NO174509B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1H-azol- 1-ylmetyl)substituerte kinolin-, kinazolin- eller kinoksazolinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1H-azol- 1-ylmetyl)substituerte kinolin-, kinazolin- eller kinoksazolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO174509B NO174509B NO894734A NO894734A NO174509B NO 174509 B NO174509 B NO 174509B NO 894734 A NO894734 A NO 894734A NO 894734 A NO894734 A NO 894734A NO 174509 B NO174509 B NO 174509B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- parts
- alkyl
- residue
- compounds
- Prior art date
Links
- -1 1H-Azol-1-ylmethyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 264
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 124
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 124
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 65
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 64
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 60
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 28
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 13
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 claims description 6
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims description 2
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 303
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 294
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 176
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 125
- 239000000047 product Substances 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 104
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 101
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 101
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 91
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 85
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 66
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 66
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 61
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 38
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 36
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 17
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 6
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 6
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 6
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- MGSWAHQQBHNCEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-2-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC(C)C MGSWAHQQBHNCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- KDVFRMMRZOCFLS-UHFFFAOYSA-N 2-oxopentanoic acid Chemical compound CCCC(=O)C(O)=O KDVFRMMRZOCFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNPKZIDUJAFHKE-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1CN1C=NC=C1 HNPKZIDUJAFHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GGUIKTLTNIMAHY-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 GGUIKTLTNIMAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HGALXVJOXQJUHL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]benzamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 HGALXVJOXQJUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMKMDXGSEUOIFW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-2-nitroaniline Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 SMKMDXGSEUOIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCYFFLATMIYILQ-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 VCYFFLATMIYILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEMIWZFXIZYJKQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)-phenylmethyl]imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 LEMIWZFXIZYJKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAIQMCUUZYSVQD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-1-(4-nitrophenyl)propyl]imidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RAIQMCUUZYSVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJSAWPZMYQYLAR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-benzoyl-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)NC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 IJSAWPZMYQYLAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXRPKOMDUHLYGF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-benzoylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)N)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LXRPKOMDUHLYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTBQERNNSUSUSE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(imidazol-1-ylmethyl)-4-methylquinoline Chemical compound C1=C2C(C)=CC(Cl)=NC2=CC=C1CN1C=CN=C1 OTBQERNNSUSUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNFHSVXQTZBXEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[4-(methylamino)-3-nitrophenyl]propan-1-ol Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)C(C)C)C=C1[N+]([O-])=O YNFHSVXQTZBXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJAIPMSXKNQTAV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[4-(methylamino)-3-nitrophenyl]propan-1-one Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)C(C)C)C=C1[N+]([O-])=O RJAIPMSXKNQTAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJXFTLGWQJWGJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C1=CC=C(N)C(N)=C1 BJXFTLGWQJWGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGHAOTHIDTUSJY-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C=NC=C1 DGHAOTHIDTUSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYQFKYOFPBJIOJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(Cl)C=C1 QYQFKYOFPBJIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGOGMGRMVXRASU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitroaniline Chemical compound C1=NC=NN1C(C(C)C)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 HGOGMGRMVXRASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HTVCVMGFQCPULE-UHFFFAOYSA-N 4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 HTVCVMGFQCPULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAWGZAKEBPSOME-UHFFFAOYSA-N 4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-2-nitrobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C([N+](=O)[O-])=CC(C(C=2C=CC=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 ZAWGZAKEBPSOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAUJGFVKHWXBFX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(dimethoxymethyl)-1-nitrobenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O IAUJGFVKHWXBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKAVQZSQIBPEJA-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)quinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C(CBr)=CC=CC2=N1 FKAVQZSQIBPEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUOIGSOYOWSCQK-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SUOIGSOYOWSCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMQPLNDEZGJTKH-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-nitrobenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)N)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 PMQPLNDEZGJTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVXIVXJHEWXFFX-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-nitrobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 XVXIVXJHEWXFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLTILWBWCSFQSI-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BLTILWBWCSFQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLNMBYHFBASJCA-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-n-methyl-2-nitrobenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QLNMBYHFBASJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQLOYHZZZCWHSG-UHFFFAOYSA-N 5-methylquinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=N1 CQLOYHZZZCWHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDOGVMIQCVDMKC-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(O)C)=CC=C21 FDOGVMIQCVDMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQLGOYOYGVAONU-UHFFFAOYSA-N 6-(1-imidazol-1-ylpentyl)-3-phenyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=CN=CN1C(CCCC)C(C=C1N=2)=CC=C1NC(=O)C=2C1=CC=CC=C1 VQLGOYOYGVAONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCZKABJGNVALPY-UHFFFAOYSA-N 6-(imidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(C)=CC(=O)NC2=CC=C1CN1C=CN=C1 MCZKABJGNVALPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPDLIKNZQNTDSQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3N=CC(=O)NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 DPDLIKNZQNTDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUHBJWDOGSASNN-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy(phenyl)methyl]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C=C2N=CNC(=O)C2=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 HUHBJWDOGSASNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHXQUXYZHIARR-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy(pyridin-3-yl)methyl]-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)NCC2=CC=1C(O)C1=CC=CN=C1 BYHXQUXYZHIARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXTYUMOEQQKBDI-UHFFFAOYSA-N 7-[chloro(phenyl)methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=NC2=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 MXTYUMOEQQKBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- UNZQGJOLCKDAOF-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethoxymethyl)-4-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(OC)OC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 UNZQGJOLCKDAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFQMPQLCVGNJFC-UHFFFAOYSA-N [4-amino-3-(dimethoxymethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(C(OC)OC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DFQMPQLCVGNJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJMGLYXPFZVAJE-UHFFFAOYSA-N [4-nitro-3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1COC1CCCCO1 PJMGLYXPFZVAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQOCQBJWOCRPQY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methyl-3-oxosuccinate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)C(=O)OCC OQOCQBJWOCRPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- CKTYYUQUWFEUCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C)C CKTYYUQUWFEUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJYIKQBAAOBPDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-oxo-4h-quinoxaline-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 KJYIKQBAAOBPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEPJBMCGSKYUSG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-(hydroxymethyl)-4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=C(CO)C(NC(=O)OCC)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 ZEPJBMCGSKYUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOYRNJYBPRVEJK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-2-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=C(C(C=2C=CC=CC=2)N2C=NC=C2)C=C1COC1CCCCO1 LOYRNJYBPRVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GERQMHZXUXBMBT-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-benzoyl-2-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1COC1CCCCO1 GERQMHZXUXBMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- RYMOQQVZSVQNQS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethoxymethyl)-4-[hydroxy(phenyl)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(C(OC)OC)=CC(C(O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RYMOQQVZSVQNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVHWRFKVKDVMMX-UHFFFAOYSA-N n-[2-formyl-4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=C(C=O)C(NC(=O)C)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 VVHWRFKVKDVMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHOLXTFJMRFENA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-chloro-2-methylpropyl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C(Cl)C1=CC=C(NC(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 HHOLXTFJMRFENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMJAHRYBKHJOEB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-hydroxybutyl)phenyl]acetamide Chemical compound CCCC(O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 RMJAHRYBKHJOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHTZPAZHCFTWSB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methylpropanoyl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 XHTZPAZHCFTWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLYWURWMFVEKNU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-3-oxobutanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CC(=O)C)=CC=C1CN1C=NC=C1 CLYWURWMFVEKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJNWMZPEBRLTGX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1=NC=NN1C(C(C)C)C1=CC=C(NC(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 WJNWMZPEBRLTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBXJHRAYFDAXLI-UHFFFAOYSA-N n-[4-benzoyl-2-(dimethoxymethyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(C(OC)OC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 IBXJHRAYFDAXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDWOMNKMTOMCCN-UHFFFAOYSA-N n-[6-(bromomethyl)-4-oxo-1h-quinazolin-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=C(CBr)C=C2C(=O)NC(NC(=O)C(C)(C)C)=NC2=C1 JDWOMNKMTOMCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KLHFKOHXGYJESZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(quinoxalin-6-yl)methanone Chemical compound C=1C=C2N=CC=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 KLHFKOHXGYJESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- VUAOIXANWIFYCU-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 VUAOIXANWIFYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINWAFCAQPFBQA-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C=O)=CC=C21 WINWAFCAQPFBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- UGOIXUFOAODGNI-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-6-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=NC2=CC(C=O)=CC=C21 UGOIXUFOAODGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1N HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRNORLCUYHCVMW-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F KRNORLCUYHCVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYZTHQGJXPEFT-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ULYZTHQGJXPEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UESGVIXBVKNJLD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1-phenylpropyl)imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CN=CN1C(C(C)C)C1=CC=CC=C1 UESGVIXBVKNJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTISWOHFMFNFR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-nitrophenyl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 GDTISWOHFMFNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXTMCGSFQXXWPG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-nitrophenyl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 MXTMCGSFQXXWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKVCCHDBARSHV-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(phenyl)methyl]-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(Cl)C1=CC=CC=C1 LYKVCCHDBARSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- ZIURWDNGXAWRCA-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOC(C(Cl)=O)OCC ZIURWDNGXAWRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylpropanedioic acid Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)C(O)=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCGXANSAOXRFE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanamine Chemical compound COCCOCCN QWCGXANSAOXRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKMIBYMTHOJWCY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(Cl)=O FKMIBYMTHOJWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFLLQLDTCOPQQT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-n-[4-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 PFLLQLDTCOPQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAUSFDIPRRWFG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-n-[4-[2-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1=NC=NN1C(C(C)C)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 YNAUSFDIPRRWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYPMKORNJLTHGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 PYPMKORNJLTHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABXHROQKFCSJBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-n-[4-[2-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1=NC=NN1C(C(C)C)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 ABXHROQKFCSJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXOBOCTUYZZKPC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-n-[4-[2-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1=NC=NN1C(C(C)C)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 TXOBOCTUYZZKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLOOYAVOUUJNDM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-n-[4-[2-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1=NC=NN1C(C(C)C)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 PLOOYAVOUUJNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADRABIHWWYPGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-chloro-2-nitrophenyl)methoxy]oxane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1COC1OCCCC1 BADRABIHWWYPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWKHTGOJTLJDLC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-nitro-3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]-2-phenylacetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(C#N)C=2C=CC=CC=2)C=C1COC1CCCCO1 JWKHTGOJTLJDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBIGUGKQISRNE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(imidazol-1-ylmethyl)-1h-quinazolin-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC2=NC(N)=NC(O)=C2C=C1CN1C=CN=C1 YGBIGUGKQISRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUTXOKCFQTKPL-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropanoyl chloride Chemical compound CC(=O)C(Cl)=O AUUTXOKCFQTKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLGFGVIPLIIRD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-6-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C(C=C1N=2)=CC=C1NC(=O)C=2C1=CC=CC(F)=C1 VTLGFGVIPLIIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQIESMHBDEOAW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-6-[2-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=NC=NN1C(C(C)C)C(C=C1N=2)=CC=C1NC(=O)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 LFQIESMHBDEOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUYBCJQUXKBLL-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-6-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C(C=C1N=2)=CC=C1NC(=O)C=2C(=O)C1=CC=CC=C1 IWUYBCJQUXKBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWUOBITABLIBK-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-[bromo(phenyl)methyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2NC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)C2=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 BXWUOBITABLIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IFJIZKKSVHNPCW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(CC)=NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 IFJIZKKSVHNPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTIRCJTZOAVMF-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-n-methyl-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC)=CC=C1C(C(C)C)N1C=NC=C1 KVTIRCJTZOAVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZWPVPRFVOCTM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)aniline Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C1=CC=C(N)C=C1 PCZWPVPRFVOCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKUAFHAKSLMMAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-yl-3-methylbutyl)-2-nitroaniline Chemical compound C1=CN=CN1C(CC(C)C)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 HKUAFHAKSLMMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMVHUYOZOJUFD-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-ylpropyl)-2-nitroaniline Chemical compound C1=CN=CN1C(CC)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 MLMVHUYOZOJUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 4-Acetamidobenzaldehyde Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=O)C=C1 SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXWUISJWPKZSJR-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 JXWUISJWPKZSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQOWBQZRDUFKW-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(F)=C1 RUQOWBQZRDUFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMKSLSXWTFHUHA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(F)=C1 DMKSLSXWTFHUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIXBHYQWFHYCR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(F)C=C1 KBIXBHYQWFHYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJPGCBESAUHRT-UHFFFAOYSA-N 4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 SMJPGCBESAUHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTJMHFDXWPNLQ-UHFFFAOYSA-N 4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 RJTJMHFDXWPNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)C(O)=O BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [CH2]C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YMQPPTLVEDZNGW-UHFFFAOYSA-N 5-(imidazol-1-ylmethyl)quinoxaline Chemical compound C=1C=CC2=NC=CN=C2C=1CN1C=CN=C1 YMQPPTLVEDZNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJKWYKWAFGCFH-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-n-benzyl-2-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 XXJKWYKWAFGCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWGPIDCNYAYXMJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C=O SWGPIDCNYAYXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001640 5-methylquinoxaline Substances 0.000 description 1
- BKGIJUGJCWGIFX-UHFFFAOYSA-N 6-(1-chloroethyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)CCC2=CC(C(Cl)C)=CC=C21 BKGIJUGJCWGIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSOUGUCMNQAVGW-UHFFFAOYSA-N 6-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-(2-methylpropyl)-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(CC(C)C)=NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 ZSOUGUCMNQAVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLOHCBBCNTMJI-UHFFFAOYSA-N 6-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-propan-2-yl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(C(C)C)=NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 JRLOHCBBCNTMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWXAEVJZZFNPKL-UHFFFAOYSA-N 6-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-propyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(CCC)=NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 TWXAEVJZZFNPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLGHDKKQTAUEPT-UHFFFAOYSA-N 6-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)quinoxaline Chemical compound C=1C=C2N=CC=NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 FLGHDKKQTAUEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNGWZDUQKEARE-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CCl)=CC=C21 OBNGWZDUQKEARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQWROJXEVDFIEM-UHFFFAOYSA-N 6-(imidazol-1-ylmethyl)-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=C2NC(=O)C(=O)NC2=CC=C1CN1C=CN=C1 XQWROJXEVDFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQRBTEFKZPHHTR-UHFFFAOYSA-N 6-(imidazol-1-ylmethyl)-2,3-diphenylquinoxaline Chemical compound C1=CN=CN1CC(C=C1N=C2C=3C=CC=CC=3)=CC=C1N=C2C1=CC=CC=C1 PQRBTEFKZPHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJTXTUDRVEZJW-UHFFFAOYSA-N 6-(imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC(=O)C2=CC=1CN1C=CN=C1 CQJTXTUDRVEZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMSYBBAGEWINSK-UHFFFAOYSA-N 6-(imidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-2-propoxyquinoline Chemical compound C1=CC2=NC(OCCC)=CC(C)=C2C=C1CN1C=CN=C1 SMSYBBAGEWINSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNECEKQMVXTHTM-UHFFFAOYSA-N 6-(imidazol-1-ylmethyl)quinoline Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1CN1C=CN=C1 WNECEKQMVXTHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJVCQPVLCSKRCI-UHFFFAOYSA-N 6-(pyridine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(=O)NCC2=CC=1C(=O)C1=CC=CN=C1 PJVCQPVLCSKRCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTRZGHHZECOBRE-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 BTRZGHHZECOBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMUQSCHZDVCCQS-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(C)=NC2=CC=1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 OMUQSCHZDVCCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIUHRYWHYQRQF-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-2,3-dimethylquinoxaline Chemical compound C1=C2N=C(C)C(C)=NC2=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(F)=C1 FAIUHRYWHYQRQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENFRUUNWDXGKG-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]quinoxaline Chemical compound FC1=CC=CC(C(C=2C=C3N=CC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 SENFRUUNWDXGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSHEDAHSWUHKJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)-(1,2,4-triazol-4-yl)methyl]quinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NN=C1)C1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 GNSHEDAHSWUHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZLRNHJKHSMJO-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(NC(=O)C=C2)C2=C1 ZDZLRNHJKHSMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XITYQDMSVRBCPI-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]quinoxaline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(N=CC=N2)C2=C1 XITYQDMSVRBCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJZTGWPFAQYOV-UHFFFAOYSA-N 6-[bromo(cyclohexyl)methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1C(Br)C1CCCCC1 NXJZTGWPFAQYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJBYDXZIWAXSN-UHFFFAOYSA-N 6-[bromo(phenyl)methyl]-1h-quinazolin-4-one;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=C2N=CNC(=O)C2=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 GXJBYDXZIWAXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYRYTTXOGLSEI-UHFFFAOYSA-N 6-[bromo(phenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-quinazoline-2-thione Chemical compound C=1C=C2NC(=S)NCC2=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 ZGYRYTTXOGLSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMHVKHCTSXEHRY-UHFFFAOYSA-N 6-[chloro(phenyl)methyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2NC(=O)NC(=O)C2=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 UMHVKHCTSXEHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMBRILQUNZEEGU-UHFFFAOYSA-N 6-[chloro(phenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)NCC2=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 ZMBRILQUNZEEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQICZGBCUPBHFK-UHFFFAOYSA-N 6-[chloro-(4-chlorophenyl)methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1C(Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZQICZGBCUPBHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQLGXDXJUGRYGO-UHFFFAOYSA-N 6-[cyclopropyl(hydroxy)methyl]-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)NCC2=CC=1C(O)C1CC1 HQLGXDXJUGRYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPAISTDWAYOOAA-UHFFFAOYSA-N 6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-2,3-dimethylquinoxaline;hydrate Chemical compound O.C1=C2N=C(C)C(C)=NC2=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 RPAISTDWAYOOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPVYMZFOTSNVAW-UHFFFAOYSA-N 6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-2-methylquinazoline Chemical compound C1=CC2=NC(C)=NC=C2C=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 CPVYMZFOTSNVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBVKETSEBPDXFI-UHFFFAOYSA-N 6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)NCC2=CC=1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 GBVKETSEBPDXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFWZZNOQSIYGX-UHFFFAOYSA-N 6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 RVFWZZNOQSIYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEIFPZOLIWJASU-UHFFFAOYSA-N 6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-3-methyl-1,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)N(C)CC2=CC=1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 VEIFPZOLIWJASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNJXZSQMXPISCO-UHFFFAOYSA-N 6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-3-methyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(=O)N(C)C(=O)NC2=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 XNJXZSQMXPISCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIZROFPVXEOPA-UHFFFAOYSA-N 6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]quinoline;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=NC=CN1C(C=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 OSIZROFPVXEOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWDURYIMFNECE-UHFFFAOYSA-N 6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]quinoxaline Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=C2N=CC=NC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVWDURYIMFNECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGBZFTYWFNONR-UHFFFAOYSA-N 6-[phenyl(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(=O)NC(=O)NC2=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=CC=C1 DUGBZFTYWFNONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIMWZBUQVKPRLI-UHFFFAOYSA-N 6-[phenyl(1,2,4-triazol-4-yl)methyl]quinoxaline Chemical compound C1=NN=CN1C(C=1C=C2N=CC=NC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIMWZBUQVKPRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVUAJKJSNTUUAA-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C=C2N=CNC(=O)C2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 TVUAJKJSNTUUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKMSIODTRXNTD-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2NC(=O)NC(=O)C2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 XQKMSIODTRXNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYOWBVXEMQKWKB-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)NCC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 FYOWBVXEMQKWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNJGWVGWAZIYOG-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-3-benzyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2NC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)C2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 MNJGWVGWAZIYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCKCOBFTVALFJD-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-3-benzyl-2-sulfanylidene-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C=C2NC(=S)N(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)C2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 CCKCOBFTVALFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERULIYWTOJDBJ-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-3-methyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(=O)N(C)C(=O)NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SERULIYWTOJDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAUKNNOCMMCPH-UHFFFAOYSA-N 7-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-(2-methylpropyl)-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C(CC(C)C)=NC2=CC=C1C(C(C)C)N1C=CN=C1 DHAUKNNOCMMCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKQDGEQUTXGZBN-UHFFFAOYSA-N 7-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-oxo-4h-quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(C(O)=O)=NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 HKQDGEQUTXGZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAQVFKGJUSJAIC-UHFFFAOYSA-N 7-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-phenyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C(C=C1NC2=O)=CC=C1N=C2C1=CC=CC=C1 UAQVFKGJUSJAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URSAUKHVQFDJCI-UHFFFAOYSA-N 7-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-propan-2-yl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C=1C=C2N=C(C(C)C)C(=O)NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 URSAUKHVQFDJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLVYFMYHDCRQHP-UHFFFAOYSA-N 7-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dimethylquinoxalin-2-one Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)C(C)=NC2=CC=C1CN1C=CN=C1 YLVYFMYHDCRQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXBOWVIOTYANRX-UHFFFAOYSA-N 7-(imidazol-1-ylmethyl)-3-methyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C(C)=NC2=CC=C1CN1C=CN=C1 YXBOWVIOTYANRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVYCADZVAMUAZ-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-3-(2-methylpropyl)-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C(CC(C)C)=NC2=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 ZQVYCADZVAMUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSAZPVARYGAOQA-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C(C)=NC2=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 CSAZPVARYGAOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZJALJRGZHIWAR-UHFFFAOYSA-N 7-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)NC=NC2=CC=1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 HZJALJRGZHIWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFXFBBSJWPFMV-UHFFFAOYSA-N 7-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2C(=O)NC(=O)NC2=CC=1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 KKFXFBBSJWPFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYLABQGINHHNKY-UHFFFAOYSA-N 7-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]quinoline Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 FYLABQGINHHNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023095 Autosomal dominant epidermolytic ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005080 Benign Migratory Glossitis Diseases 0.000 description 1
- HZBNQKMXGVVROZ-UHFFFAOYSA-N C=1C=C2NC(=O)NCC2=CC=1C(N1N=CN=C1)C1CC1 Chemical compound C=1C=C2NC(=O)NCC2=CC=1C(N1N=CN=C1)C1CC1 HZBNQKMXGVVROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 1
- 208000004960 Congenital Ichthyosiform Erythroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000030060 Congenital non-bullous ichthyosiform erythroderma Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 201000009040 Epidermolytic Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- 208000001913 Lamellar ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033554 Palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043957 Tongue geographic Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPJKLTBXYTZNKZ-UHFFFAOYSA-N [4-amino-3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1COC1CCCCO1 LPJKLTBXYTZNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPAWFVEEUGLCF-UHFFFAOYSA-N [phenyl(quinoxalin-6-yl)methyl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=C2N=CC=NC2=CC=1C(OS(=O)(=O)C)C1=CC=CC=C1 FDPAWFVEEUGLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 201000010272 acanthosis nigricans Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N azanium;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(=O)OCC DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 208000033286 epidermolytic ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HFUQASPYHAFNRP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-oxo-4h-quinoxaline-2-carboxylate Chemical compound C1=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=NC2=CC=C1C(C(C)C)N1C=CN=C1 HFUQASPYHAFNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTCHAVQBDOQZMP-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-formyl-4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=C(C=O)C(NC(=O)OCC)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 ZTCHAVQBDOQZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJJMSKYMUGLTG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-[hydroxy(phenyl)methyl]-2-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=C(C(O)C=2C=CC=CC=2)C=C1COC1CCCCO1 QSJJMSKYMUGLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOURDLXXRFMRD-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-2-(methyliminomethyl)phenyl]carbamate Chemical compound C1=C(C=NC)C(NC(=O)OCC)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 RAOURDLXXRFMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003860 geographic tongue Diseases 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NKWVBPZZQFOVCE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)C(C)C NKWVBPZZQFOVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MFHKNGPRYRFIFT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C(O)C1=CC=C(NC(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 MFHKNGPRYRFIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBIAHWTWVHARA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-imidazol-1-ylbutyl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1=CN=CN1C(CCC)C1=CC=C(NC(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 RJBIAHWTWVHARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNBPAXIRYPWQH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-imidazol-1-ylbutyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CN=CN1C(CCC)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 PSNBPAXIRYPWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEGUPCHARUZAA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(3-chlorophenyl)-hydroxymethyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 DJEGUPCHARUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZTJIHGQMFFSTR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-2-nitrophenyl]-3-oxobutanamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)CC(=O)C)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 WZTJIHGQMFFSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKUNJGIVZSDRH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 SUKUNJGIVZSDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARLXTDPOMMGEO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]phenyl]-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 MARLXTDPOMMGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJORBVFQXNWPK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitrophenyl]-2-thiophen-3-ylacetamide Chemical compound C1=NC=NN1C(C(C)C)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC(=O)CC=1C=CSC=1 XIJORBVFQXNWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYIQRRCTKQCPJR-UHFFFAOYSA-N n-[6-(imidazol-1-ylmethyl)-4-oxo-1h-quinazolin-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=CC2=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=NC(O)=C2C=C1CN1C=CN=C1 FYIQRRCTKQCPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- KOUXUJCPYCHKKA-UHFFFAOYSA-N phenyl(quinolin-6-yl)methanol Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 KOUXUJCPYCHKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOCFWROUOJJDO-UHFFFAOYSA-N phenyl(quinoxalin-6-yl)methanol Chemical compound C=1C=C2N=CC=NC2=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 KZOCFWROUOJJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035116 pityriasis rubra pilaris Diseases 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- QYHGFXGXEBESOB-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-yl(thiophen-2-yl)methanol Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1C(O)C1=CC=CS1 QYHGFXGXEBESOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEJIIUSNDZIGO-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ylmethanol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CO)=CC=C21 YQEJIIUSNDZIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDBBFCMDRBOXIG-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ylmethanol Chemical compound C1=CC=NC2=CC(CO)=CC=C21 RDBBFCMDRBOXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=CN=C21 FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNAADFVYDHLFHT-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-6-ylmethanol Chemical compound N1=CC=NC2=CC(CO)=CC=C21 PNAADFVYDHLFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHLQNKBHDUOTQL-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-6-ylmethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=NC2=CC(CO)=CC=C21 NHLQNKBHDUOTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (lH-azol-l-ylmetyl)-substituerte kinolin-, kinazolin- eller kinoksazolin-derivater.
