CN1033752C - (1h-唑-1-基甲基)取代的喹啉或喹啉酮衍生物的制法 - Google Patents

(1h-唑-1-基甲基)取代的喹啉或喹啉酮衍生物的制法 Download PDF

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Abstract

(1H-唑-1-基甲基)取代的喹啉或喹啉酮衍生物，含有这些化合物的组合物，以及治疗患有以上皮组织增生过度和/或分化异常为特征的疾病的哺乳动物的方法。制备(1H-唑-1-基甲基)取代的喹啉或喹啉酮衍生物的方法。

Description

(1H-唑-1-基甲基)取代的喹啉或喹啉酮衍生物的制法
1988年3月3日公开的、相应于美国专利4,859,684的欧洲专利申请260,744描述了一些可作为雄激素生物合成抑制剂使用的(1H-唑-1-基甲基)取代的苯并咪唑衍生物。本发明的化合物与所引先有技术中的化合物的区别在于，本发明化合物含有喹啉、喹啉酮、喹唑啉或喹喔啉部分，它们代替了苯并咪唑部分，并且本发明化合物具有良好的和出人意料的药学性质。特别是，本发明化合物可抑制视黄酸的血浆排除。此外，已表明本发明的一些化合物能在哺乳动物体内抑制从孕激素形成雄激素和/或抑制复合芳香化酶的作用，复合芳香化酶可在哺乳动物体内催化雄激素类固醇形成雌激素。
本发明涉及下式所示的新化合物、其可药用的酸加成盐和其立体化学异构体。式中，
-X1＝X2-为下列各式所示的二价基：
-CH＝CH-   (x)，
-CH＝N-    (y)，或
-N＝CH-    (z)；
R为氢或C1-6烷基；
Y为氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、Ar 1、Ar 2-C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
Z为下列各式所示基团：
Figure C8910892500101
式中R1、R4和R10分别独立地为氢、C1-6烷基或
    Ar 2-C1-6烷基；
R2、R5、R8和R12分别独立地为氢、C1-6烷基或Ar 2；
R3、R6和R11分别独立地为氢或C1-6烷基；
R7和R9分别独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、
 氨基、或一或二(C1-6烷基)氨基；或
Z为下列各式所示基团：
Figure C8910892500111
式中R13、R17和R22分别独立地为氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲
   基、C1-6烷氧基、Ar 2、Ar 2-C1-6烷基、氨基，或一或二
   (C1-6烷基)氨基；
R14、R16和R21分别独立地为氢、C1-6烷基、Ar 2或Ar 2-C1-6
   烷基；
R15、R18和R20分别独立地为氢、C1-6烷基或Ar 2-C1-6烷基；
R19为氢或C1-6烷基；
R23为氢、C1-6烷基、Ar 2-C1-6烷基、氨基或一(C1-6烷
   基)氨基；
X3为O或S；或
Z为下列各式所示基团：式中R24为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一或二
   (C1-6烷基)氨基、Ar 2或咪唑基；
R25为氢、C1-6烷基或Ar 1；
R26和R30分别独立地为氢、C1-5烷基、Ar 2-C1-6烷基、氨
    基或一(C1-6烷基)氨基；
R27和R31分别独立地为氢、C1-6烷基、Ar 1、C1-6烷羰基、
    Ar 2-羰基、C1-6烷氧羰基、羧基、C1-6烷氧羰基C1-4烷
    基、氨基羰基或氰基；
R28、R29、R32、R33和R34分别独立地为氢、C1-6烷基或
    Ar 2-C1-6烷基；
n为0或1；以及
Ar 1为苯基、取代的苯基、萘基、吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基或噻唑基、Ar 2为苯基或取代的苯基；在Ar 1或Ar 2中，所述取代的苯基为由1、2或3个取代基取代的苯基，其中取代基各自独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、甲酰基及C1-6烷氧羰基。
在上述定义中所用的术语卤素指氟、氯、溴和碘；术语“C1-6烷基”指包括含1-6个碳原子的、直链和支链的饱和烃基，如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等；“C1-10烷基”指包括含1-10个碳原子的“C1-6烷基”的高级同系物；术语“C3-7环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；“C2-6链烯基”指含2-6个碳原子和一个双键的直链和支链烃基如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；“C2-6炔基”指含2-6个碳原子和一个叁键的直链和支链烃基如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基等。
应该理解，下文中称之为1H-唑-1-基甲基部分的下式基团可在双环系统的5、6、7或8位上取代，优选在6位或7位，最好在6位。
Figure C8910892500131
此外，应该注意，式(I)中Z为式(a-1)基团的化合物称作式(I-a-1)化合物；式(I)中Z为式(a-2)基团的化合物称作式(I-a-2)化合物；式(I)中Z为式(a-3)基团的化合物称作式(I-a-3)化合物；及式(I)中Z为式(a-4)基团的化合物称作式(I-a-4)化合物；式(I)中Z为式(b-1)基团的化合物称作式(I-b-1)化合物；式(I)中Z为式(b-2)基团的化合物称作式(I-b-2)化合物；式(I)中Z为式(b-3)基团的化合物称作式(I-b-3)化合物；式(I)中Z为式(b-4)基团的化合物称作式(I-b-4)化合物；式(I)中Z为式(b-5)基团的化合物称作式(I-b-5)化合物；及式(I)中Z为式(b-6)基团的化合物称作式(I-b-6)化合物；式(I)中Z为式(c-1)基团的化合物称作式(I-c-1)化合物；式(I)中Z为式(c-2)基团的化合物称作式(I-c-2)化合物；式(I)中Z为式(c-3)基团的化合物称作式(I-c-3)化合物；式(I)中Z为(c-4)基团的化合物称作式(I-c-4)化合物；及式(I)中Z为(c-5)基团的化合物称作式(I-c-5)化合物。
上述酸加成盐包括式(I)化合物能形成的治疗有效的非毒性酸加成盐形式。后者可以方便地用下述适当的酸处理碱形式的式(I)化合物而得到，所述酸有，例如，无机酸如氢卤酸如盐酸、氢溴酸等、和硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、羟乙酸、丙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反过来，可用碱处理把盐转化成游离碱形式。术语酸加成盐也包括式(I)化合物可形成的水合物和溶剂化物形式，这些形式的实例有如水合物、醇化物等。
从式(I)可以看出，本发明化合物在其结构中有几个不对称碳原子。式(I)化合物的纯异构形式可用常规分离方法从其混合物中分离。优选地，若想得到特殊的立体异构体，可用立体有择制备方法来合成。这些方法最好使用对映异构纯的起始原料。
此外，也可看出，式(I)化合物在其结构中还含有互变异构体系，因此，这些化合物可以任一种互变异构形式存在。
特殊的本发明化合物为下述式(I)化合物，其中的R为氢或C1-4烷基；和/或Y为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、咪唑基或噻吩基；和/或Z为式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)所示的一个基团，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R10、R11和R12分别独立地为氢或C1-4烷基，而R7和R9分别独立地为氢、C1-4烷基、C1-4环烷基或卤素；和/或Z为式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)、(b-5)或(b-6)所示的一个基团，其中R13为氢、C1-4烷基、三氟甲基或苯基，R14为氢、C1-4烷基、苯基或苯基C1-4烷基，R15为氢或苯基取代的C1-4烷基，R16、R17、R18、R19和R20分别独立地为氢或C1-4烷基，R21为氢、C1-4烷基或苯基C1-4烷基，R22为氢、氨基或一或二(C1-4烷基)氨基，以及R23为氢；和/或Z为式(c-1)、(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)所示的一个基团，其中R24为氢、C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基、苯基、取代的苯基或咪唑基，R25为氢、C1-4烷基、苯基或取代的苯基，R26为氢、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基或被苯基或取代的苯基取代的C1-4烷基，R27为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基、苯基、取代的苯基、羧基、C1-4烷氧羰基、羧基、苯羰基、取代的苯羰基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或咪唑基，R28和R29分别独立地为氢或C1-4烷基，R30为氢、C1-4烷基、氨基、或苯基或取代的苯基取代的C1-4烷基，R31为氢、C1-4烷基、苯基、取代的苯基、C3-7环烷基、萘基、噻吩基、吡啶基或咪唑基，R32为氢或C1-4烷基，以及R33和R34都为氢。
更特殊的化合物为下述特殊化合物，其中-X1＝X2-为具有式(x)或(y)的基团；和Y为氢、C1-4烷基、环丙基、环戊基、环己基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或被一个或两个分别独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基随意取代的苯基。
在上述各小类化合物中，特别强调的化合物有：
式(I)中Z为式(a-1)基团的化合物，其中R1和R2为氢，R3为氢或C1-4烷基，以及Y为氢、C1-4烷基或被一个或两个卤原子随意取代的苯基；和
式(I)中Z为式(a-2)基团的化合物，其中R4、R5和R6都为氢，Y为氢、C1-4烷基、环丙基或被一个或两个卤原子随意取代的苯基；和
式(I)中Z为式(a-3)基团的化合物，其中R7为氢、卤素或C1-4烷氧基，R8为氢，R9为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，以及Y为氢、C1-4烷基、环丙基、环己基、咪唑基、噻吩基或被一个或两个分别独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基随意取代的苯基；和
式(I)中Z为式(a-4)基团的化合物，其中R10和R12为氢，R11为C1-4烷基，以及Y为氢；和
式(I)中Z为式(b-2)基团的化合物，其中R15为氢、R16为氢或C1-4烷基，以及Y为氢、C1-4烷基、吡啶基或被一个或两个卤原子随意取代的苯基；和
式(I)中Z为式(b-3)基团的化合物，其中R17为C1-4烷基，及Y为苯基和卤代苯基；和式(I)中Z为式(b-5)基团的化合物，其中R20为氢、R21为氢、C1-4烷基或苯基C1-4烷基，以及Y为氢、苯基或卤代苯基；和
式(I)中Z为式(b-6)基团的化合物，其中R22为氢或氨基，R13为氢，以及Y为氢、苯基或卤代苯基；和
式(I)中Z为式(c-1)基团的化合物，其中R24为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、二(C1-4烷基)氨基、苯基或咪唑基，R25为氢、C1-4烷基或苯基，以及Y为氢、C1-4烷基、噻吩基、咪唑基或被一个或两个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的取代基随意取代的苯基；和
式(I)中Z为式(c-2)基团的化合物，其中R26为氢、C1-4烷基、氨基、或苯基取代的C1-4烷基，R27为氢、C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧羰基、萘基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、苯基或被1、2或3个分别独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基和三氟甲基的取代基取代的苯基，以及Y为氢、C1-4烷基、环丙基、环戊基、环己基、咪唑基、噻吩基、吡啶基或被一个或两个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基随意取代的苯基。
优选的、式(I)中Z为式(a-1)基团的化合物为其中R为氢，-X1＝X2-为式(x)或(y)基团，Y为异丙基、苯基或卤代苯基，R1和R2都为氢，以及R3为甲基的化合物。
更优选的、式(I)中Z为式(a-1)基团的化合物选自6-〔(4-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2(1H)-喹啉酮、其可药用酸加成盐和可能的立体异构体。
优选的、式(I)中Z为式(a-2)基团的化合物为其中R为氢、-X1＝X2-为式(x)或(y)基团，Y为环丙基、苯基或卤代苯基，以及R4、R5和R6为氢的那些化合物。
更优选的、式(I)中Z为式(a-2)基团的化合物选自6-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和3，4-二氢-6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2(1H)-喹啉酮、它们的可药用酸加成盐和可能的立体异构体。
优选的、式(I)中Z为式(a-3)基团的化合物为其中R2为氢，-X1＝X2-为式(x)或(y)基团，Y为苯基、卤代苯基、二卤代苯基、甲氧基苯基或环己基的那些化合物。
更优选的、式(I)中Z为式(a-3)基团的化合物选自6-〔(1H-1，2，4-三唑-1-基)〔3-(三氟甲基)苯基〕甲基〕喹啉、其可药用酸加成盐和可能的立体异构体。
优选的、式(I)中Z为式(b-2)基团的化合物为其中-X1＝X2-为式(x)或(y)基团，R为氢，R15为氢，R16为氢，以及Y为苯基、卤代苯基或丙基的那些化合物。
更优选的、式(I)中Z为式(b-2)基团的化合物选自3，4-二氢-6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2(1H)-喹唑啉酮、其可药用酸加成盐和可能的立体异构体。
优选的、式(I)中Z为式(b-5)基团的化合物为其中-X1＝X2-为式(X)或(y)基团，R为氢，R20为氢。R21为氢、甲基或C1-4烷基苯基，以及Y为苯基或卤代苯基的那些化合物。
更优选的、式(I)中Z为式(b-5)基团的化合物选自6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-3-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮、其可药用酸加成盐和可能的立体异构体。
优选的、式(I)中Z为式(b-6)基团的化合物为其中-X1＝X2-为式(X)或(y)基团，R为氢，R22为氢，R23为氢，以及Y为苯基或卤代苯基的那些化合物。
更优选的、式(I)中Z为式(b-6)基团的化合物选自6-〔(1H-咪唑-1基)苯基甲基〕-4(3H)-喹唑啉酮、其可药用酸加成盐和可能的立体异构体。
优选的、式(I)中Z为式(c-1)基团的化合物为其中-X1＝X2-为式(x)或(y)基团，R为氢，R24和R25都为氢，以及Y为苯基或卤代苯基的那些化合物。
更优选的、式(I)中Z为式(c-1)基团的化合物选自6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕喹喔啉和6-〔(4-氟苯基)(1H-咪唑-1-基〕甲基〕喹喔啉、它们的可药用酸加成盐和可能的立体异构体。
优选的、式(I)中Z为式(c-2)基团的化合物为下述化合物，其中的-X1＝X2-为式(x)或(y)基团，R为氢，Y为氢、C1-4烷基、环丙基、环戊基或环己基，R26为氢，R27为氢、C1-4烷基、萘基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、苯基或被一个或两个分别独立地选自甲基、卤素、羟基和甲氧基的取代基取代的苯基，以及n为0。
优选的、式(I)中Z为式(c-2)基团的其它化合物为其中-X2＝X2-为式(x)或(y)基团，Y为苯基或卤代苯基，R26为氢，R27为氢或C1-4烷基，以及n为0的那些化合物。
更优选的、式(I)中Z为式(c-2)基团的化合物选自6-〔1-(1H-咪唑-1-基〕-2-甲基丙基〕-3-苯基-2(1H)-喹喔啉酮，6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-丙基-2(1H)-喹喔啉酮，3-(3-氟苯基)-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮，它们的可药用酸加成盐和可能的立体异构体。
式(I)化合物可以通过用式(III)的喹啉、喹啉酮、喹唑啉或喹喔啉衍生物对式(II)的唑或其碱金属盐进行N-烷基化来制备，
Figure C8910892500191
式(III)中，W表示适当的活性离去基团，例如，卤素如氟、氯、溴、碘，或磺酰氧基如4-甲基苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、2-萘磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等活性离去基团。
上述的N-烷基化反应可便利地在合适的溶剂存在下通过搅拌反应物来进行，所述合适的溶剂为，例如，芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；酯如乙酸乙酯、γ-丁内酯等；酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等；醚如1，4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃等；极性非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、苄腈等；或这些溶剂的混合物。为加快反应速度，可以适当地提高反应温度，在一些情况下，甚至可以在反应混合物的回流温度下进行反应。可以加入适当的碱来中和反应过程中释放出的酸，碱可以是，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氨化物或氢化物如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钠等，或有机碱如N，N-二甲基-4-吡啶胺、吡啶、三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。在一些情况下，使用过量的唑(II)或通过使(II)与上述限定的适当的碱反应先把该唑转化成合适的盐形式如碱金属盐或碱土金属盐，然后用所述的盐形式与式(III)烷基化试剂反应，这可能是有利的。此外，在惰性气氛如无氧氩或氮气存在下进行所述的N-烷基化反应可能是有利的。所述的烷基化反应也可以在技术上已知的相转移催化反应条件下来进行。
式(I)中-X1＝X2-为式(x)二价基的化合物(用式(I-x)表示)也可以由式(III)的喹啉、喹唑啉或喹喔啉与式(II-x)的1-保护的咪唑按照上述的由(II)和(III)制备式(I)化合物的N-烷基化步骤来制备。式(II-x)中，P1表示保护基如C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基、芳基羰基或三(C1-6烷基)硅基。在一些情况下，(II-x)与(III)的反应先生成式(IV)的1-保护的咪唑鎓盐，它可就地地，或需要时，在分离和进一步纯化后，在碱性或酸性水溶液中通过搅拌脱保护，式(IV)中W-为由酸如盐酸、氢溴酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸等酸产生的负离子。
式(I)中-X1＝X2-为式(y)二价基的化合物(用式(I-y)表示)也可以通过用式(III)的喹啉、喹唑啉或喹喔啉对式(II-y)的三唑胺进行内-N-烷基化，然后使如此制备的其中W-为上述限定的负离子的三唑鎓盐脱氨基来制备，
Figure C8910892500213
(III)对(II-y)的内-N-烷基化反应按照相似于上述的从(III)和(II)制备式(I)化合物的步骤进行。所述脱氨基反应可方便地在适当的还原剂存在下与亚硝酸盐的酸性溶液反应来进行，或者与亚硝酸烷基酯如亚硝酸1，1-二甲基乙酯或亚硝酸异戊酯等反应来进行。优选地，所述脱氨基反应在低温下和在还原剂如次磷酸、甲酸存在下用亚硝酸或亚硝酸盐在合适酸中的水溶液来进行。
式(I)化合物也可由式(V)中间体与式(VI)试剂如1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕反应制备，
Figure C8910892500221
式(VI)中X表示C或S。所述反应可以方便地在合适的溶剂中进行，如合适的溶剂有醚如1，4-二噁烷、四氢呋喃；卤代烃如二或三氯甲烷；烃如苯、甲苯、二甲苯；N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，或这些溶剂的混合物。为了提高反应速度，加热反应混合物可能是有利的。
式(I)化合物也可以由式(VII)的酮或醛与唑(II)在还原剂甲酸或甲酰胺存在下进行反应制备。
Figure C8910892500222
所述的还原性烷基化反应可随意地在酸催化剂存在下在甲酸或甲酰胺中搅拌并加热反应物而方便地进行，用于该反应的适当的酸催化剂有，例如，无机酸如盐酸、硫酸或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等。可以通过共沸蒸馏、蒸馏、配位等方法除去反应中形成的水。
在前述的和下述的所有制备中，反应产物可从反应混合物中分离，并且，需要时，可按技术上已知的方法如提取、蒸馏、结晶、研制及层析进行进一步纯化。
一些式(I-a)化合物也可以在相似于文献中使式(VIII)中间体或其适当的衍生物环化制备喹啉或喹啉酮时所述的条件下制备，
Figure C8910892500231
例如，式(I-a-1)化合物可由式(IX)中间体环化制备，
Figure C8910892500232
(IX)的酸催化环化反应一般是随意地在较高的温度下用适当的酸如硫酸、氢卤酸如盐酸、多磷酸等强酸处理中间体酰胺(IX)来进行，如J.Med.Chem.，1986，29，2427-2432中所述。式(I-a-1)化合物也可由式(X)中间体环化得到，
(X)的环化反应可以按照如Synthesis 1975，739中所述的技术上已知的环化方法进行。优选地，在无溶剂条件下或合适的溶剂中、在合适的路易斯酸如氯化铝存在下进行该反应，合适的溶剂有，例如，芳烃如苯、氯苯、甲苯等；卤代烃如三氯甲烷、四氯化碳等；醚如四氢呋喃、1，4-二噁烷等或这些溶剂的混合物。略微提高温度，最好在70-100℃，并进行搅拌可以加快反应速度。
式(I-a-1)的喹啉酮也可由式(XI)中间体环化制备，
Figure C8910892500242
(XI)的环化反应通常是在室温或随意地在高温下用适当的酸如硫酸、氢卤酸如盐酸、多磷酸等强酸处理中间体丙烯酰胺(XI)来进行，如在J.Med.Chem.，1989，32，1552-1558或J.Med.Chem.，1988，31，2048-2056中所述。
或者，式(I)中Z为式(a-1)或(a-2)基团的化合物可由式(XII)或(XIII)中间体环化制备，
Figure C8910892500251
式(XII)和(XIII)中，R37表示氢或C1-4烷基。上述环化反应可以随意地在合适的反应惰性溶剂中搅拌，需要时并加热中间体起始原料来进行。所述环化反应的合适溶剂有，例如，芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃如三氯甲烷、四氯化碳、氯苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；醇如乙醇、丙醇、丁醇等；酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮；偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、甲基乙酰胺、吡啶等或这些溶剂的混合物。可通过共沸蒸馏从反应混合物中除去环化反应中释放出的水。
一些式(I-a-3)化合物可以由式(XIV)中间体环化制备，
Figure C8910892500261
所述环化反应可以方便地按照相似于上述的从(IX)制备(I-a-1)的环化步骤，在合适的脱水剂如多磷酸、五氧化磷、多磷酸酯、硫酸等存在下由中间体(XIV)环化制备。
或者，式(I-a-3)化合物可由式(VIII)的苯胺与式(XV)的α，β-不饱和羰基合成子(Synthon)在氧化剂存在下反应制备，
Figure C8910892500262
所述反应可以在酸如硫酸、氢卤酸如盐酸、多磷酸等强酸和温和氧化剂存在下加热反应物来进行。合适的氧化剂有，例如，砷酸、氧化砷、硼酸、氯化铁、硝酸银、硝基苯、4-硝基苯磺酸或4-硝基苯甲酸和4-氨基苯甲酸的混合物等。
式(I-a-3)化合物也可由式(XVI)邻酰苯胺与式(XVII)的酮或醛缩合制备，
Figure C8910892500271
所述环化反应可方便地在反应惰性溶剂中混合反应混合物来进行，所述溶剂有，例如，水、醇如甲醇、丁醇等；芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；酯如乙酸乙酯；卤代烃如三氯甲烷、二氯甲烷等；或这些溶剂的混合物。所述反应优选地在无机酸如盐酸、硫酸等，羧酸如甲酸、乙酸等，或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下，或在脱水剂如多磷酸、五氧化磷等存在下进行。为加快反应速度，可以适当略微提高反应温度，并且在一些情况下，反应可以在反应混合物的回流温度下进行。用共沸蒸馏方法除去缩合反应过程中释放出的水可能是适当的。
式(I)中Z为式(a-4)基团且R10为氢的化合物(用式(I-a-4-a)表示)可以由式(XVIII)中间体环化制备，
Figure C8910892500272
上述环化反应最好在合适的脱水剂如多磷酸、五氧化磷、多磷酸酯、硫酸等存在下，需要时在反应惰性溶剂中，通过搅拌中间体(XVIII)来完成。
一些式(I-b)化合物也可以按照相似于文献中由适当的起始化合物环化制备喹唑啉及其类似物时所述的方法制备。
例如，式(I-b-1)化合物可以由式(XIX)中间体与式(XX)羧酸或其官能衍生物反应制备，
Figure C8910892500281
所述的(XX)官能衍生物包括(XX)的酰卤、酸酐、酰胺及酯，包括其原酸酯和亚氨酸酯形式。(XIX)和(XX)的环化反应最好通过混合反应物来进行，可视需要，在反应惰性溶剂如水；C1-6链烷醇如甲醇、乙醇、1-丁醇等；酯如乙酸乙酯；卤代烃如三氯甲烷、二氯甲烷等；或这类溶剂的混合物中进行，优选地在无机酸如盐酸、硫酸等，或羧酸如甲酸、乙酸等，或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下，或在适当的脱水剂如多磷酸、五氧化磷等存在下进行。为加快反应速度，可以适当地略微提高反应温度，在一些情况下，甚至可以在反应混合物的回流温度下进行反应。例如，当(XX)为酸或其相应的烷基酯时。(XIX)和(XX)的环化反应可以在合适的脱水剂如多磷酸、五氧化磷、多磷酸酯等存在下进行。在一种优选的进行上述环化反应的方法中，使用的是存在于一种酸性介质如乙酸中、或存在于C1-6链烷醇(如果亚氨酸酯不是酸加成盐形式，在醇中预先加入一种适当的酸，如盐酸)中的(XX)的亚氨酸酯形式。
