JP2916181B2 - （１ｈ―アゾール―１―イルメチル）置換されたキノリン、キナゾリンまたはキノキサリン誘導体類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許番号4,859,684に相当する1988年３月３日に
公告されたヨーロッパ特許出願番号260,744には、男性
ホルモン生合成抑制剤として有用な化合物である（１Ｈ
−アゾール−１−イルメチル）置換されたベンズイミダ
ゾール誘導体類が記載されている。本発明の化合物はこ
の引用技術の化合物とは、前者がベンズイミダゾールの
代わりにキノリン、キノリノン、キナゾリンまたはキノ
キサリン部分を含有していること並びにそれらの好まし
い予期せぬ薬学的性質の点で異なっている。特に本発明
の化合物はレチノン酸類（retinoic acids）の血漿除去
を抑制する。さらに、本発明のある種の化合物が黄体ホ
ルモンからのアンドロゲンの生成を抑制しおよび／また
は哺乳動物中での男性ステロイド類からのエストロゲン
類の生成に触媒作用を与える酵素である複合アロマター
ゼの活性を抑制することも示された。

本発明は、式 ［式中、 −X¹＝X²−は式 −CH＝CH− （ｘ）、 −CH＝Ｎ− （ｙ）、または −Ｎ＝CH− （ｚ） を有する二価の基であり、 Ｒは水素またはC_1-6アルキルであり、 Ｙは水素、C_1-10アルキル、C_3-7シクロアルキル、A
r¹、Ar²−C_1-6アルキル、 C_2-6アルケニルまたはC_2-6アルキニルであり、 Ｚは式 または の基であり、ここで R¹、R⁴およびR¹⁰はそれぞれ独立して、水素、C_1-6ア
ルキルまたはAr²−C_1-6アルキルであり、 R²、R⁵、R⁸およびR¹²はそれぞれ独立して、水素、C
_1-6アルキルまたはAr²であり、 R³、R⁶およびR¹¹はそれぞれ独立して、水素またはC
_1-6アルキルであり、 R⁷およびR⁹はそれぞれ独立して、水素、C_1-6アルキ
ル、C_1-6アルキルオキシ、ハロ、アミノ、またはモノも
しくはジ−（C_1-6アルキル）アミノであるか、或いは Ｚは式 の基であり、ここで R¹³、R¹⁷およびR²²はそれぞれ独立して、水素、ハ
ロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、C_1-6アルキル
オキシ、Ar²、Ar²−C_1-6アルキル、アミノ、またはモノ
−もしくはジ−（C_1-6アルキル）アミノであり、 R¹⁴、R¹⁶およびR²¹はそれぞれ独立して、水素、C_1-6
アルキル、Ar²または Ar²−C_1-6アルキルであり、 R¹⁵、R¹⁸およびR²⁰はそれぞれ独立して、水素、C_1-6
アルキルまたは Ar²−C_1-6アルキルであり、 R¹⁹は水素またはC_1-6アルキルであり、 R²³は水素、C_1-6アルキル、 Ar²−C_1-6アルキル、アミノまたは モノ（C_1-6アルキル）アミノであり、 X³はＯまたはＳであるか、或いは Ｚは式 の基であり、ここで R²⁴は水素、ハロ、C_1-6アルキル、 C_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−
（C_1-6アルキル）アミノ、Ar²またはイミダゾリルであ
り、 R²⁵は水素、C_1-6アルキルまたはAr¹であり、 R²⁶およびR³⁰はそれぞれ独立して、水素、C_1-6アルキ
ル、Ar²−C_1-6アルキル、アミノまたはモノ（C_1-6アル
キル）アミノであり、 R²⁷およびR³¹はそれぞれ独立して、水素、C_1-6アルキ
ル、Ar¹、C_1-6アルキルカルボニル、Ar²−カルボニル、
C_1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、C_1-6ア
ルキルオキシカルボニル−C_1-4アルキル、アミノカルボ
ニルまたはシアノであり、 R²⁸、R²⁹、R³²、R³³およびR³⁴はそれぞれ独立して、
水素、C_1-6アルキルまたはAr²−C_1-6アルキルであり、 ｎは０または１であり、そして Ar¹はフェニル、置換されたフェニル、ナフタレニ
ル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニ
ル、フラニルまたはチアゾリルであり、そしてAr²はフ
ェニルまたは置換されたフェニルであり、Ar¹およびAr²
中の該置換されたフェニルはハロ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、シ
アノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（C_1-6アルキル）ア
ミノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミルおよびC_1-6アル
キルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選択される
１、２または３個の置換基で置換されている］ の新規な化学化合物類、それらの薬学的に許容可能な酸
付加塩類およびそれの立体化学的異性体形に関するもの
である。

本発明を要約すれば、（１Ｈ−アゾール−イルメチ
ル）置換されたキノリン、キナゾリンまたはキノキサリ
ン誘導体類、それらを含有している組成物、並びに上皮
組織の過度の増殖および／または異常な分化により特徴
づけられている疾病に罹っている哺乳動物の治療方法、
並びに（１Ｈ−アゾール−イルメチル）置換されたキノ
リン、キナゾリンまたはキノキサリン誘導体類の製造方
法である。

前記の定義中で使用されているハロという語はフルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびアイオドを総称しており、
「C_1-6アルキル」という語は炭素数が１〜６の直鎖もし
くは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチ
ル、１−メチルエチル、1,1−ジメチルエチル、プロピ
ル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
などを包含することを意味し、「C_1-10アルキル」は「C
_1-6アルキル」の炭素数が１−10の高級同族体を包含す
ることを意味し、「C_3-7シクロアルキル」はシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
およびシクロヘプチルを総称し、「C_2-6アルケニル」は
炭素数が２〜６の１個の二重結合を含有している直鎖も
しくは分枝鎖状の炭化水素基、例えばエテニル、２−プ
ロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを
定義しており、「C_2-6アルキニル」は炭素数が２〜６の
１個の三重結合を含有している直鎖もしくは分枝鎖状の
炭化水素基、例えば２−プロピニル、２−ブチニル、３
−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニルなどを定義している。

以下では１Ｈ−アゾール−１−イルメチル部分と称さ
れている 部分は二環式環系の５、６、７または８位置において置
換されていてもよく、６または７位置が好適であり、６
位置が最も好適であることを理解すべきである。

さらに、Ｚが式（ａ−１）の基である式（Ｉ）の化合
物は式（Ｉ−ａ−１）の化合物として示されており、式
（ａ−２）の化合物は式（Ｉ−ａ−２）の化合物として
示されており、式（ａ−３）の化合物は式（Ｉ−ａ−
３）の化合物として示されており、式（ａ−４）の化合
物は式（Ｉ−ａ−４）の化合物として示されており、Ｚ
が式（ｂ−１）の基である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−
ｂ−１）の化合物として示されており、Ｚが式（ｂ−
２）の基である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂ−２）の
化合物として示されており、Ｚが式（ｂ−３）の基であ
る式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂ−３）の化合物として
示されており、Ｚが式（ｂ−４）の基である式（Ｉ）の
化合物は式（Ｉ−ｂ−４）の化合物として示されてお
り、Ｚが式（ｂ−５）の基である式（Ｉ）の化合物は式
（Ｉ−ｂ−５）の化合物として示されており、Ｚが式
（ｂ−６）の基である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂ−
６）の化合物として示されており、Ｚが式（ｃ−１）の
基である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ−１）の化合物
として示されており、Ｚが式（ｃ−２）の基である式
（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ−２）の化合物として示さ
れており、Ｚが式（ｃ−３）の基である式（Ｉ）の化合
物は式（Ｉ−ｃ−３）の化合物として示されており、Ｚ
が式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−
ｃ−４）の化合物として示されており、そしてＺが式
（ｃ−５）の基である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ−
５）の化合物として示されていることにも注意すべきで
ある。

上記の酸付加塩類は式（Ｉ）の化合物が生成すること
のできる治療的に活性な非毒性の酸付加塩形からなるこ
とを意味している。後者は、塩基形を適当な酸類、例え
ば無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸、
臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など；または有機酸
類、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、ヒドロ
キシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン
酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−
ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒ
ドロキシブタンジオン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジ
オン酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘ
キサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−
アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などで処理することに
より、簡単に得られる。反対に、塩形をアルカリを用い
る処理により遊離塩基形に転化させることもできる。酸
付加塩という語は、式（Ｉ）の化合物が生成することの
できる水和物および溶媒付加形も包括している。そのよ
うな形の例は、例えば水和物、アルコレートなどであ
る。

式（Ｉ）から、本発明の化合物がそれらの構造におい
て数種の非対称性炭素原子を有することは明白である。
式（Ｉ）の化合物の純粋な異性体形は混合物から一般的
な分離方法により分離できる。好適には、特定の立体異
性体を希望する場合には、該化合物は立体選択的製造方
法により合成される。これらの方法は遊離にはエナンチ
オマー的に純粋な出発物質を使用する。

さらに、式（Ｉ）の化合物がそれらの構造中に互変異
性体系も含むことができ、従ってこれらの化合物はそれ
らの各互変異性体形で存在できることも明白である。

本発明の特別な化合物は、Ｒが水素またはC_1-4アルキ
ルであり、および／またはＹが水素、C_1-6アルキル、C
_3-7シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、
ピリジニル、イミダゾリルまたはチエニルであり；およ
び／またはＺが式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）
または（ａ−４）の基であり、ここでR¹、R²、R³、R⁴、
R⁵、R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹およびR¹²がそれぞれ独立して水
素またはC_1-4アルキルであり、そしてR⁷およびR⁹がそれ
ぞれ独立して水素、C_1-4アルキル、C_1-4アルキルオキシ
またはハロであるか；および／またはＺが式（ｂ−
１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−
５）または（ｂ−６）の基であり、ここでR¹³が水素、C
_1-4アルキル、トリフルオロメチルまたはフェニルであ
り、R¹⁴が水素、C_1-4アルキル、フェニルまたはフェニ
ルC_1-4アルキルであり、R¹⁵が水素またはフェニルで置
換されたC_1-4アルキルであり、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹およ
びR²⁰がそれぞれ独立して水素またはC_1-4アルキルであ
り、R²¹が水素、C_1-4アルキルまたはフェニルC_1-4アル
キルであり、R²²が水素、アミノまたはモノもしくはジ
（C_1-4アルキルアミノ）であり、そしてR²³が水素であ
るか；および／またはＺが式（ｃ−１）、（ｃ−２）、
（ｃ−３）、（ｃ−４）または（ｃ−５）の基であり、
ここでR²⁴が水素、C_1-4アルキル、ハロ、C_1-4アルキル
オキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（C_1-4アルキルアミ
ノ）、フェニル、置換されたフェニルまたはイミダゾリ
ルであり、R²⁵が水素、C_1-4アルキル、フェニルまたは
置換されたフェニルであり、R²⁶が水素、C_1-4アルキ
ル、アミノ、C_1-4アルキルアミノまたはフェニルもしく
は置換されたフェニルで置換されたC_1-4アルキルであ
り、R²⁷が水素、C_1-4アルキル、C_1-4アルキルオキシカ
ルボニルC_1-4アルキル、フェニル、置換されたフェニ
ル、カルボキシル、C_1-4アルキルオキシカルボニル、カ
ルボキシル、フェニルカルボニル、置換されたフェニル
カルボニル、ナフタレニル、チエニル、フラニル、ピリ
ジニルまたはイミダゾリルであり、R²⁸およびR²⁹がそれ
ぞれ独立して水素またはC_1-4アルキルであり、R³⁰が水
素、C_1-4アルキル、アミノまたはフェニルもしくは置換
されたフェニルで置換されたC_1-4アルキルであり、R³¹
が水素、C_1-4アルキル、フェニル、置換されたフェニ
ル、C_3-7シクロアルキル、ナフタレニル、チエニル、ピ
リジニルまたはイミダゾリルであり、R³²が水素またはC
_1-4アルキルであり、そしてR³³およびR³⁴が両者とも水
素である、式（Ｉ）の化合物である。

より特別な化合物は、−X¹＝X²−が式（ｘ）または
（ｙ）を有する基であり、そしてＹが水素、C_1-4アルキ
ル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、イミダゾリル、ピリジニル、チエニルまたは任意に
ハロ、C_1-4アルキル、C_1-4アルキルオキシおよびトリフ
ルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１もしく
は２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである
上記の特別な化合物である。

上記の小群の化合物の中では、Ｚが式（ａ−１）の基
であり、ここでR¹およびR²が水素であり、R³が水素また
はC_1-4アルキルであり、そしてＹが水素、C_1-4アルキル
または任意に１もしくは２個のハロ原子で置換されてい
てもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物、および Ｚが式（ａ−２）の基であり、ここでR⁴、R⁵およびR⁶が
全て水素であり、そしてＹが水素、C_1-4アルキル、シク
ロプロピルまたは任意に１もしくは２個のハロ原子で置
換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物、
および Ｚが式（ａ−３）の基であり、ここでR⁷が水素、ハロま
たはC_1-4アルキルオキシであり、R⁸が水素であり、R⁹が
水素、C_1-4アルキルまたはC_1-4アルキルオキシであり、
そしてＹが水素、C_1-4アルキル、シクロプロピル、シク
ロヘキシル、イミダゾリル、チエニルまたは任意にハ
ロ、C₁−C₄−アルキル、C_1-4アルキルオキシおよびトリ
フルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１もし
くは２個のハロ原子で置換されていてもよいフェニルで
ある式（Ｉ）の化合物、および Ｚが式（ａ−４）の基であり、ここでR¹⁰およびR¹²が水
素であり、そしてR¹¹がC_1-4アルキルであり、そしてＹ
が水素であるか、或いは Ｚが式（ｂ−２）の基であり、ここでR¹⁵が水素であ
り、R¹⁶が水素またはC_1-4アルキルであり、そしてＹが
水素、C_1-4アルキル、シクロプロピル、ピリジニルまた
は任意に１もしくは２個のハロ原子で置換されていても
よいフェニルである式（Ｉ）の化合物、および Ｚが式（ｂ−３）の基であり、ここでR¹⁷がC_1-4アルキ
ルであり、そしてＹがフェニルまたはハロフェニルであ
る式（Ｉ）の化合物、および Ｚが式（ｂ−５）の基であり、ここでR²⁰が水素であ
り、R²¹が水素、C_1-4アルキルまたはフェニルC_1-4アル
キルであり、そしてＹが水素、フェニルまたはハロフェ
ニルである式（Ｉ）の化合物、および Ｚが式（ｂ−６）の基であり、ここでR²²が水素または
アミノであり、R¹³が水素であり、そしてＹが水素、フ
ェニルまたはハロフェニルである式（Ｉ）の化合物、お
よび Ｚが式（ｃ−１）の基であり、ここでR²⁴が水素、C_1-4
アルキル、C_1-4アルキルオキシ、ハロ、アミノ、ジ（C
_1-4アルキル）アミノ、フェニルまたはイミダゾリルで
あり、R²⁵が水素、C_1-4アルキルまたはフェニルであ
り、そしてＹが水素、C_1-4アルキル、チエニル、イミダ
ゾリルまたは任意にハロ、C_1-4アルキル、C_1-4アルキル
オキシもしくはトリフルオロメチルから選択される１も
しくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルで
ある式（Ｉ）の化合物、および Ｚが式（ｃ−２）の基であり、ここでR²⁶が水素、C_1-4
アルキル、アミノまたはフェニルで置換されたC_1-4アル
キルであり、そしてR²⁷が水素、C_1-4アルキル、カルボ
キシル、C_1-4アルキルオキシカルボニル、ナフタレニ
ル、チエニル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニルま
たは任意にC_1-4アルキル、C_1-4アルキルオキシ、ハロ、
ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される
１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフ
ェニルであり、そしてＹが水素、C_1-4アルキル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、チエニル、
ピリジニルまたは任意にハロ、C_1-4アルキル、C_1-4アル
キルオキシおよびトリフルオロメチルから選択される１
もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニル
である式（Ｉ）の化合物が特に強調される。