I EP-søknad 260 744 tilsvarende US-PS 4 859 684 er det beskrevet en lH-azol-l-ylmetyl-substituerte benzimidazol-derivater som er brukbare som androgene hormonbiosyntese-inhibitorer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de fra teknikken kjente forbindelser ved at de inneholder en kinolin-, kinolinon-, kinazolin- eller kinoksalindel i stedet for en benzimidazoldel og ved deres gunstige og uventede farmasøytiske egenskaper. Spesielt undertrykker forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen plasmaelimineringen i retinonsyrer. Videre er det vist at noen forbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberer dannelsen av androgener fra progestiner og/eller inhiberer virkningen av enzymkomplekset aromatase som katalyserer dannelsen av estrogener fra androgene steroider hos pattedyr.
Foreliggende oppfinnelse angår som nevnt ovenfor en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med
formelen
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og stereokjemisk isomere former derav, der
-X<l>=X^ er en toverdig rest med formlene
R er hydrogen eller C1_6~alkyl;
Y er hydrogen, C1_1Q-alkyl, C3_?-cykloalkyl, Ar<1>, År<2->C1_6-alkyl, C2_6-alkenyl eller C2_6~alkynyl;
Z er en rest med formelen
der
R1, R<4> og R<10> hver uavhengig er hydrogen, C^^-alkyl eller Ar<2->C1_6-alkyl;
R2, R5, R8 og R<12> hver uavhengig er hydrogen, C1_6~alkyl eller Ar<2>;
R3, R<6> og R1<1> hver uavhengig er hydrogen eller C^-alkyl;
R<7> og R<9> hver uavhengig er hydrogen, C^-alkyl, C1-6-alkyloksy, halogen, amino, eller mono- eller di-fC^^-alkyl)amino; eller
Z er en rest med formelen
der
R13f rIV og r<22> nver uavhengig er hydrogen, halogen, c1_f,-alkyl, trifluormetyl, C^^-alkyloksy, Ar<2>, Ar<2->C1_^-alkyl, amino, eller mono- eller di(C^^-alkyl )amino;
R<1>4, R16 og R<21> hver uavhengig er hydrogen, C1_6-alkyl, Ar<2 >eller Ar<2->C1_6~alkyl;
R<1>^, r18 og r<20>nver uavhengig er hydrogen, C^^-alkyl eller Ar<2->C1_6-alkyl;
R19 er hydrogen eller C^^-alkyl;
R<23> er hydrogen, C^^-alkyl, Ar2-C1_fj-alkyl, amino eller mono-(C^_^-alkyl)amino;
X<3> er 0 eller S; eller
Z er en rest med formelen
der
R2<4> er hydrogen, halogen, C1_6-alkyl, C1_6-alkyloksy, amino, mono- eller di(C.j_6-alkyl)amino, Ar<2> eller imidazolyl;
R25 er hydrogen, C^^-alkyl eller Ar<1>;
R26 og R<30> hver uavhengig er hydrogen, C^^-alkyl, Ar<2->C1_6~ alkyl, amino eller monofC^^-alkyl )amino;
R27 og R<31> hver uavhengig er hydrogen, C.j_6-alkyl, Ar<1>, Cj_6-alkylkarbonyl, Ar<2->karbonyl, C1_6-alkyloksykarbonyl, karboksyl, C1_6-alkyloksykarbonyl-C1_4-alkyl, aminokarbonyl eller cyano;
R28, R29, R32, R33 og R<34> hver uavhengig er hydrogen, C1_6~ alkyl eller Ar<2->C1_6-alkyl;
n er 0 eller 1; og
Ar<1> er fenyl, substituert fenyl, naftalenyl, pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, tienyl, furanyl eller tiazolyl og Ar<2 >er fenyl eller substituert fenyl; idet substituert fenyl i Ar<1> eller Ar<2> er fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som hver uavhengig er valgt blant halogen, hydroksy, trifluor, C^_^-alkyl, C^_^-alkyloksy, cyano, amino, mono- og di(C1_^-alkyl)amino, nitro, karboksyl, formyl og C]_6~ alkyloksykarbonyl; forutsatt at, når (1) -X<1=>X<2-> er en rest -CH=CH- (x); (2) R betyr hydrogen; (3) Z betyr en rest med formelen (a-1) eller (a-2);
(4) R1, R2, R3, R4, R5 og R<6> betyr hydrogen,
er Y forskjellig fra hydrogen, C^.^-alkyl, fenyl, substituert fenyl hvori substituenten er 1 eller 2 halogen, C-j^alkyl, C^_£,alkyloksy eller trif luormetyl.
Som benyttet i de foregående definisjoner er uttrykket "halogen" generisk for fluor, klor, brom og jod; uttrykket "C^^-alkyl" er ment å inkludere rettkjedede og forgrenede, mettede hydrokarbonrester med 1 til 6 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2- metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; "C]_io~ alkyl" er ment å inkludere de høyere homologer til "C2_£,~ alkyl" inneholdende 1 til 10 karbonatomer; "C3_7-cykloalkyl" er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; "C2_6-alkenyl" definerer rette og forgrenede hydrokarbonrester inneholdende en dobbeltbinding med 2 til 6 karbonatomer som for eksempel etenyl, 2-propenyl, 3- butenyl, 2-butenyl, 2—pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl og lignende; "Cg_^-alkynyl" definerer rette og forgrenede hydrokarbonrester inneholdende en trippelbinding og med 2 til 6 karbonatomer som for eksempel 2—propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl og lignende.
Det skal være klart at
delen, herefter kalt lH-azol-l-ylmetyl-
delen, kan være substituert på enten 5-, 6-, 7- eller 8-posisjon i det blcykliske ringsystem, 6- eller 7-posisjonen er foretrukket og 6-posisjonen er mest foretrukket.
Videre skal det påpekes at forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (a-1) er angitt som forbindelser med formel (I-a-1), forbindelser med formel (a-2) er angitt som forbindelser med formel (I-a-2), forbindelser med formel (a—3) er angitt som forbindelser med formel (I-a-3), forbindelser med formel (a-4) er angitt som forbindelser med formel (I-a-4); forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-1) er angitt som forbindelser med formel (I-b-1), forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-2) er angitt som forbindelser med formel (I-b-2), forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-3) er angitt som forbindelser med formel (I-b-3), forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-4) er angitt som forbindelser med formel (I-b-4), forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-5) er angitt som forbindelser med formel (I-b-5), forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-6) er angitt som forbindelser med formel (I—b—6), forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (c-1) er angitt som forbindelser med formel (I-c-1), forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (c-2) er angitt som forbindelser med formel (I-c-2), forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (c-3) er angitt som forbindelser med formel (I-c-3), forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (c-4) er angitt som forbindelser med formel (I-c-4), forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (c-5) er angitt som forbindelser med formel (I-c-5).
Syreaddisjonssaltene som nevnt ovenfor er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De sistnevnte kan enkelt oppnås ved å behandle baseformen med egnede syrer, hertil hører uorganiske syrer som hydrogen-halogensyrer, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre og lignende, videre svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og andre; eller organiske som for eksempel eddik-, hydroksy-eddik-, propan-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z )-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform. Uttrykket "syreaddisjonssalt" omfatter også de hydrater og solventaddisjonsformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Fra formel (I) er det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske karbonatomer i strukturen. Rene isomere former av forbindelsene med formel (I) kan separeres fra blandingen ved konvensjonelle separasjons-metoder. Hvis det er ønsket en spesifikk stereoisomer, vil forbindelsen fortrinnsvis syntetiseres ved stereoselektive fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig benytte enantiomert rene utgangsstoffer.
Videre vil det være klart at forbindelsene med formel (I) også i strukturen kan inneholde et tautomert system og således kan forbindelsene være til stede i hver av sine tautomere former.
Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen er de med formel (I) der R er hydrogen eller C^_4~alkyl; og/eller Y er hydrogen, C^^-alkyl, Cg_7-cykloalkyl, fenyl, substituert fenyl, pyridinyl, imidazolyl eller tienyl; og/eller Z er en rest med formel (a-1), (a-2), (a-3) eller (a4) der R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R6, R8, R<1>0, R1<1> og R1<2> hver uavhengig er hydrogen eller C^_4~alkyl, og R<7> og R<9> hver uavhengig er hydrogen, C^_4-alkyl, C1_4~alkyloksy eller halogen; og/eller Z er en rest med formel (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) eller (b-6) der R<13> er hydrogen, C^_4~alkyl, trifluormetyl eller fenyl, R<14> er hydrogen, C1_4~alkyl, fenyl eller fenyl-C1_4~alkyl, R<15> er hydrogen eller C^^-alkyl substituert med fenyl, R16, R<1>7,R18, R1<9> og R2<0> hver uavhengig er hydrogen eller C1_4~alkyl, R<21> er hydrogen, C1_4~alkyl eller fenyl-C1_4~alkyl, R<22> er hydrogen, amino, eller mono- eller di-(C^_4-alkylamino), og R<23> er hydrogen; og/eller Z er en rest med formelen (c-1), (c-2), (c-3), (c-4) eller (c-5), der R<24 >er hydrogen, C1_4~alkyl, halogen, C1_4~alkyloksy, amino, mono- eller di-(C1_4-alkyl)amino, fenyl, substituert fenyl eller imidazolyl, R2i5 er hydrogen, C1_4~alkyl, fenyl eller substituert fenyl, R<2>^ er hydrogen, C1_4~alkyl, amino, C^_4~ alkylamino eller C1_4~alkyl substituert med fenyl eller substituert fenyl; R<27> er hydrogen, C^_4~alkyl, ci_4~ alkyloksykarbonyl-C1_4-alkyl, fenyl, substituert fenyl, karboksyl, C1_4~alkyloksykarbonyl, karboksyl, fenylkarbonyl, substituert fenylkarbonyl, naftalenyl, tienyl, furanyl, pyridinyl eller imidazolyl; R<2>8 og R<29> hver uavhengig er hydrogen eller C^^-alkyl; R<30> er hydrogen, C^^-alkyl, amino eller C^^-alkyl substituert med fenyl eller substituert fenyl; R<31> er hydrogen, C^^-alkyl, fenyl, substituert fenyl, C3_7_cykloalkyl, naftalenyl, tienyl, pyridinyl eller imidazolyl; R3<2> er hydrogen eller C^_4~alkyl og R33 og R34 er begge hydrogen.
Mer spesielle forbindelser er de spesielle der X<1>=X<2-> er en rest med formelen (x) eller (y); og Y er hydrogen, c1_4~ alkyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, imidazolyl, pyridinyl, tienyl eller fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt blant halogen, C1_4~alkyl, C^^-alkyloksy og trif luormetyl.
Blant forbindelsene med de ovenfor angitte undergrupper skal spesiell vekt legges på
forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (a-1) der R<1> og R<2> er hydrogen, R<3> er hydrogen eller C^^-alkyl og Y er hydrogen, C^_4~alkyl eller fenyl eventuelt substituert med et eller to halogenatomer; og
forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (a-2) der R<4>, R<5> og R^ alle er hydrogen, og Y er hydrogen, C-j_4_ alkyl, cyklopropyl eller fenyl eventuelt substituert med et eller to halogenatomer; og
forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (a-3) der R<7> er hydrogen, halogen eller C^_4-alkyloksy, R<8> er hydrogen, R<9> er hydrogen, C^^-alkyl eller C^_4-alkyloksy og Y er hydrogen, C^_4-alkyl, cyklopropyl, cykloheksyl, imidazolyl, tienyl eller fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt blant halogen, C1_4~alkyl, C1_4~alkyloksy og trifluormetyl; og
forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (a-4) der R10 og R<12> er hydrogen, R11 er C^_4~alkyl og Y er hydrogen; og
forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-2) der R1<6> er hydrogen eller C^_4-alkyl og Y er hydrogen, C^_4~ alkyl, pyridinyl eller fenyl eventuelt substituert med et eller to halogenatomer; og
forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-3) der R<17> er C1_4-alkyl og Y er fenyl eller halogenfenyl; og
forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-5) der R<2>^ er hydrogen, R2<1> er hydrogen, C1_4~alkyl eller fenyl-C1_4-alkyl og Y er hydrogen, fenyl eller halogenfenyl; og
forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-6) der R22 er hydrogen eller amino, R<13> er hydrogen og Y er hydrogen, fenyl eller halogenfenyl; og
forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (c-1) der R24 er hydrogen, C1_4-alkyl, C1_4~alkyloksy, halogen, amino, di(C1_4~alkyl)amino, fenyl eller imidazolyl, R<25> er hydrogen, C1_4~alkyl eller fenyl og Y er hydrogen, c1_4~ alkyl, tienyl, imidazolyl eller fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt blant halogen, C^_4-alkyl, C1_4~alkyloksy eller trifluormetyl; og
forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (c-2) der R<2>^ er hydrogen, <C>^_4-alkyl, amino eller C^_4~alkyl substituert med fenyl og R<27> er hydrogen, C^_4-alkyl, karboksyl, C1_4-alkyloksykarbonyl, naftalenyl, tienyl, pyridinyl, imidazolyl, fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt blant C^_4-alkyl, C1_4~alkyloksy, halogen, hydroksy og trifluormetyl og Y er hydrogen, C1_4~alkyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, imidazolyl, tienyl, pyridinyl eller fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen, c1_4_ alkyl, C1_4-alkyloksy og trifluormetyl.
Foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (a-1) er de forbindelser der R er hydrogen; -X<1>=X<2-> er en rest med formelen (x) eller (y); Y er isopropyl, fenyl eller halogenf enyl; R<1> og R<2> er begge hydrogen; og R<3> er metyl.
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (a-1) er valgt blant 6-[(4-fluorfenyl)(1H-imidazol-l-yl)metyl]-2(lH)-kinolinon, farmasøytiske syreaddisjonssalter og mulige stereoisomere former derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (a-2) er de forbindelser der R er hydrogen; -X<1>=X<2-> er en rest med formelen (x) eller (y); Y er cyklopropyl, fenyl eller halogenfenyl; R<4>, R^ og R^ er alle hydrogen.
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (a-2) er valgt blant 6-[(3-klorfenyl)(1H-imidazol-l-yl)metyl]-3,4-dihydro-2(lH)-kinolinon og 3 , 4-dihydro-6-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-2(1H)-kinolinon, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og mulige stereoisomerer derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (a-3) er de forbindelser der R er hydrogen; -X^=X<2-> er en rest med formelen (x) eller (y); Y er fenyl, halogenfenyl, dihalogenfenyl, metoksyfenyl eller cykloheksyl.
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (a-3) er valgt blant 6-[(lE-l,2,4-triazol-l-yl)[3-(trifluormetyl)fenyl]metyl]kinolin, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og mulige stereoisomerer derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-2) er de forbindelser der -X^=X<2-> er en rest med formelen (x) eller (y); R er hydrogen; R<15> er hydrogen; R<16 >er hydrogen; og Y er fenyl, halogenfenyl eller propyl.
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-2) er valgt blant 3,4-dihydro-6-[(1H-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-2(lH)-kinazolinon, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og mulige stereokjemisk isomere former derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-5) er de forbindelser der -X-^X<2-> er en rest med formelen (x) eller (y); R er hydrogen; R<20> er hydrogen; R<21 >er hydrogen, metyl eller C^^-alkylfenyl; og Y er fenyl
eller halogenfenyl.
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-5) er valgt blant 6-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-3-metyl-2,4(lH,3H)-kinazolindion, de farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter og mulige stereokjemisk isomere former derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I) der X er en rest med formel (b-6) er de forbindelser der -X^=X<2-> er en rest med formelen (x) eller (y); R er hydrogen; R<22> er hydrogen; R<23 >er hydrogen; og Y er fenyl eller halogenfenyl.
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (b-5) er valgt blant 6-[(lH-imidazol-l-yl )fenylmetyl]-4(3H)]kinazolinon, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og mulige stereokjemisk isomere former derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (c-1) er de forbindelser der -X<1>=X<2-> er en rest med formelen (x) eller (y); R er hydrogen; R<24> og R<2>^ begge er hydrogen og Y er fenyl eller halogenfenyl.
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (c-1) er valgt blant 6-[(1H-imidazol-l-yl )fenylmetyl]kinoksalin og 6-[(4-fluorfenyl)(lH-imidazol-1-yl)metyl]kinoksalin, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og mulige stereokjemisk isomere former derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (c-2) er de forbindelser der -X^^X<2-> er en rest med formelen (x) eller (y); R er hydrogen; Y er hydrogen, C^_^-alkyl, cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl; R<26> er hydrogen; R<27> er hydrogen, C1_4-alkyl, naftalenyl, tienyl, pyridinyl, imidazolyl, fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 substituenter hver uavhengig valgt blant metyl, halogen, hydroksy og metoksy; og n er 0.
Andre foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (c-2) er forbindelsene der -X<1>=X<2> er en rest med formel (x) eller (y); Y er fenyl eller halogenf enyl; R<26> er hydrogen; R2<7> er hydrogen eller C^^-alkyl og n er 0.
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) der Z er en rest med formel (c-2) er valgt blant 6-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-metylpropyl]-3-fenyl-2(lH)-kinoksalinon, 6-[l-(lH-imidazol-l-yl )-2-metylpropyl] -3-propyl-2(lH)-kinoksalinon, 3-( 3-fluorfenyl)-6-[l-(1H-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2(lH)-kinoksalinon og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og mulige stereokjemisk isomere former derav.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved
a) N-alkylering av et azol med formel (II) eller et alkalimetallsalt derav
der R, X<1>, X<2> er som angitt under formel (I) med et kinolin-, kinolinon-, kinazolin- eller kinoksalinderivat med formelen: der Y og Z er som angitt under formel (I) og W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe; b) omsetning av en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen:
i et egnet oppløsningsmiddel; c) ringslutning av et mellomprodukt med formelen:
i nærvær av en syre for derved å oppnå en forbindelse med
formelen
d) ringslutning av et mellomprodukt med formelen:
i nærvær av et egnet dehydratiseringsmiddel for derved å
oppnå en forbindelse med formelen:
e) redusering og kondensering av et mellomprodukt med formelen der L<1> betyr en reaktiv avspaltbar gruppe i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og i nærvær av et reduksjonsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen (I-b-2); f) omsetning av et mellomprodukt med formelen:
med ammoniakk i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for
derved å oppnå en forbindelse med formelen:
g) kondensering av et mellomprodukt med formelen:
med en forbindelse med formelen L-C(=X<3>)-L (XXII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for å oppnå en forbindelse med formelen: h) ringslutning av et mellomprodukt med formelen:
med en karboksylsyre med formelen R<22->C00H (XXIX) eller et funksjonelt derivat derav for derved å oppnå en forbindelse med formelen: i) kondensering av et orto-benzendiamin med formelen:
med et 1,2-diketon med formelen R24_a-C(=0)-C(=0)-R<25 >(XXXI) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved oppnå en forbindelse med formelen:
j ) ringslutning av et (lH-azol-l-ylmetyl)substituert orto-
diamin med formelen:
med en oc-ketosyre med formelen HO-C(=0)-C(=0)-R<27> eller et funksjonelt derivat derav i et reaksjonsinert oppløsnings-middel for derved å oppnå en forbindelse med formelen: k) ringslutning av et orto-nitroanilid inneholdende en egnet aktivert metylengruppe med formelen:
i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen: 1) ringslutning av et orto-anilid med formelen:
der P er en aktiverende gruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å oppnå en forbindelse med formel (I-c-2-b); m) kondensering av et mellomprodukt med formelen:
med oksalsyre HO-C(=0)-C(=0)-0H eller et funksjonelt derivat derav, for derved å oppnå en forbindelse med formelen:
der
forbindelser med formel (I-a-1) der R<1> er hydrogen, kan omdannes til forbindelser med formel (I-a-3) der R<7> er halogen ved behandling med et halogeneringsmiddel; eller forbindelser med formel (I-a-3) der R<7> er halogen, kan omdannes til forbindelser der R<7> er C-^^alkyloksy ved behandling med en egnet alkohol; eller
forbindelser med formel I kan N-alkyleres i henhold til kjente prosedyrer; eller
forbindelser med formel (I) kan N-amineres ifølge i og for seg kjente prosedyrer; eller
forbindelser med formel (I-c-2) der n er 1, kan deoksygeneres ved omrøring av forbindelsene i nærvær av hydrogen eller hydrazin og i en egnet metallkatalysator; eller forbindelser med formel (I-c-1) kan omdannes til forbindelser med formel (I-c-5) ved reduksjon med et egnet reduksjonsmiddel; eller
forbindelser med formel (I-c-1) der R<24> er C^_£,alkyloksy kan omdannes til mono- eller di-C^.^alkylamino ved omsetning med et egnet amin eller en alkohol; og, hvis ønskelig,
omdanning av forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssalter til fri baseform med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
a) Forbindelsene med formel (I) kan som nevnt ovenfor fremstilles ved N-alkylering av et azol med formel (II) eller
et alkalimetallsalt derav med et kinolin-, kinolinon-, kinazolin- eller kinoksalinderivat med formel (III)
I formel (III) betyr W en egnet reaktiv avspaltbar gruppe som for eksempel halogen, for eksempel fluor, klor, brom, jod eller en sulfonyloksygruppe som 4-metylbenzensulfonyloksy, benzensulfonyloksy, 2-naftalensulfonyloksy, metansulfonyl-oksy, trifluormetansulfonyloksy eller lignende reaktive avspaltbare grupper.