式(I-b-1)化合物也可由式(XXI)中间体环化得到，
Figure C8910892500291
所述的环化反应可以方便地在适当的反应惰性溶剂中加热中间体(XXI)并随意地通过共沸蒸馏除去环化反应过程中释放出来的水来进行。其中的溶剂可以是，例如，芳烃如苯、甲苯、二甲苯等，卤代烃如三氯甲烷、四氯化碳等，醇如乙醇、丙醇、丁醇等，酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等，偶极非极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶等，或这些溶剂的混合物。可以于反应混合物中加入一种酸催化剂如无机酸如盐酸、硫酸等，羧酸如乙酸、三氟乙酸等，磺酸如甲磺酸、苯磺酸或4-甲苯磺酸等。
式(I-b-2)化合物可由式(XIX-a)中间体与式L-C(＝X3)-L(XXII)中L表示活性离去基团而X3为氧或硫的试剂反应得到，
Figure C8910892500292
作为式L-C(＝X3)-L(XXII)试剂的实例，可被提及的有脲、硫脲、1，1′-亚磺酰双〔1H-咪唑〕、1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕、卤甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯等、碳酸二烷基酯、碳酰二氯、硫代碳酰二氯、氯甲酸三氯甲基酯、二硫化碳、卤甲酸三氟甲基酯等试剂。所述反应可以随意地在反应惰性溶剂中通过搅拌反应混合物来进行，其中的溶剂可以是，例如，醚如乙醚、四氢呋喃；卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷；烃如苯、甲苯；醇如甲醇、乙醇；酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮；极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈，或这些溶剂的混合物。在一些情况下，可以于反应混合物中加入一种碱，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或氧化物如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，或一种有机碱如三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。为提高反应速度，可以加热反应混合物。
或者，式(I-b-2)化合物也可通过在反应惰性溶剂中使式(XXIII)中间体还原并缩合来制备，式(XXIII)中L1表示活性离去基团，例如，氨基或烷氧基如甲氧基、乙氧基等。反应惰性溶剂有，例如，醇如甲醇、乙醇、丁醇等，芳烃如苯、甲苯等，卤代烃如三氯甲烷、四氯化碳等。所需还原反应可方便地用还原剂如碱金属硼氢化物如硼氢化锂、硼氢化钾、最好是硼氢化化钠、氰基硼氢钠处理(XXIII)来进行。
式(I-b-3)化合物可由式(XXIV)中间体与氨反应制备，
Figure C8910892500311
所述反应可以方便地在适当的溶剂中搅拌反应混合物来进行，其中的溶剂可以是，例如，醇如甲醇、乙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等，芳烃如苯、甲苯、二甲苯等，卤代烃如三氯甲烷、四氯化碳等。
以相似的方法，按照上述从中间体(XXIV)制备式(I-b-3)化合物时所述的步骤，使式(XXV)中L1为上述限定的离去基团的中间体与氨反应，得到了式(I-b-4)化合物。
Figure C8910892500312
式(I-b-4)中R19为C1-6烷基的化合物可在合适的脱水剂如多磷酸、五氧化磷等存在下由式(XXVI)中间体环化制备，
Figure C8910892500321
式(I-b-5)化合物可由式(XXVII)中间体与上述定义的试剂L-C(＝X3)-L(XXII)缩合制备。上述环化反应可以方便地按照上述的由中间体(XIX-a)和试剂L-C(＝X3)-L(XXII)制备式(I-b-2)化合物的方法进行。
式(I-b-6)化合物可由中间体(XXVIII)与式(XIX)的羧酸或其官能衍生物反应制备，
Figure C8910892500323
所述的(XXIX)的官能衍生物包括(XXIX)的酰卤、酸酐、酰胺和酯，包括其原酸酯和亚氨酸酯。该环化反应可以按相似于上述的从(XIX)和(XX)制备(I-b-1)的方法进行。
式(I-c)的喹喔啉化合物也可以在相似于文献中所述的条件下由合适的邻二取代苯与二碳合成子(Synthon)缩合制备。
式(I)中Z为式(c-1)基团、R24为氢、C1-6烷基或Ar 2的化合物(用式(I-c-1-a)表示)可由式(XXX-a)的合适邻苯二胺与式(XXXI)的1，2-二酮缩合制备，
Figure C8910892500331
式(XXXI)和(I-c-1-a)中R24-a表示氢、C1-6烷基或Ar 2。式(XXX-a)的(1H-唑-1-基甲基)取代的邻二胺与式(XXXI)的1，2-二酮的缩合反应可以在合适的溶剂中，随意地在羧酸如乙酸等，无机酸如盐酸、硫酸、或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下通过混合反应物来进行。其中的溶剂可以为，例如，醇如甲醇、乙醇、丙醇等；醚如四氢呋喃、1，4-二噁烷、丁醚等；卤代烃如三氯甲烷、二氯甲烷等；偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜；芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；或这些溶剂的混合物。为了加快反应速度，可以适当地略微提高反应温度，在一些情况下，该反应甚至可以在反应混合物的回流温度下进行。缩合过程中释放出的水可以用共沸蒸馏、蒸馏等类似方法从混合物中除去。作为合适的式(XXXI)1，2-二酮，可被列举的有乙二醛、二苯基乙二酮、2，3-丁二酮等二碳合成子。
式(I)中Z为式(c-2)基团和n为0的化合物(用式(I-c-2-a)表示)可由式(XXX-b)的合适的邻苯二胺与式(XXXII)的合适的α-酮酸或其官能衍生物如酯、酰卤等缩合得到，式(XXX-b)的(1H-唑-1-基甲基)取代的邻二胺与式(XXXII)的α-酮酸或酯的缩合反应可以在合适的溶剂中，随意地在羧酸如乙酸等，无机酸如盐酸、硫酸、或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下通过混合反应物来进行。其中的溶剂可以为例如，水；醇如甲醇、乙醇、丙醇等；醚如四氢呋喃、1，4-二噁烷、丁醚等；卤代烃如三氯甲烷二氯甲烷等；偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等；芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；或这些溶剂的混合物。为了加快反应速度，可以适当地略微提高反应温度，在一些情况下，该反应甚至可以在反应混合物的回流温度下进行。缩合过程中释放出来的水可用共沸蒸馏、蒸馏等类似方法从反应混合物中除去。作为典型的式(XXXII)α-酮酸，可被列举的有2-氧代戊酸、2-氧代乙酸、2-氧代丙酸等。作为合适的α-酮酯，可列举的有2-氧代丙酸乙酯、4-甲基-2-氧代戊酸乙酯、3-甲基-2-氧代丁酸乙酯、β-氧代苯乙酸甲酯、2-甲基-3-氧代-1，4-丁二酸二乙酯、1，3-丙二酸二乙酯等。作为合适的酰卤，可列举的有2-氧代丙酰氯、二氯代乙酰氯、二乙氧基乙酰氯。
在一些情况下，(XXX-b)与(XXXII)的反应首先生成式(XXXIII-a)中间体，后者可以就地地，或需要时分离纯化后，在酸例如羧酸如乙酸等，无机酸如盐酸、硫酸，或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下进行加热环化。或者，式(I-c-2-a)化合物可以由式(XXXIII-b)中间体还原制备，
Figure C8910892500352
式(XXXIII-b)的还原和环化可方便地在反应惰性溶剂中，在氢和适当的金属催化剂如Pd/C、阮内镍等存在下，随意地在提高的温度和/或压力下通过搅拌起始化合物来进行。其中的溶剂可以是，例如，醇如甲醇、乙醇、丙醇等，酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，芳烃如苯、甲苯等，卤代烃如氯甲烷。
式(I)中Z为式(c-2)基团(其中n为1)的化合物(用式(I-c-2-b)表示)可由式(XXXIV-a)的含适当的活化亚甲基的邻硝苯N-酰苯胺环化制备，
Figure C8910892500361
碱促进的(XXIV-a)的环化反应可以按在，例如，J.Chem.Soc.，1963，2429；J.Med.Soc.，1966，2285和J.Org.Chem.，1968，30，201中所述的技术上已知的方法，在合适的溶剂中，在适当的碱存在下通过搅拌，并视需要加热邻硝基N-酰苯胺(XXXIV-a)来进行。其中的溶剂可以是，例如，水，醇如甲醇、乙醇等。极性非质子溶剂如吡啶等，酮如丙酮等，芳烃如苯、二甲苯等，卤代烃如三氯甲烷、四氯化碳等，醚如四氢呋喃，或这些溶剂的混合物。合适的碱有，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或氢化物，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等，或有机碱如三级胺如N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。根据反应条件和活化基团R27的性质，所得式(I-c-2-b)的3-取代喹喔啉-N-氧化物可以分解成相应的R27为氢的未取代的N-氧化物。
式(I-c-2-b)化合物也可由式(XXXIV-b)的邻硝基N-酰苯胺环化得到，
Figure C8910892500371
式(XXXIV-b)中P表示合适的活化基团如C1-4烷基羰基、芳基羰基等。
碱促进的(XXXIV-b)的环化反应可按相似于上述对(XXXIV-a)环化时所述的方法进行。在J.Chem.Soc.，1963，P.2431和J.Chem.Soc.，1964，P.2666中也概括了相似的环化方法。
式(I-c-3)的喹喔啉-2，3-二酮可由式(XXX-c)中间体与乙二酸(XXXV)或其官能衍生物如酯或酰卤等缩合制备，(XXX-c)与(XXXV)的缩合反应可随意地在反应惰性的溶剂中，随意地在羧酸如乙酸等，无机酸如盐酸、硫酸、或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下通过混合反应物方便地进行。其中的溶剂可以为，例如，水；醇如甲醇、乙醇、等；卤代烃如三氯甲烷、二氯甲烷等；醚如四氢呋喃；偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜；芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；酯如乙酸乙酯；或这些溶剂的混合物。在一些情况下，该反应甚至可以使用过量的羧酸如乙酸等。为了加快反应速度，可以适当地略微提高反应温度，在一些情况下，该反应甚至可以在反应混合物的回流温度下进行。缩合过程中释放出的水或酸可通过共沸蒸馏、蒸馏、配位、成盐等方法除去。
式(I)中Z为式(c-4)基团的化合物可通过式(XXX-d)的邻二胺与式(XXXVI)的α-卤代酸或其酯缩合制备，
Figure C8910892500381
上述缩合反应可以在提高的温度下，在合适的溶剂中通过搅拌反应混合物进行。其中的溶剂可以为，例如，水；醇如甲醇、乙醇、丙醇等；醚如1，4-二噁烷、乙醚四氢呋喃等；酯如乙酸乙酯等；卤代烃如三氯甲烷、四氯化碳等；偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等；芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等；或这些溶剂的混合物。为中和反应过程中释放出的酸，可以加入适当的碱，例如，碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸氢钠，氨水，或有机碱如三乙胺等。
或者，式(I-c-4)中R30为氢的α-酮四氢喹喔啉(用式(I-c-4-a)表示)可由式(XXXVII)的适当取代的邻硝基苯基甘氨酸还原制备，
Figure C8910892500391
式(XXXVII)的邻硝基苯基甘氨酸的还原反应可方便地在反应惰性溶剂中，在氢和适当的催化剂如Pd/C、阮内镍等存在下，随意地在提高的温度和/或压力下通过搅拌起始化合物来进行。其中的溶剂可以是，例如，醇如甲醇、乙醇、丙醇等，酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，芳烃如苯、甲苯等，卤代烃如氯甲烷。或者该还原反应也可以在乙酸存在下或醇的水溶液如乙醇水溶液中用连二亚硫酸钠进行。
或者，一些式(I)化合物也可以按照相似于文献中所述的由适当的起始原料环化制备唑类的方法来制备。
式(I-x)化合物也可以通过，例如，式(XXXVIII)中间体环化，然后使如此得到的式(IXL)中间体脱硫来制备，
Figure C8910892500392
式(XXXVIII)和(IXL)中R35表示氢或C1-6烷基，R36表示C1-6烷基，或两个R36一起形成C2-3烷二基。
所述环化反应可在酸性含水溶剂(如盐酸或硫酸水溶液)中通过搅拌和加热中间体(XXXVIII)方便地进行。中间体(IXL)可按技术上已知的方法，例如，在醇如甲醇、乙醇等存在下用阮内镍处理，或随意地在亚硝酸钠存在下用亚硝酸处理，进行脱硫。
式(I-y)化合物可由式(XL)肼衍生物按照J.Org.Chem.，1956，1037中所述方法与均三嗪反应制备，
Figure C8910892500401
中间体肼(XL)和式Y-CH(NH2)-Z(XLI)的相应中间体胺也可以按照在此引入作为参考的美国专利4,267,179中所述方法有利地转化成其中-X1＝X2-为式(x)、(y)或(z)所示二价基的唑类化合物。
式(I)化合物也可以按技术上已知的功能基转化方法进行相互转化。
式(I-a-1)中R1为氢的化合物可用卤化剂例如亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯、磺酰氯等处理转化成式(I-a-3)中R7为卤素的化合物。如此得到的式(I-a-3)中R7为卤素的化合物通过与适当的醇、最好是所述醇的碱金属或碱土金属盐反应可进一步转化成式(I-a-3)中R7为C1-6烷氧基的化合物。
根据取代基的性质，式(I-a-1)化合物也可以通过用适当的还原剂例如贵金属催化剂如Pt/C、Pd/C等进行选择性氢化转化成式(I-a-2)化合物、式(I-a-2)化合物脱氢可得到式(I-a-1)化合物。该脱氢反应可以在溴苯等存在下、在合适的反应惰性溶剂中、通过将起始化合物与碱性过氧化物、硝酸银氨、2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、氧化锰(IV)、溴一起进行搅拌，并视需要加热来进行。该脱氢反应的合适溶剂有，例如，水，醇如甲醇、乙醇等，酮如丙酮等，卤代烃如三氯甲烷、四氯化碳等，醚如乙醚等，偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶等，或这些溶剂的混合物。式(I)中的一些化合物也可以按技术上已知方法被N-烷基化或N-胺化。
式(I-b-4)中R18和R19都为氢的化合物可用卤化剂如磷酰氯、亚硫酰氯、五氯化磷、磺酰氯等处理转化成式(I-b-3)中R17为卤素的化合物。如此得到的式(I-b-3)中R17为卤素的化合物通过与适当的醇，最好是所述醇的碱金属或碱土金属盐反应进一步转化成其中R17为C1-6烷氧基的化合物。按照同样的功能基转化反应，可把式(I-b-2)中R15为氢的化合物转化成其相应的式(I-b-1)化合物。式(I-b-3)化合物也可以在合适的反应惰性溶剂中用适当的氧化剂氧化式(I-b-1)化合物得到。适当的氧化剂有，例如，高锰酸盐或氧化锰(IV)、氧化银、硝酸银、叔丁基过氧氢、次氯酸盐、铬酸、氯化铁、氰化铁、四醋酸铅等。所述氧化反应的合适溶剂有，例如，水，醇如甲醇、乙醇等，酮如丙酮、4-甲基-2-戊酮等，卤代烃如三氯甲烷、四氯化碳等，醚如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等、偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶等，或这些溶剂的混合物。按照类似的氧化方法，可从式(I-b-2)化合物得到式(I-b-4)化合物。
式(I-c-2)的N-氧化物的脱氧反应可在合适的溶剂中、在氢或肼和适当的金属催化剂，例如，阮内镍、阮内钴、Pt/C、Pd/C等存在下通过搅拌，和需要时，加热起始化合物来进行。合适的溶剂有水，醇如甲醇、乙醇等，醚如四氢呋喃等，或这些溶剂的混合物，所述这些溶剂中加有适当的碱如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等。或者，或(I-c-2-b)的N-氧化物的脱氧反应可以在乙酸存在下或在醇水溶液如乙醇水溶液中用连二亚硫酸钠来进行。此外，已证明可以在锌和乙酸存在下通过搅拌该N-氧化物来完成脱氧反应。
式(I-c-4)的α-酮四氢喹喔啉也可以按照如J.Chem.Soc.，1953，2816中所述的技术上已知的脱氢方法转化成式(I-c-2)的喹喔啉。例如，式(I-c-4)化合物的脱氢反应可以在碱性水溶液中，随意地在适当的氧化剂如过氧化物、硝酸银或氧化锰(IV)存在下通过加热起始化合物来进行。
式(I-c-2)中R26为氢和n为0的化合物可用卤化剂如亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、磺酰氯等处理，使之转化成相应的式(I-c-1)中R24为卤素的化合物。如此得到的R24为卤素的化合物通过与适当的胺或醇，最好是所述醇的碱金属或碱土金属盐反应进一步转化成其中R24为C1-6烷氧基或一或二(C1-6烷基)氨基的式(I-c-1)喹喔啉。一些式(I-c)化合物也可以按技术上已知方法被N-烷基化或N-胺化。
式(I-c-5)化合物可以在反应惰性溶剂中用适当的还原剂，例如，碱金属硼氢化物如硼氢化锂、钾、最好为钠，氰基硼氢钠等还原，相应的式(I-c-1)化合物得到。
上述制备中许多中间体和起始化合物都是已知的，可按照技术上已知的制备所述的或相似的化合物的方法制备。上述反应路线中的一些中间体是新的，为了转化成本发明化合物，具体地研究和制备了这些中间体。
式(III)、(V)和(VII-a)中Y不是氢的中间体可以按下述反应顺序从适当取代的式(XLII)喹啉或喹啉酮、喹唑啉或喹喔啉衍生物制备。
Figure C8910892500431
先用适当的氧化剂如氧化锰(IV)或高锰酸钾把式(XLII)起始中间体中羟甲基部分转化成甲酰基，然后在合适的溶剂如四氢呋喃、乙醚等中与烷基金属化合物如甲基锂、丁基锂，芳基金属化合物如苯基锂反应，或与配位的烷基或芳金金属化合物反应形成二级醇(V)。然后按技术上已知的标准方法把式(V)中间体中的醇官能团转化成适当的离去基团W，得到了所需的式(III)中间体。例如，卤化物通常由(V)与适当的卤化剂例如亚硫酰氯、磺酰氯、五氯化磷、五溴化磷、磷酰氯、盐酸、氢溴酸等反应制备。式(III)中Y为氢的中间体可按上述的将(V)转化成(III)的方法直接从式(XLII)中间体得到。
式(III)中Y不是氢的一些中间体也可以如下制备，即按技术上已知的弗瑞德—克来福特酰化反应步骤用适当的式(XLIII)试剂酰化式(XLIV)的喹啉或喹啉酮、喹唑啉或喹喔啉；在合适的溶剂如水，醇如甲醇、乙醇或其与四氢呋喃的混合物中，随意地在氢氧化钠存在下用适当的还原剂如硼氢化钠还原所得酮(VII-b)；然后把醇官能团转化成上述适当的离去基团。
一些式(III)中间体也可如下制备，即按照相似于上述合成式(I-a-1)、(I-a-2)、(I-a-3)、(I-a-4)、(I-b-1)、(I-b-2)、(I-b-3)、(I-b-4)、(I-b-5)、(I-b-6)、(I-c-1)、(I-c-2)、(I-c-3)、(I-c-4)或(I-c-5)化合物的环化方法，环化通式为式(XLV)的适当的苯甲醛或酮衍生物；用适当的还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢钠等还原所得喹啉、喹唑啉、喹喔啉或喹啉酮；然后把(V)的醇官能团转化成适当的离去基团。根据环化方法，按照技术上已知的方法如缩醛化将酮或醛基加以保护可能是有用的。式(XLV)中，E1和E2的选择应能使环化反应得以进行。例如，作为适当的式(XLV)中间体，可被提及的有：
制备喹啉化合物的更特别的中间体可以按下述方法制备。
式(IX)、(X)及(XI)中间体可方便地由苯胺(VIII-a)分别地与式(XLVI-a)、(XLVI-b)或(XLVI-c)的羧酸或其官能衍生物反应得到。所述的式(XLVI-a)、(XLVI-b)和(XLVI-c)的官能衍生物包括式(XLVI-a)、(XLVI-b)和(XLVI-c)的酰卤、酸酐、酰胺和酯等形式。(XLVI-a)还可以为活性内酯形式，如4-亚甲基氧杂环丁-2-酮。
官能衍生物可以按技术上已知的方法制备，例如，由式(XLVI)的羧酸与亚硫酰氯、三氯化磷、多磷酸、磷酰氯等反应，或由式(XLVI)的羧酸与酰卤如乙酰氯、氯甲酸乙酯等反应制备。或者，可在合适的能形成酰胺的试剂如1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕、二环己基碳化二亚胺、2-氯-1-甲基吡啶碘化物等存在下使中间体(VIII-a)和(XLVI)进行偶联。
所述的酰胺化反应可方便地在合适的反应惰性溶剂中搅拌反应物来进行。所述溶剂有，例如，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷等，芳烃如甲苯等，醚如乙醚、四氢呋喃等或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。加入适当的碱可能是合适的，特别是三级胺如三乙胺。可以按照技术上已知的一般方法如共沸蒸馏、配位和成盐从反应混合物中除去反应中释放的水、醇或酸。
使用式(XLVI-a)的活性内酯时，可以按相似于OrganicSynthesis，Willy New York，1955，Collect.Vol.III page10中概括的方法进行反应。
式(XII)和/或(XIII)中间体可在氢和合适的金属催化剂如Pd/C、氧化铂等存在下还原式(XLVII)的硝基衍生物来制备。而式(XLVII)硝基衍生物可由式(XILVIII)醛与式(IL)磷内鎓盐或从膦酸酯得到的式(L)内鎓盐反应制备。
Figure C8910892500471
式(XLVII)中，R37表示氢或C1-4烷基。(XLVIII)与(LL)或(L)的反应可方便地在惰性气氛下和反应惰性溶剂中用适当的碱处理鏻盐或膦酸酯来进行。其中的溶剂可以是，例如，烃如己烷、庚烷、环己烷等，醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等，偶极非质子溶剂如二甲亚砜、六甲基磷酰胺等。其中的碱可为，例如，丁基锂、甲基锂、氨化钠、氢化钠、烷氧化钠或钾、亚磺酰双(甲烷)钠盐等。
1H-唑-1-基甲基部分在对位取代的起始中间体(XLVIII)可以，例如，按下述反应路线制备。
Figure C8910892500472
Figure C8910892500481
式(LI)中，W1表示活性离去基团，例如，卤素如氯或氟、硝基、4-甲基苯磺酰氧基、苯氧基、烷氧基等。a)式(LII)氰化物对式(LI)硝基苯的芳香亲核取代反应可以在反应惰性溶剂中在碱存在下通过搅拌反应物来进行。其中的溶剂可以是，例如，偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸胺、吡啶、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、1，1，3，3-四甲基脲、1-甲基-2-吡咯烷酮、硝基苯等溶剂或其混合物。合适的碱有氢化钠、氨化钠、亚磺酰双(甲烷)钠盐等。于反应混合物中加入冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷等或配位剂如三〔2-(2-甲氧基乙氧基)〕乙胺等可能是有利的。略微提高反应温度可以加快反应速度。b)式(LIII)的氰化物的氧化反应可按J.Org.Chem.，1975，40，267中所述的技术上已知的氧化方法来完成。c)式(LIV)的醛或酮的还原反应可以在合适的溶剂如甲醇、乙醇中使式(LIV)醛或酮与适当的还原剂如硼氢化钠一起搅拌来进行。d)式(LV)的醇的卤化反应可由该醇与合适的卤化剂如亚硫酰氯、甲磺酰氯等反应来完成。e)引入唑的反应可按上述由(II)和(III)合成(I)时所述的方法来进行。f)(LVII)的甲醛基的脱保护反应可容易地按照技术上已知的水解缩醛的方法、例如在含水介质中进行酸水解来进行。
式(XIV)和(XVIII)中间体可在反应惰性的溶剂中、在适当的酸催化剂例如磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下由式(VIII)苯胺与式R7-C(＝O)-CHR8-C(＝O)-R9(LVIII)或R11-C(＝O)-CHR12-C(＝O)-O-C1-4烷基(LIX)的1，3-二羰基化合物反应制备。
式(VIII)起始化合物可容易地按照在此引入作为参考的、相应于EP-A-260,744的美国专利4,859,684中所述的制备式(VIII)中间体的方法来制备。
制备喹唑啉化合物的更特殊的中间体可如下制备。
式(XIX)中间体通常按技术上已知的水解方法从式(XXI-a)的酰胺、脲或氨基甲酸酯制备，例如，随意地在提高的温度下用酸性或碱性水溶液处理所述的酰胺、脲或氨基甲酸酯(XXI-a)来制备。
Figure C8910892500491
式(XXI-a)和下文中，R38表示C1-6烷基、三氟甲基、Ar 2或Ar 2-C1-6烷基；或C1-6烷氧基、氨基、或一或二(C1-6烷基)氨基。
式(XXI-a)中间体可按技术上已知的还原方法还原式(XXIII-a)的亚胺来制备，例如，在反应惰性溶剂例如醇如甲醇、乙醇等中用碱金属硼氢化物如硼氢化锂、钾、或最好为钠、氰基硼氢钠等还原制备。
Figure C8910892500501
式(XXIII-a)亚胺本身可在反应惰性溶剂中、在适当的酸催化剂例如磺酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸等存在下由式(XXIV-a)醛与式R14-NH2的胺反应制备。
式(XXIV-a)醛可从式(LX)中P为被护的甲醛基或被护的羟甲基的衍生物通过水解保护基并把羟甲基氧化成甲醛基来制备。
合适的羟甲基保护基实例有，例如，四氢吡喃基、2-甲氧基乙氧甲基、2-甲氧基丙基、2-乙酰氧基丙基、1-乙氧基乙基等；三烷基硅基如三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基等。合适的甲醛基保护基实例有与C1-6链烷醇如甲醇、乙醇等形成的非环状缩醛；或与二醇如1，2-乙二醇、1，3-丙二醇等形成的环状缩醛。所述脱保护反应可容易地按技术上已知的水解缩醛和甲硅烷基醚的方法、例如通过在含水介质中的酸水解来进行。所述的氧化羟甲基成甲醛基的反应可方便地用合适的氧化剂例如氧化锰(IV)；高锰酸盐如高锰酸钾；二甲亚砜和脱水剂如草酰氯、三氧化硫、二环己基碳化二亚胺等来进行氧化。所述氧化反应的合适溶剂有，例如，水、卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等。
式(LX)的被护中间体一般按上述的转化式(VII)酮成式(I)化合物的反应顺序由式(LXI)酮制备。
式(LXI)中间体可按已知的把硝基还原成氨基的方法如用阮内镍、Pd/C等的催化氢化法还原式(LXII)的适当取代的硝基苯，然后用C1-6链烷酰卤或酸酐、卤代甲酸C1-6链烷基酯如氯甲酸乙酯、氯甲酸1，1-二甲基乙基酯等酰化试剂酰化所得苯胺来制备。
式(XXVII)中R20和R21为氢的中间体或式(XXVIII)中R23为氢的中间体(所述中间体用式(LXIV)表示)可以，例如，用下述方法制备，即先用重氮化方法把适当取代的式(LXII)硝基苯胺转化成相应的硝基苄腈，然后与氰化物如氰化铜和/或氰化钠反应，并在适当的催化剂如阮内镍存在下、在氢气氛下还原所得硝基苄腈。