Ｚが式（ａ−１）の基である式（Ｉ）の好適な化合物
は、Ｒが水素であり、−X¹＝X²−が式（ｘ）または
（ｙ）の基であり、Ｙがイソプロピル、フェニルまたは
ハロフェニルであり、R¹およびR²が両者とも水素であ
り、そしてR³がメチルである化合物である。

Ｚが式（ａ−１）の基である式（Ｉ）の最も好適な化
合物は、６−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キノリノ
ン、それの薬学的な酸付加塩類および可能な立体異性体
形から選択される。

Ｚが式（ａ−２）の基である式（Ｉ）の好適な化合物
は、Ｒが水素であり、−X¹＝X²−が式（ｘ）または
（ｙ）の基であり、Ｙがシクロプロピル、フェニルまた
はハロフェニルであり、そしてR⁴、R⁵およびR⁶が全て水
素である化合物である。

Ｚが式（ａ−２）の基である式（Ｉ）の最も好適な化
合物は、６−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチル］−3,4−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キノリンおよび、3,4−ジヒドロ−６−［（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル］−２（１
Ｈ）−キノリン、それの薬学的な酸付加塩類および可能
な立体異性体形から選択される。

Ｚが式（ａ−３）の基である式（Ｉ）の好適な化合物
は、Ｒが水素であり、−X¹＝X²−が式（ｘ）または
（ｙ）の基であり、Ｙがフェニル、ハロフェニル、ジハ
ロフェニル、メトキシフェニルまたはシクロヘキシルで
ある化合物である。

Ｚが式（ａ−３）の基である式（Ｉ）の最も好適な化
合物は、６−［（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］
キノリン、それの薬学的な酸付加塩類および可能な立体
異性体形から選択される。

Ｚが式（ｂ−２）の基である式（Ｉ）の好適な化合物
は、−X¹＝X²−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒ
が水素であり、R¹⁵が水素であり、R¹⁶が水素であり、そ
してＹがフェニル、ハロフェニルまたはプロピルである
化合物である。

Ｚが式（ｂ−２）の基である式（Ｉ）の最も好適な化
合物は、3,4−ジヒドロ−６−［（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）フェニルメチル］−２（１Ｈ）−キナゾリ
ノン、それの薬学的な酸付加塩類および可能な立体異性
体形から選択される。

Ｚが式（ｂ−５）の基である式（Ｉ）の好適な化合物
は、−X¹＝X²−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒ
が水素であり、R²⁰が水素であり、R²¹が水素、メチルま
たはC_1-4アルキルフェニルであり、そしてＹがフェニル
またはハロフェニルである化合物である。

Ｚが式（ｂ−５）の基である式（Ｉ）の最も好適な化
合物は、６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル］−３−メチル−2,4（１Ｈ,3Ｈ）−キナゾ
リンジオン、それの薬学的な酸付加塩類および可能な立
体異性体形から選択される。

Ｚが式（ｂ−６）の基である式（Ｉ）の好適な化合物
は、−X¹＝X²−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒ
が水素であり、R²²が水素であり、R²³が水素であり、そ
してＹがフェニルまたはハロフェニルである化合物であ
る。

Ｚが式（ｂ−６）の基である式（Ｉ）の最も好適な化
合物は、６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン、それの薬学
的な酸付加塩類および可能な立体異性体形から選択され
る。

Ｚが式（ｃ−１）の基である式（Ｉ）の好適な化合物
は、−X¹＝X²−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒ
が水素であり、R²⁴およびR²⁵が両者とも水素であり、そ
してＹがフェニルまたはハロフェニルである化合物であ
る。

Ｚが式（ｃ−１）の基である式（Ｉ）の最も好適な化
合物は、６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル］キノキサリンおよび６−［（４−フルオロ
フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］
キノキサリン、それの薬学的な酸付加塩類および可能な
立体異性体形から選択される。

Ｚが式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の好適な化合物
は、−X¹＝X²−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒ
が水素であり、Ｙが水素、C_1-4アルキル、シクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、R²⁶
が水素であり、R²⁷が水素、C_1-4アルキル、ナフタレニ
ル、チエニル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニルま
たはメチル、ハロ、ヒドロキシおよびメトキシからそれ
ぞれ独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換
されたフェニルである化合物である。

Ｚが式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の他の好適な化
合物は、−X¹＝X²−が式（ｘ）または（ｙ）の基であ
り、Ｙがフェニルまたはハロフェニルであり、R²⁶が水
素であり、R²⁷が水素またはC_1-4アルキルであり、そし
てｎが０である化合物である。

Ｚが式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の最も好適な化
合物は、６−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−２−メチルプロピル］−３−フェニル−２（１Ｈ）−
キノキサリノン、６−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−２−メチルプロピル］−３−プロピル−２
（１Ｈ）−キノキサリノン、３−（３−フルオロフェニ
ル）−６−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
２−メチルプロピル］−２（１Ｈ）−キノキサリノン、
それの薬学的な酸付加塩類および可能な立体異性体形か
ら選択される。

式（Ｉ）の化合物は、式（II）のアゾールまたはそれ
のアルカリ金属塩を式（III）のキノリン、キノリノ
ン、キナゾリンまたはキノキサリン誘導体でＮ−アルキ
ル化させることにより製造できる。

式（Ｉ）において、Ｗは反応性遊離基、例えばハロ、
例えばフルオロ、ブロモ、アイオド、またはスルホニル
オキシ基、例えば４−メチルベンゼンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホ
ニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシおよび同様の反応性遊離基、を表
わす。

上記のＮ−アルキル化は、反応物類を適当な溶媒、例
えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼンなど；えするて、例えば酢酸エチ
ル、γ−ブチロアセトンなど；ケトン、例えば２−プロ
パノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル、
例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタン、テ
トラヒドロフランなど；有極性の非プロトン性溶媒、例
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２
−ピロリジノ、アセトニトリル、ヘキサメチル燐トリア
ミド、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピジミジノン、1,3−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノン、ベンゾニトリルなど；または該溶媒の混合物、
の存在下で撹拌することにより、簡単に実施される。反
応速度を速めるためには幾分高められた温度が適してお
り、そしてある場合には反応を反応混合物の還流温度に
おいて実施することさえできる。適当な塩基、例えばア
ルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水
酸化物、アミドまたは水素化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム
など、または有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−４−
ピリジンアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンア
ミンまたはＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンア
ミン、を反応工程中に遊離する酸を吸収するために使用
できる。ある場合には、過剰のアゾール（II）を使用す
ること、または（II）を上記の如き適当な塩基と反応さ
せそして次に該塩形を式（III）のアルキル化試薬との
反応で使用することによりアゾールを最初に例えばアル
カリまたはアルカリ土類金属塩の如きそれの適当な塩形
に転化させることも有利である。さらに、該Ｎ−アルキ
ル化反応を例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素気
体の如き不活性雰囲気下で実施することもできる。該ア
ルキル化は相移動触媒反応の公知の条件を適用すること
によっても実施できる。

式（Ｉ−ｘ）により表わされる−X¹＝X²−が式（ｘ）
の二価の基である式（Ｉ）の化合物は、式（III）のキ
ノリン、キノリノン、キナゾリンまたはキノキサリンを
式（II−ｘ）の１−保護されたイミダゾールと反応さ
せ、次に式（II）および（III）から出発する式（Ｉ）
の化合物の製造に関して以上に記されているＮ−アルキ
ル工程を行うことによっても製造できる。

式（II−ｘ）において、P¹は保護基、例えばC_1-6アル
キルカルボニル、C_1-6アルコキシカルボニル、アリール
カルボニルまたはトリ（C_1-6アルキル）シリル基、を表
わす。ある場合には式（II−ｘ）と（III）の反応で最
初に式（IV）の１−保護されたイミダゾリウム塩が生成
し、それをその場でまたは希望によりそれを単離しそし
てさらに精製した後に塩基性または酸性水溶液中で撹拌
することにより保護基を除去することができる。

（IV）において、W^-は例えば塩酸、臭化水素酸、メタ
ンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸および同
様な酸類の如き酸から生じるアニオンである。

式（Ｉ−ｙ）により表わされる−X¹＝X²−が式（ｙ）
の二価の基である式（Ｉ）の化合物は、式（II−ｙ）の
トリアゾールアミンを式（III）のキノリン、キノリノ
ン、キナゾリンまたはキノキサリンでエンド−Ｎ−アル
キル化させ、次にこのようにして製造されたトリアゾリ
ウム塩を次に脱アミノ化することによっても製造でき
る。ここでW^-は上記で定義されている如きアニオンであ
る。

（III）を用いる（II−ｙ）のエンド−Ｎ−アルキル
化反応は（III）および（II）から出発する式（Ｉ）の
化合物の製造に関して以上に記されているのと同様な工
程に従い実施される。該脱アミノ化反応は、適当な還元
剤の存在下での酸性亜硝酸塩溶液との反応によりまたは
例えば亜硝酸1,1−ジメチルエチルもしくは亜燐酸イソ
アミルの如き亜硝酸アルキルとの反応により、簡単に実
施される。好適には、該脱アミノ化反応は亜硝酸または
亜硝酸塩の適当な酸中水溶液を用いて例えば次亜硝酸、
蟻酸の如き還元剤の存在下で、比較的低温において実施
される。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間生成物を式（V
I）の試薬、例えば1,1′−カルボニル−ビス［１Ｈ−イ
ミダゾール］、と反応させることによっても製造でき
る。

式（VI）において、ＸはＣまたはＳを表わす。該反応
は適当な溶媒、例えばエーテル、例えば1,4−ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン；ハロゲン化された炭化水素、
例えばジ−もしくはトリクロロメタン；炭化水素、例え
ばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、または該溶媒の混合物、中で簡単に実施できる。
反応速度を速めるためには、反応混合物を加熱すること
が有利である。

式（Ｉ）の化合物は、式（VII）のケトンまたはアル
デヒドを還元剤としての蟻酸またはホルムアミドの存在
下でアゾール（II）と反応させることによっても製造で
きる。

該還元性のアルキル化は、試薬類を蟻酸またはホルム
アミド中で任意に酸触媒の存在下で撹拌および加熱する
ことにより簡単に実施できる。この反応で使用するため
に適している酸触媒は例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸、
またはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸などであ
る。反応中に生成した水を共沸蒸留、蒸留、錯体生成お
よび同様な方法により除去することが適している。

上記および下記の製造の全てにおいて、反応生成物を
反応混合物から単離することができ、そして必要に応じ
て例えば抽出、蒸留、結晶化、粉砕およびクロマトグラ
フィーの如き当技術で一般的に公知である方式に従いさ
らに精製することもできる。

式（Ｉ−ａ）のある種の化合物は、キノリン類または
キノリノン類の製造に関する文献中に記されているもの
と同様な条件下で式 の中間生成物またはそれの適当な誘導体を環化させるこ
とによっても製造できる。

例えば、式（Ｉ−ａ−１）の化合物は式（IX）の中間
生成物を環化させることにより製造できる。

（IX）の酸で触媒作用を受ける環化は、中間生成物で
あるアミド（IX）を、任意に例えばザ・ジャーナル・オ
ブ・メディカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）,1986、
29、2427−2432中に記されている如き高められた温度に
おいて、適当な酸、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸、例
えば塩酸、ポリ燐酸および同様な強酸類で処理すること
により、一般的に実施できる。

例えば、式（Ｉ−ａ−１）の化合物は式（Ｘ）の中間
生成物を環化させることにより製造できる。

（Ｘ）の環化反応は、例えばシンセシス（Synthesi
s）、1975、739中に記されている如き当技術で公知の環
化工程に従い実施できる。好適には反応は適当なルイス
酸、例えば塩化アルミニウム、の存在下でそのままでま
たは適当な溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、クロロベンゼン、メチルベンゼンなど；ハロゲン化
された炭化水素類、例えばトリクロロメタン、テトラク
ロロメタンなど；エーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサンなどまたは該溶媒の混合物、中で
実施できる。幾分高められた温度、好適には70゜−100
℃の間、が反応速度を速めるであろう。

例えば、式（Ｉ−ａ−１）の化合物は式（XI）の中間
生成物を環化させることにより製造できる。

（XI）の環化は、中間生成物であるアミド（XI）を、
室温においてまたは任意に例えばザ・ジャーナル・オブ
・メディカル・ケミストリイ、1989、32、1552−1558ま
たはザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ
イ、1988、31、2048−2056中に記されている如き高めら
れた温度において、適当な酸、例えば硫酸、ハロゲン化
水素酸、例えば塩酸、ポリ燐酸および同様な強酸類で処
理することにより、一般的に実施できる。

一方、Ｚが式（ａ−１）または（ａ−２）の基である
式（Ｉ）の化合物は式（XII）または（XIII）の中間生
成物を環化することによっても製造できる。

（XII）および（XIII）において、R³⁷は水素またはC
_1-4アルキル基を表わす。上記の環化反応は、中間生成
物である出発物質を任意に適当な反応−不活性溶媒中で
撹拌しそして希望により加熱することにより、実施でき
る。該環化反応用の適当な溶媒は例えば、芳香族炭化水
素類、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベン
ゼン、など；ハロゲン化された炭化水素類、例えばトリ
クロロメタン、テトラクロロメタン、クロロベンゼンな
ど；エーテル類、例えば1,1′−オキシビスエタン、テ
トラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシ
エタンなど、アルカノール類、例えばエタノール、プロ
パノール、ブタノールなど；ケトン類、例えば２−プロ
パノン、４−メチル−２−ペンタノン；双極性の非プロ
トン性ようばし、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、メチルア
セトアミド、ピリジンなど、または該溶媒の混合物であ
る。環化反応中に遊離した水は反応混合物から共沸蒸留
により除去できる。

式（Ｉ−ａ−３）のある種の化合物は式（XIV）の中
間生成物を環化させることにより製造できる。

該環化反応は、（IX）から（Ｉ−ａ−１）を製造する
ための以上に記されているのと同様な環化反応に従い、
中間生成物（XIV）を例えばホリ燐酸、五酸化燐、ポリ
ホスフェートエステル、硫酸などの如き適当な脱水剤の
存在下で簡単に実施できる。

