アルゴン雰囲気下、4’R,4a’S,7a’R,12b’S)−9’−メトキシ−3’−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−4a’H,7a’H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,7’−[4,12]メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン]−4a’−オール(化合物20)(9.06g,17.1mmol)をエタノール(180mL)に懸濁し、水(36mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)及び鉄粉(9.6g,172mmol)を加えて90℃で撹拌した。1時間後に加熱を停止し、室温まで放冷後、反応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗生成物を酢酸(200mL)に溶解し、パラホルムアルデヒド(12.8g,426mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(10.7g,170mmol)を加えて40℃で撹拌した。3時間後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)を加えてpH9とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0→10%(V/V)メタノール/クロロホルム)にて精製し、表題化合物21(9.32g,97%)を無色アモルファス固体として得た。
MS(ESI)[M+Na]+=551
(4R,4aS,7aR,12bS)−3−{[2−(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル}−4a−ヒドロキシ−9−メトキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−7(7aH)−オン(化合物22)の合成:
アルゴン雰囲気下、4’R,4a’S,7a’R,12b’S)−3’−{[2−(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル}−9’−メトキシ−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−4a’H,7a’H−スピロ([1,3]ジオキソラン−2,7’−[4,12]メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン)−4a’−オール(化合物21)をTHF(100mL)に溶解し、2M塩酸(100mL)を加えて90℃で撹拌した。9時間後に加熱を停止し、室温まで放冷後、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(120mL)を加えてpH9とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、酢酸エチル:n−ヘキサン=1:5→1:2)で精製し、表題化合物22(5.4g,90%)を無色アモルファス固体として得た。
MS(ESI)[M+Na]+=507
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−7−[ベンジル(メチル)アミノ]−3−{[2−(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル}−9−メトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4aH−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−4a−オール(化合物23)の合成:
アルゴン雰囲気下、(4R,4aS,7aR,12bS)−3−{[2−(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル}−4a−ヒドロキシ−9−メトキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−7(7aH)−オン(化合物22)(1.07g,2.20mmol)をベンゼン(30mL)に溶解し、安息香酸(273mg,2.24mmol)及びN−ベンジルメチルアミン(0.57mL,4.41mmol)を加えた。ディーンスタークトラップを取り付け、水を除きつつ21時間還流し、その後減圧下にて濃縮した。アルゴン雰囲気下、残渣に無水メタノール(13mL)及び無水THF(20mL)を加えて溶解し、氷冷下で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(167mg,2.65mmol)を加え、45分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)及び飽和食塩水(20mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル:n−ヘキサン=3:1)で精製し、表題化合物23(1.04g,80%)を無色アモルファス固体として得た。
MS(ESI)[M+H]+=590
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−{[2−(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル}−9−メトキシ−7−(メチルアミノ)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4aH−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−4a−オール(化合物24)の合成:
(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−7−[ベンジル(メチル)アミノ]−3−{[2−(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル}−9−メトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4aH−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−4a−オール(化合物23)(698mg,1.18mmol)をメタノール(20mL)及びTHF(10mL)に溶解させ、5%パラジウム−活性炭素(デグサタイプ)(678mg)を加えた。水素雰囲気下、室温で7.5時間撹拌した後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アンモニア水:メタノール:クロロホルム=1:9:490→1:9:40)にて精製し、表題化合物24(570mg,96%)を無色アモルファス固体として得た。
MS(ESI)[M+H]+=500
(E)−N−[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−{[2−(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル}−4a−ヒドロキシ−9−メトキシ−2,3,4,4a,5,6,7,7a−オクタヒドロ−1H−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−7−イル]−N−メチル−3−(ピリジン−2−イル)アクリルアミド(化合物25)の合成:
アルゴン雰囲気下、(4R,4aS,7R,7aR,12bS)−3−{[2−(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル}−9−メトキシ−7−(メチルアミノ)−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4aH−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−4a−オール(化合物24)(229mg,0.461mmol)をDMF(8mL)に溶解し、3−(2−ピリジル)アクリル酸(75.7mg,0.508mmol)、HATU(437mg,1.15mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL,1.38mmol)を加えた。室温で2時間撹拌後、反応液を酢酸エチル(70mL)にあけ、水(100mL×4)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アンモニア水:メタノール:クロロホルム=1:9:990→1:9:490)にて精製し、フリー体である表題化合物25(277mg,95%)を無色アモルファス固体として得た。得られたフリー体をメタノールに溶解し、硫酸のメタノール溶液を加えた後、ジエチルエーテルを加えて表題化合物25の二硫酸塩(化合物26)を析出させた。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.41-1.59(m,3H),1.62-1.75(m,1H),2.04-2. 37(m,2H),2.75-2.97(m,7H),2.98-3.24(m,6H),3.50(s,1.8H),3.81-3.92(m,1.8H),4.14(d,J=4.0Hz,0.4H),4.18(d,J=4.0Hz,0.6H),4.30-4.33(m,0.4H),4.57(d,J=7.6Hz,0.6H),4.71-4.80(m,0.8H),4.93(s,0.6H),6.60-6.71(m,1.6H),6.75(d,J=8.4Hz,0.4H),7.11-7.43(m,4.6H),7.48(d,J=15.2Hz,0.4H),7.54-7.73(m,3H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),8.52(d,J=4.4Hz,0.6H),8.62(d,J=4.4Hz,0.4H).