Figure C8910892500522
式(LXIV)中间体也可按照上述的转化式(VII)酮成式(I)化合物的反应顺序从式(LXV)酮得到。
Figure C8910892500531
所述中间体式(LXV)酮可如下制备，即由式(LXVI)的适当取代的2-硝基苯甲醛与羟胺或其酸加成盐反应，并使中间体肟脱水变成式(LXVII)的苄腈，再按技术上已知的水解和还原方法进一步把所得腈水解成酰胺基并把硝基还原成氨基。
式(XXVII)和(XXVIII)中R20为氢的中间体(用式(LXVIII)表示)也可以按上述转化式(VII)酮成式(I)化合物的反应顺序从式(LXIX)酮制备。
Figure C8910892500533
式(LXIX)中间体本身可以如下制备，即用技术上已知的酰胺化方法由式(LXX)的2-硝基苯甲酸和胺R21-NH2进行N-酰化反应形成酰胺，并按上述的，例如，转化(LXII)成(LXI)的方法把硝基还原成氨基。
Figure C8910892500541
制备喹喔啉化合物更特别的中间体可按下述方法制备。中间体(XXXIII-b)、(XXXIV-a)和(XXXIV-b)可方便地由中间体(LXXII)与式(LXXI-a)、(LXXI-b)或(LXXI-c)的羧酸或其官能衍生物反应制备。所述(LXXI-a)、(LXXI-b)或(LXXI-c)的官能衍生物包括(LXXI-a)、(LXXI-b)或(LXXI-c)的酰卤、对称或混合酸酐、酰胺和酯形式。在式(LXXI-b)中如果R27表示C1-4烷基羰基，那么羟基也可和R27一起形成活性内酯如4-亚甲基氧杂环丁-2-酮。官能衍生物可按技术上已知的方法制备，例如由式(LXXI)羧酸与亚硫酰氯、三氯化磷、多磷酸、磷酰氯等反应，或由式(LXXI)羧酸与酰卤如乙酰氯、氯甲酸乙酯等反应。或者，可以在合适的能形成酰胺的试剂如二环己基碳化二亚胺、1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓等存在下使中间体(LXXI)和(LXXII)偶联。
所述的酰胺化反应可方便地在合适的反应惰性溶剂中搅拌反应物来进行。所述溶剂有，例如，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷等，芳烃如甲苯等，醚如乙醚、四氢呋喃等，或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。加入适当的碱可能是合适的，特别是三级胺如三乙胺。可以按照技术上已知的一般方法如共沸蒸馏、配位和成盐从反应混合物中除去反应中释放的水、醇或酸。
式(XXX)和(LXXII)中间体可容易地按照在此引入作为参考的相应于EP-A-2609744的美国专利4,859,684和相应于EP-A-0,293,278的美国专利系列223,486中所述的制备式(XXX)和(XXXIV-α)中间体的方法制备。
中间体肼(XL)和胺(XLI)可方便地按下述方法制备，即先使式(VII)酮与羟胺或肼或其酸加成盐或溶剂化物反应，然后，例如，在氢和适当的氢化催化剂如阮内镍等存在下通过催化氢化来还原所得肟或腙。
式(XXXVIII)中间体可由式(XLI)胺与式(LXXIII)试剂反应，并随意地用C1-6烷基卤化物对所得硫脲进行S-烷基化来制备。
Figure C8910892500561
本发明的式(I)化合物和一些中间体在其结构中具有一个不对称碳原子。这一手性中心的绝对构型可用立体化学描述符号R和S标明，该R和S符合Pure Appl.Chem.1976，45，11-30页中所述的规则。
本发明的化合物的纯立体异构体可以用技术上已知的方法获得。非对映异构体可以用物理分离方法如选择结晶法和层析技术(如逆流分配法)分离；而对映体可以通过它们与光学活性的酸形成的非对映异构的盐的选择结晶而彼此分离。纯立体异构体也可以从相应的合适起始原料的纯立体异构体得到，但发生的反应应是立体专一的。
本发明的化合物，它们的可药用酸加成盐和它们可能的立体异构形式具有有用的药理学性质。例如，它们能遏抑视黄酸如全反视黄酸、13-顺视黄酸和它们的衍生物的血浆排除。这种作用使视黄酸的作用更持久或具有更高的组织浓度，并能改善对各种类型细胞的分化和生长的控制作用。此外，一些化合物能在哺乳动物体内抑制从孕激素形成雄激素和/或抑制能催化雄激素类固醇形成雌激素的复合芳香化酶的作用。一些化合物还表现出对凝血噁烷A2生物合成过程的抑制作用。
所述的本发明化合物能延缓视黄酸代谢的性质可容易地通过各种体内试验来证实。一种具体的试验方法“内源或外源给药的全反视黄酸的代谢”试验描述在下文中，它说明了对内源或外源给药的全反视黄酸的血浆排除的遏抑作用。因此，可用式(I)化合物来控制已知其作用受视黄酸影响的各种类型细胞的生长和分化速度。现在人们已对视黄酸如13-顺视黄酸、全反视黄酸和它们的衍生物调节上皮器官或间质器官的几种类型细胞的分化和增生的能力进行了广泛的研究，这些研究概述在下述文献中：J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，26，479-488(1983)；Pharmacological ReViews 36，935-1005(1984)；Arch.Dermatol.，117，160-180(1981)及Journal of Medicinal Chemistry 25，1269-1277(1982)。
鉴于本发明化合物能延缓视黄酸的代谢，所以可以用它们来治疗以上皮细胞增生增加和/或分化异常为特征的一些疾病。特别地，可用本发明化合物来治疗发生在上皮组织的主要由于细胞分化异常引起的癌变。除了治疗癌症外，本发明化合物还可用来治疗各种角化病，例如，痤疮、牛皮癣、层鳞癣、足跖疣、胼胝、黑棘皮症、lechenplanus、软疣、黑斑病、角膜上皮擦伤、地图样舌、福-福二氏病、皮肤mestatic黑瘤和heloids、表皮角化病、达里埃氏病、毛发红糠病、先天性鱼鳞癣样红皮病、掌跖角化病及类似疾病。
抗肿瘤活性可用几种对视黄酸敏感的和不敏感的细胞系和固体肿瘤如在雌性小鼠体内由Ta3-Ha诱导的乳房肿瘤进行证实。
对雄激素和/或雌激素形成的抑制作用可通过分析本发明化合物在睾丸微粒体存在下对孕激素转化成雄激素的影响或在人胎盘微粒体存在下雄烯二酮转化成雌酮和雌二醇的影响来证实。例如，雄激素或雌激素的体内形成抑制作用可通过测定狗、大鼠或小鼠体内睾酮或雄激素的血浆浓度的抑制来说明。许多相关试验在EP-A-260,744和EP-A-293,978中已有描述，所述专利文献在此引入作为参考。鉴于本发明化合物能抑制雌激素和/或雄激素的生物合成，所以可用它们来治疗与雌激素或雄激素相关的疾病，例如，乳腺癌、子宫内膜异位、子宫内膜癌、多囊卵巢疾病、良性乳房疾病、前列腺癌及多毛症。
雄激素抑制剂对这些疾病，特别是治疗前列腺癌时的有利效果描述在，例如，Journal of Urology 132，61-63(1984)中。芳香化酶抑制剂对这些疾病，特别是治疗乳腺癌时的有利效果描述在，例如，Cancer Research，42，Suppl.8：32615(1982)中。
鉴于本目的化合物的有用性，显而易见，本发明提供了一种治疗哺乳动物下述疾病的方法，所述疾病的特征在于上皮或间质的正常细胞、潜肿瘤细胞(proneoplastic cells)或肿瘤细胞的增生增加和/或分化异常，无论它们源于外胚层、内胚层、还是中胚层，或不管它们是否依赖于雌激素和雄激素。所述方法包括将治疗所述疾病有效量的式(I)化合物、其可药用酸加成盐或其可能的立体异构形式对哺乳动物进行全身或局部给药。特别地，本发明提供了一种治疗方法，其中所述的正常细胞、潜肿瘤细胞和肿瘤细胞的生长和分化对视黄酸的作用是敏感的。
对于治疗以组织细胞的增生过度和/或分化异常为特征的疾病有经验的人员可以从下文结出的试验结果确定有效量。通常，认为有效量应为0.001-50mg/kg体重，0.01-10mg/kg体重更好。
本发明化合物可配制成适于给药的各种药物形式。作为合适的组合物，可采用通常用于全身或局部给药的所有组合物。为制备本发明的药物组合物，可把有效量的具体化合物(需要时，可用其酸加成盐)作为活性成分与可药用载体做成紧密混合物，可以根据给药所需的制剂形式采用各种形式的载体。希望把这些药物组合物做成特别是适于口服、直肠给药、经皮给药或非肠道注射用的单位剂量形式。例如，在制备口服剂量形式的组合物时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情况下，可以使用任何常用的药物介质如水、二醇类、油、醇类等；在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下，可以使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于易于服用，所以片剂和胶囊剂是最有利的口服单位剂量形式，在此种情况下，很显然使用的是固体药物载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水(至少大部分)，虽然也包括其它成分(如提高溶解性的成分)。例如，可以制备注射液，其中的载体包括盐溶液，葡萄糖溶液或二者混合液。也可以制备可注射悬浮液，在此情况下，可以使用适当的液体载体和助悬剂等，也可以包括在临用前能转化成液体制剂形式的固体制剂形式。在适于经皮给药的组合物中，载体可随意地包括增渗透性的试剂和/或合适的润湿剂，还可随意地与少量任何性质的合适的添加剂结合，所述添加剂不对皮肤产生任何明显的有害影响。作为适于局部给药的组合物，可采用通常用于局部给药的所有组合物，例如，乳膏、gellies、敷料、洗头剂、酊剂、糊剂、软膏、油膏、散剂等。可把所述组合物作为含抛射剂如氮二氧化碳、氟利昂的气雾剂或不含抛射剂的气雾剂如泵喷雾剂，滴剂，洗剂使用，或作为半固体如可用药签涂药的粘稠组合物使用。在特殊组合物中，使用半固体组合物如油膏、乳膏、gellies、软膏等是方便的。
由于易于服用和剂量均一，所以把药物组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。本说明书和权利要求书中所用的“剂量单位形式”是指适于作为一个剂量的物理上的不连续单位，每一单位含有与所需的药物载体结合的预定量的活性成分，该量是根据产生所需治疗效果计算的。这种剂量单位形式的例子有片剂(包括片核和包衣片)、胶囊、丸剂、散剂、糯米纸囊剂、注射液或注射悬浮液、茶匙、汤匙等，及其整倍数。
其它这样的组合物有美容剂类型的制剂，例如，香水、填塞物、洗剂、皮肤乳剂或乳状洗剂。所述组合物除含活性成分外，还可含有通常用于这些制剂中的各种成分。这些成分的实例有油类、脂类、蜡、表面活性剂、湿润剂、增稠剂、抗氧剂、粘度稳定剂、螯合剂、缓冲剂、防腐剂、香料、染料、低级链烷醇等。需要时，也可以于组合物中掺入其它成分如抗炎药、抗细菌药、抗真菌药、抗感染药、维生素、遮光剂、抗生素或其它抗痤疮药。
油的实例包括脂肪类和油类如橄榄油和氢化油；蜡如白蜂蜡和羊毛脂；烃类如液体石蜡、精制地蜡和角鲨烷；脂肪酸如硬脂酸和油酸；醇类如鲸蜡醇、十八烷醇、羊毛脂醇和十六烷醇；酯类如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和硬脂酸丁酯。作为表面活性剂的实例，可被列举的有阴离子表面活性剂如硬脂酸钠、硫酸十六烷基酯钠、聚氧化乙烯月桂基醚磷酸酯、N-酰基谷氨酸钠；阳离子表面活性剂如硬脂基二甲基苄基氯化铵和硬脂基三甲基氯化铵；两性表面活性剂如烷基氨基乙基甘氨酸盐酸盐溶液和卵磷脂；以及非离子表面活性剂如甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、聚氧化乙烯油基醚、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧化乙烯椰子脂肪酸单酰乙醇胺、聚氧化乙烯聚氧丙二醇(如以“Pluronic”商标出售的商品)、聚氧化乙烯海狸油以及聚氧化乙烯羊毛脂。湿润剂的实例包括甘油、1，3-丁二醇和丙二醇；低级醇的实例包括乙醇和异丙醇；增稠剂的实例包括苍耳烷胶、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠；抗氧剂的实例包括丁基化的羟基甲苯、丁基化的羟基茴香醚、没食子酸丙酯、柠檬酸和促长啉；螯合剂的例子包括EDTA钠盐和乙烷羟基二磷酸酯；缓冲剂的实例包括柠檬酸、柠檬酸钠、硼酸、硼砂和磷酸氢二钠；以及防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、脱氢乙酸、水杨酸和苯甲酸。在制备软膏、乳膏、香水、皮肤乳剂等时，其中通常掺入活性成分的量为0.01-10％，优选为0.1-5％，更优选为0.2-2.5％。在软膏或乳膏中，载体例如可由1-20％、特别是5-15％的湿润剂，0.1-10％、特别是0.5-5％增稠剂和水组成；或所述载体的组成为70-99％、特别是20-95％表面活性剂，和0-20％、特别是2.5-5％脂肪；或为80-99.9％、特别是90-99％增稠剂；或为5-15％表面活性剂，2-15％湿润剂，0-80％油，非常少(＜2％)的防腐剂，着色剂和/或香料，及水。在香水中，载体的组成例如为2-10％低级醇，0.1-10％、特别是0.5-1％表面活性剂，1-20％、特别是3-7％湿润剂，0-5％缓冲剂，水和少量(＜2％)防腐剂，染料和/或香料。在皮肤乳剂中，载体的组成通常为10-50％油，1-10％表面活性剂，50-80％水和0-3％防腐剂和/或香料。在上述制剂中，所有％号表示重量百分比。所述制剂中的湿润剂、表面活性剂、油等可以是用于美容技术中的任何这样的组分，但最好是上述的一种或多种组分。此外，在上述制剂中，若一种或多种组分占组合物的大部分，那么很明显其它成分就不能取其所指明的最大浓度，因此这时它们占组合物的剩余部分。
用于本发明方法的特殊组合物为其中的活性成分配制在含脂质体的组合物中的那些组合物。脂质体是由两亲分子，例如，极性脂如磷脂酰胆碱、乙醇胺和丝氨酸、鞘髓磷脂、心磷脂、缩醛磷脂、磷脂酸和糖脂形成的人造囊。脂质体的形成是使合适的两亲分子在水或水性溶液中溶胀以形成液晶来进行的，所述的液晶通常具有多层结构，它是由可被含水物质进行相互分离的多双层组成的(也称为粗脂质体)。已知由包围含水物质的单双层组成的另一类型的脂质体被称为单层囊。如果在脂质溶胀过程中，水相中存在水溶性物质，那么它们可被包围在脂质双层间的含水层中。
本发明的进一步方面是提供了特殊的药物和美容用组合物，它们包括惰性载体、有效量的式(I)化合物或其酸加成盐或立体异构形式、和有效量的视黄酸或其衍生物或立体异构体。所述的含视黄酸的组合物特别适于用来治疗痤疮或延缓皮肤老化，并通常能改善皮肤性状，特别是人体面部皮肤。含有视黄酸或其衍生物作为活性成分与皮肤学上可接受的载体紧密结合的药物或美容用组合物可以按常规的混合技术，例如，局部使用视黄酸或其衍生物的已知技术来制备。局部使用视黄酸的常规的药物混合技术描述在，例如，美国专利3,906,108和4,247,547中，此二专利文献在此引入作为参考。优选的局部使用的组合物为在半固体或液体稀释剂或载体中含0.005-0.5％(特别是0.01-0.1％)全反视黄酸、13-顺视黄酸或其衍生物和0.1-5％式(I)化合物及其皮肤学上可接受的酸加成盐或立体异构体的乳膏、软膏或洗剂。这些优选组合物最好应该是无刺激性的，尽可能是无嗅和无毒的。为了皮肤使用方便，组合物除含有水或有机溶剂外，通常还含有几种某些有机润肤药、供水性和/或非水性组合物用的乳化剂、湿润剂、防腐剂以及能使活性成分在皮肤上较易渗透和保留的试剂。
下列实例用来说明本发明，而不是对本发明的限制。除非另有说明，其中的份数都按重量计。
实验部分
A-a)合成式(I-a)喹啉衍生物中中间体的制备
实例I-a
α)在室温下将8.6份7-喹啉甲醇、20份氧化锰(IV)和130份二氯甲烷的混合物搅拌24小时。用硅藻土过滤反应混合物并将滤液蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 98∶2)纯化。蒸发所需级份中的洗脱剂，得到8份(94.2％)7-喹啉甲醛；mp.56℃(中间体1-a)。
β)将温度保持在0°～5℃，往1.25份镁、14份乙醚和8份溴苯的搅拌混合物中加入8份中间体I-a(即7-喹啉甲醛)在72份四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物倒入300份冰水中。用乙醚(3×70份)提取产物。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 98∶2)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，得到3.2份(26.6％)α-苯基-7-喹啉甲醇；mp.118℃(中间体2-a)。
用类似的方法还制得了表1-a中所列的中间体。表1-a
Figure C8910892500631
 中间体号    R   物理数据(mp.℃)
    3-a4-a5-a6-a7-a8-a9-a10-a11-a12-a13-a14-a15-a  C6H53-ClC6H43-FC6H44-ClC6H43-CH3C6H43-CH3OC6H43，4-di(F)C6H33，4-di(CH3)C6H33-CF3C6H44-FC6H44-CH3OC6H44-CH3C6H4c.C6H11     9811294148122142-114-128164135118
实例2-a
α)在室温下将34份6-喹啉甲醇、70份氧化锰(IV)和300份三氯甲烷的混合物搅拌24小时。用硅藻土过滤反应混合物并蒸发滤液。得到27.7份(82.7％)6-喹啉甲醛；mp.72℃(中间体16-a)。
β)往搅拌并冷却至-5°～0℃的5.4份噻吩在21.3份乙醚中的溶液中分批加入43.5份正丁基锂在己烷中的1.6M的溶液。在0℃搅拌20分钟后，往其中加入5份中间体16-a(即6-喹啉甲醛)在71.2份四氢呋喃中的溶液。在0℃继续搅拌1小时，然后将反应混合物倒入200份冰水中。用乙醚提取产物，将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，得到2.4份(31.1％)α-(2-噻吩基)-6-喹啉甲醇(中间体17-a)。
实例3-a
α)往搅拌着的45.3份三氯化铝中滴加6.9份N，N-二甲基甲酰胺。在70℃搅拌5分钟后，往其中分批加入5份3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，再过5分钟后，加入4.7份苯甲酰氯。在70℃继续搅拌2小时，然后将反应混合物小心地倒入冰水中。往其中加入50ml 12N的HCl，将全部物料搅拌15分钟。滤出沉淀并在2-丙醇中煮沸。滤出产物，用2-丙醇和异丙醚洗涤，在60℃真空干燥，得6.3份(73.8％)6-苯甲酰基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；mp.211.0℃(中间体18-a)。
β)往27.3份中间体18-a(即6-苯甲酰基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮)在790份甲醇中的悬浮液中加入115份1N氢氧化钠水溶液。搅拌10分钟后，往其中立刻加入4.54份硼氢化钠。在室温下继续搅拌一个周末。往其中加入110ml 1N的HCl和1000份水。滤出沉淀，在水中搅拌15分钟后，用甲醇和甲苯混合物溶解。蒸发该溶液，残留物与甲苯共蒸发。滤出产物，在70℃干燥，得到21.9份(78.6％)3，4-二氢-6-(羟基苯甲基)-2(1H)-喹啉酮；mp.175.0℃(中间体19-a)。
用相似方法还制得：
6-〔(3-氯苯基)羟甲基〕-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；mp.181.1℃(中间体20-a)；
3，4-二氢-6-(1-羟乙基)-2(1H)-喹啉酮；mp.174.5℃(中间体21-a)；和
3，4-二氢-6-〔羟基(异丙基)甲基〕-2(1H)-喹啉酮；mp.194.4℃(中间体22-a)。
实例4-a
在室温下将3.2份中间体2(即α-苯基-7-喹啉甲醇)、8份亚硫酰氯和65份二氯甲烷的混合物搅拌4小时。蒸发反应混合物，残留物倒入水中。用二氯甲烷(3×39份)提取产物，合并提取液，干燥、过滤并蒸发，得3.4份(98.5％)7-(氯苯基甲基)喹啉(中间体23-a)。
按类似方法还制得了表2-a中所列的中间体。表2-a
  中间体号   R
    24-a25-a26-a27-a28-a29-a30-a31-a32-a33-a34-a35-a  3-ClH3-F4-Cl3-CH33-CH3O3，4-di(F)3，4-di(CH33-CF34-CH34-F4-CH3O
实例5-a
往2份中间体21-a(即3，4-二氢-6-(1-羟基乙基)-2(1H)-喹啉酮在8.9份四氢呋喃中的搅拌混合物中加入1.62份亚硫酰氯。在室温继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发，残留物与甲苯共蒸发，得到2.3份(93.4％)6-(1-氯乙基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(中间体36-a)。
实例6-a
在室温下将20份中间体19-a(即3，4-二氢-6-(羟基苯基甲基)-2(1H)-喹啉酮)和355份氢溴酸在乙酸中的30％溶液的混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发，残留物在乙酸乙酯中搅拌。滤出产物，用乙酸乙酯和异丙醚洗涤，在35℃真空干燥，得23份(67.2％)6-〔溴苯基甲基〕-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮氢溴酸盐二水合物；mp.119.5℃(中间体37-a)。
按类似方法还制得：
6-〔溴-(3-氯苯基)甲基〕-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮氢溴酸盐(中间体38-a)；和
6-〔溴代环己基甲基〕喹啉(中间体39-a)。
实例7-a
α)往搅拌并冷却(0℃)的55.2份硫酸中分批加入13份1-(2-甲基-1-苯基丙基)-1H-咪唑单硝酸盐。在0℃搅拌半小时后，将反应混合物倒入冰水中。全部物料用氨碱化，用二氯甲烷提取。将提取液干燥、过滤并蒸发，得12份(97.8％)1-〔2-甲基-1-(4-硝基苯基)丙基〕-1H-咪唑(中间体40-a)。
β)将12份中间体40-a(即1-〔2-甲基-1-(4-硝基苯基)丙基〕-1H-咪唑)和79份甲醇的混合物在室温和2×105Pa压力下用3份阮内镍氢化1小时。滤出催化剂，蒸发滤液，得12份(100％)4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕苯胺(中间体41-a)。
实例8-a
α)往88.7份1-(氯苯基甲基〕-4-硝基苯在790份乙腈中的搅拌溶液中加入121.8份1H-咪唑。在回流温度搅拌24小时后，将反应混合物蒸发。残留物溶于甲苯中。该溶液用K3CO3水溶液洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH98∶2)纯化。将所需级分中的洗脱剂蒸发，得53份(53％)1-〔(4-硝基苯基)苯基甲基〕-1H-咪唑(中间体42-a)。
β)将39份中间体42-a(即1-〔(4-硝基苯基)苯基甲基〕-1H-咪唑)在240份乙醇中的溶液与20份阮内镍一起在3×105Pa压力和室温下氢化。当计算量的氢气被吸收以后，滤出催化剂，蒸发滤液，得34.6份(99.1％)4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯胺(中间体43-a)。
按类似方法还制得：
4-〔(4-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯胺(中间体44-a)；和
4-〔(4-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯胺(中间体45-a)。
实例9-a
α)在氮气氛下，往5份N-〔4-〔(3-氯苯基)羟基甲基〕苯基〕乙酰胺、66.5份二氯甲烷和5.5份N，N-二乙基乙胺的搅拌并冷却(0℃)的混合物中加入3.1份甲磺酰氯在13.3份二氯甲烷中的溶液。搅拌1小时后，蒸发反应混合物，得到8份(100％)4-(乙酰氨基)-α-(3-氯苯基)苯甲醇甲磺酸酯(中间体46-a)。
β)将8份中间体46-a(即4-(乙酰氨基)-α-(3-氯苯基)苯甲醇甲磺酸酯)、10份1H-咪唑和39.5份乙腈的混合物在回流温度搅拌2小时。蒸发反应混合物，残留物用乙酸乙酯提取。提取液用NaHCO3水溶液洗涤，干燥、过滤并蒸发，得18份(100％)N-〔4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯基〕乙酰胺(中间体47-a)。
γ)将80份中间体47-a(即N-〔4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯基〕乙酰胺)、150ml 2NHCl水溶液和15.8份甲醇在回流温度搅拌2小时。蒸发反应混合物，将残留物碱化。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 98∶2)纯化。将所需级分中的洗脱剂蒸发，得14.1份(20.2％)4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯胺(中间体48-a)。
按类似方法还制得4-〔(3-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯胺(中间体49-a)。
实例10-a
往搅拌并冷却(0℃)的14.6份4-〔(4-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯胺、60.9份苯和6.86份吡啶的混合物中在氮气氛下加入10.6份3-苯基-2-丙烯酰氯在17.4份苯中的溶液。在室温搅拌过夜后，将反应混合物碱化并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物从二氯甲烷中结晶。滤出产物并干燥，得17.7份(83.8％)N-〔4-〔(4-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯基〕-3-苯基-2-丙烯酰胺；mp.244℃(中间体50-a)。
按类似方法还制得表3-a中所列的中间体。表3-a
  中间体号    R 物理数据(mp.℃)
    51-a52-a53-a54-a55-a56-a  C6H5i.C3H73-ClC6H43-FC6H44-FC6H4H     -217---195
往搅拌的10份4-〔(1H-咪唑-1-基)甲基〕苯胺在180份1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加3.9份4-亚甲基-2-氧代氧杂环丁烷。在室温搅拌半小时后，滤出沉淀，用1，2-二氯乙烷洗涤，干燥，得9.8份(74.8％)N-〔4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基〕-3-氧代丁酰胺；mp.175℃(中间体57-a)。
按类似方法还制得表4-a中所列的中间体。表4-a
   中间体号  R
    58-a59-a60-a61-a62-a  H4-F4-Cl3-Cl3-F
B-a)最终产物式(I-a)的喹啉和喹啉酮化合物的制备
实例12-a
将3.4份7-〔氯苯基甲基〕喹啉、4.5份1H-咪唑和72份N，N-二甲基甲酰胺在80℃搅拌6小时。将反应混合物蒸发至干，残留物溶于水中。用65份二氯甲烷提取产物三次。将合并的提取液干燥，过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH，95∶5体积比)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物从异丙醚和丙酮混合物中结晶。将产物过滤并干燥，得1.27份(33.2％)7-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕喹啉；mp.110.7℃(中间体26-a)。
实例13-a