Den ovenfor beskrevne N-alkylering gjennomføres hensiktsmessig ved omrøring av reaktantene i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, for eksempel benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en ester som etylacetat, 7-butyrolakton og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4—dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et polart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, l-metyl-2-pyrroli-dinon, acetonitril, heksametylfosfortriamid, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, 1,3-dimetyl-2-imidazo-lidinon, benzonitril og lignende; eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Noe forhøyede temperaturer kan være hensiktsmessig for å øke reaksjonshastigheten og i enkelte tilfeller kan reaksjonen også utføres ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Tilsetningen av en egnet base som et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat,
-hydrogenkarbonat, -hydroksyd, -amid eller -hydrid, for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumhydrid og lignende eller en organisk base som for eksempel N,N-dimetyl-4-pyridinamin, pyridin, N,N-dietyletan-amin eller N-(1-metyletyl)-2-propanonamin kan benyttes for å fange opp syre som settes fri under reaksjonen. I enkelte tilfeller kan det være fordelaktig å benytte et overskudd av azolet (II) eller å omdanne azolet først til en egnet saltform derav som for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallsalt, ved omsetning av (II) med en egnet base som angitt ovenfor og derefter ved å benytte saltformen i reaksjonen med alkyleringsmidlet med formelen (III). I tillegg kan det være fordelaktig å gjennomføre N-alkylerings-
reaksjonen under en inert atmosfære som for eksempel oksygenfri argon- eller nitrogengass. Alkyleringen kan også gjennomføres ved å anvende kjente betingelser for fase-overføringskatalysereaksjoner.
b) Forbindelsene med formel (I) kan som nevnt også fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt med formel (V)
med en forbindelse med formel (VI), for eksempel et 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol].
I (VI) betyr X C eller S.
Reaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel en eter som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran; et halogenert hydrokarbon som di- eller triklormetan; et hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen; N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller blandinger av slike oppløsningsmidler. For å øke reaksjonshastigheten kan det være fordelaktig å oppvarme reaksjonsblandingen.
I alle de foregående og følgende fremstillingsveier kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til metoder som generelt er kjente i denne teknikk, for eksempel ekstra-hering, destillasjon, krystallisering, triturering eller kromatografi.
c) Noen forbindelser med formel (I-a) kan som nevnt alternativt fremstilles under tilsvarende betingelser som
beskrevet i litteraturen for fremstilling av kinoliner
eller kinolinoner ved ringslutning av et mellomprodukt med formelen
eller et egnet derivat derav.
For eksempel kan forbindelser med formel (I-a-1) fremstilles ved ringslutning av et mellomprodukt med formel (IX).
Den syrekatalyserte ringslutning av (IX) kan generelt gjennomføres ved behandling av mellomproduktamldet (IX) med en egnet base som for eksempel svovelsyre, en hydrogen-halogensyre som saltsyre, med polyfosforsyre eller lignende sterke syrer, eventuelt ved forhøyet temperatur som for eksempel beskrevet i "J. Med. Chem.", 1986, 29, 2427-2432.
Den ovenfor angitte ringslutningsreaksjon kan gjennomføres ved omrøring og hvis ønskelig, oppvarming av mellomprodukt-utgangsmaterialet eventuelt i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler for ringslutningsreaksjonen er for eksempel aromatiske hydrokarboner som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; halogenerte hydrokarboner som triklormetan, tetraklormetan, klorbenzen og lignende; etre som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4—dioksan, 1,2-dimetoksyetan og lignende; alkanoler som etanol, propanol, butanol og lignende; ketoner som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon; dipolare aprotiske oppløsnings-midler som N,N-dImetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, metylacetamid, pyridin og lignende, eller blandinger av slike oppløsningsmidler. Vannet som settes fri under ringslutningsreaksjonen kan fjernes fra reaksjonsblandingen ved azeotrop destillasjon.
d) Forbindelsene med formel (I) der Z er en rest med formel (a—4) og rIO er hydrogen, forbindelser som representeres
ved (I-a-4-a), kan som nevnt fremstilles ved ringslutning av et mellomprodukt med formel (XVIII).
Denne ringslutningsreaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved omrøring av mellomproduktet (XVIII) i nærvær av et egnet dehydratiseringsmiddel som for eksempel polyfosforsyre, fosforpentoksyd, polyfosfatester, svovelsyre og lignende, hvis ønskelig, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
e) Forbindelsene med formel (I-b-2) kan som nevnt fremstilles ved å redusere og å kondensere et mellomprodukt med formel
(XXIII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
I formelen (XXIII) betyr L<1> en reaktiv avspaltbar gruppe, for eksempel amino eller alkyloksy som metoksy, etoksy og lignende. Reaksjonsinerte oppløsningsmidler er for eksempel alkanoler som metanol, etanol, butanol og lignende; aromatiske hydrokarboner som benzen, metylbenzen og lignende; halogenerte hydrokarboner som triklormetan, tetraklormetan og lignende. Reduksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved å behandle (XXIII) med et reduksjonsmiddel, for eksempel et alkalimetallborhydrid som litium-, kalium- eller fortrinnsvis natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende reduksjonsmidler.
f) Forbindelsene med formel (I-b-3) kan som nevnt fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XXIV) med
ammoniakk.
Reaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring av reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel en alkanol som metanol, etanol og lignende, en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; et halogenert hydrokarbon som triklormetan, tetraklormetan og lignende oppløsningsmidler.
g) Forbindelsene med formel (I-b-5) kan som nevnt fremstilles ved å kondensere et mellomprodukt (XXVII) med en forbindelse L-C(=X<3>)-L (XXII) som angitt ovenfor.
Ringslutningsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved å følge de prosedyrer som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I-b-2) fra mellomproduktene (XIX-a) og forbindelsen L-C(=X<3>)-L (XXII).
h) Forbindelsene med formel (I-b-6) kan som nevnt fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt (XXVIII) med en
karboksylsyre med formel (XIX) eller et funksjonelt derivat derav.
Det funksjonelle derivat (XXIX) er ment å inkludere halo-genld-, anhydrid-, amid- og esterformen av (XXIX), også omfattende orto- og iminoesterformelen derav. Ringslutningen gjennomføres i henhold til kjente prosedyrer som her beskrevet for fremstilling av (I-b-1) ut fra (XIX) og (XX).
Kinoksalinforbindelsene med formel (I-c) kan alternativt fremstilles under tilsvarende betingelser som beskrevet i litteraturen ved å kondensere et egnet orto-disubstituert benzen med et to-karbonsynton.
i) Forbindelsene med formel (I) der Z er en rest (c-1) og R<24>
er hydrogen, C1_6~alkyl eller Ar<2>, forbindelser som representeres ved formelen (I-c-l-a), kan som nevnt oppnås ved å kondensere et egnet orto-benzendiamin med formel (XXX-a) med et 1,2-diketon med formelen (XXXI).
I (XXXI) og (I-c-l-a) betyr R<24>_<a> hydrogen, C^-alkyl eller Ar<2.>
Kondensasjonen av det (lH-azol-l-ylmetyl)substituerte orto-diamin med formel (XXX-a) og 1,2-diketonet med formel (XXXI) kan gjennomføres ved å blande reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel en alkanol som metanol, etanol, propanol og lignende; en eter som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan og lignende; et halogenert hydrokarbon som triklormetan, diklormetan og lignende, et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd; et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende eller blandinger av slike oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en karboksylsyre som eddiksyre og lignende, en mineralsyre som for eksempel saltsyre, svovelsyre eller en sulfonsyre som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre og lignende. Noe forhøyede temperaturer kan være hensiktsmessig for å øke reaksjonshastigheten og i enkelte tilfeller kan reaksjonen også gjennomføres ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Vannet som settes fri under kondensasjonen kan fjernes fra blandingen ved azeotrop destillasjon, destillasjon eller lignende. Som egnede 1,2-diketoner med formel (XXXI) skal for eksempel nevnes etandial, difenyletandion, 2,3-butandial og de lignende to karbonsyntoner.
j) Forbindelsene med formel (I) der Z er en rest med formel (c—2) og n er 0, forbindelser som representeres ved formelen (Ic-2-a), kan som nevnt oppnås ved å kondensere et egnet orto-benzendiamin med formel (XXXb) med en egnet a-ketosyre med formel (XXXII) eller et funksjonelt derivat derav som for eksempel en ester, et halogenid og lignende.
Kondensasjonen av det (lH-azol-l-ylmetyl )substituerte orto-diamin med formelen (XXX-b) og a-ketosyren eller esteren med formel (XXXII) kan gjennomføres ved å blande reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel som vann, en alkanol som metanol, etanol, propanol og lignende, en eter som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisbutan og lignende; et halogenert hydrokarbon som triklormetan, diklormetan og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og lignende; et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; og blandinger av slike oppløsningsmidler eventuelt i nærvær av en karboksylsyre som eddiksyre og lignende, en mineralsyre som saltsyre, svovelsyre eller en sulfonsyre som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre og lignende. Noe forhøyede temperaturer kan være hensiktsmessig for å øke reaksjonshastigheten og i enkelte tilfeller kan reaksjonen også gjennomføres ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Vannet som settes fri under kondensasjonen kan fjernes fra blandingen ved azeotrop destillasjon, destillasjon eller lignende. Som egnede a-ketosyrer med formel (XXXII) skal nevnes 2-okso-pentan-, 2-oksoeddik-, 2-oksopropansyre og lignende. Som egnede a-ketoestre skal for eksempel nevnes etyl-2-oksopropanoat, etyl-4-metyl-2-oksopentanoat, etyl-3-metyl-2-oksobuta-noat, metyl-p<->oksobenzenacetat, dietyl-2-metyl-3-okso-l,4-butandioat, dietyl-1,3-propandioat og lignende estre. Som egnede halogenider skal nevnes 2-oksopropanoylklorid, dikloracetylklorid, dietoksyacetylklorid.
k) Forbindelsene med formel (I) der Z er en rest med formel (c-2) der n er 1, forbindelser som representeres ved formelen (I-c-2-b), kan som nevnt fremstilles ved å ringslutte et orto-nitroanilid inneholdende en egnet aktivert metylengruppe med formelen (XXXIV-a).
Den basefremmede ringslutning av (XXXIV-a) kan gjennomføres i henhold til kjente ringslutningsprosedyrer som beskrevet for eksempel i "J. Chem. Soc", 1963, 2429; "J. Med. Soc", 1966, 2285 og "J. Org. Chem.", 1968, 30, 201 ved omrøring og eventuelt oppvarming av orto-nitroanilidet (XXXIV-a) i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel vann, en alkohol som metanol, etanol og lignende; et polart aprotisk oppløsnings-middel som pyridin og lignende; et keton som propanon og lignende; et aromatisk hydrokarbon som benzen, dimetylbenzen og lignende; et halogenert hydrokarbon som triklormetan, tetraklormetan og lignende; en eter som tetrahydrofuran eller en blanding av slike oppløsningsmidler, i nærvær av en egnet base. Egnede baser er for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -hydroksyd eller —hydrid, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogen-karbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumhydrid og lignende, eller en organisk base, for eksempel et tertiært amin som N-(1-metyletyl)-2-propanamin og lignende. Avhengig av reaksjonsbetingelsene og arten av den aktiverende gruppe R<27>, kan det oppnådde 3-substituerte kinoksalin-N-oksyd med formel (I-c-2-b) dekomponeres for derved å gi det usubsti-tuerte N-oksyd der R<27> er hydrogen. 1) Forbindelsene med formel (I-c-2-b) kan også fremstilles ved å ringslutte et ortoanilid med formelen (XXXIV-b).
I (XXXIV-b) betyr P en egnet aktiverende gruppe som for eksempel C^_4-alkylkarbonyl, arylkarbonyl og lignende.
Den basefremmede ringslutning av (XXXIV-b) kan gjennomføres ved tilsvarende prosedyrer som beskrevet ovenfor for ringslutning av (XXXIV-a). Tilsvarende ringslutningsprosedyrer er også angitt i "J. Chem. Soc", 1963, s. 2431 og "J. Chem. Soc", 1964, s. 2666.
m) Kinoksalin-2,3-dionene med formel (I-c-3) kan fremstilles ved å kondensere et mellomprodukt med formel (XXX-c) med oksalsyre (XXXV) eller et funksjonelt derivat derav som for eksempel en ester eller et halogenid.
Kondensasjonen av (XXX-c) og (XXXV) gjennomføres fortrinnsvis ved blanding av reaktantene, eventuelt i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel vann, en alkanol som metanol, etanol og lignende; et halogenert hydrokarbon som triklormetan, diklormetan og lignende; en eter som tetrahydrofuran; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylform-amid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd; et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en ester som etylacetat eller en blanding av slike oppløsningsmidler eventuelt i nærvær av en karboksylsyre som eddiksyre og lignende, en mineralsyre som saltsyre, svovelsyre eller en sulfonsyre som for eksempel metansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre og lignende. I enkelte tilfeller kan reaksjonen også gjennomføres i nærvær av en karboksylsyre som eddiksyre og lignende. Noe forhøyede temperaturer kan være hensiktsmessig for å øke reaksjonshastigheten og i enkelte tilfeller kan reaksjonen også gjennomføres ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Vannet som settes fri under kondensasjonen kan fjernes fra blandingen ved azeotrop destillasjon, destillasjon eller lignende.
Forbindelsene med formel (I) kan som nevnt omdannes i hverandre ved å følge kjente transformeringsprosedyrer for funksjonelle grupper.
Forbindelsene med formel (I-a-1) der R<1> er hydrogen kan omdannes i forbindelser med formel (I-a-3) der R<7> er halogen ved behandling med et halogeneringsmiddel, for eksempel tionylklorid, pentaklorfosforan, fosforylklorid, sulfurylklorid og lignende. De således oppnådde forbindelser med formel (I-a-3) der R<7> er halogen kan videre omdannes til forbindelser med formel (I-a-3) der R<7> er C^^-alkyloksy ved omsetning av utgangsforbindelsen med en egnet alkohol, fortrinnsvis et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt av alkoholen.
Deoksygeneringen av N-oksyder med formel (I-c-2) kan gjennomføres ved omrøring og hvis ønskelig, oppvarming av utgangsforbindelsene i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av hydrogen eller hydrazin og en egnet metallkatalysator som for eksempel Raney-nikkel, Raney-kobolt, platina-på-trekull, palladium-på-trekull og lignende metallkatalysatorer. Egnede oppløsningsmidler er vann, en alkanol som metanol, etanol og lignende; en eter som tetrahydrofuran og lignende; og blandinger av slike oppløsningsmidler, hvor til en egnet base som et alkalimetallkarbonat, —hydrogenkarbonat eller —hydroksyd, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogen-karbonat, natriumhydroksyd og lignende kan tilsettes. Alternativ kan deoksygeneringen av N-oksydet med formel (I—c—2-b) gjennomføres med natriumditionitt i nærvær av eddiksyre eller i en vandig alkanol, for eksempel en vandig etanoloppløsning. Det har videre vist seg mulig å gjennomføre deoksygeneringen ved omrøring av N-oksydet i nærvær av sink og eddiksyre.
Forbindelser med formel (I-c-2) der R<2>^ er hydrogen og n er 0 kan også omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I-c-1) der R<24> er halogen ved behandling med et klorerings-middel som for eksempel tionylklorid, fosforylklorid, pentaklorfosforan, sulfurylklorid og lignende. De således oppnådde forbindelser der R<24> er halogen kan videre omdannes til kinoksaliner med formel (I-c-1) der R<24> er C^^-alkyloksy eller mono- eller di-(C^_^-alkyl)amino ved omsetning av utgangsforbindelsene med et egnet amin eller en alkohol, fortrinnsvis et alkali- eller jordalkalimetall av alkoholen. Enkelte forbindelser med formel (I-c) kan også N-alkyleres eller N-amineres i henhold til kjente prosedyrer.
Forbindelser med formel (I-c-5) kan oppnås ved å redusere de tilsvarende forbindelser med formel (I-c-1) med et egnet reduksjonsmiddel, for eksempel et alkalimetallborhydrid som litium-, kalium- eller helst natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende reduksjonsmidler i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer ved de ovenfor nevnte fremstillingsveier er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av disse eller tilsvarende forbindelser. Enkelte mellomprodukter for de nevnte reaksjonsskjemaer er nye og er spesielt utviklet for omdanning til forbindelser ifølge foreliggende oppf innelse.
Forbindelsene med formel (I) har et asymmetrisk karbonatom i strukturen. Dette chirale senter kan være til stede i en R-og en S-konfigurasjon idet disse angivelser er i overens-stemmelse med det som angis i "Pure Åppl. Chem.", 1976, 45. 11-30.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Diastereoisomerer kan separeres ved fysiske separerings-metoder som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling og enatiomerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer.
Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og deres eventuelle stereokjemisk isomere former har brukbare farmakologiske egenskaper. For eksempel undertrykker de plasmaeliminering fra retinoider som all trans-retinonsyre, 13-cis-retinonsyre og derivater derav. De sistnevnte resultater i mer støttede/høyere vevkonsentrasjoner av retinonsyre og forbedret kontrollen av differensieringen og veksten av forskjellige celletyper. I tillegg inhiberte enkelte forbindelser dannelsen av androgener fra progestiner og/eller inhiberte virkningen av enzymkomplekset aromatase som katalyserer dannelsen av estrogener fra androgene steroider hos pattedyr. Et antall forbindelser viser også en inhiberende virkning på biosyntesen av tromboksan Å£.
Denne egenskap for forbindelsene til å forsinke metabolismen av retinonsyre kan lett påvises ved forskjellige in vivo-forsøk. En spesiell prøveprosedyre er nedenfor beskrevet som "Metabolisme av endogent og eksogent administrerte all-trans-retinonsyre"-prøven og viser undertrykkelse av plasmaeliminering av endogent eller eksogent administrert all-trans-retinonsyre. Som sådan kan forbindelsene med formel (I) benyttes for å kontrollere veksthastigheten og differensieringen av forskjellige celletyper hvis virkninger er kjent og påvirkes av retinoider. Evnen til retinoider som 23-cis-retinonsyre, all-trans-retinonsyre og deres derivater til å modulere differensieringen og prolifereringen i forskjellige celletyper uansett om de er av epitelisk eller mesenkymal opprinnelse, er grundig studert og oppsummert i "J. Clin. Chem. Clin. Biochem.", 26, 479-488 (1983); "Pharmacological Reviews", 36, 935-1005 (1984), "Arch. Dermatol.", 117, 160-180 (1981); og "Journal of Medicinal Chemistry", 25, 1269-1277, (1982).
I lys av sin evne til å forsinke metabolismen av retinonsyre kan forbindelsene således benyttes ved behandling av mangler som karakteriseres ved en øket proliferering og/eller abnorm differensiering i epitelcellene. Spesielt kan forbindelsene benyttes for behandling av karcinom som i det vesentlige er en avsporing av cellulær differensiering og som opptrer i epitelvev. Andre anvendelser inkluderer, i tillegg til cancerbehandling, behandling av forskjellige mangler av keratinisering som for eksempel akne, psoriasis, lamellær ichtyose, platarvorter, kallositter, acanthosis nigricans, lechen planus, molluscum, melasma, korneal epitelisk abrasjon, geografisk tunge, Fox-Fordyce-sykdommen, kutenøse metastatiske melanomer og heloider, epidermolytisk hyperkera-tose, Dariers sykdom, pityriasis rubra pilaris, kongenital ichtyosiform erytroderma, hyperkeratosis palmaris et plantaris og tilsvarende sykdommer.
Anti-tumorvirkningen kan vises i flere retinonsyre-sensitive og insensitive cellelinjer og faste tumorer som for eksempel Ta3-Ha-indusert i mammatumorer i hunnmus.
Inhiberingen av androgen og/eller estrogendannelse kan demonstreres ved å analysere virkningene av forbindelsene på omdanningen av progestiner til androgener i nærvær av testikulære mikrosomer eller på omdanningen av androstendion til estron og estradiol i nærvær av humanplacentalmikrosomer. In vivo-inhiberingen av androgen- eller estrogendannelse kan for eksempel vises ved å måle suppresjonen av plasmatesto-steron eller estrogenkonsentrasjonen i hunder, rotter eller mus. Et antall relevante prøver er beskrevet i EP-A-260 744 og EP-A-293 978. I lys av deres evne til å inhibere biosyntesen av estrogener og/eller androgener kan forbindelsene benyttes ved behandling av estrogen- eller androgen-avhengige mangler som for eksempel brystkreft, endometriose, endo-metrial cancer, polycystiske ovariansykdom, benign bryst-sykdom, prostatisk kreft og hirsutisme.
Den fordelaktige virkning av androgen-inhibitorer ved disse mangler, spesielt ved behandling av prostatisk cancer, er beskrevet i "Journal of Urology", 132. 61-63 (1984). Den fordelaktige virkning av aromatase-inhibitorer ved disse mangler, spesielt ved behandling av brystkreft, er beskrevet i for eksempel "Cancer Research", 42, supp. 8:3261s (1982).
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere uten å begrense den. Hvis ikke annet er sagt, er alle angivelser på vektbasis.
EKSPERIMENTELL DEL
A-a) Fremstilling av mellomproduktene for syntesen av
kinolinderivater med formel ( I- a)
Eksempel l- a
ck) En blanding av 8,6 deler 7-kinolinmetanol, 20 deler mangan(IV)oksyd og 130 deler diklormetan ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatomejord og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CH2Cl2:CH30H 98:2. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 8 deler tilsvarende 94,2$ 7-kinolinkarboksaldehyd med smeltepunkt 56°C (mellomprodukt l-a).
e) Til en omrørt blanding av 1,25 deler magnesium, 14 deler 1,1'-oksybisetan og 8 deler brombenzen ble det satt en
oppløsning av 8 deler mellomprodukt l-a, nemlig 7-kinolinkarboksaldehyd, i 72 deler tetrahydrofuran, mens man holdt temperaturen mellom 0 og 5°C. Efter omrøring i 12 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i
300 deler isvann. Produktet ble ekstrahert med
3 x 70 deler 1,1'-oksybisetan. De kombinerte ekstrakter
ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CH2Cl2:CH30H 98:2. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 3,2 deler tilsvarende 26,6$ oc-fenyl-7-kinolinmetanol med smeltepunkt 118°C (mellomprodukt 2-a).
