JP5705742B2 - アルファ2bまたはアルファ2bおよびアルファ2cアドレノセプターのサブタイプ選択性モジュレーターとしてのn‐(1‐フェニル‐2‐アリールエチル)‐4,5‐ジヒドロ‐3h‐ピロール‐2‐アミン化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年12月12月8日に出願された米国仮特許出願第61/120,631号の権利を主張する;この出願の開示全体を、この特定の参照として本明細書に合体させる。
本発明の他の目的は、本明細書を読むことで明らかとなるであろう。
Arは、アリール基、例えば、限定するものではないが、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、キノリン、インダンおよびベンゾフラン基のような炭素環式または複素環式アリール基であり;このアリール基は、上記成分に任意の位置で結合し得、また、このアリール基は、それ自体、限定するものではないが、アルキル、例えば、低級アルキル;アルケニル、例えば、低級アルケニル;アルキニル、例えば、低級アルケニル;アリール;アルコキシ、例えば、低級アルキルオキシ;ヒドロキシル;ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ;ニトロ;ニトリル;トリフルオロメチル;アミノ;チオールおよびカルボキシ基のような任意の一般的な有機官能基によって置換し得;
nは、0または1〜5の整数である)。
“Me”は、メチルを示す。
“Et”は、エチルを示す。
“tBu”は、t‐ブチルを示す。
“iPr”は、i‐プロピルを示す。
“Ph”は、フェニルを示す。
“アルコキシ”とは、“O‐アルキル”基を称する。
“アリールオキシ”とは、“O‐アリール”基を称する。
“アリールアルキルオキシ”とは、“O‐アルカリール”を称する。
“炭素環式アリール”とは、環原子が炭素であるアリール基を称する。
“複素環式”とは、環原子が炭素原子と少なくとも1個の酸素、窒素および/またはイオウ原子とを含み、飽和、不飽和(即ち、1個以上の二重結合を有し)結合またはアリールを有し、20個までの炭素原子と1〜5個の上記ヘテロ原子を含む環状基を称する。
“複素環式アリール”とは、1〜3個のヘテロ原子を環原子として含み、残りの環原子が炭素であるアリール基を称する。ヘテロ原子としては、酸素、窒素またはイオウがある。
“置換ヒドロカルビル”とは、水素および/または炭素原子の全部ではないが1個以上がハロゲン、窒素、酸素、イオウまたはリン原子によって置換されているヒドロカルビル基、またはハロゲン、窒素、酸素、イオウまたはリン原子、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオール等を含む基を称する。
“エステル”とは、‐C(O)‐O‐R'を称し、式中、R'は、アルキル、アリールまたはアルキルアリールである。
“チオアミド”とは、‐C(S)‐NH‐R'を称し、式中、R'は、アルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
“チオールエステル”とは、‐C(O)‐S‐R'を称し、式中、R'は、アルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
“チオエーテル”とは、‐S‐R''を称し、式中、R''は、アルキル、アリールまたはアルキルアリールである。
“スルホニル”とは、‐S(O)2‐R''''を称し、式中、R''''は、アリール、C(CN)=C‐アリール、CH2CN、アルキルアリール、スルホンアミド、NH‐アルキル、NH‐アルキルアリールまたはNH‐アリールである。
Rは、好ましくは、H;ハロゲン、例えば、フルオロまたはクロロ;および低級アルキル、例えば、メチルからなる群から選ばれる。
Arは、好ましくは、置換されていないか或いは1個または2個のハロゲン基(例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ)および/または1個の低級アルキル(例えば、メチル)および/または1個の低級アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換(例えば、ジ置換)されていてもよいフェニル;および、置換されていないか或いは1個または2個の低級アルキル基(例えば、メチル)および/またはハロゲン基(例えば、ブロモまたはクロロ)によって置換(例えば、ジ置換)されていてもよいピリジルからなる群から選ばれる。
1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐フェニルエタンアミン
0℃のTHF (5mL)中の2,3‐ジクロロベンズアルデヒド(2.58g、19.2ミリモル)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、23mL)を添加した。氷水浴を取除き、反応混合物を0℃から室温まで2時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却して0℃に戻し、ベンジルマグネシウムクロリド(THF中1M、23mL)を添加した。反応混合物を0℃から室温まで1時間撹拌し、次いで、NH4Cl (飽和液)で失活させ、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合せた酢酸エチルを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。HCl (メタノール中1.25M)を、上記残留物に、アミン塩溶液を形成するpH 2まで添加した。メタノールを除去して黄色固形物を得た。該固形物にジクロロメタンを添加した。懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して白色固形物を純粋アミン塩として得た。アミン塩を、上記白色固形物をメタノールに溶解することによって遊離アミンに転換し、NaOH (1N)で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合せた酢酸エチルを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して1‐(3‐クロロ‐2‐メチルフェニル)‐2‐フェニルエタンアミン(3.26g、75%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ 2.57〜2.65 (m、1H)、3.11〜3.17 (m、1H)、4.68〜4.72 (m、1H)、7.20〜7.35 (m、6H)、7.36〜7.40(m、1H)、7.51〜7.54 (m、1H)。
1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エタノン