MS(ESI)[M+H]+=631
(二硫酸塩(化合物26))
mp(dec.):217-220℃
元素分析:C34H38N4O6S・2H2SO4・4H2Oとして
計算値:C,45.43;H,5.61;N,6.23.
測定値:C,45.49;H,5.52;N,6.10.
チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株であるCHO細胞にNFAT−ルシフェラーゼ遺伝子及びヒトOX1R遺伝子又はヒトOX2R遺伝子をそれぞれ恒常的に発現させた細胞株(CHOOX1R,CHOOX2R)を樹立した。それらの細胞を96ウェルマルチプレート中に10,000個/ウェルで播種し、5%FBS(サーモサイエンティフィック社製)添加DMEM培地(シグマアルドリッチ社製)で、37℃、5%CO2の条件下に、48時間培養した。培地を除去後、5μM Fura−2AM(ケイマンケミカル社製)を含むアッセイ用緩衝液(20mM HEPES(シグマアルドリッチ社製)、Hanks’ balanced salt solution(ギブコ社製)、0.1%BSA(シグマアルドリッチ社製)、2.5mMプロベネシド酸(和光純薬工業社製)、pH7.4)を100μL添加し、37℃、5%CO2の条件下で、60分間インキュベートした。Fura−2AMを含む緩衝液を除去した後、アッセイ用緩衝液75μLを添加した。そこに種々の濃度の被験化合物及びOX−A(ペプチド研究所製)を含むアッセイ用緩衝液25μLを添加し、反応を開始した。反応による細胞内カルシウムイオン濃度の変化は、FDSS7000(浜松ホトニクス社製)を用いて、340nm及び380nmの二波長励起による蛍光波長510nMの蛍光強度比を測定することにより評価した。OX−Aを300pM添加したときの最大蛍光強度比を100%、アッセイ用緩衝液のみを添加したときの最大蛍光強度比を0%とし、OX−Aの300pM存在下で種々の濃度の被験化合物を添加した際の最大蛍光強度比の値から、拮抗活性の濃度反応曲線を作成し、非線形回帰曲線より50%阻害濃度(IC50)を算出した。なお、被験化合物は10mMとなるようにDMSOに溶解(DMSOの最終濃度は1%)した後、最終濃度が3.0×10−10M〜1.0×10−5M(公比3)となり、かつOX−Aが300pMになるようにアッセイ用緩衝液で希釈した。実験は、4ウェルで行い、その平均を各々の値として、1例のIC50を算出した。なお、例数が2例以上の場合は、その平均値をIC50とした。
7週齢のICR系雄性マウスに生理食塩水で溶解したモルヒネ塩酸塩を漸増法により1日2回(投与間隔:約12時間)で4日間皮下投与した(1日目:8mg/kgと15mg/kg、2日目:20mg/kgと25mg/kg、3日目:30mg/kgと35mg/kg、4日目:40mg/kgと45mg/kg)。1日目〜4日目の各1回目のモルヒネ塩酸塩投与の30分前に実施例45の化合物(化合物26)10mg/kg又は溶媒である生理食塩水を腹腔内投与した。5日目に実施例45の化合物(化合物26)10mg/kg又は生理食塩水を皮下投与し、その30分後にモルヒネ塩酸塩を最終投与として45mg/kg皮下投与した。モルヒネ塩酸塩最終投与の2時間後にナロキソン塩酸塩を3mg/kgで皮下投与後60分間に発現する退薬症候(跳躍(Jumping)、身震い(Body shake)、眼瞼下垂(Ptosis)、前肢振戦(Forepaw tremor)、立ち上がり行動(Rearing)、体重減少(Body weight loss)、下痢(Diarrhea))を観察した。なお、体重は、ナロキソン塩酸塩投与前及び投与後15分ごとに測定した。また、下痢は、通常便(Normal)、軟便(Slightly)、水溶性便又は水溶性下痢(Severe)の3段階でスコア化した。それ以外の退薬症候は、発現の有無を指標にした。統計解析はカイ2乗検定及び2元配置分散分析で行い、有意水準はp<0.05に設定した。
7週齢のICR系雄性マウスに生理食塩水で溶解したモルヒネ塩酸塩を漸増法により1日2回(投与間隔:約12時間)で4日間皮下投与した(1日目:8mg/kgと15mg/kg、2日目:20mg/kgと25mg/kg、3日目:30mg/kgと35mg/kg、4日目:40mg/kgと45mg/kg)。5日目にモルヒネ塩酸塩を最終投与として45mg/kg皮下投与した。モルヒネ塩酸塩最終投与の2時間後にナロキソン塩酸塩を3mg/kgで皮下投与した。ナロキソン塩酸塩投与の30分前に実施例45の化合物(化合物26)10mg/kg又は溶媒である生理食塩水を腹腔内投与した。ナロキソン塩酸塩投与後60分間に発現する退薬症候(跳躍、身震い、眼瞼下垂、前肢振戦、立ち上がり行動、体重減少、下痢)を観察した。なお、体重はナロキソン塩酸塩投与前及び投与後15分ごとに測定した。また、下痢は、通常便、軟便、水溶性便又は水溶性下痢の3段階でスコア化した。それ以外の退薬症候は、発現の有無を指標にした。統計解析はカイ2乗検定及び2元配置分散分析で行い、有意水準はp<0.05に設定した。