将12.3份6-(氯甲基)喹啉、9.5份1H-咪唑、19.2份碳酸钾和135份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃搅拌3小时。蒸发至干后，将残留物溶于水中，并按实例12-a所述类似方法进一步纯化，得10份(48％)6-(1H-咪唑-1-基甲基)喹啉二盐酸盐；mp.254.6℃(化合物19-a)。
实例14-a
将5.34份6-〔氯(4-氯苯基)甲基〕喹啉、6.4份1H-1，2，4-三唑、1.26份碳酸钾和79份乙腈的混合物在回流温度搅拌8小时。蒸发至干，残留物溶于水，按照实例12-a的类似方法进一步纯化。得3份(49.2％)6-〔(4-氯苯基)(4H-1，2，4-三唑-4-基)甲基〕喹啉半水合物；mp.87.8℃(化合物35-a)。
实例15-a
将2.3份6-(1-氯乙基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐、 24份乙腈、7.7份二甲亚砜和3.8份1H-咪唑的混合物在60-70℃搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，按实例12-a所述类似方法提取并进一步纯化，得1.2份(53.5％)3，4-二氢-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2(1H)-喹啉酮；mp.184.8℃(化合物12-a)。
实例16-a
将15份α-苯基-6-喹啉甲醇、21份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕和135份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌12小时。蒸发至干，残留物在140份乙醚和200份水的混合物中室温下搅拌20分钟。将混合物过滤，用三氯甲烷和水提取滤液。将分出的有机相干燥、过滤并蒸发。残留物用硅胶柱纯化，先用CH2Cl2/CH3OH(98∶2体积比)洗脱，再用乙酸乙酯/环己烷(70∶30体积比)洗脱。收集纯级分，蒸去洗脱剂。将残留物在8份丙酮-乙醇中于0℃转变成硫酸盐。将该盐滤出并用异丙醇和甲醇的混合物结晶。将产物滤出并干燥，得1.33份(5.1％)6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕喹啉硫酸盐(1∶1)一水合物；mp.135℃(化合物23-a)。
实例17-a
将7份N-〔4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基〕-3-氧代丁酰胺滴加到73.6份浓硫酸中(放热反应，温度升到90℃)。加完以后，混合物在70℃搅拌1小时。将反应混合物倒入碎冰中，全部物料用氨水中和至pH9。滤出沉淀的产物，溶于水中。用二氯甲烷提取，将水层浓缩。滤出结晶的产物，用丙酮洗涤，在100℃真空干燥，得2.25份(34.8％)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮；mp.266.0℃(化合物1-a)。
实例18-a
往搅拌并加热(100℃)的10份4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺在50份多磷酸中的溶液中加入15份3-氧代丁酸乙酯。全部物料在140℃搅拌4小时。将100份水加到混合物中，全部物料用碳酸钾中和。用乙酸乙酯和甲醇混合物提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。该浓缩物用丙酮和甲醇混合物结晶。滤出产物并干燥，得2份(14.4％)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-4(1H)喹啉酮；mp.245.5℃(分解)(化合物77-a)。
实例19-a
往搅拌的10.5份N-〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕-3-苯基-2-丙烯酰胺在110份氯苯中的溶液中加入18.5份氯化铝。反应混合物在120℃搅拌3小时。冷至室温后，用乙酸乙酯提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 90∶10体积比)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物从丙酮和甲醇混合物中结晶。将产物滤出并干燥，得1.3份(15.4％)6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2(1H)-喹啉酮；mp.226.9℃(化合物2-a)。
实例20-a
在氮气氛中和室温下，往2份钠在24份正丙醇中的搅拌溶液里加入5.2份2-氯-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-甲基喹啉在16份正丙醇中的溶液。在回流温度搅拌2小时后。蒸发该混合物。残留物溶于碳酸钾溶液中，用乙酸乙酯提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 98∶2体积比)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物从丙酮中结晶。将产物滤出并干燥，得1.8份(31.9％)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-甲基-2-丙氧基喹啉；mp.137.9℃(化合物25-a)。
实例21-a
将13份6-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮在55份磷酰氯中的溶液在室温搅拌1小时。蒸发后，残留物用柱层析(硅胶；CHCl3/H3OH 95∶5体积比)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物从乙腈和异丙醚混合物中结晶。滤出产物并干燥，得1.75份(12.5％)2-氯-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-甲基喹啉；mp.120.6℃(化合物24-a)。
表5-a至8-a中所列的所有其它化合物都是通过实例12-a至21-a中所述的类似方法制备的，实际的制备方法标在第二栏(实例号)中。表5-a
化合物号 实例号 R X1＝X2 Y p R1 R2 R3 mp./盐
1-a2-a3-a4-a5-a6-a7-a8-a9-a10-a11-a12-a13-a14-a 17-a19-a17-a17-a17-a17-a17-a19-a19-a19-a19-a19-a14-a19-a HHHHHHHHHHHHHH -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--N＝CH--CH＝CH- H-C6H5-C6H5-4-F-C6H4-4-Cl-C6H4-3-Cl-C6H4-3-F-C6H4-i-C3H7-4-Cl-C6H4-3-Cl-C6H4-3-F-C6H4-4-F-C6H4-H-H- 66666666666666 H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- -CH3-H-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-H-H-H-H-H-H-H 266.0226.9209.3215.6137.6/0.5H2O164.3/0.5H2O192.9165.7180.1212.2210.6253.7＞300/H2O229.6
在以前和以后的表中， p表示1H-唑-1-基甲基部分在喹啉环上的位置。表6-a
 化合物号  实例号  R -X1＝X2- Y  p  R4 R5 R6  mp./盐
 15-a16-a17-a18-a19-a20-a21-a22-a23-a24-a25-a26-a27-a28-a  15-a15-a15-a15-a15-a15-a15-a15-a15-a16-a----  HHHHHHHHHHHHHH -CH＝N--CH＝CH--N＝CH--N＝CH--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--N＝CH--CH＝CH--CH＝CH--N＝CH--CH＝N--CH＝CH- C6H5-C6H5-C6H5-3-Cl-C6H4-3-Cl-C6H4-3-Cl-C6H4--CH3-CH3-CH3c-C3H5-i.C3H7-i.C3H7-i.C3H7-3-Cl-C6H4-  66666666666666 H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-CH3- H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-CH3-  220.1223.9187.8170.6/HNO3110.1/HNO3189.5184.8172.3220.3168.7----
表7-a
 化合物号  实例号 R -X1＝X2- Y  p  R7  R8  R9  mp./盐
 29-a30-a31-a32-a33-a34-a35-a36-a37-a38-a39-a40-a41-a  13-a13-a13-a13-a16-a21-a20-a12-a20-a20-a21-a20-a14-a HHHHHHHHHHHHH -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH- -H-H-H--HC6H5--H-HC6H5--H-H-H-H3-Cl-C6H4-  6875666766666 HHHHHCl-C3H7-O-Hi-C3H7-O-CH3-O-CH3-CH3-H  HHHHHHHHHHHHH HHHHHCH3-CH3-HCH3-CH3-Cl-CH3O-H 254.6/2HCl167.8/(COOH)2163.8/2(COOH)2216.4/0.5(COOH)279.8/H2SO4/H2O120.6137.9110.7111.1142.6103.7116.9120.7
 化合物号  实例号  R -X1＝X2- Y  p  R7  R8  R9  mp./盐
 42-a43-a44-a45-a46-a47-a48-a49-a50-a51-a52-a53-a54-a55-a56-a57-a58-a59-a60-a61-a62-a63-a64-a65-a66-a67-a68-a69-a70-a71-a  14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a16a16-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a14-a-  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCH3HH -CH＝CH--N＝CH--CH＝N--N＝CH--CH＝N--CH＝CH--CH＝N--CH＝CH--N＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--N＝CH--CH＝N--CH＝N--N＝CH--CH＝N--CH＝N--N＝CH--N＝CH--CH＝N--CH＝CH--CH＝N--CH＝CH--CH＝N--CH＝CH- 3-F-C6H4-C6H5-C6H5-4-Cl-C6H4-3-Cl-C6H4-3-CH3-C6H4-4-Cl-C6H4-3-CH3O-C6H4-3-Cl-C6H4-3，4-F2-C6H3-3，4-(CH3)2-C6H3-3，4-(CH3)2-C6H3-lH-咪唑-1-基2-噻吩基3-CF3-C6H4-4-CH3-C6H4-3-F-C6H4-3，4-F2-C6H3-4-F-C6H4-3-CH3-C6H4-4-CH3-C6H4-4-OCH3-C6H4-3-OCH3-C6H4-3，4-F2-C6H3-3-CF3-C6H4-c.C6H11-3-OCH3-C6H4-C6H5-3-CH3-C6H4-c-C3H5-  666666666666666666666666666666  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH  98.9173.2115.0/H2O/HCl87.8/0.5H2O120.7124.7201.8/HCl/0.5H2O121.3161.1108.5122.1127.5193.8/*124.7133.9133.9/*165.0104.2135.1/*118.0164.5/*151.1/*142.0149.5142.9285.0/2HCl150.0/*52.6/0.5H2O117.9-
*＝(COOH)2
 化合物号 实例号  R -X1＝X2-     Y  p  R7  R8  R9  mp./盐
 72-a73-a74-a75-a76-a  -----  HHHHH -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝CH- CH3-C≡C-CH3-CH＝CH-3-吡啶基3，4C12-C6H3-3，4C12-C6H3-  66666  HHHHH  HHHHH  HHHHH  -----
表8-a
Figure C8910892500791
化合物号  实例号  R -X1＝X2- Y  p R10 R11 R12 mp./盐
77-a 18-a  H -CH＝CH- -H  6  H -CH3  -H-  245.5(分解)
C-a)药理学实例
本发明化合物的有用的药理学性质例如可通过下述实验来阐明。
实例22-a
外源性全反视黄酸的代谢试验
给重200～210g的Wistar雄性大鼠口服载体PEG200或40mg/kg的式(I-a)化合物。1小时后，用乙醚将大鼠麻醉并颈静脉内注射含20μg全反视黄酸的0.50ml盐溶液。注射后两小时，将大鼠断头杀死，借助于肝素收集血液。将血样离心(1000g，15分)，回收血浆，以测定血浆中的全反视黄酸的量。该样品用带350nm紫外检测器的HPLC进行分析，用峰面积积分法和外标法进行定量。在所用的条件下，用载体预处理的动物中视黄酸的血浆浓度测不出来(＜0.5ng/ml)，而按40mg/kg量给化合物2-a，3-a，4-a，5-a，6-a，7-a，8-a，9-a，10-a，11-a，12-a，15-a，16-a，20-a，21-a，24-a，33-a，41-a，42-a，55-a和67-a后，可使全反视黄酸从血浆中的回收增加到至少10ng/ml。
实例23-a
内源性全反视黄酸的代谢试验
给重200～210g的Wistar雄性大鼠口服载体PEG200或40mg/kg的式(I-a)化合物。给药2小时后，将大鼠断头杀死并借助于肝素收集血液。将血样离心(1000g，15分)，回收血浆，以测定血浆中全反视黄酸的量。该样品用带350nm紫外检测器的HPLC进行分析，用峰面积积分法和外标法进行定量。在所用的条件下，用载体预处理的动物中视黄酸的血浆浓度测不出来(＜0.5ng/ml)，而化合物2-a，3-a，4-a，7-a，8-a，11-a，12-a，16-a，19-a，20-a，24-a，33-a，41-a，42-a，46-a，48-a，49-a，51-a，55-a，56-a，59-a，60-a，66-a，67-a68-a，69-a和70-a使全反视黄酸从血浆中的回收增加到至少1ng/ml。
A-b)在合成式(I-b)喹唑啉衍生物中中间体的制备
实例1-b
往剧烈搅拌的45份三氯化铝中滴加7.05份N，N-二甲基甲酰胺。在70℃搅拌5分钟后，往其中加入5份苯甲酰氯，并滴加4.7份3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮。继续在70℃搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，往其中加入63.5份HCl。滤出沉淀，从2-甲氧基乙醇中重结晶，得6.5份(76.4％)6-苯甲酰基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；mp.264.8℃(中间体1-b)。
用类似方法还制得表1-b中所列的中间体。表1-b
Figure C8910892500811
中间体号     R  X 物理数据(mp.℃)
    2-b3-b4-b5-b6-b7-b  (3-吡啶基)3-ClC6H4i.C3H7CH3c.C3H5C6H5  OOOOOS  256.4/HCl＞260(分解)291.0240.1269.3264.7
实例2-b
α)将14.7份5-氯-2-硝基苯甲醛、13.3份三甲氧基甲烷、0.15份4-甲基苯磺酸和64份异丙醇的混合物在回流温度搅拌到完全反应。冷却后，往其中加入Na2CO3，继续搅拌5分钟。将反应混合物过滤，蒸发滤液，得18.3份(99.7％)4-氯-2-(二甲氧基甲基)-1-硝基苯(中间体8-b)。
β)往9.55份苯乙腈在90份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液中加入7.6份氢化钠矿物油分散体(50％)。搅拌混合物，直至停止逸出氢气。然后往其中加入1.28份2-(2-甲氧基乙氧基)-N，N-双〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕乙胺，并滴加18.3份中间体8-b(即4-氯-2-(二甲氧基甲基)-1-硝基苯)在27份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。将全部物料在室温搅拌一会儿，然后倒入冰水中。中和以后，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，得28.1份(100％)3-(二甲氧基甲基)-4-硝基-α-苯基苯乙腈(中间体9-b)。
γ)将26.7份中间体9-b(即3-(二甲氧基甲基)-4-硝基-α-苯基苯乙腈)、12.3份碳酸钾和360份N，N甲基乙酰胺的混合物在室温搅拌，同时鼓入空气。将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷提取。将提取液干燥、过滤并蒸发，残留物用柱层析(硅胶；CHCl3/己烷80∶20)纯化。蒸发所需级份中的洗脱剂，得18.1份(67.3％)〔3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基〕苯基甲酮(中间体10-b)。
δ)将19份中间体10-b(即〔3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基〕苯基甲酮)、40份5N HCl水溶液和120份三氯甲烷的混合物在室温搅拌过夜，并在回流温度搅拌4小时。冷却后，分出有机层，用NH3·H2O水溶液碱化，用水洗涤干燥、过滤并蒸发。残留物从异丙醚和乙酸乙酯的混合物中结晶。滤出产物，依次用异丙醚和乙酸乙酯的混合物以及异丙醚洗涤，在50℃真空干燥，得7.61份(49.0％)5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛；mp.96.7℃(中间体11-b)。
ε)将19份中间体11-b(即5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛)、6.18份-盐酸羟胺、474份乙醇和7.76份碳酸氢钠的混合物回流14小时。将反应混合物过滤，蒸发滤液。残留的油状物在水中搅拌。滤出固体，用乙酸乙酯和己烷混合物重结晶。滤出产物，依次用乙酸乙酯和己烷混合物以及异丙醚洗涤，在60℃真空干燥，得16.6份(82.4％)(E＋Z)-5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛；肟；mp.135.0℃(中间体12-b)。
ζ)将17.5份中间体12-b(即(E＋Z)-5-苯甲酰基-2-硝基苯甲醛，肟)和162份乙酸酐的混合物回流48小时。蒸发反应混合物，残留物溶于水中。用NaHCO3碱化后，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，残留物用柱层析(硅胶；CHCl3/己烷80∶20)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物与乙酸乙酯共蒸发。产物依次从乙酸乙酯和异丙醚混合物以及乙酸乙酯中结晶。滤出产物，用乙酸乙酯和异丙醚混合物洗涤，在50℃真空干燥，得5.30份(32.4％)5-苯甲酰基-2-硝基苯基氰；mp.121.8℃(中间体13-b)。
η)将8.9份中间体13-b(即5-苯甲酰基-2-硝基-苯基氰)、166份硫酸和10份水的溶液在90℃加热1.75小时。将反应混合物倒入冰水中。滤出沉淀，从甲醇中重结晶。滤出产物，用甲醇和异丙醚洗涤，在60-70℃真空干燥，得5.23份(54.8％)5-苯甲酰基-2-硝基苯甲酰胺；mp.244.3℃(中间体14-b)。
θ)将7.76份中间体14-b(即5-苯甲酰基-2-硝基苯甲酰胺)、2份噻吩甲醇溶液(4％)和198份甲醇的混合物用2份10％钯/炭催化剂在50℃和常压下氢化过夜。滤出催化剂，用四氢呋喃洗涤。将滤液合并、蒸发，残留物与甲苯共蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CHCl3/CH3OH/CH3OH(NH3)90∶5∶5)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物溶于甲醇。将溶液浓缩，滤出产物，用甲醇和异丙醚洗涤，在60℃真空干燥，得2.84份(41.0％)2-氨基-5-苯甲酰基苯甲酰胺；mp.225.2℃(中间体15-b)。
ι)将5份中间体15-b(即2-氨基-5-苯甲酰基苯甲酰胺)、5.53份三甲氧基甲烷和61份甲酸的混合物回流4-5小时。将反应混合物蒸发，残留物溶于水中。用NH3·H2O(水溶液)碱化后，用CHCl3、CH3OH和CH3OH(NH3)(90∶5∶5)混合物提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，残留物从乙腈中结晶。滤出固体，用柱层析(硅胶；CHCl3/CH3OH95∶5)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物在乙酸乙酯中搅拌。滤出产物，用乙酸乙酯和异丙醚洗涤，在70℃真空干燥，得0.53份(10.1％)产物mp.215.5℃。蒸发母液，残留物按类似上述的方法处理，另外得到0.69份(13.2％)产物；mp.214.3℃。总产量1.22份(23.3％)6-苯甲酰基-4(3H)-喹唑啉酮(中间体16-b)。
实例3-b
α)往22.8份氢氧化钾、39.2份吡啶和89份四氢呋喃的溶液中加入11.7份苯乙腈和16.7份2-硝基苯甲酸。室温搅拌2小时后，反应混合物用200份水稀释，同时用冰冷却。全部物料用HCl酸化，分出四氢呋喃层。往其中加入183份异丙醚，将混合物搅拌过夜。将沉淀滤出并干燥，得12.7份(47.7％)产物。蒸发滤液另外得到17份(63.8％)产物。总产量29.7份(100％)3-(氰基苯基亚甲基)-6-(羟亚氨基)-1，4-环己二烯-1-甲酸mp.230.7℃(中间体17-b)。
β)往16.2份氢氧化钾、150份水和5.72份中间体17-b(即3-(氰基苯基亚甲基)-6-(羟亚氨基)-1，4-环己二烯-1-甲酸)的溶液中加入16.25份过氧化氢在16份水中的溶液。室温搅拌1小时后，反应混合物用HCl酸化，同时用冰冷却。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物从甲苯中重结晶，得3.7份(63.5％)5-苯甲酰基-2-硝基苯甲酸；mp.168.6℃(中间体18-b)。
γ)往8.5份中间体18-b(即5-苯甲酰基-2-硝基苯甲酸)在66.5份二氯甲烷中的溶液中加入5.3份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕。在室温搅拌1小时后，往其中加入9.8份苯甲胺。继续在室温搅拌8小时。反应混合物用100份水稀释，并用HCl酸化。分出有机层，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CHCl3/CH3OH98∶2；CH3COOC2H5/C6H5CH3 10∶90)纯化两次。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物从甲苯中结晶，得8.1份(72.5％)5-苯甲酰基-2-硝基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；mp.167.4℃(中间体19-b)。
δ)将6份中间体18-b(即5-苯甲酰基-2-硝基苯甲酸)、5.24份亚硫酰氯和89.4份三氯甲烷的混合物在回流温度搅拌1小时。该反应混合物直接用于下一步合成。产量：6.37份(100％)5-苯甲酰基-2-硝基苯甲酰氯(中间体20-b)。
ε)在0℃往23.17份中间体20-b(即5-苯甲酰基-2-硝基苯甲酰氯)在178份四氢呋喃中的溶液中鼓入甲胺15分钟，再在室温鼓入30分钟。蒸发反应混合物，残留物与1N HCl一起搅拌1小时。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CHCl3/CH3OH 98∶2)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物从甲苯中结晶，得7份(30.8％)5-苯甲酰基-N-甲基-2-硝基苯甲酰胺；mp.137.6℃(中间体21-b)。
ζ)将6.5份中间体21-b(即5-苯甲酰基-N-甲基-2-硝基苯甲酰胺)、2份噻吩的甲醇溶液(4％)和97份2-甲氧基乙醇的混合物在50℃和常压下用2份10％钯/炭催化剂氢化。当计算量的氢气被吸收以后，滤出催化剂，蒸发滤液。残留物用异丙醇重结晶，得到4.64份(79.3％)2-氨基-5-苯甲酰基-N-甲基苯甲酰胺；mp.140.5℃(中间体22-b)。
η)将5.3份中间体22-b(即2-氨基-5-苯甲酰基-N-甲基苯甲酰胺)、4份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕、107份四氢呋喃和催化量的氢化钠组成的溶液在回流温度搅拌17小时。将沉淀滤出并真空干燥，得到3.5份(59.5％)产物。蒸发滤液，残留物用水和乙酸乙酯洗涤并干燥，得到另外1.5份(25.5％)产物。总产量：5.0份(85.0％)6-苯甲酰基-3-甲基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮；mp.250.6℃(中间体23-b)。
用类似方法还制得：
6-苯甲酰基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮；mp.＞300℃(中间体24-b)；
6-苯甲酰基-3-(苯基甲基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮；mp.237.9℃(中间体25-b)；和
6-苯甲酰基-2，3-二氢-3-(苯基甲基)-2-硫代-4(1H)-喹唑啉酮；mp.255.1℃(中间体26-b)。
实例4-b
往4.35份中间体2-b(即3，4-二氢-6-(3-吡啶基羰基)-2(1H)-喹唑啉酮-盐酸盐)、63.2份甲醇、1.2份氧化钠和15份水的混合物中分批加入0.6份硼氢化钠。在室温搅拌2小时后，往其中加入2.1份乙酸在25份水中的混合物。滤出沉淀，用水、异丙醇和乙醚洗涤，干燥，得3.7份(96.6％)3，4-二氢-6-〔羟基(3-吡啶基)甲基〕-2(1H)-喹唑啉酮；mp.272.0℃(中间体27-b)。
按类似方法还制得表2-b和表3-b中所列的中间体。表2-b
中间体号    R  X     物理数据(mp.℃)
 28-b29-b30-b31-b32-b33-b  C6H53-ClC6H4i.C3H7CH3C6H5c.C3H5  OOOOSO     214.3266.4274.9275.5239.7225
表3-b
Figure C8910892500881
中间体号    R  X   物理数据(mp.℃)
 34-b35-b36-b37-b  CH2-C6H5CH2-C6H5HCH3  OSOO     191.8178.1-261.0
用类似方法还制得：