一方、式（Ｉ−ａ−３）の化合物は式（VIII）のアニ
リンを酸化剤の存在下で式（XV）のα，β−不飽和カル
ボニルシントンと反応させることによっても製造でき
る。

該反応は、反応物類を酸、例えば硫酸、ハロゲン化水
素酸、例えば塩酸、ポリ燐酸および同様な強酸類並びに
い穏やかな酸化剤の存在下で加熱することにより、実施
できる。適当な酸化剤は例えば、砒酸、酸化砒素、ホウ
酸、塩化第二鉄、硝酸銀、ニトロベンゼン、４−ニトロ
ベンゼンスルホン酸または４−ニトロ安息香酸と４−ア
ミノ安息香酸との混合物などの存在下で加熱することに
より、実施できる。

式（１−ａ−３）の化合物は、式（XVI）のオルト−
アシルアニリンを式（XVII）のケトンまたはアルデヒド
と縮合させることによっても製造できる。

該環化は、反応物類を反応−不活性溶媒、例えば水、
アルコール、例えばメタノール、ブタノールなど；芳香
族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチ
ルベンゼンなど；エステル、例えば酢酸エチル、ハロゲ
ン化された炭化水素、例えばトリクロロメタン、ジクロ
ロメタンなど；または該溶媒の混合物中で、好適には鉱
酸、例えば塩酸、硫酸など、カルボン酸、例えば蟻酸、
酢酸など、またはスルホン酸、例えばメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸などの存在下でまたは脱水剤、例えばポリ燐酸、五酸
化燐などの存在下で混合することにより、簡単に実施で
きる。反応速度を速めるためには幾分高められた温度が
適しており、そしてある場合には反応を反応混合物の還
流温度において実施できる。縮合反応の工程中に遊離し
た水を共沸蒸留により除去することがで適している。

（Ｉ−ａ−４−ａ）により表わされる化合物であるＺ
が式（ａ−４）の基でありそしてR¹⁰が始祖である式
（Ｉ）の化合物は、式（XVIII）の中間生成物を環化す
ることにより製造できる。

上記の環化反応は好適には、中間生成物（XVIII）を
適当な脱水剤、例えばポリ燐酸、五酸化燐、ポリホスフ
ェートエステル、硫酸などの存在下で希望により反応不
活性溶媒中で撹拌することにより実施される。

式（Ｉ−ｂ）のある種の化合物は、キナゾリン類およ
びそれらの同族体の製造に関して文献中に記されている
のと同様な工程に従い、適当な出発物質を環化すること
によっても製造できる。

例えば、式（Ｉ−ｂ）の化合物は式（XIX）の中間生
成物を式（XX）のカルボン酸またはそれの官能性誘導体
と反応させることにより製造できる。

（XX）の該官能性誘導体は（XX）のハライド、無水
物、アミドおよびエステル形を包括しておりそれのオル
トおよびイミノエステル形も含むことを意味する。（XI
X）および（XX）の環化は好適には、反応物類を任意に
反応不活性溶媒、例えば水、C_1-6アルカノール、例えば
メタノール、エタノール、１−ブタノールなど；エステ
ル、例えば酢酸エチル；ハロゲン化された炭化水素、例
えばトリクロロメタン、ジクロロメタンなど；または該
溶媒の混合物中で、好適には鉱酸、例えば塩酸、硫酸な
ど、またはカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸など、または
スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸などの存在下で、
または適当な脱水剤、例えばポリ燐酸、五酸化燐などの
存在下で実施される。反応速度を速めるためには幾分高
められた温度が適しており、そしてある場合には反応を
反応混合物の還流温度において実施できる。（XX）が酸
またはそれの対応するアルキルエステルである場合に
は、（XIX）および（XX）の環化反応は適当な脱水剤、
例えばポリ燐酸、五酸化燐、ポリホスフェートエステル
などの存在下で実施できる。上記の環化反応の好適な実
施方法では、イミノエステルが酸付加塩形でない場合に
は例えば塩酸の如き適当な酸が加えられている酸性媒
体、例えば酢酸またはC_1-6アルカノール中の（XX）のイ
ミノエステルが使用される。

式（Ｉ−ｂ−１）の化合物は式（XXI）の中間生成物
を環化することによっても得られる。

該環化反応は、中間生成物（XXI）を適当な反応−不
活性溶媒、例えば例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、ハロゲン
化された炭化水素、例えばトリクロロメタン、テトラク
ロロメタンなど、アルカノール、例えばエタノール、プ
ロパノール、ブタノールなど、ケトン、例えば２−プロ
パノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、双極性の非
プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、
ピリジンなど、または該溶媒の混合物中で加熱し、そし
て任意に環化反応の工程中に遊離した水を共沸蒸留によ
り除去することにより、簡単に実施できる。反応混合物
および酸触媒、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸および同
様な酸類、カルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸
など、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼン
スルホ酸または４−メチルベンゼンスルホン酸などを加
えることが適している。

式（Ｉ−ｂ−２）の化合物は、式（XIX−ａ）の中間
生成物をＬが反応性遊離基を表わしてそしてX³が酸素ま
たは硫黄である式Ｌ−Ｃ（＝X³）−Ｌ（XXII）の試薬と
反応させることにより得られる。

Ｌ−Ｃ（＝X³）−Ｌ（XXII）の試薬の例として、尿
素、チオ尿素、1,1′−スルフィニルビス［１Ｈ−イミ
ダゾール］、1,1′−カルボニルビス［１Ｈ−イミダゾ
ール］、アルキルカルボノハライデート類、例えばエチ
ルカルボノクロリデート、トリクロロメチルクロロホル
メート、二硫化炭素、トリフルオロメチルカルボノハラ
イデートおよび同様な試薬類が挙げられる。該反応は、
反応物類を任意に反応−不活性溶媒、例えばエーテル、
例えば1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラ
ン；ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタ
ン、トリクロロメタン；炭化水素、例えばベンゼン、メ
チルベンゼン；アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール；ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２
−ペンタノン；有極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、アセトニトリル、ピリジン、または該溶媒の混合
物中で撹拌することにより実施できる。ある場合には、
反応混合物に塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土
類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物または酸化物、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、または有
機塩酸、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−
（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンなどを加え
ることが適している。反応速度を速めるためには、反応
混合物を加熱することが有利である。

一方、式（Ｉ−ｂ−２）の化合物は式（XXIII）の中
間生成物を反応−不活性溶媒中で還元しそして縮合させ
ることによっても製造できる。

式（XXIII）において、L¹は反応性遊離基、例えばア
ミノまたはアルキルオキシ、例えばメトキシ、エトキシ
などを表わす、反応−不活性溶媒は例えば、アルカノー
ル類、例えばメタノール、エタノール、ブタノールな
ど、芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、メチルベンゼ
ンなど、ハロゲン化された炭化水素類、例えばトリクロ
ロメタン、テトラクロロメタンなどである。該還元は、
（XXIII）を還元剤、例えばアルカリ金属ホウ水素化
物、例えばホウ水素化リチウム、カリウムまたは好適に
はナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、および同
様な還元剤で処理することにより簡単に実施できる。

式（Ｉ−ｂ−３）の化合物は、式（XXIV）の中間生成
物をアンモニアと反応させることにより製造できる。

該反応は、反応物類を適当な反応−不活性溶媒、アル
カノール類、例えばメタノール、エタノールなど、エー
テル、例えば1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロ
フラン、1,4−ジオキサンなど、芳香族炭化水素類、例
えばベンゼン、メチルベンゼンなど、ハロゲン化された
炭化水素類、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメ
タンおよび同様な溶媒中で撹拌することにより簡単に実
施できる。

同様な方法で、式（Ｉ−ｂ−４）の化合物は、L¹が上
記で定義されている如き遊離基を表わす式（XXV）の中
間生成物から、中間生成物（XXIV）からの式（Ｉ−ｂ−
３）の化合物の製造に関して以上に記されている工程に
従うアンモニアとの反応により得られる。

R¹⁹がC_1-6アルキルである式（Ｉ−ｂ−４）の化合物
は、式（XXVI）の中間生成物を適当な脱水剤、例えばポ
リ燐酸、五酸化燐などの存在下で環化することにより製
造できる。（XXVI）および（Ｉ−ｂ−４）において、R
^19-aはC_1-6アルキルを表わす。

式（Ｉ−ｂ−５）の化合物は、中間生成物（XXVII）
を上記で定義されている如き試薬Ｌ−Ｃ（＝X³）−Ｌ
（XXII）と縮合させることにより製造できる。

該環化反応は、中間生成物（XIX−ａ）および試薬Ｌ
−Ｃ（＝X³）−Ｌ（XXII）からの式（Ｉ−ｂ−２）の化
合物の製造に関して以上に記されている工程に従い簡単
に実施できる。

式（Ｉ−ｂ−６）の化合物は、中間生成物（XXVIII）
を式（XXIX）のカルボン酸またはそれの官能性誘導体と
反応させることにより製造できる。

（XXIX）の該官能性誘導体は（XXIX）のハライド、無
水物、アミドおよびエステル形を包括しそれのオルトお
よびイミノエステル形も含むことを意味する。環化は、
（XIX）および（XX）から出発する（Ｉ−ｂ−１）の製
造に関して以前に記されているのと同様な工程に従い実
施される。

式（Ｉ−ｃ）のキノキサリン化合物は文献中に記され
ているのと同様な条件下で適当なオルト−ジ置換された
ベンゼンを炭素数が２のシントンと縮合させることによ
っても製造できる。

式（Ｉ−ｃ−１−ａ）により表されるＺが基（ｃ−
１）でありそしてR²⁴がC_1-6アルキルまたはAr²である式
（Ｉ）の化合物は式（XXX−ａ）の適当なオルト−ベン
ゼンジアミンを（XXXI）の1,2−ジケトンと縮合させる
ことにより得られる。

（XXXI）および（Ｉ−ｃ−１−ａ）において、R^24-a
は水素、C_1-6アルキルまたはAr²を表わす。式（XXX−
ａ）の（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換された
オルト−ジアミンと式（XXXI）の1,2−ジケトンとの縮
合は、反応物類を適当な溶媒、例えばアルカノール、例
えばメタノール、エタノール、プロパノールなど；エー
テル、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、
1,1′−オキシビスエタンなど；ハロゲン化された炭化
水素、例えばトリクロロメタン、ジクロロメタンなど；
双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド；芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチ
ルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、または該溶媒の混
合物中で、任意にカルボン酸、例えば酢酸など、鉱酸、
例えば塩酸、硫酸、またはスルホン酸、例えばメタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンス
ルホン酸などの存在下で混合することにより実施でき
る。反応速度を速めるためには幾分高められた温度が適
しており、そしてある場合には反応を反応混合物の還流
温度において実施できる。縮合中に遊離した水は混合物
から共沸蒸留、蒸留および同様な方法により除去でき
る。適当な（XXXI）の1,2−ジケトンとしては、例えば
エタンジアル、ジフェニルエタンジオン、2,3−ブタン
ジアルおよび同様な炭素数が２のシントンが挙げられ
る。

式（Ｉ−ｃ−２−ａ）により表されるＺが式（ｃ−
２）の基でありそしてｎが０である式（Ｉ）の化合物
は、式（XXX−ｂ）の適当なオルト−ベンゼンジアミン
を式（XXXII）の適当なα−ケト酸またはそれの官能性
誘導体、例えばエステル、ハライドなどと縮合させるこ
とにより得られる。

式（XXX−ｂ）の（１Ｈ−アゾール−１−イルメチ
ル）置換されたオルト−ジアミンと式（XXXII）のα−
ケト酸またはエステルとの縮合は、反応物類を適当な溶
媒、例えば水、アルカノール、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノールなど；エーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン、1,4−ジオキサン、1,1′−オキシビスエタ
ンなど；ハロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロ
メタン、ジクロロメタンなど；双極性の非プロトン性溶
媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド；芳香族炭
化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベ
ンゼンなど、および該溶媒の混合物中で、任意にカルボ
ン酸、例えば酢酸など、鉱酸、例えば塩酸、硫酸、また
はスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸などの存在下で
混合することにより実施できる。反応速度を速めるため
には幾分高められた温度が適しており、そしてある場合
には反応を反応混合物の還流温度において実施できる。
縮合中に遊離した水は混合物から共沸蒸留、蒸留および
同様な方法により除去できる。式（XXXII）の代表的な
α−ケト酸としては、２−オキソペンタン酸、２−オキ
ソ酢酸、２−オキソプロパン酸および同様な酸類が挙げ
られる。適当なα−ケトエステル類としては、例えば２
−オキソプロパン酸エチル、４−メチル−２−オキソプ
ロパン酸エチル、３−メチル−２−オキソブタン酸エチ
ル、β−オキソベンゼン酢酸メチル、２−メチル−３−
オキソ−1,4−ブタンジオン酸ジエチル、1,3−プロパン
ジオン酸ジエチルおよび同様なエステル類が挙げられ
る。適当なハライドとしては、塩化２−オキソプロパノ
イル、塩化ジクロロアセチル、塩化ジエトキシアセチル
が挙げられる。

ある場合には、（XXX−ｂ）と（XXXII）の反応では最
初に（XXXIII−ａ）の中間生成物が生成し、それはその
場でまたは希望によりそれを単離しそして精製した後に
酸、例えばカルボン酸、例えば酢酸など、鉱酸、例えば
塩酸、硫酸、またはスルホン酸、例えばメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸などの存在下で加熱することにより環化できる。

一方、式（Ｉ−ｃ−２−ａ）の化合物は、式（XXXIII
−ｂ）の中間生成物の還元によっても製造できる。

（XXXIII−ｂ）の還元および環化は、出発化合物を反
応不活性溶媒、例えばアルカノール、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールなど、エステル、例えば
酢酸エチル、酢酸ブチルなど、芳香族炭化水素、例えば
ベンゼン、メチルベンゼンなど；ハロゲン化された炭化
水素、例えばクロロメタン中で水素および適当な金属触
媒、例えば木炭上のパラジウム、ラネーニッケルなどの
存在下で、任意に高められた温度および／または圧力に
おいて撹拌することにより簡単に実施できる。

式（Ｉ−ｃ−２−ｂ）により表わされるＺが式（ｃ−
２）の基であり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物は、式
（XXXIV−ａ）の適当に活性化されたメチレン基を含有
しているオルト−ニトロアニリドを環化することにより
製造できる。

（XXXIV−ａ）の塩基で促進される環化は、例えばザ
・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ（J.
Chem.Soc.）、1963、2429;ザ・ジャーナル・オブ・メデ
ィカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、1966、2285お
よびザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ（J.Org.Chem.）、1968、30、201中に記されてい
る当技術で公知の環化工程に従い、オルト−ニトロアニ
リド（XXXIV−ａ）を適当な溶媒、例えば水、アルコー
ル、例えばメタノール、エタノールなど；有極性の非プ
ロトン性溶媒、例えばピリジンなど；ケトン、例えばプ
ロパノンなど；芳香族炭化水素、例えばベンゼン、ジメ
チルベンゼンなど；ハロゲン化された炭化水素、例えば
トリクロロメタン、テトラクロロメタンなど；エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン、または該溶媒の混合物
中で、適当な塩基の存在下で、撹拌しそして任意に加熱
することにより、実施できる。適当な塩基は、例えばア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素
塩、水酸化物または水素化物、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウムなど、または有機塩基、例えば第
三級アミン、例えばＮ−（１−メチルエチル）−２−プ
ロパンアミンなどである。反応条件および活性基R²⁷の
性質により、得られた式（Ｉ−ｃ−２−ｂ）の３−置換
されたキノキサリン−Ｎ−オキシドを分解させてR²⁷が
水素である対応する未置換のＮ−オキシドを与えること
ができる。