−78℃のTHF (50.0mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(20mL、シクロヘキサン中1.5M、30ミリモル)に、THF (25.0mL)中の3‐ピコリン(2.79g、30ミリモル)の溶液を滴下により添加し、−78℃で0.5時間撹拌した。ドライアイス浴を取除き、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、混合物を0℃に冷却し、THF (25.0mL)中のメチル 2,3‐ジクロロベンゾエート(6.15g、30ミリモル)の溶液を滴下により添加した。反応混合物を室温に温め、1夜撹拌した。反応物を塩化アンモニウムで失活させ、酢酸エチル(2×)で抽出した。混ぜ合せた酢酸エチル相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(70%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エタノン(1.07g、13%)を褐色油状物として得た。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ 4.24(s、2H)、7.24〜7.32(m、3H)、7.55〜7.59(m、1H)、7.62〜7.66(m、1H)、8.48〜8.49 (m、1H)、8.53〜8.55(m、2H)。
ピリジン(10mL)中の1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エタノン(1.07g、4.03ミリモル)の溶液に、メトキシルアミンヒドロクロリド(674mg、8.07ミリモル)を室温で一度に添加した。得られた混合物を50℃で1時間撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、残留物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、幾何オキシム異性体の混合物(820mg、2.78ミリモル)を褐色油状物として得た。
室温のTHF (10mL)中のシン‐およびアンチ‐オキシムの混合物(820mg、2.78ミリモル)の溶液に、ボラン‐THF複合体(1M、11.1mL)を添加した。得られた溶液を3時間還流させ、0℃に冷却した。水、次いで、20%NaOHを注意深く添加した。得られた混合物を1夜還流させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2×)で抽出した。混ぜ合せた酢酸エチル相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エタンアミン(632mg、85%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300MHz、CD3COCD3 ) δ 2.75〜2.83(m、1H)、2.99〜3.06 (m、1H)、4.64〜4.68(m、1H)、7.22〜7.27(m、1H)、7.32〜7.37(m、1H)、7.44〜7.48(m、1H)、7.57〜7.61(m、1H)、7.65〜7.68 (m、1H)、8.40〜8.42(m、2H)。
N‐(1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エチル)‐3,4‐ジヒドロ‐2H‐ピロール‐5‐アミン(28)
メタノール(5mL)中の1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エタンアミン(258mg、0.97ミリモル)に、5‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロ‐2H‐ピロール(96mg、0.97ミリモル)、次いで、酢酸(2滴)を添加した。混合物を70℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノールを除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2中5% 7N NH3)によって精製して、N‐(1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エチル)‐3,4‐ジヒドロ‐2H‐ピロール‐5‐アミン(161mg、50%)を灰白色固形物として得た。
1H NMR (300MHz、CD3OD) δ 1.79〜1.90 (m、2H)、2.41〜2.49(m、2H)、2.87〜2.94(m、1H)、3.14〜3.21 (m、1H)、3.34〜3.41 (m、2H)、5.28〜5.33 (m、1H)、7.30〜7.47 (m、4H)、7.77〜7.81(m、1H)、8.36〜8.42(m、1H)、8.43(s、1H)。
化合物 1、2、4、5、18、19、21、24、25、27、28、29、30、31、32、33および34は、一般手順2および3に従って合成した。一般手順2においては、幾つかの化合物について反応時間と温度に関して修正があった。
Claims (10)
- Arが、1個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトリル、ニトロ、チオまたはカルボキシ基によって置換されていないまたは置換されている、請求項1記載の化合物。
- Rが、H、低級アルキル、低級アルキルオキシ、フルオロ、クロロおよびブロモの各基からなる群から選ばれる、請求項1又は2記載の化合物。
- Rが、H、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から選ばれる、請求項3記載の化合物。
- Arが、置換されていないか或いは1個または2個のメチル基および1個のブロモ基または1個のクロロ基によって置換されていてもよいピリジルである、請求項1記載の化合物。
- Rが、Hまたはモノもしくはジクロロまたはジメチルまたはフルオロ、クロロであり;Arが、置換されていないか或いは1個または2個のメチル基および1個のブロモ基または1個のクロロ基によって置換されていてもよいピリジルである、請求項5記載の化合物。
- Rが、ジメチルまたはモノもしくはジクロロであり;Arが、置換されていないか或いは1個のメチル基または1個のクロロ基によって置換されていてもよいピリジルである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む、慢性疼痛、内臓痛、角膜痛、神経因性疼痛、緑内障、虚血性神経障害および他の神経変性疾患の治療のための医薬品。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の、慢性疼痛、内臓痛、角膜痛、神経因性疼痛、緑内障、虚血性神経障害および他の神経変性疾患を治療するための医薬品の製造のための使用。
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