6-(羟苯基甲基)-4(3H)-喹唑啉酮；mp.204.8℃(中间体38-b)。
实例5-b
将3份中间体27-b(即3，4-二氢-6-〔羟基(3-吡啶基)甲基〕-2(1H)-喹唑啉酮)和40.5份亚硫酰氯的混合物在室温搅拌10分钟，再在回流温度搅拌15分钟。蒸发反应混合物，残留物与甲苯共蒸发。残留物在60℃真空干燥24小时，得3.1份(99.9％)6-〔氯(3-吡啶基)甲基〕-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮-盐酸盐(中间体39-b)。
用类似方法还制得表4-b和5-b中所列的中间体。表4-b
Figure C8910892500891
中间体号    R  物理数据
 40-b41-b42-b43-b  C6H5i.C3H7CH33-ClC6H4  -HClHCl-
表5-b
Figure C8910892500892
中间体号     R  X 物理数据
 44-b45-b46-b47-b  CH2-C6H5HCH2-C6H5CH3  SOOO  ----
实例6-b
将4份中间体38-b(即6-(羟苯基甲基)-4(3H)-喹唑啉酮)和67.7份氢溴酸在乙酸中的30％溶液的混合物在室温搅拌24小时。蒸发反应混合物，残留物与甲苯共蒸发，得6.5份(100％)6-(溴苯基甲基)-4(3H)-喹唑啉酮-氢溴酸盐(中间体48-b)。
按类似方法还制得：
6-(溴苯基甲基)-3-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(中间体49-b)。
6-(溴苯基甲基)-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉硫酮(中间体50-b)。
实例7-b
α)往7.5份4-氨基-3-硝基-α-苯基苯甲醇、0.1份氢化钠在矿物油中50％分散体和90份四氢呋喃的搅拌溶液中加入6.4份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕。在回流温度搅拌1小时后，蒸发反应混合物。残留物用柱层析(硅胶；CHCl3/CH3OH 93∶7)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物从甲苯中结晶。产物在80℃干燥2小时，得6.33份(71％)4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯胺(中间体51-b)。
β)在搅拌下，往200ml冷却(0-5℃)的5N HCl中加入19.3份中间体51-b(即4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯胺。当变成均相溶液时，在0～5℃下往其中滴加4.75份亚硝酸钠在40份水中的溶液。再在0～5℃继续搅拌半小时，然后将该混合物滴加到冷却(0～5℃)的5.8份氰化铜(I)、6.42份氰化钠和127.1份Na2CO3水溶液在700份水和298份三氯甲烷混合物中的溶液中。全部物料放置过夜，升至室温，然后往其中加入NH3·H2O水溶液和447份三氯甲烷。在50℃加热15分钟，然后冷却，分出有机层，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CHCl3/CH3OH(NH3)97.5∶2.5；CHCl3/CH3OH 97.5∶2.5)纯化两次。蒸发所需级分中的洗脱剂，得14.6份(73.2％)4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯基氰(中间体52-b)。
γ)将6份中间体52-b(即4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯基氰)在316份用氨饱和的甲醇中的溶液在室温和常压力用3份阮内镍氢化。当吸收了计算量的氢以后，滤出催化剂，蒸发滤液。残留物与甲醇和甲苯的混合物共蒸发，得4.8份(82.9％)2-氨基-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯甲酰胺(中间体53～b)。
实例8-b
α)将25份5-氯-2-硝基苯甲醇、13.3份3，4-二氢-2H-吡喃、0.28份二氯甲烷和300份4-甲基苯磺酸的混合物搅拌，在回流温度搅拌2小时。冷却后，往其中加入Na2CO3，将全部物料搅拌10分钟。过滤反应混合物，蒸发滤液。残留物与甲苯共蒸发，并用柱层析(硅胶；CHCl3)进一步纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物与甲苯共蒸发，得36份(99.6％)2-〔(5-氯-2-硝基苯基)甲氧基〕四氢-2H-吡喃(中间体54-b)。
β)往7.13份氢化钠在矿物油中的50％分散体和94份N，N-二甲基乙酰胺的混合物中滴加9.1份苯乙腈在18.8份N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。停止逸出氢气时，往其中加入1.28份三-2，2，2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺和20.2份中间体54-b(即2-〔(5-氯-2-硝基苯基)甲氧基〕-四氢-2H-吡喃)在28.2份N，N-甲基乙酰胺中的溶液。15分钟后，将反应混合物倒入冰水中，将全部物料进行中和。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥、过滤并蒸发，得26.2份(100％)4-硝基-α-苯基-3-〔〔(四氢-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯乙腈(中间体55-b)。
γ)将26.2份中间体55-b(即4-硝基-α-苯基-3-〔〔(四氢-2H-吡喃-2-基)氨〕甲基〕苯乙腈)、10.2份碳酸钾和376份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在室温下搅拌，同时鼓入空气。将反应混合物倒入水中，用异丙醚提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，得25份(98.6％)〔4-硝基-3-〔〔(四氢-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕苯基甲酮(中间体56-b)。
δ)将20份中间体56-b(即〔4-硝基-3-〔〔(四氢-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕苯基甲酮)、2份噻吩在甲醇中4％的溶液和395份甲醇的混合物在常压和室温下用2份10％钯/炭催化剂氢化过夜。加入四氢呋喃以溶解沉淀的反应产物。滤出催化剂，蒸发滤液。残留物从甲醇中重结晶。滤出产物，用甲醇和异丙醚洗涤并在60℃真空干燥，得14.93份(82.0％)(4-氨基-3-〔〔(四氢-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕苯基甲酮；mp.164.0℃(中间体57-b)。
ε)往搅拌和冷却(10℃)的13.7份中间体57-b(即〔4-氨基-3-〔〔(四氢-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕苯基甲酮)在147份吡啶中的溶液中滴加7.14份氯甲酸乙酯。在10℃搅拌1小时后，将反应混合物倒入700份水中。用二氯甲烷提取产物，提取液用水洗涤三次，干燥、过滤并蒸发。残留物与乙醇共蒸发三次，然后从乙醇中结晶。滤出产物，用乙醇和异丙醚洗涤。在60℃真空干燥，得14.05份(83.5％)〔4-苯甲酰基-2-〔〔(四氢-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯；mp.115.9℃(中间体58-b)。
ζ)往2份中间体58-b(即〔4-苯甲酰基-2-〔〔(四氢-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯)、11.9份乙醇和22.3份四氢呋喃所成的溶液中加入0.2份硼氢化钠。混合物在室温下搅拌1小时，然后在40-50℃搅拌直到反应完全。蒸发溶剂，残留物溶于水中。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物与甲苯共蒸发并直接用于下一步反应。产量：2份(100％)〔4-(羟苯基甲基)-2-〔〔(四氢-3H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯(中间体59-b)。
η)往2份中间体59-b(即〔4-(羟苯基甲基)-2-〔〔(四氢-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯)在33.3份二氯甲烷中的搅拌溶液中滴加1.8份1，1′-羰基-二〔1H-咪唑〕在20份二氯甲烷中的溶液。在回流温度搅拌3天后，将反应混合物冷却，用水洗涤二次。将有机层干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CHCl3/C2H5OH 98∶2)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物结晶出来。滤出结晶产物，在己烷中搅拌，真空干燥，得0.67份(41.1％)〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-〔〔(四氢-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯；mp.132.2℃(中间体60-b)。
θ)将10.5份中间体60-b(即〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-〔〔(四氢-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯)、5.5份4-甲基苯磺酸和198份乙醇所成的溶液在室温搅拌一个周末，并在50-60℃进行短时间的搅拌。冷却后，往其中加入乙醇和碳酸钠。将全部物料搅拌15分钟，然后过滤。将滤液蒸发，残留物在二氯甲烷和水之间分配。分出有机层，水层用二氯甲烷再提取。将二氯甲烷层合并、干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CHCl3/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物与甲苯共蒸发。滤出结晶产物，在异丙醚中搅拌，真空干燥，得4.65份(46.0％)〔2-(羟甲基)-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯；mp.143.1℃(中间体61-b)。
ι)往5.9份中间体61-b(即〔2-(羟甲基)-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯在798份二氯甲烷中的溶液中加入21.5份二氧化锰(IV)和催化量的KMnO4。在室温搅拌18小时后，用硅藻土过滤反应混合物，蒸发滤液。残留物与甲苯共蒸发，并用柱层析(硅胶；CHCl3/CH3OH 95∶5)进一步纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物溶于乙酸乙酯。将溶液浓缩，令其结晶。滤出结晶产物，在异丙醚中搅拌，真空干燥，得2.85份(48.8％)〔2-甲酰基-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯；mp.107.0℃(中间体62-b)。
κ)将2份中间体62-b(即〔2-甲酰基-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯)在32.4份正丁醇中的溶液加到该残留物中。将全部物料在室温搅拌过夜，同时用甲胺饱和。蒸去溶剂，残留物与甲苯共蒸发，得1.7份(82.3％)〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-〔(甲基亚氨基)甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯(中间体63-b)。
实例9-b
将68份中间体10-b(即〔3-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基〕苯基甲酮)、4份噻吩在甲醇中的4％溶液、20份氧化钙和474份甲醇的混合物在室温和常压下用6份10％钯/炭催化剂氢化24小时。滤出催化剂，蒸发滤液。残留物与甲苯共蒸发，得59.1份(96.8％)〔4-氨基-3-(二甲氧基甲基)苯基〕苯基甲酮(中间体64-b)。
β)往22.1份中间体64-b(即〔4-氨基-3-(二甲氧基甲基)苯基〕苯基甲酮)在147份吡啶中的搅拌并冷却(10℃)的溶液中滴加12.1份乙酰氯。在10℃搅拌0.5小时后，再在室温搅拌过夜，将反应混合物倒入水中。用异丙醚和二氯甲烷提取产物。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。残留物溶于二氯甲烷。溶液依次用0.1N HCl、氨和水洗涤，然后干燥过滤并蒸发。得27.5份(100％)N-〔4-苯甲酰基-2-(二甲氧基甲基)苯基〕乙酰胺(中间体65-b)。
γ)往25.6份中间体65-b(即N-〔4-苯甲酰基-2-(二甲氧基甲基)苯基〕乙酰胺)在119份甲醇中的搅拌溶液中分批加入10.72份硼氢化钠。在60℃搅拌一会，在室温搅拌一个周末。蒸发反应混合物，残留物溶于水。用二氯甲烷提取产物两次。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH3COOC2H5/己烷50∶50→60∶40)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，得13.1份(50.8％)N-〔2-(二甲氧基甲基)-4-(羟苯基甲基)苯基〕乙酰胺(中间体66-b)。
δ)往13.1份中间体66-b(即N-〔2-(二甲氧基甲基)-4-(羟苯基甲基)苯基〕乙酰胺)在200份二氯甲烷中的回流溶液中滴加7.07份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕在106.4份二氯甲烷中的溶液。回流3.5小时后，在室温下搅拌过夜。反应混合物用水洗两次，干燥、过滤并蒸发，得16.6份(100％)N-〔2-(二甲氧基甲基)-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕乙酰胺(中间体67-b)。
ε)将2.5份中间体67-b(即N-〔2-(二甲氧基甲基)-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基乙酰胺)、52.5份乙酸和10份水所成溶液在回流温度搅拌0.5小时。将反应混合物蒸发，残留物与甲苯共蒸发，得2.2份(100％)N-〔2-甲酰基-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕乙酰胺(中间体68-b)。
实例10-b
将13份N-〔6-(溴甲基)-4-羟基-2-喹唑啉基〕-2，2-二甲基丙酰胺、15.5份1H-咪唑和80份乙腈所成的溶液在回流温度搅拌4小时。蒸发反应混合物，用乙酸乙酯提取残留物、用碳酸氢钠水溶液洗涤提取液，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 98∶2)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，得4.3份(34.7％)N-〔4-羟基-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-喹唑啉基〕-2，2-二甲基丙酰胺(中间体69-b)。
B-b)式(I-b)最终喹唑啉化合物的制备
实例11-b
将3.6份6-(氯苯基甲基)-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮、5.3份1H-咪唑、60份乙腈和27.5份二甲亚砜的混合物在回流温度搅拌4小时。浓缩后，残留物用水洗涤两次，溶于三氯甲烷和甲醇的混合物中(90∶10体积)，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；三氯甲烷和甲醇混合物，用氨饱和，(95∶5体积))纯化。收集纯级分，蒸去洗脱剂。残留物用45份乙酸乙酯和几滴水结晶。滤出产物，用乙酸乙酯和异丙醚洗涤，干燥，得2.3份(58.1％)3，4-二氢-6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2(1H)-喹唑啉酮；mp.222.5℃(化合物16-b)。
实例12-b
将5.8份6-(氯苯基甲基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮、10份1H-1，2，4-三唑和158份乙腈的混合物在室温搅拌1小时，在回流温度搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物用水洗涤。滤出沉淀，将其柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 90∶10)纯化。蒸发第一级分中的洗脱剂，残留物用乙酸乙酯洗涤并干燥，得2.2份(34.1％)6-〔苯基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基〕-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮；mp.280.9℃(化合物40-b)。
实例13-b
在氮气氛下，往2.5份1H-1，2，4-三唑在70份1，4-二噁烷中的搅拌并冷却(15℃)的溶液中滴加1份亚硫酰氯。在20℃搅拌10分钟后，在20-25℃下往此混合物中分批加入2份6-(环丙基羟甲基)-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮在80份1，4-二噁烷中的溶液。在室温搅拌过夜后，滤出沉淀的产物，用1，4-二噁烷洗涤，用柱层析(硅胶；二氯甲烷、甲醇和用氨饱和的甲醇(90∶5∶5体积比)的混合物为洗脱剂)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物进一步纯化，先用HPLC柱层析(硅胶；二氯甲烷和甲醇96∶4和97.5∶2.5体积比混合物为洗脱剂)，然后用(RP18)柱层析(用水和甲醇80∶20混合物(体积比)为洗脱剂)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物在异丙醚中搅拌。滤出产物，用异丙醚洗涤，在60℃真空干燥，得0.04份(1.7％)6-〔环丙基(1H-1，2，4-三唑-1-基)-甲基〕-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；mp.184.4℃(化合物25-b)。
实例14-b
将13份N-〔6-(溴甲基)-4-羟基-2-喹唑啉基〕-2，2-二甲基丙酰胺和15.5份1H-咪唑在80份乙腈中的溶液在回流温度搅拌4小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯提取浓缩物，将提取液用稀碳酸氢钠溶液洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(98∶2体积比)混合物为洗脱剂)。收集纯级份，蒸发洗脱液。将6.5份残留物在75份3N盐酸中的溶液在回流温度搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，残留物溶在40％碳酸钾溶液中。用CH2Cl2和乙醇的混合物提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2、甲醇和氨水的混合物(90∶10∶0.1体积比)为洗脱液)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物在乙醇中转变为盐酸盐。将该盐滤出并从甲醇中结晶。滤出产品并干燥，得2.3份(23.8％)2-氨基-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-喹唑啉酚二盐酸盐；mp.＞300℃(化合物36-b)。
实例15-b
往1.7份〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-〔(甲基氨基)甲基〕苯基〕氨基甲酸乙酯和31.6份乙醇的搅拌混合物中加入1份硼氢化钠(分批)和55.3份甲醇。在40-50℃搅拌7小时后，将反应混合物蒸发。残留物溶于水中(往其中加入0.29份乙酸)，全部物料用NH3·H2O碱化。用二氯甲烷提取产物，将产物干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CHCl3/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物从乙酸乙酯中结晶，得0.3份(20.1％)3，4-二氢-6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-3-甲基-2(1H)-喹唑啉酮；mp.173.8℃(化合物23-b)。
实例16-b
将2.2份N-(2-甲酰基-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯基〕乙酰胺和40份甲醇所成的溶液(用氨饱和)室温搅拌1小时。蒸发后，加入二氯甲烷。将溶液过滤，蒸发滤液，残留物用柱层析纯化(硅胶；先用二氯甲烷和甲醇(97∶3体积比)混合物、然后用二氯甲烷和甲醇(94∶6体积比)混合物为洗脱剂)。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物用21份乙醚结晶。滤出产物并干燥，得0.3份(14.7％)6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-２-甲基喹唑啉；mp.129.6℃(化合物32-b)。
实例17-b
往4.6份2-氨基-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯甲酰胺在90份四氢呋喃中搅拌的溶液中加入3.52份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕。混合物先在室温搅拌过夜，然后在回流温度搅拌48小时。将溶液减压浓缩。用水处理浓缩物。用二氯甲烷提取产物。在二氯甲烷层中沉淀出白色产物。将产物滤出并从热乙腈中结晶。滤出产物，用乙腈和异丙醚洗涤，在60-70℃真空干燥，得1.77份(35.4％)7-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮；mp.287.2℃(化合物29-b)。
实例18-b
将4.2份2-氨基-4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕苯甲酰胺、97份三甲氧基甲烷和1.3份甲酸的混合物在回流温度搅拌5小时，再在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物溶于甲醇。该溶液用氨性甲醇碱化，然后蒸发。残留物用柱层析纯化两次(硅胶；CHCl3/CH3OH95∶5；CHCl3/CH3OH 90∶10)。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物用乙腈结晶。滤出产物，用异丙醚洗涤并干燥，得1份(23.6％)7-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-4(3H)-喹唑啉酮；mp.205.0℃(化合物47-b)。表6-b
 化合物号 实例号  X1＝X2  Y  p* R13 R14
 1-b2-b3-b4-b5-b6-b7-b8-b9-b10-b11-b12-b  ------------  CH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝C(CH3)C(CH3)＝CH C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-  666666666666 H-H-H-CH3-CH3-CH3-C6H5-C6H5-C6H5-CH3-H-H- CH3-C6H5-CH2-C6H5-CH3-C6H5-CH2-C6H5-CH3-C6H5-CH2-C6H5-H-C6H5-CH2-C6H5-CH2-
 化合物号 实例号  X1＝X2    Y  p*  R13  R14
 13-b14-b15-b ---  CH＝CHCH＝CHCH＝CH C6H5-C6H5-C6H5-  666 F3C-CH3O-Cl-  H-H-H-
*在前面和以后的表中，p表示1H-唑-1-基甲基在喹唑啉部分上的位置。表7-b
Figure C8910892501011
 化合物号 实例号  X1＝X2   Y  p R15 R16  X3  mp.(℃)/碱/盐
 16-b17-b18-b19-b20-b21-b22-b23-b24-b25-b26-b27-b28-b29-b30-b31-b  11-b11-b11-b11-b11-b11-b12-b15-b12-b13-b------  CH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝NCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝NCH＝NCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CHCH＝CH C6H5-3-吡啶基i.C3H7-C6H5-C6H5-CH3-3-Cl-C6H4-C6H5-3-Cl-C6H4-c.C3H5-3，4Cl2-C6H3-c.C3H5-2-噻吩基咪唑基CH3O-C6H4-C6H5-  6666666666666666 H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-C6H5-CH2- H-H-H-H-H-H-H-CH3-H-H-H-H-H-H-H-C3H7-  OOOSSOOOOOOOOOOO  222.5240.7＞260(dec.)/HCl264.3251.7177.0209.3173.8209.2184.4
表8-b
Figure C8910892501021
 化合物号 实例号  X1＝X2    Y  p  R17 mp.(℃)/碱/盐
 32-b33-b  16-b-  CH＝CHCH＝CH  C6H5-C6H5-  66  CH3-H- 129.6
表9-b
Figure C8910892501022
化合物号 实例号  X1＝X2  Y p R18 R19  X3  mp.(℃)/碱/盐
34-b  - CH＝CH C6H5- 6  H- CH3-  O
表10-b
 化合物号  实例号 X1＝X2    Y  p R20 R21 X3  mp.(℃)/碱/盐
 35-b36-b37-b  17-b12-b12-b  CH＝CHN＝CHCH＝CH C6H5-C6H5-C6H5-  766  H-H-H- H-C6H5-CH2-C6H5-CH2-  OOS  287.2219.8257.3
 化合物号  实例号 X1＝X2  Y  p R20  R21  X3  mp.(℃)/碱/盐
38-b39-b40-b41-b42-b43-b44-b 12-b12-b12-b12-b12-b12-b- CH＝CHCH＝NCH＝NN＝CHCH＝CHCH＝CHN＝CH C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-  6666666 H-H-H-H-H-H-H- C6H5-CH2-C6H5-CH2-H-H-CH3-H-H-  OOOOOOO  263.5204.4280.9248.0＞300(dec.)＞300(dec.)