式（Ｉ−ｃ−２−ｂ）の化合物は、式（XXXIV−ｂ）
のオルトアニリドを環化することによっても製造でき
る。

（XXXIV−ｂ）において、Ｐは適当な活性基、例えばC
_1-4アルキルカルボニル、アリールカルボニルなどを表
わす。（XXXIV−ｂ）の塩基で促進される環化は、（XXX
IV−ａ）の環化に関して以上に記されているのと同様な
工程に従い実施できる。同様な環化工程はザ・ジャーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ、1963、2431頁
およびザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエ
テイ、1964、2666頁にも概略が記されている。

式（Ｉ−ｃ−３）のキノキサリン−2,3−ジオンは、
式（XXX−ｃ）の中間生成物を式（XXXV）またはそれの
官能性誘導体、例えばエステルもしくはハライド、と縮
合させることにより製造できる。

（XXX−ｃ）と（XXXV）の縮合は、反応物類を任意に
反応不活性溶媒、例えば水、アルカノール、例えばメタ
ノール、エタノールなど；ハロゲン化された炭化水素、
例えばトリクロロメタン、ジクロロメタンなど；エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン；双極性の非プロトン性
溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチル
ベンゼンなど；エステル、例えば酢酸エチル、または該
溶媒の混合物中で、任意にカルボン酸、例えば酢酸な
ど、鉱酸、例えば塩酸、硫酸、またはスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチル
ベンゼンスルホン酸などの存在下で混合することによ
り、簡単に実施される。ある場合には、反応を過剰のカ
ルボン酸、例えば酢酸などの中で実施することさえでき
る。反応を促進するためには幾分高められた温度が適し
ており、そしてある場合には反応を混合物の還流温度に
おいて実施することさえできる。縮合中に遊離した水ま
たは酸は共沸蒸留、蒸留、錯体生成、塩生成および同様
な方法により除去できる。

Ｚが式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物は、式
（XXX−ｄ）のオルトジアミンと式（XXXV）のα−ハロ
酸の縮合により製造できる。

上記の縮合は、反応物類を任意に反応不活性溶媒、例
えば水、アルカノール、例えばメタノール、エタノール
など；エーテル、例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オキ
シビスエタン、テトラヒドロフランなど；エステル、例
えば酢酸エチルなど；ハロゲン化された炭化水素、例え
ばトリクロロメタン、テトラクロロメタンなど；双極性
の非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシドなど、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチル
ベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ケトン、例えば２−
プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、および
該溶媒の混合物中で撹拌することにより、簡単に実施で
きる。適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、炭酸水
素塩または水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化アンモニウムまたは有機塩基、例え
ばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどを反応工程中に
遊離した酸を吸収するために使用できる。

一方、（Ｉ−ｃ−４−ａ）により表わされるR³⁰が水
素である式（Ｉ−ｃ−４）のα−ケトテトラヒドロキノ
キサリンは、式（XXXVII）の適当に置換されたオルト−
ニトロフェニルグリシンの還元により製造できる。

式（XXXVII）のオルト−ニトロフェニルグリシジンの
還元は、出発物質を反応−不活性溶媒、例えばアルカノ
ール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールな
ど；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチルなど；芳
香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼンなど；
ハロゲン化された炭化水素、例えばクロロメタン中で、
水素および適当な金属触媒、例えば木炭上のパラジウ
ム、ラネーニッケルなどの存在下で、任意に高められた
温度および／または圧力において撹拌することにより、
簡単に実施できる。一方、還元をジチオン酸ナトリウム
を用いて酢酸の存在下でまたはアルカノール水溶液、例
えばエタノール水溶液中で実施することもできる。

一方、式（Ｉ）のある種の化合物は、適当な出発物質
の環化によるアゾールの製造用の文献中に記されている
のと同様な工程に従っても製造できる。

式（Ｉ−ｘ）の化合物は、例えば式（XXXVIII）の中
間生成物を環化しそしてこのようにして得られた式（IX
L）の中間生成物を脱硫酸化することによっても製造で
きる。

式（XXXVIII）および（IXL）において、R³⁵は水素ま
たはC_1-6アルキルを表わし、そしてR₃₆はC_1-6アルキル
を表わすか、または両方のR³⁶が一緒になってC_2-3アル
カンジイル基を表わす。

該環化反応は、中間生成物（XXXVIII）を酸性の水性
溶媒中で、例えば塩酸または硫酸水溶液中で、撹拌しそ
して加熱することにより、簡単に実施できる。中間生成
物（IXL）は当技術で公知の工程に従い、例えばメタノ
ール、エタノールなどの如きアルカノールの存在下にお
けるラネーニッケルを用いる処理により、または任意に
亜硝酸ナトリウムの存在下での亜硝酸の処理により、脱
硫酸化できる。

式（Ｉ−ｙ）の化合物は、式（X L）のヒドラジン誘
導体からザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケ
ミストリイ、1956、1037中にしるされる工程に従うｓ−
トリアジンとの反応により製造できる。

中間生成物であるヒドラジン（XL）および対応する式
Ｙ−CH（NH₂）−Ｚ（XLI）の中間生成アミンも、ここで
は参照用である米国特許番号4,267,179に記されている
工程に従い、−X¹＝X²−が式（ｘ）、（ｙ）または
（ｚ）の二価の基であるアゾールに有利に転化すること
もできる。

式（Ｉ）の化合物を当技術で公知の官能基移動工程に
従って互いに転化させることもできる。

R¹が水素である式（Ｉ−ａ−１）の化合物を、ハロゲ
ン化剤、例えば塩化チオニル、ペンタクロロホスホラ
ン、塩化ホスホリル、塩化スルフリルなどを用いる処理
により、R⁷がハロである式（Ｉ−ａ−３）の化合物に転
化させることができる。このようにして得られたR⁷がハ
ロである式（Ｉ−ａ−３）の化合物を、出発化合物を適
当なアルコール、好適には該アルコールのアルカリ金属
またはアルカリ土類金属金属塩、と反応させることによ
りR⁷がC_1-6アルキルオキシである式（Ｉ−ａ−３）の化
合物にさらに転化させることもできる。

置換基の性質により、式（Ｉ−ａ−１）の化合物を、
適当な還元剤を用いる、例えば木炭上の白金、木炭上の
パラジウムなどの如き貴金属を用いる出発化合物の選択
的な水素化により、式（Ｉ−ａ−２）の化合物に転化さ
せることもできる。式（Ｉ−ａ−２）の化合物の脱水素
化では、式（Ｉ−ａ−１）の化合物が生成する。脱水素
化は、出発化合物をアルカリ性過酸化物、アンモニア性
硝酸銀、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−ｐ−ベンゾキ
ノン、酸化マグネシウム（IV）、臭素と共にブロモベン
ゼンなどの存在下で適当な反応−不活性溶媒中で撹拌し
そして任意に加熱することにより、実施できる。この脱
水素化用に適している溶媒は、例えば水、アルカノー
ル、例えばメタノール、エタノールなど；ケトン、例え
ば２−プロパノンなど、ハロゲン化された炭化水素、例
えばトリクロロメタン、テトラクロロメタンなど；エー
テル、例えば1,1−オキシビスエタンなど、双極性の非
プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなど、ま
たは該溶媒の混合物である。ある種の式（Ｉ）の化合物
を公知の工程に従いＮ−アルキル化またはＮ−アミノ化
することもできる。

R¹⁸およびR¹⁹の両者が水素である式（Ｉ−ｂ−４）の
化合物を、ハロゲン化剤、例えば塩化ホスホリル、塩化
チオニル、ペンタクロロホスホラン、塩化スルフリルな
どを用いる処理により、R¹⁷がハロである式（Ｉ−ｂ−
３）の化合物に転化させることができる。このようにし
て得られたR¹⁷がハロである式（Ｉ−ｂ−３）の化合物
を、出発化合物を適当なアルコール、好適には該アルコ
ールのアルカリ金属またはアルカリ土類金属金属塩、と
反応させることによりR¹⁷がC_1-6アルキルオキシである
化合物にさらに転化させることもできる。同じ官能基移
動反応に従い、R¹⁵が水素である式（Ｉ−ｂ−２）の化
合物を対応する式（Ｉ−ｂ−１）の化合物に転化させる
ことができる。式（Ｉ−ｂ−３）の化合物は、（Ｉ−ｂ
−１）の化合物を適当な反応−不活性溶媒中で適当な酸
化用試薬を用いて酸化させることによっても得られる。
適当な酸化用試薬は、例えば過マンガン酸塩または酸化
マンガン（IV）、酸化銀、硝酸銀、ターシャリー−ブチ
ルペルオキシド、次亜塩素酸塩、クロム酸、塩化第二
鉄、シアン化第二鉄、四酢酸鉛などである。該酸化反応
用に適している溶媒は、例えば水、アルカノール、例え
ばメタノール、エタノールなど；ケトン、例えば２−プ
ロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、ハロゲン
化された炭化水素、例えばトリクロロメタン、テトラク
ロロメタンなど；エーテル、例えば1,1′−オキシビス
エタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなど、
双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン
など、または該溶媒の混合物である。同様な酸化工程に
従い、式（Ｉ−ｂ−４）の化合物が式（Ｉ−ｂ−２）の
化合物から得られる。

（Ｉ−ｃ−２）のＮ−オキシドの脱酸素は、出発化合
物を適当な溶媒中で水素またはヒドラジンおよび適当な
金属触媒、例えばラネーニッケル、ラネーコバルト、木
炭上の白金、木炭上のパラジウムおよび同様な金属触媒
の存在下で撹拌しそして希望により加熱することにより
実施できる。適当な溶媒は、水、アルカノール、例えば
メタノール、エタノールなど、エーテル、例えばテトラ
ヒドロフランなど、および該溶媒の混合物であり、それ
らには適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、炭酸水
素塩または水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが加えられてある。
一方、式（Ｉ−ｃ−２−ｂ）のＮ−オキシドの脱酸素を
ジチオン酸ナトリウムを用いて酢酸の存在下でまたはア
ルカノール水溶液、例えばエタノール水溶液中で実施す
ることもできる。Ｎ−オキシドを亜鉛および酢酸の存在
下で撹拌することにより脱酸素を実施できることも証明
されている。

式（Ｉ−ｃ−４）のα−ケトテトラヒドロキノキサリ
ンを、例えばザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サイエチエイ、1953、2816に記されている如き当技術で
公知の脱水素化に従い式（Ｉ−ｃ−２）のキノキサリン
に転化させることもできる。例えば、式（Ｉ−ｃ−４）
の化合物の脱水素化は、アルカリ性水溶液状の出発化合
物を任意に適当な酸化剤、例えば過酸化物、硝酸銀また
は酸化マンガン（IV）の存在下で加熱することにより実
施できる。

R²⁶が水素でありそしてｎが０である式（Ｉ−ｃ−
２）の化合物を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、
塩化ホスホリル、ペンタクロロホスホラン、塩化スルフ
リルなどを用いる処理により、R²⁴がハロである式（Ｉ
−ｃ−１）の化合物に転化させることもできる。このよ
うにして得られたR²⁴がハロである化合物を、出発化合
物を適当なアミンまたはアルコール、好適には該アルコ
ールのアルカリ金属またはアルカリ土類金属金属塩、と
反応させることによりR²⁴がC_1-6アルキルオキシまたは
モノもしくはジ（C_1-6アルキル）アミノである化合物に
さらに転化させることもできる。ある種の式（Ｉ−ｃ）
の化合物を公知の工程に従いＮ−アルキル化またはＮ−
アミノ化することもできる。

式（Ｉ−ｃ−５）の化合物は、対応する式（Ｉ−ｃ−
１）の化合物を適当な還元剤、例えばアルカリ金属ホウ
水素化物、例えばリチウム、カリウムまたは好適にはホ
ウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、お
よび同様な還元剤を用いて反応不活性溶媒中で還元する
ことにより、得られる。

前記の製造における多数の中間生成物および出発物質
は、該化合物または同様な化合物の当技術で公知の製造
方式にしたがい製造できる公知の化合物である。以上の
反応式のある種の中間生成物は新規であり、そして本発
明の化合物への転化のために特に開発されたものであ
る。

Ｙが水素以外である式（III）、（Ｖ）および（VII−
ａ）の中間生成物は下記の反応式に従い式（XLII）の適
当に置換されたキノリンもしくはキノリノン、キナゾリ
ンまたはキノキサリン誘導体から製造できる。

式（XLII）の出発中間生成物中のヒドロキシメチル部
分が最初に適当な酸化剤、例えば酸化マンガン（IV）ま
たは過マンガン酸カリウムを用いてホルミル部分に転化
され、そして次に金属アルキル、例えばメチルリチウ
ム、ブチルリチウム、金属アリール、例えばフェニルリ
チウムと、または錯体金属アルキルまたはアリールと、
適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,1′−オキ
シビスエタンなどの中で反応して、第二級アルコール
（Ｖ）を生成する。式（Ｖ）の中間生成物のアルコール
官能基を当技術で公知の標準的な工程に従い適当な遊離
基Ｗに転化させることにより、式（III）の希望する中
間生成物が次に得られる。例えば、（Ｖ）と適当なハロ
ゲン化剤、例えば塩化チオニル、塩化スルフリル、ペン
タクロロホスホラン、ペンタブロモホスホラン、塩化ホ
スホリル、塩酸、臭化水素酸および同様なハロゲン化剤
との反応によりハライドが一般的に製造される。Ｙが水
素である式（III）の中間生成物は、（Ｖ）を（III）に
転化させるための上記の工程に従い、式（XLII）の中間
生成物から直接得られる。

Ｙが水素以外である式（III）のある種の中間生成物
は、式（XLIV）のキノリンもしくはキノリノン、キナゾ
リンまたはキノキサリンを当技術で公知のフリーデル−
クラフツアシル化反応工程に従い式（XLIII）の適当な
試薬でアシル化し、そしてこのようにして得られたケト
ン（VII−ｂ）を適当な還元剤、例えばホウ水素化ナト
リウムを用いて適当な溶媒、例えば水、アルコール、例
えばメタノール、エタノール、またはそれらとテトラヒ
ドロフランとの混合物中で任意に水酸化ナトリウムの存
在下で還元し、そして次にアルコール官能基を下記の如
き適当な遊離基に転化させることによっても製造でき
る。