På tilsvarende måte fremstilte man også mellomproduktene som angitt i tabell l-a.
Eksempel 2- a
a) En blanding av 34 deler 6-kinolinmetanol, 70 deler mangan(IV)oksyd og 300 deler triklormetan ble omrørt i 24
timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert over" diatomejord og filtratet fordampet hvorved man oppnådde 27,7 deler tilsvarende 82, 7% 6-kinolinkarboksaldehyd med smeltepunkt 72"C (mellomprodukt 16-a).
p) Til en omrørt og til — 5-0° C avkjølt oppløsning av 5,4
deler tiofen i 21,3 deler 1,1'-oksybisetan ble det dråpevis satt 43,5 deler av en oppløsning av n-butyllitium i 1,6 M heksan. Efter omrøring i 20 minutter ved 0°C ble
det tilsatt en oppløsning av 5 deler mellomprodukt 16-a, nemlig 6-kinolinkarboksaldehyd, i 71,2 deler tetrahydrofuran. Omrøringen ved 0°C ble fortsatt i en time hvorefter reaksjonsblandingen ble helt i 200 deler isvann. Produktet ble ekstrahert med 1,1'-oksybisetan og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CH2Cl2:CH30H 95:5. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 2,4 deler tilsvarende 31,1$ a-(2-tienyl)-6-kinolinmetanol (mellomprodukt 17-a).
Eksempel 3- a
a) Til en omrørt mengde av 45,3 deler aluminiumtriklorid ble det dråpevis satt 6,9 deler N,N-dimetylformamid. Efter
omrøring i 5 minutter ved 70°C ble det porsjonsvis tilsatt 5 deler 3,4-dihydrokinolin-2(lH)-on og efter ytterligere 5
minutter 4,7 deler benzoylklorid. Omrøringen ved 70°C ble fortsatt i 2 timer og reaksjonsblandingen ble omhyggelig helt i isvann. Det ble tilsatt 50 ml 12N EC1 og det hele ble omrørt i 15 minutter. Precipitatet ble filtrert av og kokt i 2-propanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 60°C hvorved man oppnådde 6,3 deler tilsvarende 73,8$ 6-benzoyl-3,4-dihydro-2(lH)-kinolin med smeltepunkt 211,0°C (mellomprodukt 18-a).
<p>) Til en suspensjon av 27,3 deler mellomprodukt 18-a, nemlig 6-benzoyl-3,4-dihydro-2(lH)-kinolin, i 790 deler metanol ble det satt 115 deler av en vandig IN natrium-hydroksydoppløsning. Efter omrøring i 10 minutter ble det på en gang tilsatt 4,54 deler natriumtetrahydroborat. Omrøringen ble fortsatt over helgen ved romtemperatur. Derefter ble det tilsatt 110 ml IN HC1 og 1000 deler vann. Precipitatet ble filtrert av, omrørt i vann i 15 minutter og derefter tatt opp i en blanding av metanol og metylbenzen. Denne oppløsning ble fordampet og resten ble ko-fordampet med metylbenzen. Produktet ble filtrert av og
tørket ved 70°C og man oppnådde 21,9 deler tilsvarende 78,6$ 3,4-dihydro-6-(hydroksyfenylmetyl)-2(lH)-kinolin med smeltepunkt 175,0°C (mellomprodukt 19-a).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 6-[(3-klorfenyl)hydroksymetyl]-3,4-dihydro-2(1H)-kinolin med smeltepunkt 181,1<*>C (mellomprodukt 20-a);
3,4-dihydro-6-(1-hydroksyetyl)-2(1H)-kinolinon med smeltepunkt 174,5°C (mellomprodukt 21-a); og
3,4-dihydro-6-[hydroksy(isopropyl)metyl]-2(l<g>)-kinolinon med smeltepunkt 194,4°C (mellomprodukt 22-a).
Eksempel 4- a
En blanding av 3,2 deler mellomprodukt 2, nemlig cx-fenyl-7-kinolinmetanol, 8 deler tionylklorid og 65 deler diklormetan ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten helt i vann. Produktet ble ekstrahert i 3 x 39 deler diklormetan og de kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 3,4 deler tilsvarende 98,5$ 7-(klorfenylmetyl)kinolin (mellomprodukt 23-a).
På samme måte fremstilte man også mellomproduktene som angitt i tabell 2-a.
Eksempel 5-a
Til en omrørt blanding av 2 deler mellomprodukt 21-a, nemlig 3,4-dihydro-6-(l-hydroksyetyl)-2(lH)-kinolinon i 8,9 deler tetrahydrofuran ble det satt 1,62 deler tionylklorid. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ko-fordampet med metylbenzen, hvorved man oppnådde 2,3 deler tilsvarende 93,4$ 6-(l-kloretyl )-3,4-dihydro-2( 1H )-kinolinon.hydroklorid (mellomprodukt 36-a).
Eksempel 6- a
En blanding av 20 deler mellomprodukt 19-a, nemlig 3,4-dihydro-6-(hydroksyfenylmetyl)-2(lH)-kinolin og 355 deler av en 30 %- ig oppløsning av hydrobromsyre i eddiksyre ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten omrørt i etylacetat. Produktet ble filtrert av, vasket med etylacetat og 2,2-oksybispropan og tørket under vakuum ved 35°C, hvorved man oppnådde 23 deler tilsvarende 67, 2% 6-[bromfenylmetyl]-3,4-dihydro-2(lH)-kinolinon.hydrobromid.dihydrat med smeltepunkt 119,5°C (mellomprodukt 37-a).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 6-[brom-(3-klorfenyl)metyl]-3,4-dihydro-2(1H)-kinolinon. - hydrobromid (mellomprodukt 38-a); og
6-[bromcykloheksylmetyl]kinolin (mellomprodukt 39-a).
Eksempel 7- a
a) Til en omrørt og til 0°C avkjølt mengde av 55,2 deler svovelsyre ble det porsjonsvis satt 13 deler l-(2-metyl-l-fenylpropyl)-lH-imidazol.mononitrat. Efter omrøring i % time ved 0°C ble reaksj onsblandingen helt i isvann. Det hele ble gjort basisk med ammoniakk og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 12 deler tilsvarende 97, 8% l-[2-metyl-l-(4-nitrofenyl)propyl]-lH-imidazol (mellomprodukt 40-a).
En blanding av 12 deler mellomprodukt 40-a, nemlig l-[2-metyl-l-(4-nitrofenyl)propyl]-lH-imidazol og 79 deler metanol, ble hydrogenert i en time ved romtemperatur og 2' IO5 Pa med 3 deler Raney-nikkel. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet ble fordampet, hvorved man oppnådde 12 deler tilsvarende 10056 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]benzenamin (mellomprodukt 41-a).
Eksempel 8- a
a) Til en omrørt oppløsning av 88,7 deler 1-[klorfenylmetyl]-4-nitrobenzen i 790 deler acetonitril ble det satt 121,8
deler lH-imidazol. Efter omrøring i 24 timer ved tilbake-løpstemperatur, ble reaksjonsblandingen fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen. Oppløsningen ble vasket med vandig K2CO3, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CH2C12:CH30H 98:2. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet, hvorved man oppnådde 53 deler tilsvarende 53$ 1-[(4-nitrofenyl)fenylmetyl]-lH-imidazol (mellomprodukt 42-a).
p) En oppløsning av 39 deler mellomprodukt 42-a, nemlig 1—[(4-nitrofenyl)fenylmetyl]-lH-imidazol, i 240 deler etanol ble hydrogenert ved 3-10^ Pa og ved romtemperatur med 20 deler Raney-nikkel. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet hvorved man oppnådde 34,6 deler tilsvarende 99,1* 4-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-benzenamin (mellomprodukt 43-a).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-[(4-fluorfenyl)(1H-imidazol-l-yl)metyl]benzenamin (mellomprodukt 44-a); og
4-[(4-klorfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]benzenamin (mellomprodukt 45-a).
Eksempel 9- a
a) Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 5 deler N-[4-[(3-klorfenyl)hydroksymetyl]fenyl]acetamid, 66,5 deler
diklormetan og 5,5 deler N,N-dietyletanamin ble det satt en oppløsning av 3,1 deler metansulfonylklorid i 13,3 deler diklormetan under nitrogen. Efter omrøring i en time ble reaksjonsblandingen fordampet hvorved man oppnådde 8 deler tilsvarende 100* 4-(acetylamino)-a-(3-klorfenyl)-benzenmetanol-metansulfonat(ester) (mellomprodukt 46-a).
<p>) En blanding av 8 deler mellomprodukt 46-a, nemlig 4-(acetylamino )-oc-(3-klorfenyl )benzenmetanol-metansulfonat-(ester), 10 deler lH-imidazol og 39,5 deler acetonitril ble omrørt i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vandig NaHCO^, tørket, filtrert og fordampet, og man oppnådde 18 deler tilsvarende 100* N-[4-[ (3-kl or fenyl)(1H-imidazol-1-yl )metyl] fenyl] acetamid (mellomprodukt 47-a).
"Y) En blanding av 80 deler mellomprodukt 47-a, nemlig N-[4-[(3-klorfenyl)(lE-imidazol-l-yl)metyl]fenyl]acetamid, 150 ml av en 2N vandig saltsyreoppløsning og 15,8 deler metanol ble omrørt i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten gjort basisk. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CH2C12:CH30H 98:2. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 14,1 deler tilsvarende 20,2* 4-[(3-klor-fenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]benzenamin (mellomprodukt 48-a).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-[(3-fluorfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]benzenamin (mellomprodukt 49-a).
Eksempel 10- a
Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 14,6 deler 4-[(4-klorfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]benzenamin, 60,9 deler benzen og 6,86 deler pyridin ble det satt en oppløsning av 10,6 deler 3-fenyl-2-propenoylklorid i 17,4 deler benzen under nitrogen. Efter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen gjort basisk og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra diklormetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 17,7 deler tilsvarende 83,8* N-[4-[(4-klorfenyl)(lH-imidazol-1-yl)metyl]fenyl]-3-fenyl-2-propenamid med smeltepunkt 244°C (mellomprodukt 50-a).
På tilsvarende måte fremstilte man også mellomproduktene som angitt i tabell 3-a.
Eksempel 11- a
Til en omrørt oppløsning av 10 deler 4-[(lH-imidazol-1-yl )metyl]benzenamin i 180 deler 1,2-dikloretan ble det dråpevis satt 3,9 deler 4-metylen-2-oksetanon. Efter omrøring i V2 time ved romtemperatur ble precipitatet filtrert av, vasket med 1,2-dikloretan og tørket, hvorved man oppnådde 9,8 deler tilsvarende 74,8* N-[4-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-fenyl]-3-oksobutanamid med smeltepunkt 175'C (mellomprodukt 57-a).
På tilsvarende måte fremstilte man også mellomproduktene som angitt i tabell 4-a:
B-a) Fremstilling av kinolin- og kinolinonsluttforbindelser
med formel ( I- a)
Eksempel 12- a
En blanding av 3,4 deler 7-[klorfenylmetyl]kinolin, 4,5 deler lH-imidazol og 72 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 6 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørr tilstand og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med 3 x 65 deler diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan :metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,27 deler tilsvarende 33,2* 7-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]kinolin med smeltepunkt 110,7°C (forbindelse 36-a).
Eksempel 13- a
En blanding av 12,3 deler 6-(klormetyl)kinolin, 9,5 deler 1H-imidazol, 19,2 deler kaliumkarbonat og 135 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 3 timer ved 80°C. Efter fordamping til tørr tilstand ble resten tatt opp i vann og ytterligere renset i henhold til prosedyrer tilsvarende de som er beskrevet i eksempel 12-a, hvorved man oppnådde 10 deler tilsvarende 48* 6-(lH-imidazol-l-ylmetyl )kinolin.-dihydroklorid med smeltepunkt 154,6°C (forbindelse 29-a).
Eksempel 14- a
En blanding av 5,34 deler 6-[klor(4-klorfenyl)metyl]kinolin, 6,4 deler 1H-1,2,4-triazol, 1,26 deler kaliumkarbonat og 79 deler acetonitril ble omrørt i 8 timer under tilbakeløp. Efter fordamping til tørr tilstand ble resten tatt opp i vann og renset ytterligere i henhold til prosedyrer lik det som er beskrevet i eksempel 12-a, hvorved man oppnådde 3 deler tilsvarende 49,2* 6-[(4-klorfenyl)(4H-1,2,4-triazol-4-yl)metyl]kinolin.hemihydrat med smeltepunkt 87,8°C (forbindelse 45-a).
Eksempel 15- a
En blanding av 11 deler 6-(bromfenylmetyl)-3,4-dihydro-2(lH)-kinolin hydrobromid, 11,46 deler 1H-1,2,4-triazol, 119 deler acetonitril og 55 deler dimetylsulfoksyd ble omrørt i 2 timer ved 60 til 70°C og over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produket ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CHCl3:CH30H:CH30H(NH3) i volumforholdet 90:5:5 som elueringsmiddel. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble krystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat. Precipitatet ble filtrert av og kromatografert over silikagel med CEClsrCHsOH i volumforholdet 98:2 som elueringsmiddel, noe som ga 3,7 deler produkt. Moderluten ble fordampet og resten ble også kromatografert over silikagel med CH3C00C2H5:CH30H:CE30E(NH3) i volumforholdet 95:5:0 —> 90:5:5 som elueringsmiddel, noe som ga 8 deler produkt. De kombinerte utbytter ble kokt i en blanding av 2-propanol og metanol. Produktet ble filtrert av og tørket ved 60°C og man oppnådde 3,5 deler tilsvarende 41,5 56 3,4-dihydro-6-[fenyl(1H-1,2,4-triazol-1-yl )metyl]-2(lH)-kinolinon med smeltepunkt 220,1°C.
Eksempel 16- a
En blanding av 15 deler a-fenyl-6-kinolinmetanol, 21 deler 1,1'-karbonyl-bis[lH-imidazol] og 135 deler N,N-dimetylform-amid ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Efter fordamping til tørr tilstand ble resten omrørt i 20 minutter ved romtemperatur og en blanding av 140 deler 1,1'-oksybisetan og 200 deler vann. Blandingen ble filtrert og filtratet ble ekstrahert med triklormetan og vann. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatogrfi over silikagel, først ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2 og så etylacetat :cykloheksan i volumforholdet 70:30 som eluerings-midler. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til sulfatsaltet i 8 deler 2-propanon og etanol ved 0°C. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av 2-propanol og metanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,33 deler tilsvarende 5,1* 6-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-kinolin.sulfat (1:1), monohydrat med smeltepunkt 135 °C (forbindelse 33-a).
Eksempel 17- a
7 deler N-[4-(lH-imidazol-l-ylmetyl)fenyl]-3-oksobutanamid ble dråpevis satt til 73,6 deler konsentrert svovelsyre (eksoterm reaksjon, temperaturen steg til 90°C). Efter ferdig tilsetning ble blandingen omrørt i en time ved 70°C. Reaksj onsblandingen ble helt i knust is og det hele ble nøytralisert med en ammoniumhydroksydoppløsning til pH 9. Det precipiterte produkt ble filtrert av og tatt opp i vann. Det hele ble ekstrahert med diklormetan. Det vandige sjikt ble konsentrert. Det krystalliserte produkt ble filtrert av, vasket med 2-propanon og tørket under vakuum ved 100° C hvorved man oppnådde 2,25 deler tilsvarende 34,8* 6-(lH-imidazol-l-ylmetyl )-4-metyl-2(lH)-kinolinon med smeltepunkt 266,0°C (forbindelse l-a).
Eksempel 18- a
Til en omrørt og til 100° C oppvarmet oppløsning av 10 deler 4-(lH-imidazol-l-ylmetyl)benzenamin i 50 deler polyfosforsyre ble det satt 15 deler etyl-3-oksobutanoat. Det hele ble omrørt i 4 timer ved 140° C. 100 deler vann ble satt til blandingen og det hele nøytralisert med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med en blanding av etylacetat og metanol. Ekstrakten ble tørket, filtrert og konsentrert. Konsentratet ble krystallisert fra en blanding av 2-propanon og metanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2 deler tilsvarende 14,4* 6-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-4(1H)-kinolinon med smeltepunkt 245,5°C under dekomponering (forbindelse 77-a).
Eksempel 20- a
Til en omrørt oppløsning av 2 deler natrium i 24 deler 1—propanol ble det satt en oppløsning av 5,2 deler 2-klor-6-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-4-metylkinolin i 16 deler 1-propanol ved romtemperatur under nitrogen. Efter omrøring i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur ble blandingen fordampet. Resten ble tatt opp i en kaliumkarbonat oppløsning og produktet ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetanrmetanol i volumforholdet 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,8 deler tilsvarende 31,9* 6-(lH-imidazol-1-ylmetyl)-4-metyl-2-propoksykinolin med smeltepunkt 137,9°C (forbindelse 35-a).
Eksempel 21- a
En oppløsning av 13 deler 6-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-4-metyl-2(lH)-kinolinon i 55 deler fosforylklorid ble omrørt i en time ved romtemperatur. Efter fordamping ble resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,75 deler tilsvarende 12,5* 2-klor-6-(1H-imidazol-l-ylmetyl)-4-metylkinolin med smeltepunkt 120,6°C (forbindelse 34-a).
Alle de andre forbindelser som er angitt i tabellene 5-a til 8-a ble oppnådd ved analoge fremstillingsmetoder til de som er beskrevet i eksemplene 12-a til 21-a, idet den virkelige fremstillingsmetode er antydet i kolonne 2 (eksempel nr.)
I de foregående og følgende tabeller angir p posisjonen for lH-azol-l-yl-metyldelen i kinolinringen.
C-a) Farmakologiske egenskaper
De brukbare farmakologiske egenskaper for forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan for eksempel vises ved det følgende forsøk.
Eksempel 22- a
Metabolisme av eksogen all- trans- retinonsvre
Wistar-hannrotter med kroppsvekt 200-210 g ble oralt behandlet med bæreren ("PEG 200") eller med 40 mg/kg forbindelse med formel (I-a). En time senere ble dyrene anestetisert med eter og injisert intrajugulært med 0,50 ml saltoppløsning inneholdende 20 pg all-trans-retinonsyre. To timer efter injeksjon ble rottene avlivet ved dekapitering og blod samlet på heparin. Blodprøvene ble sentrifugert ved 1000 g i 15 minutter og plasma gjenvunnet for å bestemme mengden plasmatisk all-trans-retinonsyre. Prøvene ble analysert ved hjelp av HPLC med UV-detektering ved 350 nm. Kvantifisering ble oppnådd ved topparealintegrering og ekstern standardisering. Under de benyttede betingelser var plasmakonsentrasjoner i retinonsyre i bærer-forbehandlede dyr ikke påvisbar (< 0,5 ng/ml), mens forbindelse nr. 3-a, 4-a, 5-a, 6-a, 7-a, 15-a, 24—a, 33-a, 41-a, 42-a, 55-a og 67-a øket gjenvinningen av all-trans-retinonsyre fra plasma til minst 10 ng/ml efter dosering med 40 mg/kg.
Eksempel 23- a
Metabolisme av endogen all- trans- retinonsvre
Wistar-hannrotter med vekt 200-210 g ble oralt behandlet med bæreren "PEG 200" eller med 40 mg/kg av en forbindelse med formel (I-a). To timer efter medikamentadministrering ble rottene avlivet ved dekapitering og blodet samlet på heparin. Blodprøvene ble sentrifugert ved 1000 g i 15 minutter og plasma gjenvunnet for å bestemme mengden plasmatisk all-trans-retinonsyre. Prøvene ble analysert ved hjelp av HPLC med UV-detektering ved 350 nm. Kvantifisering ble oppnådd ved topparealintegrering og ekstern standardisering. Under de benyttede betingelser var plasmakonsentrasjoner i retinonsyre i bærer-forbehandlede dyr ikke påvisbar (< 0,5 ng/ml), mens forbindelse nr. 3-a, 4-a, 7-a, 19-a, 24-a, 33-a, 41-a, 42-a, 46-a, 48-a, 49-a, 51-a, 55-a, 56-a, 60-a, 67-a, 68-a, 69-a og 70-a forbedret gjenvinningen av all-trans-retinonsyre fra dette plasma til minst 1 ng/ml.
A-b) Fremstilling av mellomprodukter ved syntese av kina-zolinderivater med formel ( I- b)
Eksempel 1- b
Til en heftig omrørt mengde av 45 deler aluminiumtriklorid ble det dråpevis satt 7,05 deler N,N-dimetylformamid. Efter omrøring i 5 minutter ved 70° C ble det tilsatt 5 deler benzoylklorid og dråpevis 4,7 deler 3,4-dihydro-2(1H)-kinazolin. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved 70° C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og det ble tilsatt 63,5 deler HC1. Precipitatet ble filtrert av og omkrystallisert fra 2-metoksyetanol hvorved man oppnådde 6,5 deler tilsvarende 76,4* 6-benzoyl-3,4-dihydro-2(lH)-kinazolinon med smeltepunkt 264,8°C (mellomprodukt 1-b).
På samme måte fremstilte man også mellomproduktene som er anført i tabell 1-b.
Eksempel 2- b
a) En blanding av 14,7 deler 5-klor-2-nitrobenzaldehyd, 13,3 deler trimetoksymetan, 0,15 deler 4-metylbenzensulfonsyre
og 64 deler 2-propanol ble omrørt under tilbakeløps-temperatur inntil ferdig reaksjon. Efter avkjøling ble det tilsatt Na2CC>3 og omrøringen ble fortsatt i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fordampet hvorved man oppnådde 18,3 deler tilsvarende 99,7* 4-klor-2-(dimetoksymetyl)-l-nitrobenzen (mellomprodukt 8-b).
<p>) Til en oppløsning av 9,55 deler benzenacetonitril i 90
deler N,N-dimetylacetamid ble det satt 7,6 deler av en 50
*-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje. Blandingen ble omrørt inntil B^-utviklingen ga seg. Derefter ble det tilsatt 1,28 deler 2-(2-metoksyetoksy)-N,N-bis[2-(2-metoksyetoksy)etyl]-etanamin og så dråpevis en oppløsning av 18,3 deler mellomprodukt 8-b, nemlig 4-klor-2-(dimet-oksymetyl)-l-nitrobenzen, i 27 deler N,N-dimetylacetamid. Det hele ble omrørt ved romtemperatur en tid og ble så helt i isvann. Efter nøytralisering ble produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 28,1 deler tilsvarende 100* 3-(dimetoksymetyl)-4-nitro-a-fenyl-benzenacetonitril (mellomprodukt 9-b).
*Y) En blanding av 26,7 deler mellomprodukt 9-b, nemlig 3-(dimetoksymetyl )-4-nitro-oc-fenylbenzenacetonitril, 12 ,3 deler kaliumkarbonat og 360 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt ved romtemperatur under gjennombobling med luft. Reaksj onsblandingen ble helt i vann og det hele ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble renset ved kolonne-kromatograf i over silikagel med CHC^rheksan 80:20. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet hvorved man oppnådde 18,1 deler tilsvarende 67,3* [3-(dimetoksymetyl)-4-nitrofenyl]fenylmetanon (mellomprodukt 10-b).