表11-b
 化合物号  实例号  X1＝X2  Y  p  R22  R23  mp.(℃)/碱/盐
 45-b46-b47-b  14-b11-b18-b  CH＝CHCH＝CHCH＝CH  H-C6H5C6H5  667  NH2-H-H-  H-H-H-  ＞300/2HCl208.1205.0
C-b)药理学实例
本发明化合物的有用的药理学性质例如可以用下述实验说明。
实例19-b
外源性全反视黄酸的代谢试验
给重200～210g的Wistar雄性大鼠口服载体PEG200或40mg/kg的式(I-b)化合物。1小时后，用乙醚将大鼠麻醉并颈静脉内注射含20μg全反视黄酸的0.50ml盐溶液。注射后两小时，将大鼠断头杀死，借助于肝素收集血液。将血样离心(1000g，15分)，回收血浆，以测定血浆中的全反视黄酸的量。该样品用带350nm紫外检测器的HPLC进行分析，用峰面积积分法和外标法进行定量。在所用的条件下，用载体预处理的动物中视黄酸的血浆浓度测不出来(＜0.5ng/ml)，而按40mg/kg量给化合物16-b，18-b，19-b，22-b，24-b，42-b和46-b后，可使全反视黄酸从血浆中的回收增加到至少10ng/ml。
实例20-b
内源性全反视黄酸的代谢试验
给重200～210g的Wistar雄性大鼠口服载体PEG200或40mg/kg的式(I-b)化合物。给药2小时后，将大鼠断头杀死，并借助于肝素收集血液。将血样离心(1000g，15分)，回收血浆，以测定血浆中全反视黄酸的量。该样品用带350nm紫外检测器的HPLC进行分析，用峰面积积分法和外标法进行定量。在所用的条件下，用载体预处理的动物中视黄酸的血浆浓度测不出来(＜0.5ng/ml)，而化合物18-b，19-b，20-b，24-b，38-b，42-b，43-b和46-b使从血浆中的全反视黄酸回收增加到至少1ng/ml。
A-c)合成式(I-c)喹喔啉衍生物中中间体的制备
实例1-c
将10份5-甲基喹喔啉、10份1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2 ，4-二酮、1.7份过氧苯甲酸和318份四氯化碳的混合物在2只250瓦灯下回流搅拌16小时。将反应混合物冷却，倾去有机层。滤出产物并干燥，得15.5份(100％)5-(溴甲基)喹喔啉(中间体1-c)。
实例2-c
α)往30份(3，4-二氨基苯基)苯基甲酮在240份甲醇中的搅拌溶液里加入30份乙二醛40％水溶液。将反应混合物在回流温度搅拌3小时。冷却至室温后，滤出沉淀产物，用甲醇洗涤并干燥，得20份(59.3％)苯基(6-喹喔啉基)甲酮；mp.120℃(中间体2-c)。
β)往20份中间体2-c(即苯基(6-喹喔啉基)甲酮)在160份甲醇中搅拌并冷却(5℃)的溶液中分批加入3.2份氢化钠。加完后，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷提取产物。提取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发至干，得20份(100％)α-苯基-6-喹喔啉甲醇，为油状残留物(中间体3-c)。
γ)在氮气氛下往12份中间体3-c(即α-苯基-6-喹喔啉甲醇)、213份二氯甲烷和15.4份三乙胺的搅拌并冷却(0℃)的混合物中加入8.8份甲磺酰氯在26.6份二氯甲烷中的溶液。室温搅拌过夜后，蒸发反应混合物，得54份(100％)α-苯基-6-喹喔啉甲醇甲磺酸酯，为油状残留物(中间体4-c)。
实例3-c
α)在约55℃下，往6.9份3，4-二氨基苯甲醇、1份三乙胺和75份水的搅拌混合物中加入2.9份乙二醛的40％水溶液。将全部物料在55-60℃搅拌1小时。蒸发溶剂。残留物用柱层析(硅胶；三氯甲烷和甲醇混合物(95∶5体积比)为洗脱剂)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物在异丙醇和乙醇中转变为盐酸盐。滤出产物并干燥，得6.5份(66.1％)6-喹喔啉甲醇-盐酸盐；mp.＞300℃(中间体5-c)。
β)往10份中间体5-c(即6-喹喔啉甲醇)在133份二氯甲烷中的搅拌溶液中加入20份氧化锰(IV)。室温搅拌3小时后，过滤反应混合物，蒸发滤液，得6.6份(67.3％)6-喹喔啉甲醛；mp.134℃(中间体6-c)。
实例4-c
α)往由55.1份1-溴丙烷、10.9份镁和四氢呋喃预先制得的搅拌并回流的格剩雅复合物中加入25份N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺在225份干燥四氢呋喃中的溶液。室温搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰水和饱和氯化铵溶液中。倾出有机层(放置一边)，用乙酸乙酯提取剩余物。将有机相合并，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析纯化(硅胶；CHCl3/CH3OH 98∶2体积比为洗脱剂)。收集纯级分，蒸发洗脱剂，得20份(64.3％)N-〔4-(1-羟丁基)苯基〕乙酰胺残留物(中间体7-c)。
β)将10份中间体7-c(即N-〔4-(1-羟丁基)苯基〕乙酰胺)、16.2份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕和135份四氢呋喃的混合物在室温搅拌17小时。蒸发反应混合物，残留物溶于三氯甲烷，有机相用10％碳酸钾水溶液洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用HPLC柱层析纯化(硅胶；CHCl3/CH3OH 95∶5体积比混合物为洗脱剂)。收集纯级分，蒸发洗脱剂，得5.8份(45.0％)N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丁基〕苯基〕乙酰胺；mp.186℃(中间体8-c)。
γ)往2.57份中间体8-c(即N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丁基〕苯基〕乙酰胺和23.0份浓硫酸的搅拌并冷却(0℃)的混合物中分批加入1.01份硝酸钾。加完后，在0℃继续搅拌30分钟。将反应混合物倒入碎冰中，用氨水处理至pH10。用三氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，得3份(99.4％)N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丁基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺残留物(中间体9-c)。
δ)将11.5份中间体9-c(即N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丁基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺)和150份3N盐酸的混合物回流搅拌3小时。将反应混合物倒入碎冰中，全部物料用浓氨水中和。用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，得8.8份(88.9％)4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丁基〕-2-硝基苯胺残留物(中间体10-c)。
按类似方法还制得：
4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯胺残留物(中间体11-c)；
4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基丁基〕-2-硝基苯胺残留物(中间体12-c)；和
4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺(中间体13-c)。
实例5-c
α)往30份1-(4-氨基-3-硝基苯基)-2-甲基-1-丙酮和390份二氯甲烷的搅拌并冷却(冰浴，0℃)的混合物中滴加33份乙酰氯。加完后，反应混合物室温搅拌12小时。全部物料倒入水中，并在加入碳酸钠后继续搅拌15分钟。将分出的有机层干燥、过滤并蒸发，得36份(100％)N-〔4-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-硝基苯基〕乙酰胺(中间体14-c)。
β)往30份中间体14-c(即N-〔4-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-硝基苯基〕乙酰胺)在240份甲醇中搅拌并冷却(冰水，10℃)的溶液中滴加4.5份硼氢化钠。加完后，继续搅拌1小时。蒸发反应混合物，残留物用二氯甲烷提取(3×104份)。合并的提取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发，得32份(100％)N-〔4-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-硝基苯基〕乙酰胺(中间体15-c)。
γ)往36份中间体15-c(即N-〔4-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-硝基苯基〕乙酰胺)和390份二氯甲烷的搅拌溶液中加入35.0份三乙胺。冷却至0℃后，往上述混合物中滴加20.0份甲磺酰氯。加完后，继续室温搅拌12小时。将全部物料倒入水中，在搅拌下加入碳酸钠。用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，得39份(100％)N-〔4-(1-氯-2-甲基丙基)-2-硝基苯基〕乙酰胺(中间体16-c)。
δ)将40份中间体16-c(即N-〔4-(1-氯-2-甲基丙基)-2-硝基苯基〕乙酰胺)、51份1H-1，2，4-三唑、50份碳酸钾和400份乙腈的混合物在回流温度搅拌2小时。冷却后，将全部物料蒸发至干，残留物溶于300份水中。用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH98∶2体积比混合物作洗脱剂)。收集纯级分，蒸发洗脱液，得22份(49.0％)N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺油状物(中间体17-c)。
ε)将20份中间体17-c(即N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕乙酰胺)和200份2N盐酸的混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物倒入500份水中，全部物料用浓碳酸钾溶液中和。用二氯甲烷提取产物(3×130份)。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发至干。残留物用异丙醚结晶，得18.5份(97.7％)4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯胺；mp.206℃(中间体18-c)。按类似方法还制得：表1-c
  中间体号 X1＝X2-  R    Y
    19-c20-c21-c22-c23-c24-c25-c -CH＝N--CH＝CH--CH＝N--CH＝N--N＝CH--CH＝N--CH＝N-  H2-CH3HHHHH  -C6H5i-C3H7C2H5CH2-CH(CH3)2i-C3H7C4H9C3H7
实例6-c
α)将1.61份硼氢化钠滴加到11份(4-氨基-3-硝基苯基)(2-氟苯基)甲酮在120份甲醇中搅拌的溶液中。加完后，继续在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，用75份三氯甲烷提取三次。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发，得11.3份(100％)4-氨基-α-(2-氟苯基)-3-硝基苯甲醇残留物(中间体26-c)。
β)将11.1份中间体26-c(即4-氨基-α-(2-氟苯基)-3-硝基苯甲醇)、13.7份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕和90份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌12小时。蒸发至干后，残留物溶于二氯甲烷中。有机相用50份水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5体积比混合物为洗脱剂)。收集纯级分，蒸发洗脱剂，得6.5份(49.5％)4-〔(2-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-硝基苯胺；mp.176℃(中间体27-c)。
按类似方法还制得：
表2-c
  中间体号   Y  物理数据
    28-c29-c30-c31-c32-c33-c34-c35-c36-c37-c38-c39-c 3-吡啶基苯基2-噻吩基4-氟苯基3-氯苯基3，4-二氯苯基环丙基4-甲氧苯基丁基3-氟苯基2-氯苯基4-甲苯基  164.1℃--147.4℃-152℃------
   中间体号    Y 物理数据
    40-c41-c42-c43-c44-c 3-CF3-苯基4-氯苯基环己基环戊基4-[CH(CH3)2]-苯基 -----
实例7-c
α)往30份1-(4-氯-3-硝基苯基)-2-甲基-1-丙酮在240份甲醇中搅拌的溶液中加入20份甲胺在160份甲醇中的溶液。在60℃搅拌12小时后，将反应混合物蒸发至干，得30份(100％)2-甲基-1-〔4-(甲基氨基)-3-硝基苯基〕-1-丙酮残留物(中间体45-c)。
β)往30份中间体45-c(即2-甲基-1-〔4-(甲基氨基)-3-硝基苯基〕-1-丙酮在320份甲醇中搅拌的溶液中滴加15份硼氢化钠(温度保持在20℃)。加先后，在室温继续搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，用三氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发至干，得30份(100％)4-(甲基氨基)-α-(1-甲基乙基)-3-硝基苯甲醇油状残留物(中间体46-c)。
γ)往30份中间体46-c(即4-(甲基氨基)-α-(1-甲基乙基)-3-硝基苯甲醇在270份干燥四氢呋喃中搅拌的溶液中加入43.4份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕。在室温搅拌24小时后，将反应混合物蒸发至干。残留物溶于三氯甲烷和10％碳酸钾溶液中。将分出的有机层干燥、过滤并蒸发至干。残留物用柱层析纯化(硅胶；三氯甲烷和甲醇99∶1体积比混合物为洗脱剂)。收集纯级分，蒸发洗脱剂，得15份(40.9％)4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-N-甲基-2-硝基苯胺残留物(中间体47-c)。
实例8-c
往7份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯胺在126份1，2-二氯乙烷中搅拌并冷却(0℃)的溶液中加入9.6份2-甲基苯乙酰氯。在室温搅拌12小时后，将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并真空蒸发。油状残留物用柱层析纯化(硅胶；二氯甲烷和甲醇98∶2体积比混合物为洗脱剂)。蒸发所需级分中的洗脱剂，得9.6份(89.3％)N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)丙基〕2-硝基苯基〕-2-甲基苯乙酰胺；mp.122℃(中间体48-c)。
按类似方法还制得：表3-c
Figure C8910892501131
  中间体号 -X1＝X2-  R   Y   Z  mp.
    49-c50-c51-c52-c53-c54-c55-c56-c57-c58-c59-c60-c61-c62-c63-c64-c65-c66-c67-c68-c69-c70-c71-c72-c73-c74-c75-c -CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝N--N＝CH--CH＝N--CH＝CH-  HHH2-CH3HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH C6H5i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H72，4-Cl2-C6H3i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7C2H5CH2-CH(CH3)2i-C3H7C4H9i-C3H7 C6H52-F-C6H44-CH3-C6H4C6H54-Br-C6H43，4-F2-C6H34-OCH3-C6H4C6H53，4-(OCH3)2-C6H32，4-Cl2-C6H32-萘基3，4，5-(OCH3)3-C6H22-噻吩基2-OCH3-C6H41-萘基2-Cl-C6H43-OH-C6H43-Br-C6H43-噻吩基2-噻吩基2Cl，6F-C6H33Br，4OH-C6H3C6H5C6H54-F-C6H43-F-C6H43Cl，4OH-C6H3  --114℃-------144℃----------------
 中间体号 -X1＝X2-  R   Y   Z mp.
    76-c77-c78-c79-c80-c81-c82-c83-c84-c -N＝CH--CH＝N--N＝CH--CH＝N--CH＝N--N＝CH--CH＝N--CH＝N--CH＝N-  HHHHHHHHH  i-C3H7C3H7i-C3H7CH2-CH(CH3)2C2H5i-C3H7i-C3H7C4H9C3H7  C6H52-CH3-C6H43-Cl-C6H42-CH3-C6H42-CH3-C6H43-F-C6H42-F-C6H42-CH3-C6H43-F-C6H4 ---------
实例9-c
往8份4-(1H-咪唑-1-基)甲基-2-硝基苯胺和106份二氯甲烷的搅拌并冷却(0℃)的混合物中加入3.4ml 4-亚甲基氧杂环丁-2-酮。在0℃搅拌1小时后，加入另一部分3.4ml 4-亚甲基氧杂环丁-2-酮，在此低温下继续搅拌1小时。反应混合物用8份甲醇稀释并蒸发至干。残留物从丙酮中结晶，得7.6份(68.7％)N-〔4-(1H-咪唑-1-基)甲基-2-硝基苯基〕-3-氧代丁酰胺；mp.172℃(中间体85-c)。
按类似方法还制得：
表4-c
Figure C8910892501141
中间体号     Y  mp.