式（III）のある種の中間生成物は、一般式（XLV）の
適当なベンズアルデヒドまたはケトン誘導体を上記で式
（Ｉ−ａ−１）、（Ｉ−ａ−２）、（Ｉ−ａ−３）、
（Ｉ−ａ−４）、（Ｉ−ｂ−１）、（Ｉ−ｂ−２）、
（Ｉ−ｂ−３）、（Ｉ−ｂ−４）、（Ｉ−ｂ−５）、
（Ｉ−ｂ−６）、（Ｉ−ｃ−１）、（Ｉ−ｃ−２）、
（Ｉ−ｃ−３）、（Ｉ−ｃ−４）または（Ｉ−ｃ−５）
の化合物の合成用に記されているのと同様な環化工程に
従って環化し、このようにして得られたキノリン、キナ
ゾリン、キノキサリンまたはキノリノンを適当な還元
剤、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナ
トリウム、および同様な試薬を用いて還元し、そして次
に（Ｖ）のアルコール官能基を適当な遊離基に転化させ
ることによっても製造できる。環化工程によるが、ケト
ンまたはアルデヒド基を当技術で公知の工程に従い例え
ばアセタール化により保護することが有用である。

（XLV）において、E¹およびE²の意味は環化反応を可
能にするように選択される。例えば、（XLV）の適当な
中間生成物としては下記のものが挙げられる。

より特に、キノリン化合物を製造するための中間生成
物は下記の工程に従い製造できる。

式（IX）、（Ｘ）および（XI）の中間生成物は、アニ
リン（VIII−ａ）をそれぞれ式（XLVI−ａ）、（XLVI−
ｂ）もしくは（VLVI−ｃ）のカルボン酸またはそれの官
能性誘導体と反応させることにより、簡単に製造でき
る。

式（XLVI−ａ）、（XLVI−ｂ）および（XLVI−ｃ）の
該官能性誘導体は（XLVI−ａ）、（XLVI−ｂ）および
（XLVI−ｃ）のハライド、無水物、アミドおよびエステ
ル形を包括していることを意味する。（XLVI−ａ）は反
応性ラクトン形、例えば４−メチレン−２−オキセタノ
ン、であることもできる。

官能性誘導体は、当技術で公知の工程に従い、例えば
式（XLVI）のカルボン酸を塩化チオニル、三塩化燐、ポ
リ燐酸、塩化ホスホリルなどと反応させることにより、
または式（XLVI）のカルボン酸をアシルハライド、例え
ば塩化アセチル、エチルカルボクロイデートなどと反応
させることにより、製造できる。或いは、中間生成物で
ある（VIII−ａ）および（XLVI）をアミドを生成可能な
適当な試薬、例えば1,1′−カルボニルビス−［１Ｈ−
イミダゾール］、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２
−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイドなどの
存在下で結合させることもできる。

該アミド化反応は、反応物を適当な反応−不活性溶
媒、例えばハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロ
メタン、トリクロロメタンなど、芳香族炭化水素、例え
ばメチルベンゼンなど、エーテル、例えば1,1′−オキ
シビスエタン、テトラヒドロフランなど、または双極性
の非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの中で撹拌す
ることにより、簡単に実施できる。適当な塩基、特に第
三級アミン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、の
添加も適している。反応工程中に遊離した水、アルコー
ルまたは酸は反応混合物から当技術で一般的に公知の方
式、例えば共沸蒸留、錯体生成および塩生成、に従い除
去できる。

式（XLVI−ａ）の反応性ラクトンを使用する時には、
反応をオーガニック・シンセセス（Organic Synthesi
s）、ウィリー、ニューヨーク、1955、コレクション（C
ollect.）、III巻、10頁に概略が記されているのと同様
な工程に従い実施できる。

式（XII）および／または（XIII）の中間生成物は（X
LVII）のニトロ誘導体を水素および適当な金属触媒、例
えば木炭上のパラジウム、酸化白金および同様な触媒の
存在下で還元することにより製造できる。式（XLVII）
のニトロ誘導体は式（XLVIII）のアルデヒドから、後者
を式（IL）の燐イリドとまたはホスホネートから製造さ
れた式（Ｌ）のイリドと反応させることにより製造でき
る。

式（XLVII）においてR³⁷は水素またはC_1-4アルキルを
表わす。

（XLVIII）と（IL）または（Ｌ）との反応は、ホスホ
ニウム塩またはホスホネートを適当な塩基、例えばブチ
ルリチウム、メチルリチウム、ナトリウムアミド、水素
化ナトリウム、ナトリウムもしくはカリウムアルコキシ
ド、スルフィニルビス（メタン）ナトリウム塩および同
様な塩基を用いて不活性雰囲気下でそして反応−不活性
溶媒、例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、シ
クロヘキサンなど；エーテル、例えば1,1′−オキシビ
スエタン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタ
ンなど；双極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチル燐トリアミド、および同様な
溶媒中で処理することにより、簡単に実施できる。

１Ｈ−アゾール−１−イルメチル部分がパラ位置で置
換されている出発中間生成物（XLVIII）は例えば下記の
反応式に従い製造できる。

式（LI）において、W¹は反応性遊離基、例えばハロ、
例えばクロロまたはフルオロ、ニトロ、４−メチルベン
ゼンスルホニルオキシ、フェニルオキシ、アルキルオキ
シおよび同様な基を表わす。

ａ）式（LII）のシアニドでの式（LI）のニトロベンゼ
ン上の芳香族親核性置換は、反応物を塩基の存在下で反
応不活性溶媒、例えば双極性の非プロトン性溶媒、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチル燐トリアミド、ピリジン、1,
3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピ
リミジノン、1,3−ジメチルイミダゾリジノン、1,1,3,3
−テトラメチル尿素、１−メチル−２−ピロリジノン、
ニトロベンゼンおよび同様な溶媒、またはそれらの混合
物中で撹拌することにより、実施できる。適当な塩基
は、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、スルフィニ
ルビス（メタン）ナトリウム塩および同様な塩基であ
る。反応混合物にクラウンエーテル、例えば1,4,7,10,1
3,16−ヘキサオキサシクロオクタデカンなどまたは錯体
生成剤、例えばトリス［２−（２−メトキシエトキ
シ）］エタンアミンを加えることも有利である。幾分高
められた温度が反応速度を速めるであろう。

ｂ）式（LIII）のシアニドの酸化は、ザ・ジャーナル・
オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ、1975、40、26
7に記されているような公知の酸化工程に従い実施でき
る。

ｃ）式（LVI）のアルデヒドまたはケトンの還元は、後
者を適当な還元剤、例えば塩化チオニル、メタンスルホ
ニルクロライドなどと反応させることにより、実施でき
る。

ｄ）式（LV）のアルコールのハロゲン化は、アルコール
を適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、メタンス
ルホニルクロライドなどと反応させることにより、実施
できる。

ｅ）アゾールの加入は、（II）および（III）からの
（Ｉ）の合成に関して以上で概略が記されている工程に
従い実施できる。

ｆ）（LVII）のカルボキシルアルデヒド基の保護基除去
は当技術で公知のアセタールの加水分解方法に従い、例
えば水性媒体中での酸加水分解により、容易に実施でき
る。

式（XIV）および（XVIII）の中間生成物は、式（VII
I）のアニリンを反応−不活性溶媒中で適当な酸触媒、
例えばスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸および同様
な酸類の存在下で式 R⁷−Ｃ（＝Ｏ）−CHR⁸−Ｃ（＝Ｏ）−R⁹ （LVIII） または R¹¹-C(=O)-CHR¹²-C(=O)-O-C_1-4アルキル （LIX） の1,3−ジカルボニルと反応させることにより、製造で
きる。

式（VIII）の出発化合物は、式（VIII）の中間生成物
の製造方法に関してここでは参考用であるヨーロッパ特
許出願260,744に相当する米国特許番号4,859,684に記さ
れている工程に従い容易に製造できる。

より特に、キナゾリン化合物を製造するための中間生
成物は下記の如くして製造できる。

式（XIX）の中間生成物は式（XXI−ａ）のアミド、尿
素またはカルバメートから当技術で公知の加水分解工程
に従い、例えば該アミド、尿素またはカルバメート（XX
I−ａ）を任意に高められた温度において酸性または塩
基性水溶液で処理することにより、一般的に製造でき
る。

式（XXI−ａ）および以下において、R³⁸はC_1-6アルキ
ル、トリフルオロメチル、Ar²もしくはAr²−C_1-6アルキ
ル、またはC_1-6アルキルオキシ、アミノまたはモノ−も
しくはジ（C_1-6アルキル）アミノを表わす。

式（XXI−ａ）の中間生成物は、式（XXIII−ａ）のイ
ミンを当技術で公知の還元工程、例えば反応−不活性溶
媒、例えばアルカノール、例えばメタノール、エタノー
ルなどの中でのアルカリ金属ホウ水素化物、例えばホウ
水素化リチウム、カリウム、または好適にはナトリウ
ム、シアノホウ水素化ナトリウム、および同様な試薬を
用いる還元に従い還元することにより、製造できる。

式（XXIII−ａ）のイミンは式（XXIV−ａ）のアルデ
ヒドから、適当な酸触媒、例えばスルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベン
ゼンスルホン酸および同様な酸触媒の存在下における式
R¹⁴−NH₂のアミンとの反応により、製造される。

式（XXIV−ａ）のアルデヒドは、Ｐが保護されている
カルボキシアルデヒド基または保護されているヒドロキ
シメチル基を表わす式（LX）の誘導体から、保護基の加
水分解およびヒドロキシメチル基の場合にはカルボキシ
アルデヒド基への酸化により、製造できる。

ヒドロキシメチル用の適当な保護基の例は、例えばテ
トラヒドロピラニル、２−メトキシエトキシメチル、２
−メトキシプロピル、２−アセトキシプロピル、１−エ
トキシエチルなど；トリアルキルシリル基、例えばトリ
メチルシリル、ターシャリー−ブチルジメチルシリルお
よび同様な基である。カルボアルデヒド用の適当な保護
基の例は、C_1-6アルカノール、例えばメタノール、エタ
ノールなどを用いて製造された非環式アセタール；また
はジオール、例えば1,2−エタンジオール、1,3−プロパ
ンジオールなどを用いて製造された環式アセタールであ
る。該保護基除去反応は、当技術で公知のアセタールお
よびシリルエーテルの加水分解方法に従い、例えば水性
媒体中での酸加水分解により、容易に実施できる。ヒド
ロキシメチルからカルボキシアルデヒド基への該酸化
は、適当な酸化剤、例えば酸化マンガン（IV）、過マン
ガン酸塩、例えば過マンガン酸カリウム；ジメチルスル
ホキシドを脱水剤、例えば塩化オキサリル、三酸化硫
黄、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどと共に用いる
酸化により、簡単に実施できる。該酸化用に適している
溶媒は、例えば水、ハロゲン化された炭化水素、例えば
ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタ
ンなどである。

式（LX）の保護された中間生成物は式（LXI）のケト
ンから、式（VII）のケトンから式（Ｉ）の化合物への
転化に関して以上に記されている反応順序に従い一般的
に製造される。

式（LXI）の中間生成物は適当に置換されたニトロベ
ンゼン（LXII）から当技術で公知のニトロ−アミノ還元
工程に従い例えばラネーニッケル、木炭上のパラジウム
などを用いる接触水素化に従い還元しそして次にこのよ
うにして得られたアニリンをC_1-6アルカンハライドまた
は無水物、C_1-6アルキルカルボノハリデート、例えばエ
チルカルボノクロリデート、1,1−ジメチルエチルカル
ボノクロリデートおよび同様のアシル化試薬を用いてア
シル化することにより得られる。

式（LXIV）により表わされている、R²⁰およびR²¹が水
素である式（XXVII）の中間生成物またはR²³が水素であ
る式（XXVIII）のものは、例えば式（LXII）の適当に置
換されたニトロベンゼンアミドから、後者をジアゾ化に
より対応するニトロベンゼンニトリルに転化させそして
次にシアニド塩、例えばシアン化銅および／またはシア
ン化ナトリウムと反応させそしてこのようにして得られ
たニトロベンゼンニトリルを水素雰囲気下で適当な触
媒、例えばラネーニッケルの存在下で還元することによ
り、製造できる。

式（LXIV）の中間生成物は式（LXV）のケトンから、
式（VII）のケトンから式（Ｉ）の化合物への転化に関
して以上に記されている反応順序に従い得ることもでき
る。

中間生成物である式（LXV）のケトンは式（LXVI）の
適当に置換された２−ニトロベンズアルデヒドから、該
アルデヒドをヒドロキシルアミンまたはそれの酸付加塩
と反応させそして中間生成物であるオキシムを脱水して
式（LXVII）のベンゼンニトリルとすることにより、製
造できる。このようにして得られたニトリルをさらに加
水分解してアミド基にし、そしてニトロ基を当技術で公
知の加水分解および還元工程に従いアミノ基に還元す
る。

式（LXIX）により表わされている、R²⁰が水素である
式（XXVII）および（XXVIII）の中間生成物は、式（LXI
X）のケトンから、式（VII）のケトンから式（Ｉ）の化
合物への転化に関して以上に記されている反応順序に従
い製造できる。

式（LXIX）の中間生成物は式（LXX）の２−ニトロ安
息香酸から、当技術で公知のアミド化に従うR²¹−NH₂の
Ｎ−アシル化および例えば上記の（LXII）から（LXI）
への転化において以上で記されている工程に従うニトロ
基からアミノ基への還元により、得られる。

より特に、キノキサリン化合物を製造するための中間
生成物は下記の工程に従い製造できる。式（XXXIII−
ｂ）、（XXXIV−ａ）および（XXXIV−ｂ）の中間生成物
は、中間生成物（LXXI）を式（LXXI−ａ）、（LXXI−
ｂ）もしくは（LXXI−ｃ）のカルボン酸またはそれらの
官能性誘導体と反応させることにより、簡単に製造でき
る。

（LXXI−ａ）、（LXXI−ｂ）または（LXXI−ｃ）の該
官能性誘導体は（LXXI−ａ）、（LXXI−ｂ）または（LX
XI−ｃ）のハライド、対称性または混合無水物、アミド
およびエステル形を包括していることを意味する。式
（LXXI−ｂ）でR²⁷がC_1-4アルキルカルボニル基を表わ
す場合には、ヒドロキシル基はR²⁷と一緒になって反応
性ラクトン、例えば４−メチレン−２−オキセタノン、
を形成できる。官能性誘導体は当技術で公知の工程に従
い、例えば式（LXXI）のカルボン酸を塩化チオニル、三
塩化燐、ポリ燐酸、塩化ホスホリルなどと反応させるこ
とにより、または式（LXXI）のカルボン酸をアシルハラ
イド、例えば塩化アセチル、エチルカルボノクロリデー
トなどと反応させることにより、製造できる。或いは、
中間生成物（LXXI）および（LXXI）をアミドを生成可能
な適当な試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、1,1′−ビスカルボニル［１Ｈ−イミダゾール］、
２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムアイオダイドな
どの存在下で結合させることもできる。該アミド化反応
は、試薬を適当な反応−不活性溶媒、例えばハロゲン化
された炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメ
タンなど、芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼンな
ど、エーテル、例えば1,1′−オキシビスエタン、テト
ラヒドロフランなど、または双極性の非プロトン性溶
媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドなどの中で撹拌することにより、簡
単に実施できる。反応工程中に遊離した水、アルコール
または酸を当技術で一般的に公知の方法、例えば共沸蒸
留、錯体生成および塩生成、に従い除去できる。