§) En blanding av 19 deler mellomprodukt 10-b, nemlig [3-(dimetoksymetyl)-4-nitrofenyl]fenylmetanol, 40 deler av en 5N vandig saltsyreoppløsning og 120 deler triklormetan ble omrørt over natten ved romtemperatur og i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble det organiske sjikt separert, gjort basisk med vandig NH4OH, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og etylacetat. Produktet ble filtrert av, vasket suksessivt med 2,2'-oksybispropan og etylacetat og med 2 ,2 '-oksybispropan, og tørket under vakuum ved 50°C hvorved man oppnådde 7,61 deler tilsvarende 49,0* 5-benzoyl-2-nitrobenzaldehyd med smeltepunkt 96,7°C (mellomprodukt 11-b ). c) En blanding av 19 mellomprodukt 11-b, nemlig 5-benzoyl-2-nitrobenzaldehyd, 6,18 deler hydroksylamin.monohydro-klorid, 474 deler etanol og 7,76 deler natriumhydrogen-karbonat ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet. Restoljen ble omrørt i vann. Faststoffet ble filtrert av og omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan. Produktet ble filtrert av, vasket suksessivt med en blanding av etylacetat og heksan og med 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 60°C hvorved man oppnådde 16,6 deler tilsvarende 82,4* (E+Z)-5-benzoyl-2-nitrobenzaldehyd.oksim med smeltepunkt 135,0°C (mellomprodukt 12-b).
£) En blanding av 17,5 deler mellomprodukt 12-b, nemlig (E+Z)-5-benzoyl-2-nitrobenzaldehyd.oksim og 162 deler eddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Efter at den var gjort basis med NaHCC^, ble produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CHCl3:heksan 80:20.
Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble med-fordampet med etylacetat. Produktet ble krystallisert suksessivt fra en blanding av etylacetat og 2,2'-oksybispropan og fra etylacetat. Produktet ble filtrert av, vasket med en blanding av etylacetat og 2,2'-oksybispropan og tørket i vakuum ved 50° C hvorved man oppnådde 5,30 deler tilsvarende 32,4* 5-benzoyl-2-nitrobenzonitril med smeltepunkt 121,8°C (mellomprodukt 13-b).
n) En blanding av 8,9 deler mellomprodukt 13-b, nemlig 5-benzoyl-2-nitrobenzonitril, 166 deler svovelsyre og 10 deler vann ble oppvarmet til 90°C i 1 3/4 time. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann. Bunnfallet ble filtrert av og omkrystallisert fra metanol. Produktet ble filtrert av, vasket med metanol og 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 60 til 70°C og man oppnådde 5,23 deler tilsvarende 54,8* 5-benzoyl-2-nitrobenzenamid med smeltepunkt 244,3°C (mellomprodukt 14-b).
V) En blanding av 7,76 deler mellomprodukt 14-b, nemlig 5-benzoyl-2-nitrobenzamid, 2 deler av en 4 *-ig oppløsning av tiofen i metanol og 198 deler metanol ble hydrogenert over natt ved vanlig trykk og 50°C med 2 deler 10 *-ig palladium-på-trekull. Katalysatoren ble filtrert av og vasket med tetrahydrofuran. De kombinerte filtrater ble fordampet og resten ble med-fordampet med metylbenzen. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CHCl3:CH30H:CH30H(NH3) 90:5:5. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble tatt opp i metanol. Oppløsningen ble konsentrert og produktet ble filtrert av, vasket med metanol og 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 60°C hvorved man oppnådde 2,84 deler tilsvarende 41,0* 2-amino-5-benzoylbenzamid med smeltepunkt 225,2°C (mellomprodukt 15-b). 1) En blanding av 5 deler mellomprodukt 15-b, nemlig 2-amino-5-benzoylbenzamid, 5,53 deler trimetoksymetan og 61 deler maursyre ble kokt under tilbakeløp i 4 til 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Efter at det hele var gjort basisk med vandig NH4OH, ble produktet ekstrahert med CHC13:CH3OH:CH30E(NH3) i volumforholdet 90:5:5. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og resten ble krystallisert fra acetonitril.
Faststoffet ble filtrert av<**> og renset ved kolonnekromato-graf! med silikagel med CHCl3:CH30H i volumforholdet 95:5. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten omrørt i etylacetat. Produktet ble filtrert av, vasket med etylacetat og 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 70° C hvorved man oppnådde 0,53 deler tilsvarende 10,1* produkt med smeltepunkt 215,5°C.
<*>Moderluten ble fordampet og resten behandlet på samme måte som ovenfor og man oppnådde ytterligere 0,69 deler tilsvarende 13,2 * produkt med smeltepunkt 214,3°C.
Totalt utbytte: 1,22 deler tilsvarende 23,3* 6-benzoyl-4(3H)-kinazolinon (mellomprodukt 16-b).
Eksempel 3- b
a) Til en oppløsning av 22,8 deler kaliumhydroksyd, 39,2 deler pyridin og 89 deler tetrahydrofuran ble det tilsatt
11,7 deler benzenacetonitril og 16,7 deler 2-nitrobenzo-syre. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 200 deler vann under avkjøling på is. Det hele ble surgjort med HC1 og derefter ble tetrahydrofuransjiktet separert. Det ble tilsatt 183 deler 2,2'-oksybispropan og blandingen ble omrørt over natt. Precipitatet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 12,7 deler tilsvarende 47,7* produkt. Fordamping av filtratet ga ytterligere 17 deler tilsvarende 63,8* produkt. Totalt utbytte: 29,7 deler tilsvarende 100* 3-( cyan of enyl metyl en )-6-(hydroksyimino )-l ,4-cykloheksadien-
1-karboksylsyre med smeltepunkt 230,7°C (mellomprodukt 17-b).
<p>) Til en oppløsning av 16,2 deler kaliumhydroksyd, 150 deler vann og 5,72 deler mellomprodukt 17-b, nemlig 3-(cyano-f eny Imetylen)-6-(hydroksyimino)-1,4-cykloheksadien-l-karboksylsyre, ble det tilsatt en oppløsning av 16,25 deler hydrogenperoksyd i 16 deler vann. Efter omrøring i en time ved romtemperatur ble blandingen surgjort med HC1 og avkjølt på is. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omkrystallisert fra metylbenzen og man oppnådde 3,7 deler tilsvarende 63,5* 5-benzoyl-2-nitrobenzosyre med smeltepunkt 168,6°C (mellomprodukt 18-b).
"Y) Til en oppløsning av 8,5 deler mellomprodukt 18-b, nemlig 5-benzoyl-2-nitrobenzosyre, i 66,5 deler diklormetan ble det satt 5,3 deler 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol]. Efter omrøring i en time ved romtemperatur ble det tilsatt 9,8 deler benzenmetanamin. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 deler vann og surgjort med HC1. De organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel, først med CHC13;CH30H i volumf orholdet 98:2 og så med CH3COOC2H5:C6H5CH3 i volumforholdet 10:90. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble krystallisert fra metylbenzen hvorved man oppnådde 8,1 deler tilsvarende 72,5* 5-benzoyl-2-nitro-N-(fenylmetyl)-benzamid med smeltepunkt 167,4°C (mellomprodukt 19-b).
S) En blanding av 6 deler mellomprodukt 18-b, nemlig 5-benzoyl-2-nitrobenzosyre, 5,24 deler tionylklorid og 89,4 deler triklormetan ble omrørt i en time ved tilbake-løpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble benyttet som sådan for ytterligere syntese. Utbyttet var 6,37 deler tilsvarende 100* 5-benzoyl-2-nitrobenzoylklorid (mellomprodukt 20-b). c) Metanamin ble boblet gjennom en oppløsning av 23,17 deler mellomprodukt 20-b, nemlig 5-benzoyl-2-nitrobenzoylklorid,
i 178 deler tetrahydrofuran ved 0°C i 15 minutter og ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten omrørt med IN HC1 i en time. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CHC^rCHsOH i volumforholdet 98:2. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra metylbenzen, hvorved man oppnådde 7 deler tilsvarende 30,8* 5-benzoyl-N-metyl-2-nitrobenzamid med smeltepunkt 137,6'C (mellomprodukt 21-b).
S) En blanding av 6,5 deler mellomprodukt 21-b, nemlig 5-benzoyl-N-metyl-2-nitrobenzamid, 2 deler av en 4 *-ig tiofenoppløsning i metanol og 97 deler 2-metoksyetanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved 50°C med 2 deler 10 *-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble omkrystallisert fra 2-propanol, hvorved man oppnådde 4,64 deler tilsvarende 79,3* 2-amino-5-benzoyl-N-metylbenzamid med smeltepunkt 140,5°C (mellomprodukt 22-b).
n) En oppløsning av 5,3 deler mellomprodukt 22-b, nemlig 2-amino-5-benzoyl-N-metylbenzamid, 4 deler 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol] , 107 deler tetrahydrofuran og en katalytisk mengde natriumhydrid ble omrørt i 17 timer ved tilbakeløpstemperatur. Precipitatet ble filtrert av og tørket under vakuum, hvorved man oppnådde 3,5 deler tilsvarende 59,5* produkt.
Filtratet ble fordampet og resten ble vasket med vann og etylacetat og tørket, og man oppnådde ytterligere 1,5 deler tilsvarende 25,5* produkt.
Totalt utbytte: 5,0 deler tilsvarende 85,0* 6-benzoyl-3-metyl-2,4-(lH,3H)-kinazolindion med smeltepunkt 250,6"C (mellomprodukt 23-b).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 6-benzoyl-2,4(lH,3H)-kinazolindion med smeltepunkt >300°C (mellomprodukt 24-b);
6-benzoyl-3-(fenylmetyl)-2,4(lH,3H)-kinazolindion med smeltepunkt 237, 9'C (mellomprodukt 25-b); og
6-benzoyl-2 ,3-dihydro-3-( f enylmetyl )-2-tiokso-4( lH)-kinazo-linon med smeltepunkt 255,1"C (mellomprodukt 26-b).
Eksempel 4- b
Til en blanding av 4,35 deler mellomprodukt 2-b, nemlig 3,4-d ihydr o -6-(3-pyr idinylkarbonyl)-2(1H)-kinazolinon.monohydro-klorid, 63,2 deler metanol, 1,2 deler natriumhydroksyd og 15 deler vann ble det dråpevis satt 0,6 deler natriumtetrahydroborat. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble det tilsatt en blanding av 2,1 deler eddiksyre i 25 deler vann. Precipitatet ble filtrert av, vasket med vann, 2-propanol og 1,1'-oksybisetan og tørket og man oppnådde 3,7 deler tilsvarende 96,6* 3,4-dihydro-6-[hydroksy(3-pyridinyl)-metyl]-2(lH)-kinazolinon med smeltepunkt 272,0°C (mellomprodukt 27-b).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt de mellomprodukter som er angitt i tabellene 2-b og 3-b.
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 6-(hydroksyfenylmetyl)-4(3H)-kinazolinon med smeltepunkt 204,8°C (mellomprodukt 38-b ).
Eksempel 5- b
En blanding av 3 deler mellomprodukt 27-b, nemlig 3,4-dihydro-6-[hydroksy(3-pyridinyl)metyl]-2(lH)-kinazolinon og 40,5 deler tionylklorid ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur og i 15 minutter ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten med-fordampet med metylbenzen. Resten ble tørket under vakuum ved 60'C i 24 timer, hvorved man oppnådde 3,1 deler tilsvarende 99,9* 6-
[kl or ( 3-pyridinyl)metyl]-3,4-dihydro-2(lH)-kinazolinon.mono-hydroklorid (mellomprodukt 39-b).
På tilsvarende måte fremstilte man også mellomproduktene som angitt i tabellene 4-b og 5-b.
Eksempel 6- b
En blanding av 4 deler mellomprodukt 38-b, nemlig 6-(hydroksyfenylmetyl)-4(3H)-kinazolinon og 67,7 deler av en 30
*-ig hydrobromsyreoppløsning i eddiksyre ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble med-fordampet med metylbenzen hvorved man oppnådde 6,5 deler tilsvarende 100* 6-(bromfenylmetyl)-4(3H)-kinazo-linon.monohydrobromid (mellomprodukt 48-b ).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 6-(br omf enylmetyl )-3-( f enylmetyl )-2 ,4(lH,3H)-kinazolindion (mellomprodukt 49-b); og
6-(bromfenylmetyl)-3,4-dihydro-2(lH)-kinazolintion (mellomprodukt 50-b).
Eksempel 7- b
a) Til en omrørt oppløsning av 7,5 deler 4-amino-3-nitro-a-fenylbenzenmetanol, 0,1 deler av en 50 *-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje og 90 deler tetrahydrofuran ble det satt 6,4 deler 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol]. Efter omrøring i en time under tilbakeløpstemperatur ble reaksjonsblandingen fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CECl3:CH30H i volumforholdet 93:7. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra metylbenzen. Produktet ble tørket i 2 timer ved 80°C og man oppnådde 6,33 deler tilsvarende 71* 4-[(1H-imidazol-l-yl )f enylmetyl] -2-nitrobenzenamin (mellomprodukt 51-b). B) Til 200 ml til 0-5°C avkjølt 5N HC1 ble det satt 19,3 deler mellomprodukt 51-b, nemlig 4-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-2-nitrobenzenamin under omrøring. Efter at det var oppnådd en homogen oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 4,75 deler natriumnitritt i 40 deler vann ved 0-5°C. Omrøringen ved 0-5°C ble fortsatt i tø time og derefter ble blandingen dråpevis satt til en til 0-5°C avkjølt oppløsning av 5,8 deler kobber(I)cyanid,
6,42 deler natriumcyanid og 127,1 deler vandig NagCOs i en blanding av 700 deler vann og 298 deler triklormetan. Det hele ble satt hen over natten for oppvarming til romtemperatur og derefter ble det tilsatt vandig NH4OH og 447 deler triklormetan. Efter oppvarming ved 50° C i 15 minutter og efterfølgende avkjøling ble det organiske sjikt separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel, først med CHC13:CH3OH(NH3) i volumforholdet 97,5:2,5 og derefter med CHCl3:CH30H i volumforholdet 97,5:2,5. Elueringsmidlet for de ønskede fraksjoner ble fordampet og man oppnådde 14,6 deler tilsvarende 73,2* 4-[(lH-imidazol-1-yl)fenylmetyl]-2-nitrobenzonitril (mellomprodukt 52-b).
"Y) En oppløsning av 6 deler mellomprodukt 52-b, nemlig 4-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-2-nitrobenzonitril, i 316 deler metanol mettet med ammoniakk ble hydrogenert ved romtemperatur og vanlig trykk med 3 deler Raney-nikkel. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble med-fordampet med en blanding av metanol og metylbenzen og man oppnådde 4,8 deler tilsvarende 82,9* 2-amino-4-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]benzamid (mellomprodukt 53-b).
Eksempel 8- b
a) En blanding av 25 deler 5-klor-2-nitrobenzenmetanol, 13,3 deler 3,4-dihydro-2H-pyran, 0,28 deler diklormetan og 300
deler 4-metylbenzensulfonsyre ble omrørt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble det tilsatt Na2C03 og det hele ble omrørt i 10 minutter. Reaksj onsblandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble med-fordampet med metylbenzen og renset ytterligere ved kolonnekromatografi over silikagel med CHCI3. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjoner ble fordampet og resten med-fordampet med metylbenzen hvorved man
oppnådde 36 deler tilsvarende 99,6* 2-[5-klor-2-nitro-fenyl)metoksy]tetrahydro-2H-pyran (mellomprodukt 54-b).
e) Til en blanding av 7,13 deler 50 *-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje og 94 deler N,N-dimetylacetamid
ble det dråpevis satt en oppløsning av 9,1 deler benzenacetonitril i 18,8 deler N,N-dimetylacetamid. Efter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble det tilsatt 1,28 deler tris-2,2,2-(2-metoksyetoksy)-etanamin og en oppløsning av 20,2 deler mellomprodukt 54-b, nemlig 2-[(5-klor-2-nitrofenyl)metoksy]-tetrahydro-2H-pyran, i 28,2 deler N,N-dimetylacetamid. Efter 15 minutter ble reaksj onsblandingen helt i isvann og det hele ble nøytrali-sert. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 26,2 deler tilsvarende 100* 4-nitro-a-fenyl-3-[ [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oksy]metyl]benzenacetonitril (mellomprodukt 55-b).
En blanding av 26,2 deler mellomprodukt 55-b, nemlig 4-nitro-a-fenyl-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]-benzenacetonitril, 10,2 deler kaliumkarbonat og 376 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt ved romtemperatur mens luft ble boblet gjennom. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med 2,2'-oksybispropan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 25 deler tilsvarende 98,6* [4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]fenyl]fenylmetanon (mellomprodukt 56-b).
5) En blanding av 20 deler mellomprodukt 56-b, nemlig [4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]fenyl] - fenylmetanon, 2 deler av en 4 *-ig oppløsning av tiofen i metanol og 395 deler metanol ble hydrogenert over natten ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 *-ig palladium-på-trekull. Tetrahydrofuran ble tilsatt for å oppløse det utfelte reaksjonsprodukt. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra metanol. Produktet ble filtrert av, vasket med metanol og 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 60° C hvorved man oppnådde 14,93 deler tilsvarende 82,0*
[4-amino-3-[[(tetrahydro-2E-pyran-2-yl)oksy]metyl]fenyl]-fenylmetanon med smeltepunkt 164,0°C (mellomprodukt 57-b). c) Til en omrørt og til 10°C avkjølt oppløsning av 13,7 deler mellomprodukt 57-b, nemlig [4-amino-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]fenyl]fenylmetanon, i 147 deler pyridin ble det dråpevis satt 7,14 deler etylklorformat. Efter omrøring i en time ved 10° C ble reaksj onsblandingen helt i 700 deler vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble vasket tre ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble med-fordampet tre ganger med etanol og ble så krystallisert fra etanol. Produktet ble filtrert av, vasket med etanol og 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 60°C, hvorved man oppnådde 14,05 deler tilsvarende 83,5* etyl-[4-benzoyl-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]fenyl]karbamat med smeltepunkt 115,9°C (mellomprodukt 58—b).
<S>) Til en oppløsning av 2 deler mellomprodukt 58-b, nemlig etyl-[4-benzoyl-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]-fenyl]karbamat, 11,9 deler etanol og 22,3 deler tetrahydrofuran ble det satt 0,2 deler natriumtetrahydroborat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time og ved 40-50°C inntil ferdig reaksjon. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble tørket,ø filtrert og fordampet. Resten ble med-fordampet med metylbenzen og ble benyttet som sådan for ytterligere reaksjon. Utbyttet var 2 deler tilsvarende 100* etyl-[4-(hydroksyf enylmetyl )-2-[ [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oksy] - metyl]fenyl]karbamat (mellomprodukt 59-b).
n) Til en under tilbakeløp kokende oppløsning av 2 deler mellomprodukt 59-b, nemlig etyl-[4-(hydroksyfenylmetyl)-2-
[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]fenyl]karbamat, i 33,3 deler diklormetan ble det dråpevis satt en oppløsning av 1,8 deler 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol] i 20 deler diklormetan. Efter omrøring i 3 dager under tilbakeløp ble reaksjonsblandingen avkjølt og vasket to ganger med vann. De organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CHC13:C2H50H i volumforholdet 98:2. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten latt krystallisere. Det krystalliserte produkt ble filtrert av, omrørt i heksan og tørket under vakuum og man oppnådde 0,67 deler tilsvarende 41,1* etyl-[4-[(lH-imidazol-l-yl) f enylmetyl]-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]-fenyl]karbamat med smeltepunkt 132,2°C (mellomprodukt 60-b).
■ J) En oppløsning av 10,5 deler mellomprodukt 60-b, nemlig
etyl-[4-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl]-fenyl]karbamat, 5,5 deler 4-metylbenzensulfonsyre og 198 deler etanol ble omrørt over helgen ved romtemperatur og kort tid ved 50-60° C. Efter avkjøling ble det tilsatt etanol og Na2C03. Det hele ble omrørt i 15 minutter og så filtrert. Filtratet ble fordampet og resten ble fordelt mellom diklormetan og vann. Det organiske sjikt ble separert, og det vandige sjikt ble deekstrahert med diklormetan. De kombinerte diklormetansjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CHC13:CH30H i volumforholdet 95:5. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble med-fordampet med metylbenzen. Det krystalliserte produkt ble filtrert av, omrørt i 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum hvorved man oppnådde 4,65 deler tilsvarende 46,0* etyl-[2-(hydroksymetyl) -4- [ (lH-imidazol -1-yl )f enylmetyl] f enyl] - karbamat med smeltepunkt 143,1°C (mellomprodukt 61-b). 1) Til en oppløsning av 5,9 deler mellomprodukt 61-b, nemlig etyl- [2- (hydroksymetyl)-4-[(1H-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-fenyl]karbamat, i 798 deler diklormetan ble det satt 21,5 deler mangan(IV)oksyd og en katalytisk mengde KMn04, Efter omrøring i 18 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert over diatomejord og filtratet ble fordampet. Resten ble med-fordampet med metylbenzen og renset ytterligere ved kolonnekromatografi over silikagel med CHC13:CH30H i volumforholdet 95:5. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten tatt opp i etylacetat. Denne oppløsning ble konsentrert og satt hen for krystallisering. Det krystalliserte produkt ble filtrert av, omrørt i 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum og man oppnådde 2,85 deler tilsvarende 48,8* etyl-[2-f ormyl - 4- [ (1H-imidazol-l-yl) f enylmetyl] f enyl] karbamat med smeltepunkt 107,0"C (mellomprodukt 62-b).
k) En oppløsning av 2 deler mellomprodukt 62-b, nemlig etyl-[2-formyl-4-[(1H-imidazo1-1-yl)fenylmetyl]fenyl]karbamat i 32,4 deler 1-butanol ble tilsatt til resten. Det hele ble omrørt ved romtemperatur over natten under metning med metanamin. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten ble med-fordampet med metylbenzen og man oppnådde 1,7 deler tilsvarende 82,3* etyl-[4-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-2-[(metylimino)metyl]fenyl]karbamat (mellomprodukt 63-b).
Eksempel 9- b
a) En blanding av 68 deler mellomprodukt 10-b, nemlig [3-(dimetoksymetyl)-4-nitrofenyl]fenylmetanon, 4 deler av en
4 *-ig oppløsning av tiofen i metanol, 20 deler kalsium-oksyd og 474 deler metanol ble hydrogenert i 24 timer ved vanlig trykk og romtemperatur med 6 deler 10 *-ig palladium-på-trekull. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble med-fordampet med metylbenzen og man oppnådde 59,1 deler tilsvarende 96,8*
[4-amino-3-(dimetoksymetyl)fenyl]fenylmetanon (mellomprodukt 64-b).