 86-c87-c88-c89-c90-c91-c92-c93-c94-c95-c     i-C3H73-Cl-C6H4c-C6H114-Cl-C6H4c-C5H9CH3C2H54-F-C6H42-F-C6H43-F-C6H4  85℃----134℃----
实例10-c
将10份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺、20份β-氧代苯丙酸乙酯和174份苯所成的溶液在回流温度搅拌36小时。冷却后，蒸发反应混合物。残留物用柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 98∶2体积比混合物为洗脱剂)。收集纯级分，蒸发洗脱剂，得7份(44.8％)N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕-β-氧代苯丙酰胺；mp.106℃(中间体96-c)。
按类似方法还制得：
N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)乙基〕-2-硝基苯基〕-β-氧代苯丙酰胺；mp.172℃(中间体97-c)；
N-〔4-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-硝基苯基〕-β-氧代苯丙
酰胺；mp.98℃(中间体98-c)；和
N-〔4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-2-硝基苯基〕-β-氧代苯丙酰胺(中间体99-c)。
实例11-c
往13份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺在195份二氯甲烷中的搅拌溶液中加入19份3-氯苯乙酰氯在65份二氯甲烷中的溶液。在室温搅拌4小时后，加入10.1份三乙胺。反应混合物用水洗涤，干燥、过滤并蒸发，得39份(100％)3-氯-N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕苯乙酰胺油状残留物(中间体100-c)。
按类似方法还制得：
表5-c
Figure C8910892501161
中间体号 -X1＝X2-  Y  X
 101-c102-c103-c104-c105-c106-c -CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH-  i-C3H7i-C3H7i-C3H7C4H9i-C3H74-Cl-C6H4  4-Cl4-FHH3-FH
中间体号 -X1＝X2-  Y  X
 107-c108-c109-c110-c111-c -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH-  3-Cl-C6H4i-C3H7i-C3H7i-C3H7i-C3H7  H2-CH33-OCH33-CH34-OC2H5
实例12-c
在氮气氛下，往10份4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-2-硝基苯胺和6.7份吡啶在195份二氯甲烷中的搅拌并冷却(5℃)的溶液中加入14.4份4-氯苯乙酰氯在39份二氯甲烷中的溶液。在室温搅拌过夜后，反应混合物用水洗涤，干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 99∶1体积比混合物为洗脱剂)。蒸发所需级分中的洗脱剂，得11份(69.9％)4-氯-N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-2-硝基苯基〕苯乙酰胺(中间体112-c)。
按类似方法还制得：
4-氟-N-〔4-〔2-甲基-〕-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基]苯乙酰胺(中间体113-c)；
3-氟-N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕苯乙酰胺(中间体114-c)；
N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕-3-噻吩基乙酰胺(中间体115-c)；和
3-氯-N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕苯乙酰胺(中间体116-c)。
实例13-c
在0.5×105帕压力和室温下，在帕尔装置中将31份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯胺和240份乙醇的混合物用30份阮内镍催化剂氢化。当吸收了计算量的氢气后，用硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液，得27.4份(100％)4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1，2-苯二胺残留物(中间体117-c)。
按类似方法还制得：
表6-c
Figure C8910892501181
中间体号 -X1＝X2-  Z  Y
 118-c119-c120-c121-c122-c123-c124-c125-c126-c127-c128-c -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH-  HHHHHHHHHHCH3  C6H53-吡啶基2-噻吩基4-F-C6H43-Cl-C6H4c-C3H5CH3C4H9C2H5CH2-CH(CH3)2i-C3H7
中间体号 -X1＝X2-  Z   Y
 129-c130-c131-c132-c132-c133-c134-c135-c136-c137-c138-c -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH-  HHHHHHHHHHH  C3H73-F-C6H42-Cl-C6H42-F-C6H44-CH3-C6H43-CF3-C6H44-Cl-C6H4i-C3H7c-C6H11c-C5H94-(i-C3H7)-C6H4
B-c)最终的式(I-c)喹喔啉化合物的制备
实例14-c
将15.5份5-(溴甲基)喹喔啉、23.5份1H-咪唑和160份乙腈的混合物在回流温度搅拌1.5小时，蒸发反应混合物，残留物吸收在水中。用65份二氯甲烷提取产物三次。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；二氯甲烷和甲醇混合物(95∶5体积比)为洗脱剂)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物用丙酮和异丙醚的混合物重结晶。滤出产物并干燥，得3份(20.5％)5-(1H-咪唑-1-基甲基)喹喔啉；mp.121.2℃(化合物41-c)。
实例15-c
将10.4份α-苯基-6-喹喔啉甲醇甲磺酸酯、12份1H-1，2，4-三唑和79份乙腈的混合物在回流温度搅拌过夜。将反应混合物蒸发，残留物用乙酸乙酯提取。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2C12/CH3OH 96∶4)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物用异丙醇和异丙醚混合物结晶，得0.9份(9.5％)6-〔苯基(4H-1，2，4-三唑-4-基)甲基〕喹喔啉；mp.98.1℃(化合物50-c)。
实例16-c
将7.8份6-喹喔啉甲醛和24.3份1，1′-羰基双(1H-咪唑〕的混合物在100℃搅拌1小时。冷却后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH/NH3·H2O 85∶15∶1)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物在丙酮中转化成4-甲基苯磺酸盐(1∶2)得7份(23.0％)6-〔二(1H-咪唑-1-基)甲基〕喹喔啉4-甲基苯磺酸盐(1∶2)；mp.240.3℃(化合物51-c)。
实例17-c
α)将3.76份4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，2-苯二胺、4.5份二苯基乙二酮和80份乙醇的混合物在回流温度搅拌4小时。将反应混合物浓缩，将浓缩物用柱层析(硅胶；CHCl3和CH3OH95∶5体积比混合物为洗脱剂)纯化、收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物用乙醚和乙醇混合物结晶。滤出产物并干燥，得4份(55％)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2，3-二苯基喹喔啉；mp.159.3℃(化合物8-c)。
β)基本上按照实例17α中的同样方法，只是用乙二醛代替二苯基乙二酮，并用4-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-1，2-苯二胺代替4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，2-苯二胺，制得6-〔(1H-咪唑-1-基)(苯基)甲基〕喹喔啉；mp.126.8℃(化合物5-c)。
γ)基本上按照实例17-c-β中所述的方法，只是用2，3-丁二酮代替乙二醛，制得了6-〔(1H-咪唑-1-基)(苯基)甲基〕-2，3-二甲基喹喔啉一水合物；mp.82.9℃(化合物6-c)。
实例18-c
α)将8.1份4-〔(3-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2-苯二胺、5份乙二醛和80份甲醇的混合物在回流温度下搅拌。加完后，将反应混合物蒸发至干，残留物吸收在水中，用三氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；二氯甲烷和甲醇(98∶2体积比)为洗脱剂)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物用异丙醚重结晶。滤出产物并干燥，得6.35份(74.5％)6-〔(3-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕喹喔啉；mp.109.7℃(化合物15-c)。
β)基本上按照实例18-c-α的相同步骤，只是用2，3-丁二酮代替乙二醛，制得6-〔(3-氟苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2，3-二甲基喹喔啉；mp.81.4℃(化合物19-c)。
实例19-c
往4.5份6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕喹喔啉在79份甲醇中的冷却(0-5℃)溶液中分批加入4.5份硼氢化钠。在0-5℃搅拌3小时后，加入水。用二氯甲烷提取产物，将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2C12/CH3OH/NH3·H2O90∶10∶0.1)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物在乙醇中转变为乙二酸盐(2∶5)，得1份(11.5％)1，2，3，4-四氢-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕喹喔啉乙二酸盐(2∶5)半水合物；mp.145.6℃(化合物1-c)。
实例20-c
α)将9.1份4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2-苯二胺、3.7份2-氧代丙酸乙酯和160份甲醇的混合物在回流温度搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干。残留物用36份丙酮和4份甲醇的混合物结晶。室温搅拌30分钟后，滤出沉淀的产物(将滤液放置一边)并用甲醇和二氯甲烷混合物重结晶。滤出产物并干燥，得3份(28.1％)6-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮；mp.270.9℃(化合物73-c)。将上述滤液蒸发。残留物用柱层析(硅胶；二氯甲烷和甲醇(95∶5体积比)混合物为洗脱剂)纯化。收集纯级份，蒸发洗脱剂。残留物溶于2-丁酮和丙酮混合物中，将全部物料放置几天。滤出沉淀的产物并干燥，得1.4份(11.5％)7-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮半水合物；mp.201.9℃(化合物81-c)。
β)基本上按照实例20-c-α的同样步骤，只是用4-甲基-2-氧代戊酸乙酯代替2-氧代丙酸乙酯，用4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1，2-苯二胺代替4-〔(3-氯苯基)-(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2-苯二胺，制得6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-(2-甲基丙基)-2(1H)-喹喔啉酮；mp.197.4℃(化合物101-c)和7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-(2-甲基丙基)-2(1H)-喹喔啉酮；mp.173.5℃(化合物102-c)。
γ)基本上按照实例20-c-β中的同样方法，只是用3-甲基-2-氧代丁酸乙酯代替4-甲基-2-氧代戊酸乙酯，制得7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-(1-甲基乙基)-2(1H)-喹喔啉酮；mp.186.7℃(化合物106-c)和6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-(1-甲基乙基)-2(1H)-喹喔啉酮；mp.187.4℃(化合物117-c)。
δ)基本上按照实例20-c-β中的同样方法，只是用α-氧代苯乙酸甲酯代替4-甲基-2-氧代戊酸乙酯，制得6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-苯基-2(1H)-喹喔啉酮；mp.209.6℃(化合物89-c)和7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-苯基-2(1H)-喹喔啉酮；mp.281.0℃(化合物91-c)。
ε)基本上按照实例20-c-α中的同样方法，只是用2-甲基-3-氧代-1，4-丁二酸二乙酯代替二氧代丙酸乙酯，并用4-〔(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2-苯二胺代替4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2-苯二胺，制得3，4-二氢-7-(1H-咪唑-1-基甲基)-α-甲基-3-氧代-2-喹喔啉乙酸乙酯；mp.208.1℃(化合物87-c)和3，4-二氢-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-α-甲基-3-氧代-2-喹喔啉乙酸乙酯；mp.223.4℃(化合物88-c)。
实例21-c
α)往901份4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2-苯二胺在80份乙酸和20份水中的搅拌并冷却(0℃)的溶液中分批加入5.8份4-甲基-2-氧代戊酸乙酯。加完后，室温继续搅拌4小时。将反应混合物倒入100份水中，全部物料用3N氢氧化钠中和。用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(95∶5体积比)为洗脱液)纯化。合并纯级分，蒸发洗脱剂。残留物用丙酮和乙醚结晶。滤出产物(滤液放置一边)并干燥，得1.5份(12.6％)6-(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2(1H)-喹喔啉酮；mp.209.7℃(化合物178-c)。
将上述滤液蒸发，残留物用HPLC柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(95∶5体积比)为洗脱剂)进一步纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。将残留物结晶两次，得1.2份(10.0％)7-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2(1H)-喹喔啉酮，mp.215.2℃(化合物177-c)。
β)基本上按照实例21-c-α中的同样方法，只是用3-甲基-2-氧代丁酸甲酯代替4-甲基-2-氧代戊酸乙酯，制得6-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-3-(1-甲基乙基〕-2(1H)-喹喔啉酮；mp.188.8℃(化合物181-c)和7-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-3-(1-甲基乙基)-2(1H)-喹喔啉酮；(化合物313-c)。
实例22-c
将8.8份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1，2-苯二胺、3份2-氧代乙酸一水合物和80份甲醇的混合物在回流温度搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干，残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(98∶2体积比)为洗脱剂)纯化。收集含两种异构体的级分。蒸发洗脱剂。结晶法分开异构体；先从2-丁酮和丙酮的混合物中结晶，然后从2-丁酮中结晶。将第一种产物滤出并干燥，得1.25份(12.3％)7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮；mp.246.3℃(化合物90-c)。
将第二种产物滤出并干燥，得0.5份(4.9％)6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮；mp.193.9℃(化合物94-c)。
实例23-c
α)往9份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1，2-苯二胺在80份乙酸的20份水中的搅拌并冷却(0℃)的混合物中加入5份2-氧代戊酸。将反应混合物在室温搅拌12小时。将全部物料倒入冰水中，用3N氢氧化钠溶液中和。用130份二氯甲烷提取产物3次。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。为了得到6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-丙基-2(1H)-喹喔啉酮，将残留物用柱层析(HPLC)纯化(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(98∶2体积比)为洗脱剂)，收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物从2-丁酮和乙醚混合物中结晶。滤出沉淀的产物，在冷的4-甲基-2-戊酮中搅拌。过滤后，产物从甲醇和丙酮混合物中结晶，得1.6份(13.2％)上述产物；mp.259.7℃(化合物100-c)。
为了得到7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-丙基-2(1H)-喹喔啉酮，将残留物用柱层析(硅胶；CH2CH2/异丙醇/NH3·H2O(90∶10∶0.1体积比)为洗脱剂)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物用乙腈和乙醚混合物结晶。滤出沉淀的产物，先用甲醇和乙腈的混合物结晶三次，再用甲醇、乙酸乙酯和异丙醇混合物结晶二次，得1.45份(12.0％)上述产物；mp.176.0℃(化合物140-c)。
β)基本上按照实例23-c-α中的同样方法，只是用2-氧代丁酸代替2-氧代戊酸，制得3-乙基-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮；mp.203.7℃(化合物104-c)，和3-乙基-7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮；(化合物314-c)。
实例24-c
将15份4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-1，2-苯二胺和12.5份2-氧代-1，3-丙二酸二乙酯在80份乙醇中的溶液在回流温度搅拌2小时。蒸发反应混合物，残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH(95∶5体积比)为洗脱剂)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物用乙腈和乙醇混合物结晶。滤出产物并干燥，得3.1份(14.0％)3，4-二氢-7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-氧代-2-喹喔啉甲酸乙酯；mp.229.7℃(化合物107-c)。
蒸发除去结晶后的滤液，残留物用乙腈和乙醇混合物重结晶。滤出产物并干燥，得2.2份(10.0％)3，4-二氢-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-氧代-2-喹喔啉甲酸乙酯；mp.184.8℃(化合物116-c)。
实例25-c
将7份N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕-β-氧代苯丙酰胺、7.03份碳酸钾和70份水的混合物在回流温度搅拌1.5小时。冷却后，全部物料用3N盐酸处理至pH7。用CH2Cl2提取产物(3×104份)。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。残留物溶于乙醇。滤出产物并干燥，得5.1份(73.0％)3-苯甲酰基-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基〕-2(1H)-喹喔啉酮，N4-氧化物一水合物；mp.210.0℃(化合物154-c)。
实例26-c
将12份N-〔4-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-硝基苯基〕-3-氧代丁酰胺和120份6.5％氢氧化钠溶液的混合物在80℃搅拌15分钟。冷却后，得到产物，为10.25份(100％)6-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2(1H)-喹喔啉酮，N4-氧化物(化合物175-c)。
实例27-c
在氮气氛下往11份4-氯-N-〔4-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2-硝基苯基〕苯乙酰胺和49份吡啶的搅拌混合物中加入3.6份2-甲基-2-丙醇钾盐。在室温搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰水中。全部物料用3N盐酸中和，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 98∶2)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂)，得6.6份(61.8％)3-(4-氯苯基)-6-〔2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮，N4-氧化物(化合物221-c)。
实例28-c
将14.5份3-氟-N-〔4-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-硝基苯基〕苯乙酰胺在49份吡啶和10份20％氢氧化钾溶液中的溶液在85℃搅拌1小时。将反应混合物倒入碎冰中，用2N硫酸中和。蒸发后，残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH/NH3·H2O95∶5∶0.5体积比)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物从二氯甲烷和异丙醚中结晶。滤出产物并干燥，得4.3份(67.6％)3-(3-氟苯基)-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮，N4-氧化物；mp.212.9℃(化合物166-c)。
实例29-c
将5份4-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，2-苯二胺、4份乙二酸二乙酯和40份甲醇的混合物在室温搅拌4小时。滤出沉淀的产物并干燥，得4份(62.3％)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2，3-(1H，4H)-喹喔啉二酮；mp.＞300℃(化合物315-c)。
实例30-c
在2×105Pa和室温下。用0.5份阮内镍催化剂将3份6-〔1-(1H-咪唑-1-基)戊基〕-3-苯基-2(1H)-喹喔啉酮，N4-氧化物在80份甲醇中的溶液氢化过夜。用硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液。残留物用乙腈结晶。得2.5份(87.2％)6-〔1-(1H-咪唑-1-基)戊基〕-3-苯基-2(1H)-喹喔啉酮；mp.192.4℃(化合物162-c)。
实例31-c
在3×105Pa和室温下，在氮气保护下，在帕尔装置中用10份阮内镍催化剂将10.25份6-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2(1H)-喹喔啉酮，N4-氧化物、120份6.5％NaOH溶液和120份水的混合物氢化1小时。用硅藻土过滤全部物料，滤液用3N盐酸处理至pH7 。用CH2Cl2/CH3OH提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 96∶4体积比)纯化。收集纯级发，蒸发洗脱剂。残留物用2-丁酮、丙酮和乙醚混合物结晶。滤出产物并干燥，得0.95份(9.7％)6-〔(3-氯苯基)(1H-咪唑-1-基)甲基〕-2(1H)-喹喔啉酮；mp.253.0℃(化合物176-c)。
实例32-c
将3.9份3-(3，4-二甲氧基苯基)-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)喹喔啉酮，N4-氧化物、3.3份连二硫酸钠、55.3份乙醇和30份水的混合物回流0.5小时。冷却后，将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5)纯化。蒸发所需级分中的洗脱剂，残留物从甲醇和乙酸乙酯中结晶，得2.1份(56.4％)3-(3，4-二甲氧基苯基)-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2(1H)-喹喔啉酮；mp.242.6℃(化合物236-c)。
实例33-c
将3份7-(1H-咪唑-1-基甲基)-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮、0.3份50％氢氧化钠分散体和28份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌1.5小时。在氮气和室温下加入2份碘甲烷并继续搅拌12小时。将反应混合物蒸发至干，残留物溶于水和碳酸钾中。用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 98∶2体积比)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物从异丙醚和丙酮混合物中结晶。滤出产物并干燥，得2，2份(66.8％)7-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二甲基-2(1H)-喹喔啉酮半水合物；mp.128.6℃(化合物79-c)。
实例34-c
将5份6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮、3.3份氢氧化钠和30份水的混合物在室温搅拌1小时。加入5份羟胺-O-磺酸，反应混合物在20℃搅拌4小时。用二氯甲烷(3×65份)提取产物。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 95∶5体积比)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物从丙酮和乙醚混合物中结晶。滤出产物并干燥，得2份(38.2％)1-氨基-6-〔(1H-咪唑-1-基)苯基甲基〕-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮；mp.192.8℃(化合物85-c)。
实例35-c
将4.25份3，4-二氢-7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-氧代2-喹喔啉甲酸乙酯在20份1N氢氧化钠中的溶液在室温搅拌4小时。反应混合物用稀硫酸处理至pH5.5。浓缩后，残留物用吡啶结晶。滤出产物并干燥，得1份(24.6％)3，4-二氢-7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-3-氧代-2-喹喔啉甲酸；mp.237.5℃(化合物129-c)。
实例36-c
将6份7-(1H-咪唑-1-基甲基)-3-甲基-2(1H)-喹喔啉酮和40份磷酰氯的混合物在回流温度搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干。残留物溶于300份冰水中，全部物料用碳酸钾中和。产物用65份二氯甲烷提取3次。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 98∶2体积比)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物用乙醚结晶。滤出产物并干燥，得1.6份(59.4％)3-氯-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基喹喔啉；mp.115.8℃(化合物22-c)。
实例37-c
将0.3份钠在24份正丙醇中的溶液加到2.4份3-氯-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基喹喔啉。将全部物料回流搅拌2小时。蒸发反应混合物，残留物用65份二氯甲烷提取3次。将合并的提取液干燥、过滤并蒸发。残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH98∶2体积比)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物用戊烷和异丙醚混合物结晶。滤出产物并干燥，得1.5份(57.1％)6-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-3-丙氧基喹喔啉；mp.85.5℃(化合物24-c)。
实例38-c
将5.5份3-氯-6-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-2-甲基喹喔啉、9份40％二甲胺溶液和48份甲醇的混合物在140℃搅拌12小时。冷却后，将反应混合物蒸发至干，残留物用柱层析(硅胶；CH2Cl2/CH3OH 98∶2)纯化。收集纯级分，蒸发洗脱剂。残留物用石油醚结晶。滤出产物并干燥，得0.9份(15.9％)7-〔1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基〕-N，N，3-三甲基-2-喹喔啉胺；mp.116.7℃(化合物47-c)。
按与实例14-c至38-c中所述类似的制备方法得到表7-c至11-c中所列的所有化合物，实际用的制备方法标示在第2栏(实例号)。表7-c
 化合物号 实例号 R -X1＝X2- Y  mp.(℃)/碱/盐
    1-c2-c3-c4-c  19-c--- H-H-H-H- -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH- i-C3H7-H-C6H5-4Cl-C6H4- 145.6℃/0.5H2O/2.5(COOH)2---
表8-c
Figure C8910892501322
 化合物号  实例号 R -X1＝X2- Y  P R24 R25  mp.(℃)/碱/盐
 5-c6-c7-c8-c9-c10-c11-c  17-c17-c17-c17-c18-c18-c18-c H-H-H-H-H-H-H- -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH- C6H5-C6H5-CH3-H-i-C3H7-H-4F-C6H4-  6666666 H-CH3-H-C6H5-H-H-H- H-CH3-H-C6H5-H-H-H-  126.882.9/H2O135.1159.3128.6144.1131.6
 化合物号  实例号 R -X1＝X2- Y  p R24 R25  mp.(℃)/碱/盐
 12-c13-c14-c15-c16-c17-c18-c19-c20-c21-c22-c23-c24-c25-c26-c27-c28-c29-c30-c31-c32-c33-c34-c35-c36-c37-c38-c39-c40-c41-c42-c43-c44-c 18-c18-c18-c18-c18-c18-c18-c18-c36-c37-c36-c37-c37-c37-c36-c37-c37-c37-c18-c37-c37-c36-c37-c18-c36-c37-c36-c37-c18-c14-c18-c36-c38-c H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH- C2H5-2-噻吩基4F-C6H4-3F-C6H4-2F-C6H4-CH3-3C1-C6H4-3F-C6H4-C6H5-C6H5-H-H-H-H-H-H-H-H-2F-C6H4-H-C6H5-H-H-2Cl-C6H4-C6H5-C6H5-H-H-4CH3-C6H4-H-3CF3-C6H4-i-C3H7-i-C3H7-  666666666677776667666776776665666 H-H-CH3-H-H-CH3-H-CH3-Cl-CH3O-Cl-CH3O-C3H7O-i-C3H7O-Cl-C3H7O-i-C3H7O-1H-咪唑基CH3-CH3O-C3H7O-Cl-CH3O-H-Cl-CH3O-Cl-CH3O-H-H-H-Cl-NH2- H-H-CH3-H-H-CH3-H-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-H-H-H-CH3-CH3-H-H-H-H-H-CH3-CH3-  72.493.782.0/H2O109.779.776.2/0.5H2O70.3/0.5H2O81.4164.7117.7115.8151.885.5109.6-132.0117.5164.194.5150.7125.6-121.0114.7-131.2-123.2132.9121.296.5/H2O-238.2
 化合物号  实例号 R -X1＝X2- Y  p  R24 R25  mp.(℃)/碱/盐