Claims (11)
- 下記一般式(I)で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
Aは、−C(=O)−又は−SO2−を表し;
R1は、炭素数1〜7の直鎖若しくは分岐アルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数4〜7のシクロアルキルアルキル、炭素数4〜6のシクロアルケニル、炭素数5〜7のシクロアルケニルアルキル、炭素数7〜13のアラルキル、炭素数4〜7のアルケニル、アリル、又は下記の基本骨格IIの何れかを含む有機基を表し、ここで、下記基本骨格II中、QはN、O若しくはSを表し、TはCH2、NH、S若しくはOを表し、lは0〜5の整数を表し、m及びnはそれぞれ独立に0〜5の整数を表し、mとnの合計は5以下であり、R1が表す上記有機基は、炭素数1〜5のアルキル、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ジアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル(アルキル部の炭素数は1〜5)、アミジノ、グアニジノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく;
R4は、水素、ヒドロキシ、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数3〜7のアルケニルオキシ、炭素数7〜13のアラルキルオキシ又は炭素数1〜5のアルカノイルオキシを表し;
R5とR6は、結合して−O−、−S−若しくは−CH2−を表すか、又はR6が水素で、R5が水素、ヒドロキシ、炭素数1〜5のアルコキシ若しくは炭素数1〜5のアルカノイルオキシを表し;
R7は、水素、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、又は炭素数7〜13のアラルキルを表し;
B1は、−N(R10)C(=O)−又は−NR10−を表し、ここでR10は水素、炭素数1〜5の直鎖若しくは分岐アルキルを表し;
B2は、原子価結合、炭素数1〜14の直鎖若しくは分岐アルキレン(ただし、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ジアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、1〜3個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい);二重結合及び/若しくは三重結合を1〜3個含む炭素数2〜14の直鎖若しくは分岐の、二価の非環状不飽和炭化水素基(ただし炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ジアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、1〜3個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい);又はチオエーテル結合、エーテル結合及び/若しくはアミノ結合(−N(H)−)を1〜5個含む炭素数1〜14の直鎖若しくは分岐の、二価の飽和若しくは不飽和炭化水素基(ただし、上記チオエーテル結合、エーテル結合又はアミノ結合を構成するヘテロ原子は直接B1に結合することはなく、1〜3個のメチレン基がカルボニル基又はスルホニル基で置き換わっていてもよい)を表し;
R8は、水素又は下記の基本骨格IIIの何れかを含む有機基を表し、ここで、下記基本骨格III中、QはN、O若しくはSを表し、TはCH2、NH、S若しくはOを表し、lは0〜5の整数を表し、m及びnはそれぞれ独立に0〜5の整数を表し、mとnの合計は5以下であり、R8が表す上記有機基は、炭素数1〜5のアルキル、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ジアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ニトロ、シアノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく;
- L1−L2−L3が、C(R9)−CH2−CH2(ここでR9は前記定義と同じである)又はC=CH−CH2であり、R5とR6が結合して−O−である、請求項1記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R4が、炭素数1〜5のアルコキシ基若しくは炭素数7〜13のアラルキルオキシ基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、オレキシン受容体拮抗剤。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、薬物依存症の治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を、薬物依存症の治療又は予防を必要とする哺乳動物に対して投与することを含む薬物依存症の治療又は予防方法。