<p>) Til en omrørt og til 10°C avkjølt oppløsning av 22,1 deler mellomprodukt 64-b, nemlig [4-amino-3-(dimetoksymetyl)-fenyl]fenylmetanon, i 147 deler pyridin ble det dråpevis tilsatt 12,1 deler acetylklorid. Efter omrøring i tø time ved 10<C>C og over natten ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen helt i vann. Produktet ble ekstrahert med 2,2'-oksybispropan og diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset i diklormetan. Denne oppløsning ble vasket suksessivt med 0,1N HC1, ammoniakk og vann ble så tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 27,5 deler tilsvarende 100* N-[4-benzoyl-2-(dimetoksymetyl)fenyl]acetamid (mellomprodukt 65-b).
y) Til en omrørt oppløsning av 25,6 deler mellomprodukt 65-b,
nemlig N-[4-benzoyl-2-(dimetoksymetyl)fenyl]acetamid, i 119 deler metanol ble det porsjonsvis satt 10,72 deler natriumtetrahydroborat. Omrøringen ble fortsatt en stund ved 60°C og over helgen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan og de kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CH3COOC2H5:heksan 50:50 -► 60:40. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 13,1 deler tilsvarende 50,8* N-[2-(dimetoksymetyl)-4-(hydroksy-fenylmetyl)fenyl]acetamid (mellomprodukt 66-b).
S) Til en under tilbakeløp kokende oppløsning av 13,1 deler mellomprodukt 66-b, nemlig N-[2-(dimetoksymetyl)-4-(hydroksyfenylmetyl)fenyl]acetamid, i 200 deler diklormetan ble det dråpevis satt en oppløsning av 7,07 deler 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol] i 106,4 deler diklormetan. Efter koking under tilbakeløp i 3tø time og omrøring ved romtemperatur over natten, ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 16,6 deler tilsvarende 100* N-[2-(dimetoksy-metyl)-4-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]acetamid (mellomprodukt 67-b). c) En oppløsning av 2,5 deler mellomprodukt 67-b, nemlig N-[2-(dimetoksymetyl)-4-[(1H-imidazol-l-yl)fenylmetyl]acetamid, 52,5 deler eddiksyre og 10 deler vann ble omrørt i tø time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten med-fordampet med metylbenzen, hvorved man oppnådde 2,2 deler tilsvarende 100* N-[2-formyl-4-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]fenyl]acetamid (mellomprodukt 68-b).
Eksempel 10- b
En oppløsning av 13 deler N-[6-(brommetyl)-4-hydroksy-2-kinazolinyl]-2,2-dimetylpropanamid, 15,5 deler lH-imidazol og 80 deler acetonitril ble omrørt i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vandig NaHCOs, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekroma-tograf! over silikagel med CB^C^iCB^OH i volumf orholdet 98:2. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 4,3 deler tilsvarende 34,7* N-[4-hydroksy-6-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2-kinazolinyl]-2,2-dimetylpropanamid (mellomprodukt 69-b).
B-b) Fremstilling av sluttkinazolinforbindelser med formel
( I- 10
Eksempel 11- b
En blanding av 3,6 deler 6-(klorfenylmetyl)-3,4-dihydro-2(lH)-kinazolinon, 5,3 deler lH-imidazol, 60 deler acetonitril og 27,5 deler dimetylsulfoksyd ble omrørt i 4 timer under tilbakeløp. Efter konsentrasjon ble resten vasket to ganger med vann, oppløst i triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 45 deler etylacetat og noen dråper vann. Produktet ble filtrert av, vasket med etylacetat og 2,2'-oksybispropan og tørket og man oppnådde 2,3 deler tilsvarende 58,1* 3,4-dihydro-6-[(lH)-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-2(lH)-kinazolinon med smeltepunkt 222,5°C (forbindelse 16-b).
Eksempel 12- b
En blanding av 5,8 deler 6-(klorfenylmetyl)-2,4(1H,3H)-kinazolindion, 10 deler 1H-1,2,4-triazol og 158 deler acetonitril ble omrørt i en time ved romtemperatur og i 2 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten vasket med vann. Precipitatet ble filtrert av og renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CH2C12:CH30H i volumforholdet 90:10. Elueringsmidlet fra den første fraksjon ble fordampet og resten vasket med etylacetat og tørket og man oppnådde 2,2 deler tilsvarende 34,1* 6-[fenyl (1H-1,2,4-triazol-1-yl)metyl]-2,4(1H,3H)-kinazolindion med smeltepunkt 280,9°C (forbindelse 40-b).
Eksempel 13- b
Til en omrørt og til 15<0>C avkjølt oppløsning av 2,5 deler 1H-1,2,4-triazol i 70 deler 1,4-dioksan ble det dråpevis satt 1 del tionylklorid under nitrogen. Efter omrøring i 10 minutter ved 20°C ble en oppløsning av 2 deler 6-(cyklopropylhydroksy-metyl )-3,4-dihydro-2(lH)-kinazolinon i 80 deler 1,4-dioksan porsjonsvis satt til den førstnevnte blanding ved 20-25°C. Efter omrøring over natten ved romtemperatur ble det precipiterte produkt filtrert av, vasket med 1,4-dioksan og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan :metanol : ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 90:5:5 som elueringsmiddel. Elueringsmidlet fra den ønskede fraksjon ble fordampet og resten renset ytterligere, først ved HPLC og ved silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 96:4 og derefter 97,5:2,5, og så ved kolonne-kromatograf i , RP 18, ved bruk av vann:metanol i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 60°C og man oppnådde 0,04 deler tilsvarende 1,7* 6-[cyklopropyl(1H-1,2,4-triazol-1-yl)metyl]-3,4-dihydro-2(lH)-kinazolinon med smeltepunkt 184,4°C (forbindelse 25-b).
Eksempel 14- b
En oppløsning av 13 deler N-[6-(brommetyl)-4-hydroksy-2-kinazolinyl]-2,2-dimetylpropanamid og 15,5 deler lH-imidazol i 80 deler acetonitril ble omrørt i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og konsentratet ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket med en fortynnet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. En oppløsning av 6,5 deler av denne rest og 75 deler 3N saltsyreoppløsning ble omrørt i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørr tilstand og resten oppløst i en 40 *-ig kaliumkarbonat-oppløsning. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol:ammoniumhydroksyd i volumforholdet 90:10:0,1. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra metanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,3 deler tilsvarende 23,8* 2-amino-6-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-4-kinazolinol.dihydroklorid med smeltepunkt >300°C (forbindelse 45-b).
Eksempel 15- b
Til en omrørt blanding av 1,7 deler etyl-[4-[(lH-imidazol-1-yl)fenylmetyl]-2-[(metylimino)metyl]fenyl]karbamat og 31,6 deler etanol ble det porsjonsvis satt 1 del natriumtetrahydroborat og 55,3 deler metanol. Efter omrøring i 7 timer ved 40-50°C ble reaksjonsblandingen fordampet. Resten ble tatt opp i vann, hvor til det var satt 0,29 deler eddiksyre og det hele ble gjort basisk med NH4OH. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CECl3:CH30E i volumforholdet 95:5. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra etylacetat, hvorved man oppnådde 0,3 deler tilsvarende 20,1* 3,4-dihydro-6-[(lH-imidazol-l-yl)fenyl-metyl] -3-metyl-2(lH)-kinazolinon med smeltepunkt 173,8°C (forbindelse 23-b).
Eksempel 16- b
En oppløsning av 2,2 deler N-(2-formyl-4-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]fenyl]acetamid og 40 deler ammoniakkmettet metanol ble omrørt i en time ved romtemperatur. Efter fordamping ble diklormetan tilsatt. Oppløsningen ble filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonne-kromatograf i over silikagel, først ved bruk av diklormetan :metanol i volumforholdet 97:3 og så med diklormetan:metanol i volumforholdet 94:6 som elueringsmiddel. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra 21 deler 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,3 deler tilsvarende 14,7* 6-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-2-metylkinazolin med smeltepunkt 129,6°C (forbindelse 32-b).
Eksempel 17- b
Til en omrørt oppløsning av 4,6 deler 2-amino-4-[(1H-imidazol-l-yl)fenylmetyl]benzamid i 90 deler tetrahydrofuran ble det tilsatt 3,52 deler 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol]. Blandingen ble omrørt først over natten ved romtemperatur og så i 48 timer under tilbakeløp. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og konsentratet ble behandlet med vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Et hvitt produkt ble precipitert i diklormetansjiktet. Dette produkt ble filtrert av og krystallisert fra varm acetonitril. Produktet ble filtrert av, vasket med acetonitril og 2,2'-oksybispropan og tørket i vakuum ved 60-70° C, noe som ga 1,77 deler tilsvarende 35,4* 7-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-2,4[lH,3H)-kinazolindion med smeltepunkt 287,2°C (forbindelse 35-b).
Eksempel 18- b
En blanding av 4,2 deler 2-amino-4-[(1H-imidazol-l-yl)fenyl-metyl]benzamid, 97 deler trimetoksymetan og 1,3 deler maursyre ble omrørt i 5 timer under tilbakeløp og over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten oppløst i metanol. Oppløsningen ble gjort basisk med ammoniakalsk metanol og så fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel med først CHC13:CH30H i volumforholdet 95:5 og derefter med CHC13:CH30E i volumforholdet 90:10. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket og man oppnådde 1 del tilsvarende 23,6* 7-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-4(3H)-kinazolinon med smeltepunkt 205,0°C (forbindelse 47-b).
C-t>) Farmakologiske eksempler
De brukbare farmakologiske egenskaper for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan for eksempel vises ved følgende forsøk.
Eksempel 19- b
Metabolisme av eksogen all- trans- retinonsvre
Wistar-hannrotter med kroppsvekt ca. 200-210 g ble oralt behandlet med bærer (PEG 200) eller med 40 mg/kg forbindelse med formel (I-b). En time senere ble dyrene anestetisert med eter og injisert intrajugulært med 0,50 ml saltoppløsning inneholdende 20 jjg all-trans-retinonsyre. To timer efter denne injeksjon ble rottene avlivet ved dekapitering og blodet samlet på heparin. Blodprøvene ble sentrifugert ved 1000 g i 15 minutter og plasma gjenvunnet for å bestemme mengden plasmatiske all-trans-retinonsyre. Prøvene ble analysert ved hjelp av HPLC med UV-detektering ved 350 nm. Kvantifisering ble oppnådd ved topparealintegrering og ekstern standardisering. Under de benyttede betingelser var plasmakonsentrasjonene i retinonsyren i vehikkelforbehandlede dyr ikke detekterbar (<0,5 ng/ml), mens forbindelsene nr. 16-b, 18-b, 19-b, 22-b, 24-b, 42-b og 46-b forbedret gjenvinningen av all-trans-retinonsyre fra plasma til minst 10 ng/ml efter dosering med 40 mg/kg.
Eksempel 20- b
Metabolisme av endogen all- trans- retinonsvre
Wistar-hannrotter med kroppsvekt ca. 200-210 g ble oralt behandlet med bærer (PEG 200) eller med 40 mg/kg forbindelse med formel (I-b). 2 timer efter medikamentadministrering ble rottene avlivet ved dekapitering og blodet ble samlet på heparin. Blodprøvene ble sentrifugert ved 1000 g i 15 minutter og plasma gjenvunnet for å bestemme mengden plasmatiske all-trans-retinonsyre. Prøvene ble analysert ved hjelp av HPLC med UV-detektering ved 350 nm. Kvantifisering ble oppnådd ved topparealintegrering og ekstern standardisering. Under de benyttede betingelser var plasmakonsentrasjonene i retinonsyren i vehikkelforbehandlede dyr ikke detekterbar (<0,5 ng/ml), mens forbindelsene nr. 18-b, 19-b, 20-b, 24-b, 38-b, 42-b, 43-b og 46-b øket gjenvinningen av all-trans-retinonsyre fra plasma til minst 1 ng/ml.
A-c) Fremstilling av mellomprodukter ved syntese av
kinoksalinderivater med formel ( I- c)
Eksempel 1- c
En blanding av 10 deler 5-metylkinoksalin, 10 deler 1,3-dibrom-5,5-dimetylimidazoldin-2,4-dion, 1,7 deler benzen-karboperoksysyre og 318 deler tetraklormetan ble omrørt i 16 timer under tilbakeløp under 2 250 W lamper. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det organiske sjikt dekantert. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 15,5 deler tilsvarende 100* 5-(brommetyl)-kinoksalin (mellomprodukt 1-c).
Eksempel 2- c
a) Til en omrørt oppløsning av 30 deler (3,4-diaminofenyl)-fenylmetanon i 240 deler metanol ble det satt 30 deler av en
40 *-ig etandialoppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling til romtemperatur ble det precipiterte produkt filtrert av, vasket med metanol og tørket og man oppnådde 20 deler tilsvarende 59,3* fenyl(6-kinoksalinyl)metanon med smeltepunkt 120°C (mellomprodukt 2-c). 3) Til en omrørt og til 5°C avkjølt oppløsning av 20 deler mellomprodukt 2-c, nemlig fenyl-(6-kinoksalinyl )metanon i 160 deler metanol ble det porsjonsvis satt 3,2 deler natriumtetrahydroborat. Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen helt i vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet til tørr tilstand og man oppnådde 20 deler tilsvarende 100* a-fenyl-6-kinoksalinmetanol som en oljeaktig rest (mellomprodukt 3-c).
"Y) Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 12 deler mellomprodukt 3-c, nemlig a-fenyl-6-kinoksalinmetanol, 213 deler diklormetan og 15,4 deler N,N-dietyletanamin ble det satt en oppløsning av 8,8 deler metansulfonylklorid i 26,6 deler diklormetan under nitrogen. Efter omrøring over
natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordampet og man oppnådde 54 deler tilsvarende 100* ot-fenyl-6-kinoksalinmetanolmetansulfonat(ester) som en oljeaktig rest (mellomprodukt 4-c).
Eksempel 3- c
a) Til en omrørt blanding av 6,9 deler 3,4-diaminobenzen-metanol, 1 del N,N-dietyletanamin og 75 deler vann ble det
til 2,9 deler av en 40 *-ig etandialoppløsning i vann ved ca. 55°C. Det hele ble omrørt i en time ved 55-60°C. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan rmetanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2—propanol og etanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,5 deler tilsvarende 66,1* 6-kinoksalinmetanol.monohydroklorid med smeltepunkt >300°C (mellomprodukt 5-c).
<p>) Til en omrørt oppløsning av 10 deler mellomprodukt 5-c,
nemlig 6-kinoksalinmetanol i 133 deler diklormetan ble det satt 20 deler mangan(IV)oksyd. Efter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet fordampet hvorved man oppnådde 6,6 deler tilsvarende 67,3* 6-kinoksalinkarboksaldehyd med smeltepunkt 134°C (mellomprodukt 6-c).
Eksempel 4- c
a) Til et omrørt og tilbakeløpskokt Grignard-kompleks som var fremstilt på forhånd fra 55,1 deler 1-brompropan, 10,9
deler magnesium og tetrahydrofuran ble det satt en oppløsning av 25 deler N-(4-formylfenyl)acetamid i 225 deler tørr tetrahydrofuran. Efter omrøring i en time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i isvann og en mettet ammoniumkloridoppløsning. Det organiske sjikt ble dekantert (og satt til side) og den gjenværende fase ble
ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet og man oppnådde 20 deler tilsvarende 64,3* N-[4-(1-hydroksybutyl)fenyl]acetamid som en rest (mellomprodukt 7-c).
En blanding av 10 deler mellomprodukt 7-c, nemlig N-[4-(l-hydroksybutyl)fenyl]acetamid, 16,2 deler 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol] og 135 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble
fordampet og resten tatt opp i triklormetan. Den organiske fase ble vasket med en 10 *-ig kaliumkarbonatoppløsning i vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved HPLC over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet hvorved man oppnådde 5,8 deler tilsvarende 45,0* N-[4-[l-(lH-imidazol-1-yl)butyl]fenyl]acetamid med smeltepunkt 186°C (mellomprodukt 8-c).
y) Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 2,57 deler mellomprodukt 8-c, nemlig N-[4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-butyl]fenyl]acetamid og 23,0 deler konsentrert svovelsyre ble det porsjonsvis satt 1,01 deler kaliumnitrat. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 30 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble helt i knust is og behandlet med ammoniumhydroksyd til en pH-verdi lik 10. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 3 deler tilsvarende 99,4* N-[4-[l-(lg-imidazol-l-yl)butyl]-2-nitrofenyl]acetamid som en rest (mellomprodukt 9-c).
S) En blanding av 11,5 deler mellomprodukt 9-c, nemlig N-[4-[1-(1H-imidazol-l-yl)butyl]-2-nitrofenyl]acetamid og 150 deler 3N saltsyreoppløsning ble omrørt i 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble helt i knust is og det hele ble nøytralisert med konsentrert ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 8,8 deler tilsvarende 88,9* 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)butyl]-2-nitro-benzenamin som en rest (mellomprodukt 10-c).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)propyl]-2-nitrobenzenamin som en rest (mellomprodukt 11-c);
4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-3-metylbutyl]-2-nitrobenzenamin som en rest (mellomprodukt 12-c); og
4-[1-(lH-imidazol-l-yl )-2-metylpropyl]-2-nitrobenzenamin (mellomprodukt 13-c).
Eksempel 5- c
a) Til en omrørt og avkjølt (isbad, 0°C) blanding av 30 deler l-(4-amino-3-nitrofenyl)-2-metyl-l-propanon og 390 deler
diklormetan ble det dråpevis satt 33 deler acetylklorid. Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Det hele ble helt i vann og
efter tilsetning av natriumkarbonat ble omrøringen fortsatt i 12 minutter. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 36 deler tilsvarende 100* N-[4-(2-metyl-l-oksopropyl)-2-nitro-fenyl]acetamid (mellomprodukt 14-c).
e) Til en omrørt og avkjølt (isvann, 10°C) oppløsning av 30 deler mellomprodukt 14-c, nemlig N-[4-(2-metyl-l-okso-propyl)-2-nitrofenyl]acetamid i 240 deler metanol ble det dråpevis satt 4,5 deler natriumtetrahydroborat. Efter ferdig reaksjon ble omrøringen fortsatt i en time. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ekstrahert med 3 x 104 deler diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble
vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 32 deler tilsvarende 100* N-[4-(l-hydroksy-2-metylpropyl)-2-nitrofenyl]acetamid (mellomprodukt 15-c). 7) Til en omrørt oppløsning av 36 deler mellomprodukt 15-c, nemlig N-[4-(l-hydroksy-2-metylpropyl)-2-nitrofenyl]acetamid og 390 deler diklormetan ble det satt 35,0 deler N,N-dietyletanamin. Efter avkjøling til 0°C ble 20 deler metansulfonylklorid dråpevis satt til blandingen. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 12 timer ved romtemperatur. Det hele ble helt i vann og natriumkarbonat ble tilsatt under omrøring. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 39 deler tilsvarende 100* N-[4-(l-klor-2-metylpropyl)-2-nitrofenyl]acetamid (mellomprodukt 16-c).
S) En blanding av 40 deler mellomprodukt 16-c, nemlig N-[4-(l-klor-2-metylpropyl)-2-nitrofenyl]acetamid, 51 deler 1H-1,2,4-triazol, 50 deler kaliumkarbonat og 400 deler acetonitril ble omrørt i 2 timer ved tilbakeløpstempe-ratur. Efter avkjøling ble det hele fordampet til tørr tilstand og resten tatt opp i 300 deler vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekroma-tograf i over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, og man oppnådde 22 deler tilsvarende 49,0* N-[4-(2-metyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-2-nitrofenyl]acetamid som en olje (mellomprodukt 17-c).
c) En blanding av 20 deler mellomprodukt 17-c, nemlig N-[4-(2-metyl-l-(lH-l ,2 , 4-tr iazol-l-yl )propyl]-2-nitrof enyl]-acetamid og 200 deler 2N saltsyreoppløsning ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i
500 deler vann og det hele ble nøytralisert med en konsentrert kaliumkarbonatoppløsning. Produktet ble ekstrahert med 3 x 130 deler diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet til tørr tilstand. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan
og man oppnådde 18,5 deler tilsvarende 97,7* 4-(2-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]-2-nitrobenzenamin med smeltepunkt 206°C (mellomprodukt 18-c).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 6- c
a) 1,61 deler natriumtetrahydroborat ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av 11 deler (4-amino-3-nitrofenyl)(2-fluorfenyl )metanon i 120 deler metanol. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i en time ved romtemperatur. Reaksj onsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med 3 x 75 deler triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 11,3 deler tilsvarende 100* 4-amino-oc-(2-fluorfenyl )-3-nitrobenzenmetanol som en rest (mellomprodukt 26-c).
<p>) En blanding av 11,1 deler mellomprodukt 26-c, nemlig 4-amino-cx-(2-fluorfenyl )-3-nitrobenzenmetanol, 13,7 deler 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol] og 90 deler N,N-dimetyl-formamid ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Efter fordamping til tørr tilstand ble resten tatt opp i diklormetan. Den organiske fase ble vasket med 50 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan :metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet og man oppnådde 6,5 deler tilsvarende 49,556 4-[(2-fluorfenyl(lH-imidazol-l-yl )metyl]-2-nitrobenzenamin med smeltepunkt 176°C (mellomprodukt 27-c).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 7- c
a) Til en omrørt oppløsning av 30 deler l-(4-klor-3-nitro-fenyl)-2-metyl-l-propanon i 240 deler metanol ble det satt en oppløsning av 20 deler metanamin i 160 deler metanol. Efter omrøring i 12 timer ved 60°C ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand og man oppnådde 30 deler tilsvarende 100* 2-metyl-l-[4-(metylamino)-3-nitrofenyl]-1-propanon som en rest (mellomprodukt 45-c). 3) Til en omrørt oppløsning av 30 deler mellomprodukt 45-c, nemlig 2-metyl-l-[4-(metylamino)-3-nitrofenyl]-1-propanon i 320 deler metanol ble det dråpevis satt 15 deler natriumtetrahydroborat (temperaturen ble holdt ved 20°C). Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet til tørr tilstand og man oppnådde 30 deler tilsvarende 100* 4-(metylamino)-a-(l-metyletyl)-3-nitrobenzenmetanol som en oljeaktig rest (mellomprodukt 46-c).
y) Til en omrørt oppløsning av 30 deler mellomprodukt 46-c,
nemlig 4-(metylamino)-a-(1-metyletyl)-3-nitrobenzenmetanol i 270 deler tørr tetrahydrofuran ble det satt 43,4 deler 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol]. Efter omrøring i 24 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordampet til
tørr tilstand. Resten ble tatt opp i triklormetan og 10 *-ig kaliumkarbonatoppløsning. De separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet til tørr tilstand. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet og man oppnådde 15 deler tilsvarende 40,9* 4-[l-[lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-N-metyl-2-nitrobenzenamin som en rest (mellomprodukt 47-c ).