式（XXX）および（LXXII）の中間生成物は、ここでは
式（XXX）および（XXXIV−α）の中間生成物の製造方法
に関して参照として記されているヨーロッパ特許出願0,
260,744に相当する米国特許4,859,684およびヨーロッパ
特許出願0,293,278に相当する米国特許223,486中に記さ
れている工程に従い製造できる。

中間生成物である（XL）および（LXI）は式（XII）の
ケトンから、それの酸付加塩とまたはヒドロキシルアミ
ンもしくはヒドラジンまたはそれの酸付加塩もしくは溶
媒和物と反応させそしてこのようにして得られたオキシ
ムまたはヒドラゾンを例えば水素および適当な水素化触
媒、例えばラネーニッケルなどの存在下での接触水素化
により還元することにより、簡単に製造できる。

式（XXXVIII）の中間生成物は式（XLI）のアミンか
ら、式（LXXIII）の試薬と反応させそして任意にこのよ
うにして得られたチオ尿素をC_1-6アルキルハライドを用
いてＳ−アルキル化することにより、製造できる。

本発明における式（Ｉ）の化合物およびある種の中間
生成物はそれらの製造中に非対称性炭素原子を有する。
このキラール中心はＲ−およびＳ−配置で存在でき、こ
のＲ−およびＳ−記号はピュア・アプライド・ケミスト
リイ（Pure Appl.Chem.）、1976、45、11−30中に記さ
れている規則に対応している。本発明の純粋な立体化学
的異性体形は当技術で公知の工程の応用により得られ
る。ジアステレオ異性体は物理的な分離方法、例えば選
択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流
分配、により分離でき、そしてエナンチオマーは光学的
に活性な酸を用いるそれらのジアステレオマー塩の選択
的な結晶化により互いに分離することができる。反応が
立体特異的に起きるなら、純粋な立体異性体形は適当な
出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形から誘導
することもできる。

本発明の化合物、それらの薬学的に許容可能な酸付加
塩およびそれらの可能な立体化学的異性体形は有用な薬
学的性質を有する。例えば、それらはレチノイド類（re
tinoids）、例えば全トランス−レチノン酸、13−シス
レチノン酸およびそれらの誘導体の血漿除去を抑制す
る。後者はレチノン酸のより持続した／より高い組織濃
度並びに種々の細胞型の分化および成長の改良された抑
制を生じる。さらに、ある種の化合物は黄体ホルモンか
らのアンドロゲンの生成を抑制し、および／または哺乳
動物の男性ホルモンステロイドからの発情物質の生成に
触媒作用を与える酵素複合アロマターゼの活性を抑制す
る。化合物の番号はトロンボキサンA₂の生合成に体する
抑制活性も示している。

レチノン酸の代謝を遅延させる本発明の化合物の性質
は種々の生体内実験で容易に証明できる。特定の試験工
程は以下では「内因的または外因的に投与される全トラ
ンス−レチノン酸の代謝」として記されており、そして
それは内因的または外因的に投与され投与される全トラ
ンス−レチノン酸の血漿除去の抑制を示している。その
ままで、レチノイドにより影響を受けることが知られて
いる種々の細胞型の成長および分化速度を調節するため
に式（Ｉ）の化合物を使用できる。レチノイド類、例え
ば13−シス−レチノン酸、全トランス−レチノン酸およ
びそれらの誘導体が上皮源または間葉源であろうと数種
の細胞型の中で分化および増殖を調節する能力はたくさ
ん研究されておりそしてザ・ジャーナル・オブ・クリニ
カル・ケミストリイ・アンド・クリニカル・バイオケミ
ストリイ（J.Clin.Chem.Clin,biochem.）、26、479−48
8（1983）；ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmac
ological Reviews）、36、935−1005、（1984）、アル
キブ・デルマトロジイ（Arch.Dermatol.）、117、160−
180、（1981）およびジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリイ（Journalu of Medicinal Chemistr
y）、25、1269−1277、（1982）中に記されている。

レチノン酸の代謝を遅延させるためのそれらの能力に
関して言えば、従って上皮細胞の増殖増加および／また
は異常な分化により特徴づけられている疾病の治療にお
いて該化合物を使用できる。特に、本発明の化合物は本
質的には上皮組織中で生じる細胞分化の脱線である癌腫
の治療用に使用できる。別の用途には、癌の治療の他
に、種々の角化疾病、例えば瘡、幹癬、層板魚鱗癬、
足底いぼ、線維症、棘細胞症性ニグリカンス、リーヘン
・プラヌス（lichen planus）、軟属腫、黒皮症、角膜
上皮剥離、地図状舌、フォックス−フォルダイス症、皮
膚のメタスタテイツク黒腫およびケロイド、表皮腫症性
角化症、ダリエル症、毛孔性紅色粃糖疹、先天性魚鱗形
紅皮症、手掌足底角質増多症、および同様の疾病、の治
療が包含される。

抗−腫瘍活性は数種のレチノン酸−感受性および非感
受性細胞線並びに固体腫瘍中で、例えば雌のハツカネズ
ミ中でのTa3−Ha誘発性乳房腫瘍中で、示すことができ
る。

アンドロゲンおよび／または発情物質の生成の抑制
は、本発明の化合物を人間の胎盤顆粒の存在下での黄体
ホルモンからアンドロゲンへの転化に対する影響を分析
することにより示すことができる。アンドロゲンまたは
発情物質の生成の試験管内抑制は、例えば犬、鼠または
ハツカネズミにおける血漿テストステロンまたは発情物
質濃度の抑制を測定することにより、示すことができ
る。多数の関連試験がヨーロッパ特許出願260,744およ
びヨーロッパ特許出願293,978中に記されており、これ
らの両者はここでは参照として記しておく。発情物質お
よび／またはアンドロゲンの生合成を抑制するそれらの
能力に関して言えば、該化合物を発情物質またはアンド
ロゲン依存性疾病、例えば肺癌、子宮内膜症、支給内膜
癌、多房性卵巣症、良性の肺疾病、前立腺癌および粗毛
症の治療において使用できる。

特に前立腺癌の治療における、これらの疾病でのアン
ドロゲン抑制剤の有利な効果は例えばジャーナル・オブ
・ウロロジイ（Journal of Urology）、132、61−63（1
984）中に記されている。特に肺癌の治療における、こ
れらの疾病でのアロマターゼの有利な効果は例えばキャ
ンサー・リサーチ（Cancer Research）、42、補8:3261s
（1982）中に記されている。

当該化合物の有用性に関して言えば、本発明は上皮ま
たは間葉性であっても、外皮、内皮または中胚葉源であ
っても、或いは発情物質依存性、アンドロゲン依存性ま
たは非発情物質依存性であってもよい正常な、前癌状態
のまたは新生物細胞の増殖増加および／または異常な分
化により特徴づけられている疾病に罹っている哺乳動物
の治療方法を提供する。該方法は後者に該疾病を治療す
るのに有効な量の式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に
許容可能な酸−付加塩、または可能な立体化学的異性体
形を全身的にまたは局所的に投与することからなってい
る。特に、本発明は該正常な、前癌状態のおよび新生物
細胞の成長および分化がレチノイドの作用に感受性があ
るような方法を提供する。

組織の過度の増殖および／または異常な分化により特
徴づけられている疾病の治療の専門家は以下に示されて
いる試験結果から有効量を決めることができるであろ
う。一般的には、有効量は0.001mg/kg〜50mg/kgの体
重、そしてより好適には0.01mg/kg〜10mg/kgの体重、で
あることがもくろまれている。

当該化合物は投与目的用の種々の薬学的形態に調合で
きる。適当な組成物としては、全身的または局所的投与
薬品用に一般的に使用されている全ての組成物が挙げら
れる。本発明の薬学的組成物を製造するためには、活性
化合物としての任意に酸−付加塩計であってもよい有効
量の特定化合物を薬学的に許容可能な担体と良く混合し
て一緒にし、該担体は投与用に望まれる製造形に依存し
て多種の形をとることができる。これらの薬学的組成物
は、特に経口的、直腸内、皮下、または非経口的注射に
よる投与用に適している単位投与形であることが望まし
い。例えば、経口的投与形の組成物を製造する際には、
例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液の如き
経口的調合物の場合には例えば水、グリコール類、油
類、アルコール類など、または粉剤、丸薬、カプセルお
よび錠剤の場合には例えば澱粉、砂糖、カオリン、潤滑
剤、結合剤、崩壊剤などの如き固体担体のいずれの一般
的な薬学的媒体も使用できる。投与の容易さのため、錠
剤およびカプセルが最も有利な経口的投与単位形であ
り、この場合にはもちろん固体の薬学的担体が使用され
る。非経口的組成物用には、担体は一般的には少なくと
も大部分の殺菌水からなっているが、例えば溶解を助け
るための他の成分類を含むこともできる。例えば担体が
食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコ
ース溶液の混合物である注射溶液を調合できる。注射懸
濁液も調合でき、この場合には適当な液体担体、懸濁剤
などを使用できる。使用の直前に液体形の調合物に転化
させるための固体形の調合物も包含される。皮下投与用
に適している組成物中では、担体は任意に浸透促進剤お
よび／または適当な湿潤剤を含んでいてもよく、それは
任意に少量の皮膚に対して認められる変性効果を与えな
いいずれの性質の適当な添加物と一緒にされていてもよ
い。局所的用途の適当な組成物としては、局所的投与薬
品用に一般的に使用されている全ての組成物、例えばク
リーム、ゼリー、塗布剤、シャンプー、チンキ剤、ペー
スト、軟膏、粉剤などが挙げられる。該組成物の摘要は
例えば窒素、二酸化炭素、フレオンの如き抛射薬を用い
てまたは抛射薬を用いないエーロゾル、例えばポンプス
プレー、ドロップ、ローション、或いはスワブにより適
用できる濃厚組成物の如き半固体によることもできる。
特別な組成物中では、半固体組成物、例えば軟膏、クリ
ーム、ゼリー、軟膏などが簡便に使用されるであろう。

投与の容易さおよび投与形の均一性のために上記の薬
学的組成物を投与単位形に調合することが特に有利であ
る。明細書および特許請求の範囲中で使用されている投
与単位形とはここでは単位投与量として適している物理
的に分離した単位を指しており、各単位は必要な薬学的
な担体と組み合わされて希望する治療効果を生じると計
算されたあらかじめ決められた量の活性成分を含有して
いる。そのような投与単位形の例は、錠剤（目盛り付き
もしくはコーテイングされた錠剤を含む）、カプセル、
丸薬、粉剤小包、ウエファー、注射溶液もしくは懸濁
液、小匙分、大匙分、など、およびそれらの分割されて
いる複数分である。

他のそのような組成物は、化粧品型の調合物、例えば
化粧水、パック、ローション、スキンミルクまたは乳
液、である。該調合物は活性成分の他に該調合物で一般
的に使用されている成分類を含有している。そのような
成分類の例は、油、脂肪、ワックス、表面活性剤、軟釈
剤、濃化剤、酸化防止剤、粘度安定剤、キレート化剤、
緩衝剤、防腐剤、香料、染料、低級アルカノールなどで
ある。希望により、別の成分類、例えば抗炎剤、抗バク
テリア剤、抗真菌剤、消毒剤、ビタミン、日焼け止め、
抗生物質または他の抗瘡剤である。

油の例は、脂肪および油、例えばオリーブ油および水
素化された油；ワックス、例えばビーズワックスおよび
ラノリン；炭化水素、例えば液体パラフィン、セレシン
およびスクアラン；脂肪酸、例えばステアリン酸および
オレイン酸；アルコール、例えばセチルアルコール、ス
テアリルアルコール、ラノリンアルコール、およびヘキ
サンデカノール；並びにエステル、例えばミリスチン酸
イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよびステア
リン酸ブチルである。表面活性剤の例としては、アニオ
ン系表面活性剤、例えばステアリン酸ナトリウム、セチ
ル硫酸ナトリウム、硫酸ポリオキシエチレンラウリル−
エーテル、Ｎ−アシルグルタミン酸ナトリウム；カチオ
ン系表面活性剤、例えば塩化ステアリル−ジメチル−ベ
ンジルアンモニウムおよび塩化ステアリルトリメチルア
ンモニウム；両性表面活性剤、例えばアルキルアミノエ
チルグリシン塩酸溶液およびレシチン；並びに非イオン
系表面活性剤、例えばモノステアリン酸グリセリン、モ
ノステアリン酸ソルビタン、スクロース脂肪酸エステ
ル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノパル
ミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエ
チレンやし脂肪酸モノエタノールアミド、ポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレングリコール（例えば「プル
ロニック」の商標で販売されている物質）、ポリオキシ
エチレンひまし油、およびポリオキシエチレンラノリン
である。軟釈剤の例には、グリセリン、1,3−ブチレン
グリコール、およびプロピレングリコールが包含され、
低級アルコール類の例にはエタノールおよびイソプロパ
ノールが包含され、濃化剤の例にはキサンタンゴム、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコールおよびナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースが包含され、酸化防止剤
の例にはブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化
されたヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエ
ン酸およびエトキシキンが包含され、キレート化剤の例
にはジナトリウムエデテートおよび二燐酸エタンヒドロ
キシが包含され、緩衝剤の例はクエン酸、クエン酸ナト
リウム、ホウ酸、ホウ砂、および燐酸水素ナトリウムを
含み、そして防腐剤の例はパラヒドロキシ安息香酸メチ
ル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、デヒドロ酢酸、サ
リチル酸および安息香酸である。軟膏、クリーム、化粧
水、スキンミルクなどの調合用には、典型的には0.01〜
10％、特に0.1〜５％、そしてより特に0.2〜2.5％の活
性成分を該組成物中に加える。軟膏またはクリーム中で
は、担体は例えば１〜20％の、特に５〜15％の軟釈剤、
0.1〜10％の、特に0.5〜５％の、濃化剤および水からな
っており、或は固体の担体は70〜99％の、特に20〜95％
の表面活性剤、および０〜20％の、特に2.5〜15％の脂
肪；または80〜99.9％の、特に90〜99％の濃化剤；また
は５〜15％の表面活性剤、２−15％の軟釈剤、０〜80％
の油、非常に少量の（＜２％の）防腐剤、着色剤および
／または香料、並びに水からなっていてもよい。化粧水
中では、担体は例えば２〜10％の低級アルコール、0.1
〜10％の、または特に0.5〜１％の表面活性剤、１〜20
％の、特に３〜７％の軟釈剤、０〜５％の緩衝剤、水、
少量の（＜２％の）防腐剤、着色剤および／または香料
からなっている。上記の調合物中では、全ての％記号は
重量対重量百分率を指している。該調合物中に関する軟
釈剤、表面活性剤、油などは化粧技術で使用されている
成分であるが、好適には１種以上の上記の成分である。
さらに、上記の組成物中で１種以上成分が組成物の主要
部分を形成している時には、他の成分類はもちろんそれ
らの指定されている最高濃度では存在できず、従って組
成物の残り形成している。