- 薬物依存症の治療又は予防に用いるための、下記一般式(I)で示されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
Aは、−C(=O)−又は−SO2−を表し;
R1は、炭素数1〜7の直鎖若しくは分岐アルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数4〜7のシクロアルキルアルキル、炭素数4〜6のシクロアルケニル、炭素数5〜7のシクロアルケニルアルキル、炭素数7〜13のアラルキル、炭素数4〜7のアルケニル、アリル、又は下記の基本骨格IIの何れかを含む有機基を表し、ここで、下記基本骨格II中、QはN、O若しくはSを表し、TはCH2、NH、S若しくはOを表し、lは0〜5の整数を表し、m及びnはそれぞれ独立に0〜5の整数を表し、mとnの合計は5以下であり、R1が表す上記有機基は、炭素数1〜5のアルキル、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ジアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル(アルキル部の炭素数は1〜5)、アミジノ、グアニジノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく;
R4は、水素、ヒドロキシ、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数3〜7のアルケニルオキシ、炭素数7〜13のアラルキルオキシ又は炭素数1〜5のアルカノイルオキシを表し;
R5とR6は、結合して−O−、−S−若しくは−CH2−を表すか、又はR6が水素で、R5が水素、ヒドロキシ、炭素数1〜5のアルコキシ若しくは炭素数1〜5のアルカノイルオキシを表し;
R7は、水素、炭素数1〜5のアルキル、炭素数2〜5のアルケニル、又は炭素数7〜13のアラルキルを表し;
B1は、−N(R10)C(=O)−又は−NR10−を表し、ここでR10は水素、炭素数1〜5の直鎖若しくは分岐アルキルを表し;
B2は、原子価結合、炭素数1〜14の直鎖若しくは分岐アルキレン(ただし、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ジアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、1〜3個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい);二重結合及び/若しくは三重結合を1〜3個含む炭素数2〜14の直鎖若しくは分岐の、二価の非環状不飽和炭化水素基(ただし炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ジアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく、1〜3個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい);又はチオエーテル結合、エーテル結合及び/若しくはアミノ結合(−N(H)−)を1〜5個含む炭素数1〜14の直鎖若しくは分岐の、二価の飽和若しくは不飽和炭化水素基(ただし、上記チオエーテル結合、エーテル結合又はアミノ結合を構成するヘテロ原子は直接B1に結合することはなく、1〜3個のメチレン基がカルボニル基又はスルホニル基で置き換わっていてもよい)を表し;
R8は、水素又は下記の基本骨格IIIの何れかを含む有機基を表し、ここで、下記基本骨格III中、QはN、O若しくはSを表し、TはCH2、NH、S若しくはOを表し、lは0〜5の整数を表し、m及びnはそれぞれ独立に0〜5の整数を表し、mとnの合計は5以下であり、R8が表す上記有機基は、炭素数1〜5のアルキル、炭素数1〜5のアルコキシ、炭素数1〜5のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、モノアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ジアルキルアミノ(アルキル部の炭素数は1〜5)、ニトロ、シアノ、イソチオシアナート、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種の置換基により置換されていてもよく;
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