 45-c46-c47-c48-c49-c50-c51-c52-c53-c54-c55-c56-c  36-c37-c38-c15-c15-c15-c16-c----- H-H-H-CH3-H-H-H-H-H-CH3-H-H- -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--N＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH- i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-C6H5-C6H5-C6H5-1H-咪唑-1-基C6H5-i-C3H7-i-C3H7-CH3-C≡C-CH3-CH＝CH-  777666666666 Cl-CH3O-(CH3)2N-H-H-H-H-CH3-CH3-H-H-H- CH3-CH3-CH3-H-H-H-H-CH3-CH3-H-H-H-  -124.6116.7134.596.098.1240.3/2*-----
*＝4-甲基苯磺酸盐在前面和以后的表中，p表示1H-咪唑-1-基甲基在喹喔啉环上的位置。表9-c
Figure C8910892501341
 化合物号  实例号 R  X1＝X2  Y  p R26  R27  n  mp.(℃)/碱/盐
 57-c58-c59-c60-c61-c62-c  20-c20-c20-c20-c22-c22-c H-H-H-H-H-H- -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH- C6H5-H-H-C6H5-H-H-  676776 H-H-H-H-H-H- CH3-CH3-CH3-CH3-H-H-  000000  254.0297.6271.3218.4253.6272.9
 化合物号  实例号 R X1＝X2 Y  p R26 R27  n  mp.(℃)/碱/盐
 63-c64-c65-c66-c67-c68-c69-c70-c71-c72-c73-c74-c75-c76-c77-c78-c79-c80-c81-c82-c83-c84-c85-c86-c87-c88-c89-c90-c91-c92-c93-c  34-c20-c20-c20-c20-c20-c20-c20-c20-c33-c20-c33-c33-c33-c20-c20-c33-c33-c20-c20-c20-c20-c34-c22-c20-c20-c20-c22-c20-c34-c20-c H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH- H-3-CF3-C6H4-CH3-H-H-2F-C6H4-3F-C6H4-4F-C6H4-i-C3H7-H-3Cl-C6H4-H-C6H5-C6H5-i-C3H7-C3H7-H-H-3Cl-C6H4-CH3-3F-C6H4-4F-C6H4-C6H5-C6H5-H-H-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-H-3-吡啶基  7667666676676666767777666767766 NH2-H-H-H-H-H-H-H-H-CH3-H-C4H9-C4H9-CH3-H-H-CH3-C4H9-H-H-H-H-NH2-H-H-H-H-H-H-NH2-H- CH3-CH3-CH3-C6H5-C6H5-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-H-**C6H5-H-C6H5-CH3-CH3-  0000000000000000000000000000000  178.8＞300(dec.)268.2293.8203.1273.5275.0271.7249.8191.0270.9116.0139.9214.5192.5234.0128.6/0.5H2O128.4201.9/0.5H2O228.8209.9177.3/0.5H2O(COOH)2192.8225.0208.1223.4209.6246.3281.0220.7237.4/0.5H2O
*＝-CH(CH3)COOC2H5
 化合物号  实例号 R -X1＝X2- Y  p R26 R27  n  mp.(℃)/碱/盐
 94-c95-c96-c97-c98-c99-c100-c101-c102-c103-c104-c105-c106-c107-c108-c109-c110-c111-c112-c113-c114-c115-c116-c117-c118-c119-c120-c121-c122-c123-c124-c125-c126-c  22-c22-c20-c20-c20-c20-c23-c20-c20-c20-c23-c20-c20-c24-c20-c20-c20-c20-c20-c20-c23-c23-c24-c20-c22-c20-c20-c20-c22-c20-c20-c20-c20-c H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝CH- i-C3H7-C6H5-C6H5-c.C3H5-i-C4H9-c.C3H5-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-C2H5-i-C3H7-i-C4H9-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-C2H5-C4H9-4-Cl-C6H4-4-Cl-C6H4-4-CH3O-C6H4-C6H5-C6H5-i-C3H7-i-C3H7-i-C4H9-4-CH3-C6H4-4-CH3-C6H4-C4H9-2-噻吩基2-噻吩基4-CH3O-C6H4-i-C3H7-c.C6H11-  676667667667766766766776776776776 H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-CH3-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- H-H-C6H5-CH3-CH3-CH3-C3H7-i-C4H9-i-C4H9-CH3-C2H5-CH3-i-C3H7--COOC2H5CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-C2H5-C2H5--COOC2H5i-C3H7-H-CH3-CH3-CH3-H-CH3-CH3-CH3-CH3-  000000000000000000000000000000000 198.2187.6251.0275.1205.4203.0259.7197.4173.5211.9203.7189.0186.7229.7132.6/0.5H2O197.4201.6228.7160.8199.7280.0211.2184.8187.4203.6150.4222.5143.1223.1254.5203.5204.8174.8
 化合物号  实例号 R -X1＝X2- Y  p R26 R27  n  mp.(℃)/碱/盐
127-c128-c129-c130-c131-c132-c133-c134-c135-c136-c137-c138-c139-c140-c141-c142-c143-c144-c145-c146-c147-c148-c149-c150-c151-c152-c153-c154-c155-c156-c157-c158-c159-c 20-c20-c35-c22-c22-c20-c22-c20-c20-c22-c20-c22-c22-c23-c20-c22-c22-c22-c20-c20-c20-c22-c20-c20-c26-c25-c25-c25-c28-c28-c30-c28-c30-c H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝N- c.C3H5-2-噻吩基i-C3H7-c.C3H5-C3H7-CH3-c.C3H5-c.C5H9-cC6H11-CH3-C2H5-C3H7-c.C6H11-i-C3H7-i-C4H9-C2H5-c.C5H9-C4H9-C4H9-c.C5H9-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-C2H5-i-C3H7-CH3-H-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7- 676776666766776777766667666666666 H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- C6H5-CH3-HOOC-H-H-C6H5-H-C6H5-C6H5-H-C6H5-H-H-C3H7-C6H5-H-H-H-C6H5-CH3-C6H5-H-CH3-C6H5-H-C6H5-CO-C6H5-CO-C6H5-CO-4Cl-C6H4-4F-C6H4-4F-C6H4-C6H5-C6H5- 000000000000000000000000111111010 ＞300229.6237.5234.6168.5＞300224.2127.9193.4252.4＞300161.9278.9176.0245.0201.3＞300170.0198.4221.1249.4209.2211.0272.2208.7260.4250.4210.0/H2O181.3205.3240.8-249.4
化合物号 实例号 R -X1＝X2- Y p R26  R27 n  mp.(℃)/碱/盐
160-c161-c162-c163-c164-c165-c166-c167-c168-c169-c170-c171-c172-c173-c174-c175-c176-c177-c178-c179-c180-c181-c182-c183-c184-c185-c186-c187-c188-c189-c190-c191-c192-c 30-c28-c30-c30-c28-c30-c28-c30-c30-c30-c28-c26-c30-c20-c20-c26-c31-c21-c21-c23-c23-c21-c26-c31-c26-c31-c26-c31-c28-c26-c31-c23-c23-c H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH- i-C3H7-C4H9-C4H9-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-H-CH3-4Cl-C6H4-H-4Cl-C6H4-4-iC3H7-C6H4-4-iC3H7-C6H4-3Cl-C6H4-3Cl-C6H4-3Cl-C6H4-3Cl-C6H4-3Cl-C6H4-3Cl-C6H4-3Cl-C6H4-c.C6H11-c.C6H11-4-Cl-C6H4-4-Cl-C6H4-c.C5H9-c.C5H9-3-Cl-C6H4-CH3-CH3-4Cl-C6H4-4Cl-C6H4- 666666666666667667676666666666667 H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- 4Cl-C6H4-C6H5-C6H5-C6H5-CO-3Cl-C6H4-3Cl-C6H4-3F-C6H4-3F-C6H4-C6H5-CO-C6H5-CO-C6H5-H-C6H5-CH3-CH3-H-H-i-C4H9-i-C4H9-C3H7-C3H7-i-C3H7-H-H-H-H-H-H-C6H5-H-H-C3H7-C3H7- 010010100011000100000010101011000  236.6240.5192.4161.5/0.5H2O177.4179.7/H2O212.9255.6268.9192.8186.2-166.3/0.5H2O237.6210.4-253.0215.2209.7187.5204.1188.8-275.7-149.2-229.5236.1-263.8216.5222.0
化合物号  实例号 R -X1＝X2- Y  p R26  R27  n  mp.℃碱/盐
193-c194-c195-c196-c197-c198-c199-c200-c201-c202-c203-c204-c205-c206-c207-c208-c209-c210-c211-c212-c213-c214-c215-c216-c217-c218-c219-c220-c221-c222-c223-c224-c225-c  21-c21-c21-c30-c26-c31-c25-c26-c31-c26-c31-c26-c31-c34-c28-c30-c28-c30-c27-c30-c27-c30-c27-c30-c28-c30-c27-c30-c27-c30-c27-c30-c27-c H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-CH3-CH3-H- -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH- 4Cl-C6H4-4Cl-C6H4-4Cl-C6H4-3Cl-C6H4-C2H5-C2H5-C6H5-4F-C6H4-4F-C6H4-2F-C6H4-2F-C6H4-3F-C6H4-3F-C6H4-i-C3H7-C6H5-C6H5-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-  676666666666666666666666666666666 H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-NH2-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- -CH2-CH(CH3)2-CH2-CH(CH3)2i-C3H7-C6H5-H-H-C6H5-CO-H-H-H-H-H-H-CH3-C6H5-C6H5-2CH3-C6H4-2CH3-C6H4-3-OCH3-C6H4-3-OCH3-C6H4-2F-C6H4-2F-C6H4-4F-C6H4-4F-C6H4-4-CH3-C6H4-4-CH3-C6H4-3F-C6H4-3F-C6H4-4Cl-C6H4-4Cl-C6H4-C6H5-C6H5-4-Br-C6H4-  000010110101001010101010101010101  200.3203.9200.9245.5-200.6186.5/0.5H2O-259.5-220.3-135.4/0.5H2O--259.3-154.2/0.5H2O-225.0-230.1-268.0-221.9-202.3-274.6-252.5-
化合物号  实例号 R -X1＝X2- Y  p R26   R27 n  mp.℃碱/盐
226-c227-c228-c229-c230-c231-c232-c233-c234-c235-c236-c237-c238-c239-c240-c241-c242-c243-c244-c245-c246-c247-c248-c249-c250-c251-c252-c253-c254-c255-c256-c257-c258-c  30-c27-c30-c27-c30-c27-c30-c27-c30-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH- i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-3，4Cl2-C6H3-3，4Cl2-C6H3-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-  666666666666666666666666666666666 H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- 4-Br-C6H4-3，4-F2-C6H3-3，4-F2-C6H3-3CH3-C6H4-3CH3-C6H4-4-OCH3-C6H4-4-OCH3-C6H4-C6H5-C6H5-3，4(OCH3)2-C6H3-3，4(OCH3)2-C6H3-2，4Cl2-C6H3-2，4Cl2-C6H3-2-萘基2-萘基3，4，5(OCH3)3-C6H2-3，4，5(OCH3)3-C6H2-3-噻吩基3-噻吩基2-噻吩基2-噻吩基2-OCH3-C6H4-2-OCH3-C6H4-1-萘基1-萘基4-OC2H5-C6H4-4-OC2H5-C6H4-2-Cl-C6H4-2-Cl-C6H4-3-OH-C6H4-3-OH-C6H4-3-Br-C6H4-3-Br-C6H4- 010101010101010101010101010101010  226.0-218.0-230.4-157.8/H2O-262.5-242.6-178.0-274.9-266.6-269.9-276.0-169.8-183.5-129.5-172.5-252.6-157.8/_H2O
化合物号  实例号 R -X1＝X2- Y  p R26  R27  n  mp.℃碱/盐
259-c260-c261-c262-c263-c264-c265-c266-c267-c268-c269-c270-c271-c272-c273-c274-c275-c276-c277-c278-c279-c280-c281-c282-c283-c284-c285-c286-c287-c288-c289-c290-c291-c  20-c23-c27-c32-c23-c23-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c20-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c23-c27-c32-c20-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- -CH＝N--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝N--N＝CH--N＝CH--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--CH＝N--N＝CH--N＝CH--CH＝N--CH＝N--N＝CH--N＝CH--CH＝N--CH＝N- i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-C2H5-C2H5-i-C4H9-i-C4H9-i-C3H7-i-C3H7-C4H9-C4H9-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-C3H7-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C4H9-i-C4H9-  776666666666766666666766666666666 H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- 3-吡啶基C3H7-3-噻吩基3-噻吩基C3H7-C2H5-2-噻吩基2-噻吩基2Cl-6F-C6H3-2Cl-6F-C6H3-3Br-4OH-C6H3-3Br-4OH-C6H3-3-吡啶基C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-4F-C6H4-4F-C6H4-3F-C6H4-3F-C6H4-C2H5-3Cl-4OH-C6H3-3Cl-4OH-C6H3-3-吡啶基C6H5-C6H5-2-CH3-C6H4-2-CH3-C6H4-3Cl-C6H4-3Cl-C6H4-2CH3-C6H4-2CH3-C6H4-  001000101010010101010010010101010  298.7188.5-273.1187.3194.8-＞300(dec.)-165.4-241.4294.2-272.0-220.1-250.0-132.9163.9/0.5H2O-237.0236.3-210.2-230.8-176.7-168.3
 化合物号  实例号 R -X1＝X2- Y  p R26 R27  n mp.℃碱/盐
 292-c293-c294-c295-c296-c297-c298-c299-c300-c301-c302-c303-c304-c305-c306-c307-c308-c309-c310-c311-c312-c313-c314-c 27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c27-c32-c----- H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H- -CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝N--N＝CH--N＝CH--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝N--CH＝CH--CH＝CH--N＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH- C2H5-C2H5-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-i-C3H7-C4H9-C4H9-C4H9-C4H9-C3H7-C3H7-C3H7-C3H7-C2H5-C2H5-i-C3H7-1H-咪唑基i-C3H7-3Cl-C6H4-i-C3H7-  66666666666666666666677 H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-H-C6H5-CH2-H-H- 2CH3-C6H4-2CH3-C6H4-3Cl-C6H4-3Cl-C6H4-3F-C6H4-3F-C6H4-2F-C6H4-2F-C6H4-C6H5-C6H5-2-CH3-C6H4-2-CH3-C6H4-3F-C6H4-3F-C6H4-C6H5-C6H5-2-CH3-C6H4-2-CH3-C6H4-CH3-CH3-CH3-i-C3H7-C2H5-  10101010101011101000000 -187.0-183.6-213.2-125.8-183.3-176.4-210.5-206.3-202.2-----
表10-c
化合物号 实例号 R X1＝X2 Y p R28 R29 mp.(℃)/碱/盐
315-c316-c317-c 29-c-- H-H-H- CH＝CHCH＝CHCH＝CH H-C6H5-i-C3H7-     666 H-CH3-CH3- H-CH3-CH3     ＞300--
C-c)药理学实例
本发明化合物的有用的药理学性质例如可用下述实验说明。
实例39-c
外源性全反视黄酸的代谢作用
给重200～210g的Wistar雄性大鼠口服载体PEG200或40mg/kg的式(I-c)化合物。1小时后，用乙醚将大鼠麻醉并颈静脉内注射含20μg全反视黄酸的0.50ml盐溶液。注射后两小时，将大鼠断头杀死。借助于肝素收集血液。将血样离心(1000g，15分)，回收血浆。以测定血浆中的全反视黄酸的量。该样品用带350nm紫外检测器的HPLC进行分析，用峰面积积分法和外标法进行定量。在所用的条件下，用载体预处理的动物中视黄酸的血浆浓度测不出来(＜0.5ng/ml)，而按40mg/kg量给化合物5-c，9-c，11-c，12-c，13-c，15-c，16-c，18-c，57-c，68-c，69-c，70-c，86-c，89-c，94-c，97-c，103-c，123-c，132-c，133-c，134-c，141-c，146-c，147-c，148-c，149-c，151-c，157-c，161-c，181-c，183-c，187-c，198-c，201-c，210-c，262-c，263-c，264-c，295-c，和299-c后，可使全反视黄酸从血浆中的回收增加到至少10ng/ml。下述化合物按40mg/kg量给药后，甚至能使全反视黄酸从血浆中的回收增加到至少20ng/ml：化合物号为12-c，70-c，77-c，86-c，138-c和146-c。
实例40-c
内源性全反视黄酸的代谢作用
给重200～210g的Wistar雄性大鼠口服载体PEG200或40mg/kg的式(I-c)化合物。给药2小时后，将大鼠断头杀死并借助于肝素收集血液。将血样离心(1000g，15分)，回收血浆，以测定血浆中全反视黄酸的量。该样品用带350nm紫外检测器的HPLC进行分析，用峰面积积分法和外标法进行定量。在所用的条件下，用载体预处理的动物中视黄酸的血浆浓度测不出来(＜0.5ng/ml)，而化合物5-c，77-c，94-c，127-c，151-c，170-c，183-c，187-c，190-c，197-c，201-c，205-c，208-c，210-c，212-c，216-c，218-c，232-c，246-c，259-c，260-c，262-c，263-c，264-c，266-c，271-c，273-c，275-c，277-c，279-c，280-c，285-c，287c，289-c，291-c，293-c，295-c，299-c，301-c，307-c和309-c使全反视黄酸从血浆中的回收增加到至少1ng/ml。
D)组合物实例
举出下列实例说明适于按照本发明方法对动物和人全身给药的单位剂量形式的典型药物组合物。
所有实例中所用的“活性成分”(A.I.)一词指式(I)化合物、其N-氧化物、可药用酸加成盐或立体异构体。
实例41：口服滴剂
在60-80℃将500g A.I.溶于0.5l 2-羟基丙酸和1.5l聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，往其中加入35l聚乙二醇，并将混合物充分搅拌。再往其中加入1750g糖精钠在2.5l纯水中的溶液，边搅拌边往其中加入2.5l可可香料和适量聚乙二醇，使体积达到50l，得到一种口服滴剂溶液，其中含0.01g A.I./ml。将所得溶液过滤到适当容器中。
实例42：口服液
将9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1份4-羟基苯甲酸丙酯溶于4l煮沸的纯水中。于3l该溶液中先溶解10g 2，3-二羟基丁二酸，然后再溶解20g A.I.。将后一种溶液与前一种溶液的剩余部分合并，往其中加入12l 1，2，3-丙三醇和3l 70％山梨醇溶液。将40g糖精钠溶于0.5l水中，往其中加入2ml覆盆子和2ml醋栗香料。将后一种溶液与前一种溶液合并，加入适量水至体积20l，得到一种口服液，其中每茶匙(5ml)含有0.005g A.I.将所得溶液装入适当容器。
实例43：胶囊
将20g A.I.、6g硫酸月桂酯钠、56g淀粉、56g乳糖、0.8g胶态二氧化硅和1.2g硬脂酸镁一起剧烈搅拌。然后将所得混合物装入1000个适当的硬明胶胶囊中，每个胶囊含0.02g A.I.。
实例44：包衣片剂
片核的制备
将100g A.I.、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混匀，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90_)在约200ml水中的溶液润湿。将湿的粉末混合物过筛、干燥、再过筛。然后往其中加入100g微晶纤维素(Avicel_和15g氢化植物油(Sterotex_)、将全部物料充分混匀，压成片状，得到10,000片，每片含0.01g活性成分。
包衣
往10g甲基纤维素(Methocel 60 HG_)在75ml改性乙醇中的溶液中加入5g乙基纤维素(Ethocel 22 cps_)在150ml二氯甲烷中的溶液。然后往其中加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10g乙二醇熔化并溶于75ml二氯甲烷中。将后一种溶液加到前一种溶液中，再往其中加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的颜料悬浮液(Opaspray K-1-2109_)，将全部物料均化。在包衣装置中将片核用这样得到的混合物包衣。
实例45：注射液
将1.8g 4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶于大约0.5l煮沸的注射用水中。冷却至约50℃后，边搅拌边往其中加入4g乳酸、0.05g聚乙二醇和4g A.I.。将溶液冷至室温，并补充适量注射用水，至体积为1l，得到含0.004g A.I/ml的溶液。将溶液过滤灭菌(U.S.P.XVII p811)并装入无菌容器中。
实例46：栓剂
将3g A.I.溶于3g 2，3-二羟基丁二酸在25ml聚乙二醇400中的溶液中。将12g表面活性剂(SPAN_)和适量甘油三酯(Witepsol 555_)(使总量达300g)一起熔化。将后一种混合物与前述溶液充分混匀。将所得混合物倒入37-38℃的模中，形成100个栓剂，每个含0.03g活性成分。
实例47：2％乳剂
将75mg十八烷醇、2mg十六烷醇、20mg脱水山梨醇单硬脂酸酯和10mg肉豆蔻酸异丙酯放入双层夹套容器中，加热使混合物完全熔化。将此混合物加到另外制备的70-75℃的并同时用液体匀浆器均化的由纯水、200mg丙二醇和15mg多乙氧基醚60组成的混合物中。使所得乳液冷至25℃以下，同时不停地混合。在继续混合条件下将20mg A.I.、1mg多乙氧基醚80和纯水组成的溶液和2mg无水亚硫酸钠在纯水中的溶液加入该乳液中。将该活性组分的乳剂1克均化并装入适当的管中。
实例48：2％局部用凝胶
边搅拌边往200mg羟丙基β-环糊精在纯水中的溶液中加入20mg A.I.。加入盐酸，直至完全溶解，然后加入氢氧化钠，直至pH6.0。边混合边将该溶液加到10mg Carrageenan PJ在50mg丙二醇中的分散体中。边混合边将混合物加热到50℃，使其冷却至约35℃，然后加入50mg乙醇(95％ V/V)。再加入适量纯水至1g，将混合物混合均匀。
实例49：2％局部用乳剂
边搅拌边往200mg羟丙基β-环糊精在纯水中的溶液中加入20mg A.I.。加入盐酸直至完全溶解，再加入氢氧化钠至pH6.0。边搅拌边加入50mg甘油和35mg多乙氧基醚60，将混合物加热至70℃。边慢慢搅拌边将所得混合物加到100mg矿物油、20mg十八烷醇、20mg十六烷醇、20mg甘油单硬脂酸酯和15mg山梨酸酯60的70℃的混合物中。冷却至25℃以下后，再加入适量纯水至1g，将混合物混合均匀。
实例50：脂质体制剂
将2g A.I.微细粉末、20g卵磷脂、5g胆固醇和10g乙醇的混合物搅拌并在55-60℃加热，直至完全溶解，边匀化边将其加到0.2g羟苯甲酸甲酯、0.02g羟苯甲酸丙酯、0.15克EDTA二钠盐和0.3g氯化钠在纯水中的溶液中。往其中加入总重100g的0.15g羟丙基甲基纤维素在适量纯水中的混合物，继续混合直至完全溶胀。
实例51：2％脂质体制剂
将10g卵磷脂和1克胆固醇在7.5g乙醇中的混合物搅拌并在40℃加热，直至完全溶解。通过混合并在40℃加热，使2g A.I.微细粉末溶于纯水中。用10分钟边均化边将醇性溶液慢慢加到水性溶液中。往其中加入在纯水中的1.5g羟丙基甲基纤维素，同时进行混合直至完全溶胀。用1N氢氧化钠将所得溶液调至pH5.0，用纯水稀释至100g。

Claims (7)

1.制备式(I)所示的化合物及其可药用酸加成盐和立体异构体的方法，式中，-X1＝X2-为下列各式所示的二价基：
  -CH＝CH-    (x)，
  -CH＝N-     (y)，或
  -N＝CH-     (z)；
R为氢或C1-6烷基；
Y为氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、Ar 1、Ar 2-C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
Z为下列各式所示基团：
Figure C8910892500022
式中R1、R4和R10分别独立地为氢或C1-6烷基；
R2、R5、R8和R12分别独立地为氢或C1-6烷基；
R3、R6和R11分别独立地为氢或C1-6烷基；
R7和R9分别独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、
    氨基、或一或二(C1-6烷基)氨基；
Ar 1为苯基、取代的苯基、萘基、吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，Ar 2为苯基或取代的苯基；在Ar 1或Ar 2中，所述取代的苯基为由1、2或3个取代基取代的苯基，其中取代基各自独立地选自卤素、羟基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其特征在于a)用式(III)的喹啉或喹啉酮衍生物对式(II)的唑或其碱金属盐进行N-烷基化，
Figure C8910892500031
式中，R、X1、X2如对式(I)所作的限定，
式中，Y和Z如对式(I)所作的限定，W为活性离去基团；b)用式(III)的喹啉或喹啉酮衍生物对式(II-X)的唑进行N-烷基化，由此得到了式(I-X)化合物，
式中Y和Z如对式(I)所定义，W为活性离去基团，式中R如对式(I)所作的限定，P1为保护基，c)在合适的溶剂中由式(V)化合物与式(VI)试剂反应，式中X为C或S；d)在酸存在下使式(IX)中间体环化，得到了式(I-a-1)化合物，e)在合适的路易斯酸存在下，使式(X)中间体环化，得到了式(I-a-1)化合物，f)在酸存在下使式(XI)中间体环化，得到了式(I-a-1)化合物，g)在酸和温和氧化剂存在下，由式(VIII)苯胺与式(XV)的α、β-不饱和羰基合成子缩合，得到了式(I-a-3)化合物，
Figure C8910892500053
h)使式(XVI)的邻酰基苯胺与式(XVII)的酮或醛缩合，得到了式(I-a-3)化合物，
Figure C8910892500061
i)在合适的脱水剂存在下，由式(XVIII)中间体环化，得到了式(I-a-4-a)化合物，在上述方法b)-i)中，未给出的各取代基的定义同在前对其给出的定义；或者，按技术上已知的基团转化方法随意地使式(I)化合物进行相互转化，并且需要时可用适当的酸处理把式(I)化合物转化成治疗活性的无毒的酸加成盐，或反过来，用碱把酸加成盐转化成游离碱；和/或制备其立体异构体。
2.根据权利要求1的方法，其中的R为氢或C1-4烷基；Y为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、咪唑基或噻吩基；和Z为式(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-4)所示的一个基团，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R10、R11和R12分别独立地为氢或C1-4烷基，而R7和R9分别独立地为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素。
3.根据权利要求2的方法，其中-X1＝X2-为具有式(x)或(y)的基团；和Y为氢、C1-4烷基、环丙基、环戊基、环己基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或被一个或两个分别独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基随意取代的苯基。
4.根据权利要求1的方法，其中Z为式(a-1)基团，其中R1和R2为氢，R3为氢或C1-4烷基，以及Y为氢、C1-4烷基或被一个或两个卤原子随意取代的苯基；或Z为式(a-2)基团，其中R4、R5和R6都为氢，Y为氢、C1-4烷基、环丙基或被一个或两个卤原子随意取代的苯基；或Z为式(a-3)基团，其中R7为氢、卤素或C1-4烷氧基，R8为氢，R9为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，以及Y为氢、C1-4烷基、环丙基、环己基、咪唑基、噻吩基或被一个或两个分别独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基随意取代的苯基；或Z为式(a-4)基团，其中R10和R12为氢，R11为C1-4烷基，以及Y为氢。
5.根据权利要求1的方法，其中Z为式(a-1)基团；R为氢；-X1＝X2-为式(x)基团；Y为异丙基、苯基或卤代苯基；R1和R2都为氢；以及R3为甲基。
6.根据权利要求1的方法，其中Z是式(a-2)基团；R是氢；-X1＝X2-是式(x)或(y)基团；Y是环丙基、苯基或卤代苯基而R4、R5和R6都为氢。
7.根据权利要求1的方法，其中Z是式(a-3)基团；R是氢；-X1＝X2-是式(x)或(y)基团；Y是苯基、卤代苯基、二卤代苯基、甲氧基苯基或环己基。
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