本発明の方法で使用するための特別な組成物は、活性
成分が細胞内脂肪粒子−含有組成物中で調合されている
ものである。細胞内脂肪粒子は、例えば有極性脂質、例
えばフォスファチジルコリン、エタノールアミンおよび
血清、スフィンゴミエリン、カルジオリピン、プラスマ
ロゲン、フォスファチジン酸およびセレブロシドの如き
両親媒性分子により製造される人口的小胞である。細胞
内脂肪粒子は適当な両親媒性分子が水または水溶液中で
膨潤可能である時に製造されて、一般的には水性物質に
より互いに分離されている多くの二層からなる多層構造
である液体結晶を形成している。水性物質をカプセル化
している１個の二層からなっていることが知られている
他の細胞内脂肪粒子は単層の小胞と称されている。水溶
性物質が脂質の膨潤中には水相中に含まれているなら、
それらは脂質の二層の間の水層中に滞留し始める。

本発明の他の面では、不活性担体、有効量の式（Ｉ）
の化合物、それの酸付加塩または立体化学的異性体形、
および有効量のレチノン酸、それの誘導体またはそれの
立体化学的異性体形からなる特定の薬学的または化粧品
組成物が提供される。該レチノン酸含有組成物は、瘡
の治療用または皮膚の老化影響の遅延用に特に有用であ
り、そして一般的に皮膚、特に人間の顔の皮膚の性質を
改良する。皮膚学的に許容可能な担体と良く混合されて
いる活性としてのレチノン酸またはそれの誘導体を含有
している薬学的または化粧品組成物は、従来の混和技
術、例えばレチノン酸およびそれの誘導体の局所的用途
用に公知のもの、に従い調合できる。レチノン酸の局所
的用途用の従来の薬学的混和技術は例えば米国特許番号
3,906,108および4,247,547中に記されており、それらは
ここでは参照として記す。好適な局所的用途用の組成物
は、半固体もしくは液体の希釈剤または担体中の0.005
〜0.5％（特に0.01〜0.1％）の全トランス−レチノン
酸、13−シス−レチノン酸またはそれの誘導体および0.
1〜５％の式（Ｉ）の化合物および皮膚学的に許容可能
なそれの酸付加塩またはそれの立体化学的異性体形から
なっているクリーム、軟膏またはローションである。こ
れらの好適な組成物は好適には非刺激性でありそしてで
きるだけ無臭および非毒性でなければならない。皮膚へ
の適用の簡便さのために、組成物は水または有機溶媒の
他に一般的に数種のある種の有機皮膚軟化剤、組成物の
水相および／または非水相用の乳化剤、湿潤剤、防腐
剤、並びに皮膚中の活性剤の浸透および保持を促進させ
る試薬を含有している。

下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、
そして本発明の範囲を限定するためのものではない。断
らない限り、全ての部数は重量による。

実験部分 Ａ−ａ）式（Ｉ−ａ）のキノリン誘導体の合成における
中間生成物の製造 実施例１−ａ α）8.6部の７−キノリンメタノール、20部の酸化マン
ガン（IV）および130部のジクロロメタンの混合物を室
温で24時間撹拌した。反応混合物を珪藻土上で濾過し、
そして濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 98:2）により精製し
た。希望する留分の溶離剤を蒸発させて、８部（94.2
％）の７−キノリンカルボキシアルデヒドを生成した。
融点56℃（中間生成物１−ａ）。

β）温度を０℃〜５℃の間に保ちながら、1.25部のマグ
ネシウム、14部の1,1′−オキシビスエタンおよび８部
のブロモベンゼンの撹拌されている混合物に８部の中間
生成物１−ａすなわち７−キノリンカルボキシアルデヒ
ドの72部のテトラヒドロフラン中溶液を加えた。室温で
12時間撹拌した後に、反応混合物を300部の氷水中に注
いだ。生成物を1,1′−オキシビスエタン（３×70部）
で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 98:2）により精製した。希望する
留分の溶離剤を蒸発させて、3.2部（26.6％）のα−フ
ェニル−７−キノリンメタノールを生成した。融点118
℃（中間生成物２−ａ）。

同様な方法で表１−ａに挙げられている中間生成物も
製造された。

実施例２−ａ α）34部の６−キノリンメタノール、70部の酸化マンガ
ン（IV）および300部のトリクロロメタンの混合物を室
温で24時間撹拌した。反応混合物を珪藻土上で濾過し、
そして濾液を蒸発させて、27.7部（82.7％）の６−キノ
リンカルボキシアルデヒドを生成した。融点72℃（中間
生成物16−ａ）。

β）撹拌されそして冷却されている（−5/0℃）5.4部の
チオフェンの21.3部の1,1′−オキシビスエタン中溶液
に43.5部のn.ブチルリチウムのヘキサン中1.6M溶液を一
部分ずつ添加した。０℃において20分間撹拌した後に、
５部の中間生成物16−ａすなわち６−キノリンカルボキ
シアルデヒドの71.2部のテトラヒドロフラン中溶液を加
えた。０℃における撹拌を１時間続け、そして次に反応
混合物を200部の氷水中に注いだ。生成物を1,1′−オキ
シビスエタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5）により精製した。希望する
留分の溶離剤を蒸発させて、2.4部（31.1％）のα−
（２−チエニル）−６−キノリンメタノール（中間生成
物17−ａ）を生成した。

実施例３−ａ α）45.3部の三塩化アルミニウムを6.9部のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドに滴々添加した。70℃で５分間撹拌
した後に、５部の3,4−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）
−オンを加え、そしてさらに５分後に4.7部の塩化ベン
ゾイルを加えた。70℃における撹拌を２時間続け、そし
て次に反応混合物を注意深く氷水中に注いだ。50mlの12
N HClを加え、そして全体を15分間撹拌した。沈殿を濾
別し、そして２−プロパノール中で沸騰させた。生成物
を濾別し、２−プロパノールおよび2,2′−オキシビス
プロパンで洗浄し、そして真空中で60℃で乾燥して、6.
3部（73.8％）の６−ベンゾイル−3,4−ジヒドロ−２
（１1H）−キノリンを生成した。融点211.0℃（中間生
成物18−ａ）。

β）27.3部の中間生成物18−ａすなわち６−ベンゾイル
−3,4−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの790部のメ
タノール中懸濁液に115部の水酸化ナトリウム1N水溶液
を加えた。10分間撹拌した後に、4.54部のテトラヒドロ
ホウ酸ナトリウムを一度に加えた。撹拌を室温で週末ま
で続けた。110mlの1N HClおよび1000部の水を加えた。
沈澱を濾別し、水中で15分間撹拌し、そして次にメタノ
ールおよびメチルベンゼンの混合物中に加えた。この溶
液を蒸発させ、そして残渣をメチルベンゼンと共に蒸発
させた。生成物を濾別してそして70℃において乾燥させ
て、21.9部（78.6％）の3,4−ジヒドロ−６−（ヒドロ
キシフェニルメチル）−２（１Ｈ）−キノリノンを生成
した。融点175.0℃（中間生成物19−ａ）。

同様な方法で下記のものも製造された： ６−［（３−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−3,
4−ジヒドロ−６−（ヒドロキシフェニルメチル）−２
（１Ｈ）−キノリノン、融点181.1℃（中間生成物20−
ａ）、 3,4−ジヒドロ−６−（ヒドロキシエチル）−２（１
Ｈ）−キノリノン、融点174.5℃（中間生成物21−
ａ）、および 3,4−ジヒドロ−６−［ヒドロキシ（イソプロピル）メ
チル］−２（１Ｈ）−キノリノン、融点194.4℃（中間
生成物22−ａ）。

実施例４−ａ 3.2部の中間生成分２すなわちα−フェニル−７−キ
ノリンメタノール、８部の塩化チオニルおよび65部のジ
クロロメタンの混合物を室温で４時間撹拌した。反応混
合物を蒸発させ、そして残渣を水中に注いだ。生成物を
ジクロロメタン（３×39部）で抽出し、一緒にした抽出
物を乾燥し、濾過しおよび蒸発させて、3.4部（98.5
％）の７−（クロロフェニルメチル）キノリン（中間生
成物23−ａ）を生成した。

同様な方法で表２−ａに挙げられている中間生成物も
製造された。

実施例５−ａ ２部の中間生成物21−ａすなわち3,4−ジヒドロ−６
−（ヒドロキシエチル）−２（１Ｈ）−キノリノンの8.
9部のテトラヒドロフラン中の撹拌されている混合物に
1.62部の塩化チオニルを加えた。室温での撹拌を一夜続
けた。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をメチルベン
ゼンと共に蒸発させて、2.3部（93.4％）の６−（１−
クロロエチル）−3,4−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリ
ノン塩酸塩（中間生成物36−ａ）を生成した。

実施例６−ａ ２部の中間生成物19−ａすなわち3,4−ジヒドロ−６
−（ヒドロキシフェニルメチル）−２（１Ｈ）−キノリ
ノンおよび355部の臭化水素酸の酢酸中30％溶液の混合
物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そし
て残渣を酢酸エチル中で撹拌した。生成物を濾別し、酢
酸エチルおよび2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、
そして真空中で35℃で乾燥して、23部（67.2％）の６−
［ブロモフェニル］−3,4−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ノリノン臭化水素酸塩二水塩を生成した。融点119℃
（中間生成物37−ａ）。

同様な方法で下記のものも製造された： ６−［ブロモ（３−クロロフェニル）メチル］−3,4−
ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン臭化水素酸塩（中間
生成物38−ａ）、および ６−［ブロモシクロヘキシルメチル］キノリン（中間生
成物39−ａ）。

実施例７−ａ α）撹拌されそして冷却（０℃）されている55.2部の量
の硫酸に13部の１−（２−メチル−１−フェニルプロピ
ル）−（１Ｈ）−イミダゾール一硝酸塩を加えた。０℃
で1/2時間撹拌した後に、反応混合物を氷水中に注い
だ。全体をアンモニアで塩基性とし、そしてジクロロメ
タンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させて、12部（97.8％）の１−［２−メチル−１−（４
−ニトロフェニル）−プロピル］−（１Ｈ）−イミダゾ
ール（中間生成物40−ａ）を生成した。

β）12部の中間生成物40−ａすなわち１−［２−メチル
−１−（４−ニトロフェニル）−プロピル］−（１Ｈ）
−イミダゾールおよび79部のメタノールの混合物を室温
および2.10⁵Paにおいて３部のラネーニッケルを用いて
水素化した。触媒を濾別し、そして濾液を蒸発させて、
12部（100％）の４−［１−（１Ｈ）−イミダゾール−
１−イル）−２−メチルプロピル］ベンゼンアミン（中
間生成物41−ａ）を生成した。

実施例８−ａ α）撹拌されている88.7部の１−［クロロフェニルメチ
ル］−４−ニトロベンゼンの790部のアセトニトリル中
溶液に121.8部の１Ｈ−イミダゾールを加えた。還流温
度で24時間撹拌した後に、反応混合物を蒸発させた。残
渣をメチルベンゼン中に加えた。この溶液をK₂CO₃（水
性）で洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃O
H 98:25）により精製した。希望する留分の溶離剤を蒸
発させて、53部（53％）の１−［（４−ニトロフェニ
ル）フェニルメチル］−１Ｈ−イミダゾール（中間生成
物42−ａ）を生成した。

β）30部の中間生成物42−ａすなわち１−［（４−ニト
ロフェニル）フェニルメチル］−１Ｈ−イミダゾールの
240部のエタノール中溶液を3.10⁵Paにおいて20部のラネ
ーニッケルを用いて水素化した。計算された量の水素が
吸収された後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させ
て、34.6部（99.1％）の４−［（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニルメチル］−ベンゼンアミン（中間生
成物43−ａ）を生成した。

同様な方法で下記のものも製造された： ４−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル］−ベンゼンアミン（中間生成物44
−ａ）、および ４−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチル］−ベンゼンアミン（中間生成物45−
ａ）。

実施例９−ａ α）撹拌されそして冷却（０℃）されている５部の量の
Ｎ−［４−［（３−クロロフェニル）ヒドロキシメチ
ル］フェニル］アセトアミド、66.5部のジクロロメタン
および5.5部のＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンの混合
物に3.1部の塩化メタンスルホニルの13.3部のジクロロ
メタン中溶液を窒素雰囲気下で加えた。１時間撹拌した
後に、反応混合物を蒸発させて、８部（100％）の４−
（アセチルアミノ）−α−（３−クロロフェニル）ベン
ゼンメタノールメタンスルホネート（エステル）（中間
生成物46−ａ）を生成した。

β）８部の中間生成物46−ａすなわち４−（アセチルア
ミノ）−α−（３−クロロフェニル）ベンゼンメタノー
ルメタンスルホネート（エステル）、10部の１Ｈ−イミ
ダゾールおよび39.5部のアセトニトリルの混合物を還流
温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させそして残
渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物をNaHCO₃（水性）で
洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、18部（10
0％）のＮ−［４−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］フェニル
アセトアミド（中間生成物47−ａ）を生成した。

γ）80部の中間生成物47−ａすなわちＮ−［４−［（３
−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル］フェニル］フェニルアセトアミド、150mlの塩
酸2N水溶液および15.8部のメタノールの混合物を還流温
度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残
渣を塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、
抽出物を洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/
CH₃OH 98:25）により精製した。希望する留分の溶離剤
を蒸発させて、14.1部（20.2％）の４−［（３−クロロ
フェニル）（１Ｈ−イミダゾール）メチル］ベンゼンア
ミン（中間生成物48−ａ）を生成した。

同様な方法で、４−［（３−フルオロフェニル）（１
Ｈ−イミダゾール）メチル］ベンゼンアミン（中間生成
物49−ａ）も製造された。

実施例10−ａ 撹拌されそして冷却（０℃）されている14.6部の量の
４−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール）
メチル］ベンゼンアミン、60.9部のベンゼンおよび6.86
部のピリミジンの混合物に10.6部の３−フェニル２−プ
ロペノイルクロライドの17.4部のベンゼン中溶液を窒素
雰囲気下で加えた。室温で一夜撹拌した後に、反応混合
物を塩基性とし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物
を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣をジクロロメタンから結晶化させた。生成物を濾別し
そして乾燥して、17.7部（83.8％）のＮ−［４−［（４
−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール）メチル］フ
ェニル］−３−フェニル−２−プロペンアミドを生成し
た。融点244℃（中間生成物50−ａ）。

同様な方法で表３−ａに挙げられている中間生成物も
製造された。

実施例11−ａ 撹拌されている10部の量の４−［（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）メチル］ベンゼンアミンの180部の1,2−
ジクロロエタン中溶液に3.9部の４−メチレン−２−オ
キセタノンを滴々添加した。室温で1/2時間撹拌した後
に、沈澱を濾別し、1,2−ジクロロエタンで洗浄し、そ
して乾燥して、9.8部（74.8％）のＮ−［４−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−３−オキ
ソブタンアミドを生成した。融点175℃（中間生成物57
−ａ）。