Eksempel 8- c
Til en omrørt og til 0°C avkjølt oppløsning av 7 deler 4-[l-(lE-lmidazol-l-yl)propyl]-2-nitrobenzenamin i 126 deler 1,2-dikloretan ble det satt 9,6 deler 2-metylbenzenacetylklorid. Efter omrøring i 12 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i isvann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet under vakuum. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonne-kromatograf! over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. Elueringsmidlet av den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 9,6 deler tilsvarende 89,3* N-[4-[1- (1E- imidazol-l-yl)propyl]-2-nitrofenyl]-2-metylbenzen-acetamid med smeltepunkt 122°C (mellomprodukt 48-c).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 9- c
Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 8 deler 4-(lH-lmidazol-l-yl)metyl]-2-nitrobenzenamin og 106 deler diklormetan ble det satt 3,4 ml 4-metylen-2-oksetanon. Efter omrøring i en time ved 0°C ble en ytterligere andel av 3,4 ml 4-metylen-2-oksetanon tilsatt og omrøringen fortsatte i en time ved denne lave temperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 8 deler metanol og fordampet til tørr tilstand. Resten ble krystallisert fra 2-propanon og man oppnådde 7,6 deler tilsvarende 68,7* N-[4-(lH-imidazol-l-yl)metyl]-2-nitrofenyl]-3-oksobutanamid med smeltepunkt 172"C (mellomprodukt 85-c).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 10- c
En oppløsning av 10 deler 4-[l-(lE-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2-nitrobenzenamin, 20 deler etyl-p-oksobenzen-propanoat og 174 deler benzen ble omrørt i 36 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet hvorved man oppnådde 7 deler tilsvarende 44,8* N-[4-[l-(lE-imidazol-l-yl )-2-metylpropyl]-2-nitrofenyl]-p<->oksobenzenpropanamid med smeltepunkt 106°C (mellomprodukt 96-c).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N- [4- [ 1 -(1E-imidazol-l-yl)etyl]-2-nitrofenyl]-p-oksobenzen-propanamid med smeltepunkt 172°C (mellomprodukt 97-c); N - [4 -(lE-imidazo1-1-ylmetyl)-2-nitrofenyl]-p-oksobenzen-propanamid med smeltepunkt 98"C (mellomprodukt 98-c); og N-[4-[(1E-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-2-nitrofenyl]-P-okso-benzenpropanamid (mellomprodukt 99-c).
Eksempel 11- c
Til en omrørt oppløsning av 13 deler 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2-nitrobenzenamin i 195 deler diklormetan ble det satt en oppløsning av 19 deler 3-klorbenzenacetylklorid i 65 deler diklormetan. Efter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble det tilsatt 10,1 deler N,N-dietyletanamin. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 39 deler tilsvarende 100* 3-klor-N-[4-[l-(1H-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2-nitrofenyl]-benzen-acetamid som en oljeaktig rest (mellomprodukt 100-c).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 12- c
Til en omrørt og til 5°C avkjølt oppløsning av 10 deler 4-[2-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitrobenzenamin og 6,7 deler pyridin i 195 deler diklormetan ble det satt en oppløsning av 14,4 deler 4-klorbenzenacetylklorid i 39 deler diklormetan under nitrogen. Efter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan rmetanol i volumforholdet 99:1 som elueringsmiddel. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 11 deler tilsvarende 69,9* 4-klor-N-[4-[2-metyl-l-(1H-1 ,2,4-triazol-l-yl )propyl] -2-ni trof enyl] benzenacet amid (mellomprodukt 112-c).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-fluor-N-[4-[2-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitrofenyl]benzenacetamid (mellomprodukt 113-c); 3-fluor-N-[4-[2-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-1-yl )propyl]-2-nitrofenyl]benzenacetamid (mellomprodukt 114-c); N-[4-[2-metyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-2-nitrofenyl]-3-tiofenacetamid (mellomprodukt 115-c); og
3-klor-N-[4- [2-metyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]-2-nitrofenyl]benzenacetamid (mellomprodukt 116-c).
Eksempel 13- c
En blanding av 31 deler 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2-nitrobenzenamin og 240 deler etanol ble hydrogenert ved 0,5 "10^ Pa i en Parr-apparatur og ved romtemperatur med 30 deler Raney-nikkel som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av over diatomejord og filtratet fordampet og man oppnådde 27,4 deler tilsvarende 100* 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-!,2-benzendiamin som en rest (mellomprodukt 117-c).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
B-c) Fremstilling av sluttkinoksalinforbindelsene med formel
Eksempel 14- c
En blanding av 15,5 deler 5-(brommetyl)kinoksalin, 23,5 deler lH-imidazol og 160 deler acetonitril ble omrørt i Vå time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med 3 x 65 deler diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3 deler tilsvarende 20,5* 5-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-kinoksalin med smeltepunkt 121,2°C (forbindelse 41-c).
Eksempel 15- c
En blanding av 10,4 deler a-fenyl-6-kinoksalinmetanol-metansulfonat(ester), 12 deler 1H-1,2,4-triazol og 79 deler acetonitril ble omrørt over natten under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CH2Cl2:CH30H 96:4. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra en blanding av 2—propanol og 2,2'-oksybispropan hvorved man oppnådde 0,9 deler tilsvarende 9,5* 6-[fenyl(4H-l,2,4-triazol-4-yl)metyl]-kinoksalin med smeltepunkt 98,1°C (forbindelse 50-c).
Eksempel 16- c
En blanding av 7,8 deler 6-kinoksalinkarboksaldehyd og 24,3 deler 1,1'-karbonylbis-lH-imidazol ble omrørt i en time ved 100°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CH2C12:CH30H:NH40H 85:15:1. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten omdannet til 4-metylbenzensulfonat(1:2)salt i 2-propanon og man oppnådde 7 deler tilsvarende 23,0* 6-[di(lH-imidazol-l-yl)metyl]-kinoksalin 4-metylbenzensulfonat(1:2) med smeltepunkt 240,3°C (forbindelse 51-c).
Eksempel 17- c
a) En blanding av 3,76 deler 4-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,2-benzendiamin, 4,5 deler difenyletandion og 80 deler etanol
ble omrørt i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og konsentratet renset ved kolonnekromato-graf! over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 1,1'-oksybisetan og etanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4 deler tilsvarende 55* 6-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2,3-difenylkinoksalin med smeltepunkt 159,3°C (forbindelse 8-c).
<p>) 6-(lH-imidazol-l-yl)(fenyl)metyl]kinoksalin med smeltepunkt 126,8°C (forbindelse 5-c) ble fremstilt ved å følge i det vesentlige den samme prosedyre som i eksempel 17a bortsett fra at etandial ble benyttet i stedet for difenyletandion og 4-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-1,2-benzendiamin i stedet for 4-(lH-imidazol-l-ylmetyl )-l,2-benzendiamin.
T) 6-[(1H-imidazol-l-yl ) (fenyl )metyl]-2,3-dimetylkin-oksalin.monohydrat med smeltepunkt 82,9°C (forbindelse 6-c) ble fremstilt ved i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 17-c-p bortsett fra at 2,3-butandion ble benyttet i stedet for etandial.
Eksempel 18- c
a) En blanding av 8,1 deler 4-[(3-fluorfenyl)(lH-imidazol-1-yl)metyl]-1,2-benzendiamin, 5 deler etandial og 80 deler metanol ble omrørt under tilbakeløp. Efter ferdig reaksjon ble blandingen fordampet til tørr tilstand og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografI over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,35 deler tilsvarende 74,5* 6-[(3-fluorfenyl )(1H-imidazol-l-yl)metyl]-kinoksalin med smeltepunkt 109,7°C (forbindelse 15-c). 3) 6-[(3-fluorfenyl) (lH-imidazol-l-yl)metyl]-2,3-dimetyl-kinoksalin med smeltepunkt 81,4°C (forbindelse 19-c) ble fremstilt på i det vesentlige samme måte som i eksempel 18-c-a bortsett fra at 2,3-butandion ble benyttet i stedet for etandial.
Eksempel 19- c
Til en til 0-5°C avkjølt oppløsning av 4,5 deler 6-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]kinoksalin i 79 deler metanol ble det porsjonsvis satt 4,5 deler natriumtetrahydroborat. Efter omrøring i 3 timer ved 0-5°C ble vann tilsatt. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CH2CI2:CH30H:NH40H 90:10:1. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten omdannet til etandioat(2:5)saltet i etanol, hvorved man oppnådde 1 del tilsvarende 11,5* 1,2,3,4-tetrahydro-6-[l-(1H-imidazol-l-yl )-2-metylpropyl]kinoksalin.etandioat(2:5)hemihydrat med smeltepunkt 145,6"C (forbindelse 1-c).
Eksempel 20- c
a) En blanding av 9,1 deler 4-[(3-klorfenyl)(1H-imidazol-l-yl )metyl] -1 , 2-benzendiamin , 3,7 deler etyl-2-oksopropanoat
og 160 deler metanol ble omrørt i 30 minutter under
tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørr tilstand. Resten ble krystallisert fra en blanding av 36 deler 2-propanon og 4 deler metanol. Efter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble det utfelte produkt filtrert av (filtratet satt til side) og omkrystallisert fra en blanding av metanol og diklormetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3 deler tilsvarende 28,1* 6-[(3-klorfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]-3-metyl-2(lH)-kinoksalinon med smeltepunkt 270,9°C (forbindelse 73-c). Filtratet (se ovenfor) ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble tatt opp i en blanding av 2-butanon og 2-propanon og det hele ble satt hen i noen dager. Det utfelte produkt ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,4 deler tilsvarende 11,5* 7-[(3-klorfenyl)(lH-imidazol-1- yl)metyl]-3-metyl-2(lH)-kinoksalinon.hemihydrat med smeltepunkt 201,9°C (forbindelse 81-c).
P) 6-[1-(1H-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-3-(2-metylpropyl)-2(lH)-kinoksalinon med smeltepunkt 197,4°C (forbindelse 101-c) og 7-[l-(1H-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-3-(2-metylpropyl)-2(lH)-kinoksalinon med smeltepunkt 173,5°C (forbindelse 102-c) ble fremstilt ved å følge i det vesentlige den samme prosedyre som i eksempel 20a bortsett fra at 4-metyl-2-oksopentanoat ble benyttet i stedet for 2- oksopropanoat og 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-1,2-benzendiamin i stedet for 4-[(3-klorfenyl)-(lH-imidazol-l-yl)metyl]-l,2-benzendiamin.
T) 7-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-3-( 1-metyletyl)-2(lH)-kinoksalinon med smeltepunkt 186,7°C (forbindelse 106-c) og 6-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-3-(1-metyletyl)-2(lH)-kinoksalinon med smeltepunkt 187,4°C (forbindelse 117-c) ble fremstilt ved å følge i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 20-c-p bortsett fra at etyl-3-metyl-2-oksobutanoat ble benyttet 1 stedet for etyl-4-metyl-2-oksopentanoat.
S ) 6- [ l-( 1H-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-3-fenyl-2(1H)-kinoksalinon med smeltepunkt 209,6°C (forbindelse 89-c) og 7 - [ 1-(1H-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-3-fenyl-2(1H)-kinoksalinon med smeltepunkt 281,0°C (forbindelse 91-c) ble fremstilt ved å benytte i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 20-c-p bortsett fra at a-oksobenzenacetat ble benyttet i stedet for etyl-4-metyl-2-oksopentanoat.
c) Etyl-3,4-dihydro-7-(lE-imidazol-l-ylmetyl)-a-metyl-3-okso-2-kinoksalinacetat med smeltepunkt 208,1"C (forbindelse
87-c) og etyl-3,4-dihydro-6-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-a-metyl-3-okso-2-kinoksalinacetat med smeltepunkt 223,4°C (forbindelse 88-c) ble fremstilt ved å følge i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 20-c-a bortsett fra at dietyl-2-metyl-3-okso-l,4-butandioat ble benyttet i stedet for etyl-2-oksopropanoat og 4-[(lH-imidazol-1-yl)metyl]-l,2-benzendiamin i stedet for 4-[(3-klorfenyl)-(1H-imidazol-l-yl)metyl]-l,2-benzendiamin.
Eksempel 21- c
a) Til en omrørt og til 0°C avkjølt oppløsning av 9,1 deler 4-[ (3-klorfenyl)(1H-imidazol-l-yl)metyl]-l,2-benzendiamin
i 80 deler eddiksyre og 20 deler vann ble porsjonsvis satt 5,8 deler etyl-4-metyl-2-oksopentanoat. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksj onsblandingen ble helt i 100 deler vann og det hele nøytralisert med 3N natriumhydroksydopp-løsning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetantmetanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av
2—propanon og 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av. filtratet satt til side og produktet ble tørket, hvorved man oppnådde 1,5 deler tilsvarende 12,6* 6-[(3-klor-fenyl)(1H-imidazol-l-yl)metyl]-3-(2-metylpropyl )-2(lH-kinoksalinon med smeltepunkt 209,7°C (forbindelse 178-c).
Filtratet (se ovenfor) ble fordampet og resten renset ytterligere ved HPLC over silikagel ved bruk av diklormetan :metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert to ganger og man oppnådde 1,2 deler tilsvarende 10,0* 7-[(3-klorfenyl)(lH-imidazol-l-yl)-metyl]-3-(2-metylpropyl)-2(lH)-kinoksalinon med smeltepunkt 215,2"C (forbindelse 177-c).
p) 6-[(3-klorfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]-3-(l-metyletyl )]-2(lH)-kinoksalinon med smeltepunkt 188,8°C (forbindelse 181-c) og 7-[(3-klorfenyl)(IH-imidazol-l-yl)metyl]-3-(1-metyletyl )]-2(lH)-kinoksalinon (forbindelse 313-c) ble fremstilt ved å følge i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 21-c-oc bortsett fra at metyl-3-metyl-2-oksobutanoat ble benyttet i stedet for etyl-4-metyl-2-oksopentanoat.
Eksempel 22- c
En blanding av 8,8 deler 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl-1,2-benzendiamin, 3 deler 2-oksoeddiksyre.monohydrat og 80 deler metanol ble omrørt i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørr tilstand og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. Fraksjonene med de to isomerer ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Isomerene ble separert ved krystallisering, først fra en blanding av 2-butanon og 2-propanon og så fra 2-butanon. Det første produkt ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,25 deler tilsvarende 12,3* 7-[l-(IH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2(lE)-kinoksalinon med smeltepunkt 246,3°C (forbindelse 90-c).
Det andre produkt ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,5 deler tilsvarende 4,9* 6-[l-(lE-imidazol-l-yl )-2-metylpropyl]-2(lE)-kinoksalinon med smeltepunkt 193,9°C (forbindelse 94-c).
Eksempel 23- c
cx) Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 9 deler 4-[l-(lE-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-1,2-benzendiamin i 80 deler eddiksyre og 20 deler vann ble det tilsatt 5 deler 2—oksopentanonsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Det hele ble helt i isvann og nøytralisert med en 3N natriumhydroksydoppløsning.
Produktet ble ekstrahert tre ganger med 130 deler diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. For å oppnå 6-[l-(lE-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-3-propyl-2(lE)-kinoksalinon ble resten renset ved EPLC over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-butanon og 1,1'-oksybisetan. Det utfelte produkt ble filtrert av og omrørt i kold 4-metyl-2-pentanon. Efter filtrering ble produktet omkrystallisert fra en blanding av metanol og 2-propanon og man oppnådde 1,6 deler tilsvarende 13,2* av det ovennevnte produkt 259,VC (forbindelse 100-c).
For å oppnå 7-[l-(lE-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-3-propyl-2(lE)-kinoksalinon, ble resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:2—pro-panol:ammoniumhydroksyd i volumforholdet 90:10:0,1. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og 1,1'-bisetan. Det utfelte produkt ble filtrert av og omkrystallisert først tre ganger fra en blanding av metanol og acetonitril og så to ganger fra en blanding av metanol, etylacetat og 2-propanol hvorved man oppnådde 1,45 deler tilsvarende 12,0* av det ovenfor angitte produkt med smeltepunkt 176,0°C (forbindelse 140-c).
e) 3-etyl-6-[l-( 1H-imidazol-1-yl)-2-metylpropyl] - 2 (1H)-kinoksalinon med smeltepunkt 203,7°C (forbindelse 104-c)
og 3-etyl-7-[l-(lE-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2(1H)-kinoksalinon (forbindelse 314-c) ble fremstilt ved i det vesentlige å følge de samme prosedyrer som i eksempel 23—c—a bortsett fra at 2-oksobutanonsyre ble benyttet i stedet for 2-oksopentanonsyre.
Eksempel 24- c
En oppløsning av 15 deler 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-1,2-benzendiamin og 12,5 deler dietyl-2-okso-l,3-propandioat i 80 deler etanol ble omrørt i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og etanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,1 deler tilsvarende 14,0* etyl-3,4-dihydro-7-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-3-okso-2-kinoksalinkarboksylat med smeltepunkt 229,7°C (forbindelse 107-c).
Filtratet fra krystalliseringen ble fordampet og resten omkrystallisert fra en blanding av acetonitril og etanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,2 deler tilsvarende 10,0* etyl-3,4-dihydro-6-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-3-okso-2-kinoksalinkarboksylat med smeltepunkt 184,8°C (forbindelse 116-c).
Eksempel 25- c
En blanding av 7 deler N-[4[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2-nitrofenyl]-p<->oksobenzenpropanamid, 7,03 deler kaliumkarbonat og 70 deler vann ble omrørt i Vh time under tilbakeløp. Efter avkjøling ble det hele behandlet med en 3N saltsyreoppløsning til pH 7. Produktet ble ekstrahert med 3 x 104 deler diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i etanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,1 deler tilsvarende 73,0* 3-benzoyl-6-[l-(IH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2(lH)-kinoksalinon, N<4->oksyd.monohydrat med smeltepunkt 210,0°C (forbindelse 154-c).
Eksempel 26- c
En blanding av 12 deler N-[4-[(3-klorfenyl)(1H-imidazol-l-yl )metyl] -2-nitrof enyl] -3-oksobutanamid og 120 deler av en 6,5 *-ig natriumhydroksydoppløsning ble omrørt i 15 minutter ved 80°C. Efter avkjøling ble produktet oppnådd og man fikk 10,25 deler tilsvarende 6-[(3-klorfenyl)(lH-imidazol-1-yl)metyl]-2(lH)-kinoksalinon, N<4->oksyd (forbindelse 175-c).
Eksempel 27- c
Til en omrørt blanding av 11 deler 4-klor-N-[4-[2-metyl-l-(lE-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]-2-nitrofenyl]benzenacetamid og 49 deler pyridin ble det satt 3,6 deler 2-metyl-2-propanol, et kaliumsalt under nitrogen. Efter omrøring i en time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i isvann. Det hele ble nøytralisert ved 3N HC1 og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CH2C12:CE30H 98:2. Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 6,6 deler tilsvarende 61,8* 3-( 4-klorfenyl)-6- [ 2-metyl -1- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-yl )propyl]-2(lH)-kinoksalinon, N<4->oksyd (forbindelse 221-c).
Eksempel 28- c
En oppløsning av 14,5 deler 3-fluor-N-[4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2-nitrofenyl]benzenamid i 49 deler pyridin og 10 deler av en 20 *-ig kaliumhydroksydoppløsning ble omrørt i en time ved 85 "C. Reaksj onsblandingen ble helt i knust is og nøytralisert med en 2N svovelsyreoppløsning. Efter fordamping ble resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanolrammonium-hydroksyd i volumforholdet 95:5:0,5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av diklormetan og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,3 deler tilsvarende 67,6* 3-(3-fluorfenyl)-6-[l-(IH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2(lH)-kinoksalinon, N<4->oksyd med smeltepunkt 212,9°C (forbindelse 166-c).
Eksempel 29- c
En blanding av 5 deler 4-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,2-benzendiamin , 4 deler dietyletandioat og 40 deler metanol ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4 deler tilsvarende 62,3* 6-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-2,3(lH,4H)-kinoksalindion med smeltepunkt >300°C (forbindelse 315-c).
Eksempel 30- c
En oppløsning av 3 deler 6-[l-(lH-imidazol-l-yl)pentyl]-3-fenyl-2(lH)-kinoksalinon, N<4->oksyd i 80 deler metanol ble hydrogenert over natten ved 2*IO<5> Pa og ved romtemperatur med 0,5 deler Raney-nikkel. Katalysatoren ble filtrert av over diatomejord og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 2,5 deler tilsvarende 87,2* 6-[l-(lH-imidazol-l-yl)pentyl]-3-fenyl-2(lH)-kinoksalinon med smeltepunkt 192,4°C (forbindelse 162-c).
Eksempel 31- c
En blanding av 10,25 deler 6-[(3-klorfenyl)(lH-imidazol-1-yl)metyl]-2(1E)-kinoksalinon, N4 -oksyd, 120 deler av en 6,5
*-ig natriumhydroksydoppløsning og 120 deler vann ble hydrogenert i en time i en Parr-apparatur ved 3*10^ Pa og romtemperatur med 10 deler av en Raney-nikkel under nitrogen. Det hele ble filtrert over diatomejord og filtratet behandlet med 3N saltsyreoppløsning til pH 7. Produktet ble ekstrahert med en blanding av diklormetan og metanol. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan imetanol i volumforholdet 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding 2-butanon, 2-propanon og 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,95 deler tilsvarende 9,7* 6-[(3-klorfenyl)(1H-imidazol-l-yl )metyl] -2( lH)-kinoksalinon med smeltepunkt 253,0°C (forbindelse 176-c).
Eksempel 32- c
En blanding av 3,9 deler 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-6-[l-(lE-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2(lH)-kinoksalinon, N<4->oksyd, 3,3 deler natriumditionat, 55,3 deler etanol og 30 deler vann ble kokt under tilbakeløp i Vi time. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med CH2Cl2:CH30H 95:5. Elueringsmidlet av den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra metanol og etylacetat, og man oppnådde 2,1 deler tilsvarende 56,4* 3-( 3,4-dimetoksyfenyl)-6-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2(lH)-kinoksalinon med smeltepunkt 242,6°C (forbindelse 236-c).
Eksempel 33- c
En blanding av 3 deler 7-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-3-metyl-2(lH)-kinoksalinon, 0,3 deler av en 50*-ig natriumhydroksyd-dispersjon og 28 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i Vh time ved romtemperatur. 2 deler jodmetan ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 12 timer ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørr tilstand og resten tatt opp i vann og kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,2 deler tilsvarende 66,8* 7-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dimetyl-2(lH)-kinoksalinon.hemihydrat med smeltepunkt 128,6°C (forbindelse 79-c).
Eksempel 34- c
En blanding av 5 deler 6-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-3-metyl-2(lg)-kinoksalinon, 3,3 deler natriumhydroksyd og 30 deler vann ble omrørt i en time ved romtemperatur. 5 deler hydroksylamin-O-sulfonsyre ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved 20°C. Produktet ble ekstrahert med 3 x 65 deler diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanon og 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2 deler tilsvarende 38,2* l-amino-6-[(lH-imidazol-1-yl)fenylmetyl]-3-metyl-2(1E)-kinoksalinon med smeltepunkt 192,8"C (forbindelse 85-c).
Eksempel 35- c
En oppløsning av 4,25 deler etyl-3,4-dihydro-7-[l-(1H-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-3-okso-2-kinoksalinkarboksylat i 20 deler IN natriumhydroksydoppløsning ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med fortynnet svovelsyreoppløsning til pH 5,5. Efter konsentrasjon ble resten krystallisert fra pyridin. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1 del tilsvarende 24,6* 3,4-dihydro-7-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-3-okso-2-kinoksalinkarboksylsyre med smeltepunkt 237,5°C (forbindelse 129-c).
Eksempel 36- c
En blanding av 6 deler 7-(lE-imidazol-l-ylmetyl)-3-metyl-2(lE)-kinoksalinon og 40 deler fosforylklorid ble omrørt i 2 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørr tilstand. Resten ble tatt opp i 300 deler isvann og det hele ble nøytralisert med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med 3 x 65 deler diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,6 deler tilsvarende 59,4* 3-klor-6-(lE-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-kinoksalin med smeltepunkt 115,8°C (forbindelse 22-c).
Eksempel 37- c
En oppløsning av 0,3 deler natrium i 24 deler 1-propanol ble tilsatt til 2,4 deler 3-klor-6-(lE-imidazol-l-ylmetyl)-2-metylkinoksalin. Det hele ble omrørt i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ekstrahert med 3 x 65 deler diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av pentan og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,5 deler tilsvarende 57,1* 6-(lE-imidazol-l-ylmetyl)-2-metyl-3-propoksykinoksalin med smeltepunkt 85,5°C (forbindelse 24-c).
Eksempel 38- c
En blanding av 5,5 deler 3-klor-6-[l-(lE-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]-2-metylkinoksalin, 9 deler av en 40 *-ig vandig
N-metylmetanaminoppløsning og 48 deler metanol ble omrørt i 12 timer ved 140°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av diklormetanimetanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,9 deler tilsvarende 15,9* 7-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-metylpropyl]-N,N,3-trimetyl-2-kinoksazolinamin med smeltepunkt 116,VC (forbindelse 47-c).
Alle andre forbindelser som angitt i tabellene 7-c til 11-c ble oppnådd ved metoder analoge de som er beskrevet i eksemplene 14-c til 38-c, idet den angjeldende fremstillings-måte er antydet i kolonne 2 under eksempel nr.
I de foregående og følgende tabeller angir p posisjonen for lH-azol-l-yl-metyldelen i kinoksalinringen.
C-c ) Farmakologiske eksempler
De brukbare farmakologiske egenskaper for forbindelse ifølge oppfinnelsen kan for eksempel vises ved følgende forsøk.
Eksempel 39- c
Metabolisme av eksogen all- trans- retinonsyre
Wistar-hannrotter med kroppsvekt ca. 200-210 g ble oralt behandlet med bærer (PEG 200) eller med 40 mg/kg forbindelse med formel (I-c). En time senere ble dyrene anestetisert med eter og injisert intrajugulært med 0,50 ml saltoppløsning inneholdende 20 pg all-trans-retinonsyre. To timer efter denne injeksjon ble rottene avlivet ved dekapitering og blodet samlet på heparin. Blodprøvene ble sentrifugert ved 1000 g i 15 minutter og plasma gjenvunnet for å bestemme mengden plasmatiske all-trans-retinonsyre. Prøvene ble analysert ved hjelp av HPLC med UV-detektering ved 350 nm. Kvantifisering ble oppnådd ved topparealintegrering og ekstern standardisering. Under de benyttede betingelser var plasmakonsentrasjonene i retinonsyren i vehikkelforbehandlede dyr ikke detekterbar (<0,5 ng/ml), mens forbindelsene nr. 5-c, 9-c, 11-c, 12-c, 13-c, 15-c, 16-c, 18-c, 57-c, 68-c, 69- c, 70-c, 86-c, 89-c, 94-c, 97-c, 103-c, 123-c, 132-c, 133-c, 134-c, 141-c, 146-c, 147-c, 148-c, 149-c, 151-c, 157-c, 161-c, 181-c, 183-c, 187-c, 198-c, 201-c, 210-c, 262-c, 263-c, 264-c, 295-c og 299-c øket gjenvinningen av all-trans-retinonsyre fra plasma til minst 10 ng/ml efter dosering med 40 mg/kg. De følgende forbindelser øket også gjenvinningen av all-trans-retinonsyre fra plasma til minst 20 ng/ml efter dosering med 40 mg/kg: forbindelsene nr. 12-c, 70- c, 77-c, 86-c, 138-c og 146-c.
Eksempel 40- c
Metabolisme av endogen all- trans- retinonsvre
Wistar-hannrotter med kroppsvekt ca. 200-210 g ble oralt behandlet med bærer (PEG 200) eller med 40 mg/kg forbindelse med formel (I-c). 2 timer efter medikamentadministrering ble rottene avlivet ved dekapitering og blodet ble samlet på heparin. Blodprøvene ble sentrifugert ved 1000 g i 15 minutter og plasma gjenvunnet for å bestemme mengden plasmatiske all-trans-retinonsyre. Prøvene ble analysert ved hjelp av HPLC med UV-detektering ved 350 nm. Kvantifisering ble oppnådd ved topparealintegrering og ekstern standardisering. Under de benyttede betingelser var plasmakonsentra-sj onene i retinonsyren i vehikkelforbehandlede dyr ikke detekterbar (<0,5 ng/ml), mens forbindelsene nr. 5-c, 77-c, 94-c, 127-c, 151-c, 170-c, 183-c, 187-c, 190-c, 197-c, 201-c, 205-c, 208-c, 210-c, 212-c, 216-c, 218-c, 232-c, 246-c, 259-c, 260-c, 252-c, 291-c, 293-c, 295-c, 299-c, 301-c, 307-c og 309-c øket gjenvinningen av all-trans-retinonsyre fra plasma til minst 1 ng/ml.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller stereokjemisk isomer form derav, der -X^=X<2> er en toverdig rest med formelen -CH=CH- (x), -CH-N- (y) og -N=CH- (z);R er hydrogen eller C^_^-alkyl;Y er hydrogen, C1_1()-alkyl, C3_7-cykloalkyl, Ar<1>, Ar<2->C1_6-alkyl, C2_6-alkehyl eller C2_6~alkynyl;Z er en rest med formelenderR1, R<4> og R1<0> hver uavhengig er hydrogen, C1_6~alkyl eller Ar<2->C1_6-alkyl;R2, R5, R8 og R12 hver uavhengig er hydrogen, C1_6~alkyl eller Ar<2>;R3, R<6> og R1<1> hver uavhengig er hydrogen eller C1_6-alkyl; R<7> og R<9> hver uavhengig er hydrogen, C1_6~alkyl, ci_6" alkyloksy, halogen, amino, eller mono- eller di-(C1_6-alkyl)amino; ellerZ er en rest med formelenderR13, R17 og R<22> hver uavhengig er hydrogen, halogen, C1_6-alkyl, tr if luormetyl, C^-alkyloksy, Ar<2>, Ar2-C1_É)-alkyl, amino, eller mono- eller di(C^^-alkyl )amino;R14, R16 og R<21> hver uavhengig er hydrogen, C^-alkyl, Ar2 eller Ar2-C1_É)-alkyl;R15, R18 og R<20> hver uavhengig er hydrogen, C1_6~alkyl eller Ar<2->C1_6-alkyl;R1<9> er hydrogen eller C^-alkyl;R23 er hydrogen, C^-alkyl, Ar<2->C1_6-alkyl, amino eller mono-(C1_6-alkyl)amino; X<3> er 0 eller S; eller Z er en rest med formelen derR24 er hydrogen, halogen, C^^-alkyl, C1_6~alkyloksy, amino, mono- eller di (C^^-alkyl )amino, Ar<2> eller imidazolyl;R2<5> er hydrogen, C^^-alkyl eller Ar<1>;R26 og R<30> hver uavhengig er hydrogen, C1_6~alkyl, Ar<2->C1_É>-alkyl, amino eller mono(C^^-alkyl )amino;R27 og R3<1> hver uavhengig er hydrogen, C^^-alkyl, Ar<1>, alkylkarbonyl, Ar<2->karbonyl, C^^-alkyloksykarbonyl, karboksyl, C1_6-alkyloksykarbonyl-C1_4<->alkyl, aminokarbonyl eller cyano;R28, R29, R32, R33 og R<34> hver uavhengig er hydrogen, c-i_6-alkyl eller Ar2-C1_^>-alkyl; n er 0 eller 1; og Ar<1> er fenyl, substituert fenyl, naftalenyl, pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, tienyl, furanyl eller tiazolyl og Ar<2 >er fenyl eller substituert fenyl; idet de substituerte fenyl i Ar<1> eller Ar<2> er fenyl som er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt blant halogen, hydroksy, trifluor, C^_^-alkyl, C^_^-alkyloksy, cyano, amino, mono- og di(C.j_6-alkyl )amino, nitro, karboksyl, formyl og ci-(}~ alkyloksykarbonyl; forutsatt at, når (1) -X<1>=X<2-> er en rest -CH=CE- (x); (2) R betyr hydrogen; (3) Z betyr en rest med formelen (a-1) eller (a-2); (4) R1, R2, R<3>, R4, R<5> og R<6> betyr hydrogen,er Y forskjellig fra hydrogen, C^.^-alkyl, fenyl, substituert fenyl hvori substituenten er 1 eller 2 halogen, Cj^alkyl, Cj^alkyloksy eller trif luormetyl, karakterisert veda) N-alkylering av et azol med formel (II) eller et alkalimetallsalt deravder R, X<1>, X<2> er som angitt under formel (I) med et kinolin-, kinolinon-, kinazolin- eller kinoksalinderivat med formelen:der Y og Z er som angitt under formel (I) og W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe; b) omsetning av en forbindelse med formelen:med en forbindelse med formelen:i et egnet oppløsningsmiddel; c) ringslutning av et mellomprodukt med formelen:i nærvær av en syre for derved å oppnå en forbindelse med formelen d) ringslutning av et mellomprodukt med formelen:i nærvær av et egnet dehydratiseringsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen: e) redusering og kondensering av et mellomprodukt medformelender L<1> betyr en reaktiv avspaltbar gruppe i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og i nærvær av et reduksjonsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen (I-b-2); f) omsetning av et mellomprodukt med formelen:med ammoniakk i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen: g) kondensering av et mellomprodukt med formelen:med en forbindelse med formelen L-C(=X<3>)-L (XXII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for å oppnå en forbindelse med formelen: h) ringslutning av et mellomprodukt med formelen:med en karboksylsyre med formelen R<22->COOH (XXIX) eller et funksjonelt derivat derav for derved å oppnå en forbindelse med formelen: i) kondensering av et orto-benzendiamin med formelen:med et 1,2-diketon med formelen R<24>_<a->C(=0)-C(=0)-R<25 >(XXXI) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved oppnå en forbindelse med formelen: j) ringslutning av et (lH-azol-l-ylmetyl)substituert orto-diamin med formelen:med en a-ketosyre med formelen HO-C(=0 )-C(=0)-R27 eller et funksjonelt derivat derav i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen: k) ringslutning av et orto-nitroanilid inneholdende en egnet aktivert metylengruppe med formelen:i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen: 1) ringslutning av et orto-anilid med formelen:der P er en aktiverende gruppe, I et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å oppnå en forbindelse med formel (I-c-2-b); m) kondensering av et mellomprodukt med formelen:med oksalsyre HO-C(=0)-C(=0)-0H eller et funksjonelt derivat derav, for derved å oppnå en forbindelse med formelen:derforbindelser med formel (I-a-1) der R<1> er hydrogen, kan omdannes til forbindelser med formel (I-a-3) der R? er halogen ved behandling med et halogeneringsmiddel; eller forbindelser med formel (I-a-3) der R<7> er halogen, kan omdannes til forbindelser der R<7> er Cj.^alkyloksy ved behandling med en egnet alkohol; eller forbindelser med formel I kan N-alkyleres i henhold til kjente prosedyrer; eller forbindelser med formel (I) kan N-amineres ifølge i og for seg kjente prosedyrer; eller forbindelser med formel (I-c-2) der n er 1, kan deoksygeneres ved omrøring av forbindelsene i nærvær av hydrogen eller hydrazin og i en egnet metallkatalysator; eller forbindelser med formel (I-c-1) kan omdannes til forbindelser med formel (I-c-5) ved reduksjon med et egnet reduksjonsmiddel; eller forbindelser med formel (I-c-1) der R<24> er C^.^alkyloksy kan omdannes til mono- eller di-C^.^alkylamino ved omsetning med et egnet amin eller en alkohol; og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssalter til fri baseform med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888827822A GB8827822D0 (en) | 1988-11-29 | 1988-11-29 | (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives |
GB888827820A GB8827820D0 (en) | 1988-11-29 | 1988-11-29 | (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives |
GB888827821A GB8827821D0 (en) | 1988-11-29 | 1988-11-29 | (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO894734D0 NO894734D0 (no) | 1989-11-28 |
NO894734L NO894734L (no) | 1990-05-30 |
NO174509B true NO174509B (no) | 1994-02-07 |
NO174509C NO174509C (no) | 1994-05-18 |
Family
ID=27264207
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO894734A NO174509B (no) | 1988-11-29 | 1989-11-28 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1H-azol- 1-ylmetyl)substituerte kinolin-, kinazolin- eller kinoksazolinderivater |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0371564B1 (no) |
JP (1) | JP2916181B2 (no) |
CN (3) | CN1033752C (no) |
AT (1) | ATE124941T1 (no) |
AU (1) | AU620946B2 (no) |
CA (1) | CA2002864C (no) |
CY (1) | CY1920A (no) |
DE (1) | DE68923430T2 (no) |
DK (1) | DK172748B1 (no) |
ES (1) | ES2088889T3 (no) |
FI (1) | FI101964B (no) |
GR (1) | GR3017351T3 (no) |
HK (1) | HK118196A (no) |
HU (2) | HU205106B (no) |
IE (1) | IE67803B1 (no) |
IL (1) | IL92486A (no) |
MY (1) | MY105871A (no) |
NO (1) | NO174509B (no) |
NZ (1) | NZ231441A (no) |
PT (1) | PT92448B (no) |
RU (1) | RU1780536C (no) |
ZW (1) | ZW15889A1 (no) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE194985T1 (de) * | 1990-11-06 | 2000-08-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Kondensiertes pyrazinderivat |
DE4107038A1 (de) * | 1991-03-01 | 1992-09-03 | Schering Ag | Triheteroarylmethane, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
HUT71895A (en) * | 1992-10-27 | 1996-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-quinolinyl derivatives with anti-helicobacter activity, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
NO306992B1 (no) * | 1993-01-28 | 2000-01-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene |
US5624918A (en) * | 1993-06-17 | 1997-04-29 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Phosphonic diester derivatives |
TW316902B (no) * | 1994-12-28 | 1997-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
US6110911A (en) * | 1995-06-07 | 2000-08-29 | Warner-Lambert Company | Cyclic amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
MY132385A (en) * | 1995-08-31 | 2007-10-31 | Novartis Ag | 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalinyl derivatives |
TW349948B (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
ES2175137T3 (es) * | 1995-12-08 | 2002-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona como inhibidores de laproteina farnesil-transferasa. |
US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
TW591030B (en) * | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
DE69838025T2 (de) | 1997-04-25 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Chinazolinone die farnesyltransferase hemmen |
TW526195B (en) | 1997-06-10 | 2003-04-01 | Novartis Ag | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use |
ATE270277T1 (de) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anilide als vitamin-a-säure-mimetika |
CA2341739C (en) * | 1998-08-27 | 2005-07-12 | Pfizer Products Inc. | Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents |
EE04962B1 (et) * | 1998-12-23 | 2008-02-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Kinoliini ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon, ühendi kasutamine ravimina ning meetod ühendi ja kompositsiooni valmistamiseks |
WO2002002550A1 (fr) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives pyrazinone |
JP4974438B2 (ja) | 2000-09-25 | 2012-07-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する6−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン誘導体 |
AU2001293835A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
AU2001293829A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives |
AU2001293826A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
ATE434615T1 (de) * | 2000-11-21 | 2009-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase hemmende benzoheterocyclische derivate |
DE60117847T2 (de) | 2000-12-27 | 2006-11-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate |
KR100417705B1 (ko) * | 2001-07-24 | 2004-02-11 | 한국화학연구원 | 4-아졸일-2-퀴놀리논 유도체 및 이를 포함하는 살균제조성물 |
AU2003229688B2 (en) | 2002-04-15 | 2009-07-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
FR2860235A1 (fr) * | 2003-09-29 | 2005-04-01 | Yang Ji Chemical Company Ltd | Utilisation d'un compose de formule (i) inhibiteur de l'aromatase a des fins therapeutiques et composes de formule (i) en tant que tels |
CN1882549B (zh) * | 2003-11-20 | 2011-02-23 | 詹森药业有限公司 | 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的7-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮 |
EP1687277B1 (en) | 2003-11-20 | 2018-04-04 | Janssen Pharmaceutica NV | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
CN1882547B (zh) * | 2003-11-20 | 2011-04-13 | 詹森药业有限公司 | 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的6-烯基和6-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮 |
NZ546991A (en) * | 2003-11-20 | 2010-01-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6-Alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as PARP inhibitors |
UA89618C2 (ru) * | 2003-12-05 | 2010-02-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | 6-замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли(адф-рибоза)полимеразы |
AU2004299183B2 (en) * | 2003-12-10 | 2010-09-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors |
AU2005259188B2 (en) | 2004-06-30 | 2011-03-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors |
NZ551801A (en) | 2004-06-30 | 2009-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors |
EP1771175B1 (en) | 2004-06-30 | 2015-12-23 | Janssen Pharmaceutica NV | Phthalazine derivatives as parp inhibitors |
US8436006B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-05-07 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US8426429B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-04-23 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
US8383637B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-02-26 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
JP4643948B2 (ja) * | 2004-08-23 | 2011-03-02 | 大日本住友製薬株式会社 | キナゾリノン化合物の安定化方法 |
WO2007092839A2 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Macrocycle derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
US7868022B2 (en) | 2006-02-06 | 2011-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
KR101307497B1 (ko) * | 2006-04-19 | 2013-09-11 | 주식회사 동진쎄미켐 | 디이미다졸계 화합물 및 이를 이용한 유기발광소자 |
US7429589B2 (en) * | 2006-04-27 | 2008-09-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Mono-nitration of aromatic compounds via nitrate salts |
US20080076800A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-03-27 | Huang Kenneth H | Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives |
DK2134691T3 (da) | 2007-03-08 | 2012-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinonderivativer som parp- og tank-inhibitorer |
ES2448870T3 (es) | 2007-10-26 | 2014-03-17 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivados de quinolina como inhibidores de PARP |
JP2011510989A (ja) | 2008-01-28 | 2011-04-07 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | β−セクレターゼ(BACE)の阻害物質として有用な6−置換−チオ−2−アミノ−キノリン誘導体 |
EP2271626B1 (en) | 2008-03-27 | 2014-11-26 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors |
ATE513818T1 (de) | 2008-03-27 | 2011-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer |
GB0914767D0 (en) * | 2009-08-24 | 2009-09-30 | Sterix Ltd | Compound |
EP2630136A1 (en) * | 2010-10-21 | 2013-08-28 | Universität des Saarlandes | Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases |
US9199975B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-12-01 | Asana Biosciences, Llc | Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17 |
JP6105594B2 (ja) * | 2011-09-30 | 2017-03-29 | エンドゥ ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 癌処置用cyp17阻害剤としてのイミダゾール誘導体 |
CN105073729A (zh) | 2012-10-16 | 2015-11-18 | 詹森药业有限公司 | RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂 |
KR20150070348A (ko) | 2012-10-16 | 2015-06-24 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제 |
PL2909192T3 (pl) | 2012-10-16 | 2017-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Połączone metylenem modulatory chinolinylowe ROR-GAMMA-T |
US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
WO2015057629A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | ALKYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt |
US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
WO2015057626A1 (en) * | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT |
US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2101115A (en) * | 1980-10-23 | 1983-01-12 | Pfizer Ltd | Thromboxane synthetase inhibitors |
US4792561A (en) * | 1986-05-29 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors |
NZ221729A (en) * | 1986-09-15 | 1989-07-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
FR2629456B1 (fr) * | 1988-03-31 | 1991-07-05 | Esteve Labor Dr | Derives des acides 7-(1-imidazolyl),1,4-dihydro-4-oxo-6,8-difluoro-1-cyclopropyl-3-quinoleincarboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
-
1989
- 1989-11-14 CA CA002002864A patent/CA2002864C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-17 NZ NZ231441A patent/NZ231441A/en unknown
- 1989-11-25 MY MYPI89001638A patent/MY105871A/en unknown
- 1989-11-28 ES ES89203014T patent/ES2088889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-28 IE IE378289A patent/IE67803B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 AT AT89203014T patent/ATE124941T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 AU AU45646/89A patent/AU620946B2/en not_active Ceased
- 1989-11-28 HU HU896220A patent/HU205106B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 EP EP89203014A patent/EP0371564B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-28 DE DE68923430T patent/DE68923430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-28 ZW ZW158/89A patent/ZW15889A1/xx unknown
- 1989-11-28 NO NO894734A patent/NO174509B/no unknown
- 1989-11-28 RU SU894742543A patent/RU1780536C/ru active
- 1989-11-28 DK DK198905994A patent/DK172748B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 IL IL92486A patent/IL92486A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 FI FI895687A patent/FI101964B/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-29 JP JP1307793A patent/JP2916181B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-29 CN CN89108925A patent/CN1033752C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-29 PT PT92448A patent/PT92448B/pt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-02 CN CN94117801A patent/CN1036002C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-02 CN CN94117802A patent/CN1036003C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00329P patent/HU211686A9/hu unknown
- 1995-09-13 GR GR950402466T patent/GR3017351T3/el unknown
-
1996
- 1996-07-04 HK HK118196A patent/HK118196A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-07 CY CY192097A patent/CY1920A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO174509B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1H-azol- 1-ylmetyl)substituerte kinolin-, kinazolin- eller kinoksazolinderivater | |
EP0293978B1 (en) | (1h-azol-1-ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives | |
CA2577420C (en) | Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment | |
EP2528901B9 (en) | Pyrazole compounds as crth2 antagonists | |
US5151421A (en) | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoxaline derivatives | |
NO312102B1 (no) | N-[4-(Heteroarylmetyl)fenyl]-Heteroarylaminer | |
KR20020047170A (ko) | 방향족 질소 함유 6-원 고리 화합물 | |
JPH10508317A (ja) | 抗真菌活性を有する新規ピリミドン誘導体 | |
US20040043985A1 (en) | 6,6-Fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors | |
US20040043986A1 (en) | 5,6-Fused 3,4-dihydropyrimidine-2-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors | |
US6869958B2 (en) | Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors | |
EP0641785B1 (en) | Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof | |
US4943574A (en) | (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US7202240B2 (en) | Antifungal 4-substituted 5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-a][1,4] benzodiazepines | |
KR0149162B1 (ko) | (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 유도체 | |
JP2500849B2 (ja) | トリアゾリル置換3級アミノ化合物又はその塩 | |
US5039677A (en) | 6-(1H-azol-1-ylmethyl)-1-(pyrimidinyloxy)-1H benzotriazoles |