同様な方法で表４−ａに挙げられている中間生成物も
製造された。

Ｂ−ａ）式（Ｉ−ａ）の最終的なキノリンおよびキノリ
ノン化合物の製造 実施例12−ａ 3.4部の７−［クロロフェニルメチル］キノリン、4.5
部の１Ｈ−イミダゾールおよび72部のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドの混合物を80℃で６時間撹拌した。反応混
合物を蒸発乾固し、そして残渣を水中に加えた。生成物
を65部のジクロロメタンで３回抽出した。一緒にした抽
出物を乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣をカラム
クロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタ
ンおよびメタノールの（95:5容量）混合物を溶離剤とし
て使用して精製した。生成物を濾別しそして乾燥して、
1.27部（33.2％）の７−［（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）フェニルメチル］キノリンを生成した。融点110.
7℃（化合物26−ａ）。

実施例13−ａ 12.3部の６−（クロロメチル）キノリン、9.5部の１
Ｈ−イミダゾール、19.2部の炭酸カリウムおよび135部
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を80℃で３時
間撹拌した。蒸発乾固した後に、残渣を水中に加えそし
てさらに実施例12−ａに記されているのと同様な工程に
従い精製して、10部（48％）の６−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イルメチル）キノリン塩酸塩を生成した。融点
254.6℃（化合物19−ａ）。

実施例14−ａ 5.34部の６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチ
ル］キノリン、6.4部の１Ｈ−1,2,4−トリアゾール、1.
26部の炭酸カリウムおよび79部のアセトニトリルの混合
物を還流温度で８時間撹拌した。蒸発乾固した後に、残
渣を水中に加えそしてさらに実施例12−ａに記されてい
るのと同様な工程に従い精製して、３部（49.2％）の６
−［（４−クロロフェニル）（４Ｈ−1,2,4−トリアゾ
ール−４−イル）メチル］キノリン半水塩を精製した。
融点87.8℃（化合物35−ａ）。

実施例15−ａ 2.3部の６−（１−クロロエチル）−3,4−ジヒドロ−
２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩、24部のアセトニトリ
ル、7.7部のジメチルスルホキシドおよび3.8部の１Ｈ−
イミダゾールの混合物を60−70℃で一夜撹拌した。蒸発
乾固した後に、残渣を水中に加えそしてさらに実施例12
−ａに記されているのと同様な工程に従い精製して、1.
2部（53.5％）の3,4−ジヒドロ−６−［１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）エチル］−２（１Ｈ−キノリン
を生成した。融点184.8℃（化合物12−ａ）。

実施例16−ａ 15部のα−フェニル−６−キノリンメタノール、21部
の1,1′−カルボニル−ビス［１Ｈ−イミダゾール］お
よび135部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を
室温で12時間撹拌した。蒸発乾固した後に、残渣を室温
で140部の1,1′−オキシビスエタンおよび200部の水の
混合物中で20分間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾
液をトリクロロメタンおよび水で抽出した。分離した有
機相を乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣をカラム
クロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチルお
よびシクロヘキサンの（70:30容量）混合物を溶離剤と
して使用して精製した。純粋な留分を集め、そして溶離
剤を蒸発させた。残渣を８部の２−プロパノンおよびエ
タノール中で０℃で硫酸塩に添加させた。塩を濾別し、
そして２−プロパノールおよびメタノールの混合物から
結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥して、1.33部
（5.1％）の６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
フェニルメチル］キノリン硫酸塩（1:1）一水塩を生成
した。融点135℃（化合物23−ａ）。

実施例17−ａ ７部のＮ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメ
チル）フェニル］−３−オキソブタンアミドを73.6部の
濃硫酸に滴々添加した（発熱反応、温度は90℃に上昇し
た。添加の完了後に、混合物を70℃で１時間撹拌した。
反応混合物を砕氷中に注ぎ、そして全体を水酸化アンモ
ニウム溶液でpH9に中和した。沈澱した生成物を濾別
し、そして水中に加えた。全体をジクロロメタンで抽出
した。水層を濃縮した。結晶化した生成物を濾別し、２
−プロパノンで洗浄し、そして真空中で100℃において
乾燥して、2.25部（34.8％）の６−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イルメチル）−４−メチル−２（１Ｈ）−キノ
リンを生成した。融点266.0℃（化合物１−ａ）。

実施例18−ａ 撹拌されそして加熱（100℃）されている10部の４−
（１Ｈ−イミダゾール−イルメチル）ベンゼンアミンの
50部のポリ燐酸中溶液に15部のエチル３−オキソブタノ
エートを加えた。全体を140℃で４時間撹拌した。100部
の水を混合物に加えそして全体を炭酸ナトリウムで中和
した。生成物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で
抽出した。抽出物を乾燥し、濾過しそして蒸発させた。
濃縮物を２−プロパノンおよびメタノールの混合物から
結晶化させた。生成物を濾別しそしして乾燥して、２部
（14.4％）の６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチ
ル）−２−メチル−４（１Ｈ）キノリノンを生成した。
融点245.5℃（分解）（化合物51−ａ）。

実施例19−ａ 撹拌されている10.5部のＮ−［４−［（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニルメチル］フェニル］−３−
フェニル−２−プロペンアミドの110部のクロロベンゼ
ン中溶液に18.5部の塩化アルミニウムを加えた。反応混
合物を120℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後に、
生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過
しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー
によりシリカゲル上でジクロロメタンおよびメタノール
の（90:10容量）混合物を溶離剤として使用して精製し
た。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。生
成物を濾過しそして乾燥して、1.3部（15.4％）の６−
［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル］
−２（１Ｈ）キノリンを生成した。融点226.9℃（化合
物２−ａ）。

実施例20−ａ 撹拌されている２部のナトリウムの24部の１−プロパ
ノール中溶液に5.2部の２−クロロ−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イルメチル）−４−メチルキノリンの16部の
１−プロパノール中溶液を室温で窒素雰囲気下で加え
た。還流温度で２時間撹拌した後に、混合物を蒸発させ
た。残渣を炭酸カリウム溶液中に加え、そして生成物を
酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過しそして
蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシ
リカゲル上でジクロロメタンおよびメタノールの（98:2
容量）混合物を溶離剤として使用して精製した。純粋な
留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プ
ロパノンから結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥
して、1.8部（31.9％）の６−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニルメチル４−メチル−プロポキシキノ
リンを生成した。融点137.9℃（化合物25−ａ）。

実施例21−ａ 13部の６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）
−４−メチル−２（１Ｈ）−キノリンの55部の塩化ホス
ホリル中溶液を室温で１時間撹拌した。蒸発後に、残渣
をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でトリ
クロロメタンおよびメタノールの（95:5容量）混合物を
溶離剤として使用して精製した。純粋な留分を集め、そ
して溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルおよび
2,2′−オキシビスプロパンの混合物から結晶化させ
た。生成物を濾別しそして乾燥して、1.75部（12.5％）
の２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメ
チル）４−メチルキノリンを生成した。融点120.6℃
（化合物24−ａ）。

実施例12−ａ〜21−ａ中に記されているのと同様な製
造方法により表５−ａ〜８−ａに挙げられている全ての
他の化合物が得られ、ここで実際の製造方法は２項（実
施例番号）中に示されている。

前記および下記の表において、ｐはキノリン環上の１
Ｈ−アゾール−１−イルメチル部分の位置を示してい
る。

Ｃ−ａ）薬学的実施例 本発明の化合物の有用な薬学的性質を例えば下記の実
験により示すことができる。

実施例22−ａ 外因性の全トランス−レチノン酸の代謝 体重が200−210gの雄のウィスターを賦形薬（PEG20
0）または40mg/kgの式（Ｉ−ａ）の化合物で経口的に処
置した。１時間後に、動物にエーテル麻酔をかけそして
20μｇの全トランス−スチレン酸を含有している0.50ml
の食塩水溶液を頚静脈孔内に注射した。この注射から２
時間後に、鼠を断頭により殺し、そして血液をヘパリン
上で集めた。血液試料を遠心し（1000g、15分）、そし
て血漿を回収して血漿性の全トランス−レチノン酸の量
を測定した。試料をHPLCにより紫外線検出器で350nmに
おいて分析した。定量はピーク面積積分および外部標定
によりなされた。使用した条件下では、賦形薬で予備処
置された動物におけるレチノン酸の血漿濃度は検出不能
（＜0.5ng/ml）であったが、化合物番号２−ａ、３−
ａ、４−ａ、５−ａ、６−ａ、８−ａ、９−ａ、10−
ａ、11−ａ、12−ａ、15−ａ、16−ａ、20−ａ、21−
ａ、24−ａ、33−ａ、41−ａ、42−ａ、55−ａおよび67
−ａは血漿からの全トランス−レチノン酸の回収を40mg
/kgの投与後に少なくとも10ng/mlに高めた。

実施例23−ａ 内因性の全トランス−レチノン酸の代謝 体重が200−210gの雄のウィスターを賦形薬（PEG20
0）または40mg/kgの式（Ｉ−ａ）の化合物で経口的に処
置した。式（Ｉ−ａ）の化合物を与えてから２時間後
に、鼠を断頭により殺し、そして血液をヘパリン上で集
めた。血液試料を遠心し（1000g、15分）、そして血漿
を回収して血漿性の全トランス−レチノン酸の量を測定
した。試料をHPLCにより紫外線検出器で350nmにおいて
分析した。定量はピーク面積積分および外部標定により
なされた。使用した条件下では、賦形薬で予備処理され
た動物におけるレチノン酸の血漿濃度は検出不能（＜0.
5ng/ml）であったが、化合物番号２−ａ、３−ａ、４−
ａ、７−ａ、８−ａ、11−ａ、12−ａ、16−ａ、19−
ａ、20−ａ、24−ａ、33−ａ、41−ａ、42−ａ、46−
ａ、48−ａ、49−ａ、51−ａ、55−ａ、56−ａ、59−
ａ、60−ａ、66−ａ、67−ａ、68−ａ、69−ａおよび70
−ａは血漿からの全トランス−レチノン酸の回収を少な
くとも1ng/mlに高めた。

Ａ−ｂ）式（Ｉ−ｂ）のキナゾリン誘導体の合成におけ
る中間生成物の製造 実施例１−ｂ 激しく撹拌されている45部の量の三塩化アルミニウム
に7.05部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴々添加し
た。70℃で５分間撹拌した後に、５部の塩化ベンゾイル
を加え、そして4.7部の3,4−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ナゾリンを滴々添加した。撹拌を70℃で２時間続けた。
反応混合物を氷水中に注ぎ、そして63.5部のHClを加え
た。沈澱を濾別しそして２−メトキシエタノールから再
結晶化させて、6.5部（76.4％）の６−ベンゾイル−3,4
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンを生成した。融点
264.8℃（中間生成物１−ｂ）。

同様な方法で表１−ｂに挙げられている中間生成物も
製造された。

実施例２−ｂ α）14.7部の５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒ
ド、13.3部のトリメトキシメタン、0.15部の４−メチル
ベンゼンスルホン酸および64部の２−プロパノールの混
合物を還流温度において反応が完了するまで撹拌した。
冷却後に、Na₂CO₃を加えそして撹拌を５分間続けた。反
応混合物を濾過しそして濾液を蒸発させて、18.3部（9
9.7％）の４−クロロ−２−（ジメトキシメチル）−１
−ニトロベンゼン（中間生成物８−ｂ）を生成した。

β）9.55部のベンゼンアセトニトリルの90部のＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド中溶液に7.6部の水素化ナトリウ
ムの鉱油中分散液（50％）を加えた。混合物をH₂−発生
が止むまで撹拌した。次に1.28部の２−（２−メトキシ
エトキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス［２−（２−メトキシエトキ
シ）エチル］−エタンアミン酸を加え、そして18.3部の
中間生成物８−ｂすなわち４−クロロ−２−（ジメトキ
シメチル）−１−ニトロベンゼンの27部のＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド中溶液を滴々添加した。全体を室温で
しばらく撹拌し、そして次に氷水中に注いだ。中和後
に、生成物のジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させて、28.1部（100％）の３
−（ジメトキシメチル）−４−ニトロ−α−フェニルベ
ンゼンアセトニトリル（中間生成物９−ｂ）を生成し
た。

γ）26.7部の中間生成物９−ｂすなわち３−（ジメトキ
シメチル）−４−ニトロ−α−フェニルベンゼンアセト
ニトリル、12.3部の炭酸カリウムおよび360部のＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドの混合物をその中に空気を泡立
たせながら室温で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、
そして全体をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥
し、濾過し、蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル;CHCl₃/ヘキサン 80:20）により
精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発させて、18.1部
（67.3％）の［３−（ジメトキシメチル）−４−ニトロ
フェニル］フェニルメタノン（中間生成物10−ｂ）を生
成した。

δ）19部の中間生成物10−ｂすなわち［３−（ジメトキ
シメチル）−４−ニトロフェニル］フェニルメタノン、
40部の塩酸5N水溶液および120部のトリクロロメタンの
混合物を室温で一夜そして還流温度で４時間撹拌した。
冷却後に、有機層を分離し、NH₄OH（水性）で塩基性と
し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣を2,2′−オキシビスプロパンおよび酢酸エチルの
混合物から結晶化させた。生成物を濾別し、2,2′−オ
キシビスプロパンと酢酸エチルの混合物および2,2′−
オキシビスプロパンで連続的に洗浄し、そして真空中で
50℃において乾燥して、7.61部（49.0％）の５−ベンゾ
イル−２−ニトロベンズアルデヒドを生成した。融点9
6.7℃（中間生成物11−ｂ）。

ε）19部の中間生成物11−ｂすなわち５−ベンゾイル−
２−ニトロベンズアルデヒド、6.18部のヒドロキシルア
ミン一塩酸塩、474部のエタノールおよび7.76部の炭酸
水素ナトリウムの混合物を14時間還流させた。反応混合
物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣油を水中で
撹拌した。固体を濾別し、そして酢酸エチルおよびヘキ
サンの混合物から再結晶させた。生成物を濾別し、2,
2′−オキシビスプロパンと酢酸エチルの混合物および
2,2′−オキシビスプロパンで連続的に洗浄し、そして
真空中で60℃において乾燥して、16.6部（82.4％）の
（Ｅ＋Ｚ）−５−ベンゾイル−２−ニトロベンズアルデ
ヒド，オキシムを生成した。融点135.0℃（中間生成物1
2−ｂ）。

ζ）17.5部の中間生成物12−ｂすなわち（Ｅ＋Ｚ）−５
−ベンゾイル−２−ニトロベンズアルデヒド，オキシム
および162部の無水酢酸の混合物を48時間還流させた。
反応混合物を蒸発させ、そして残渣を水中に加えた。Na
HCO₃で塩基性とした後に、生成物をジクロロメタンで抽
出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl₃/ヘ
キサン 80:20）により精製した。希望する留分の溶離
剤を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルと共に蒸発させ
た。生成物を酢酸エチルと2,2′−オキシビスプロパン
の混合物および酢酸エチルから連続的に結晶化させた。
生成物を濾別し、酢酸エチルと2,2′−オキシビスプロ
パの混合物で洗浄し、そして真空中で50℃において乾燥
して、5.30部（32.4％）の５−ベンゾイル−２−ニトロ
ベンゾニトリルを生成した。融点135.0℃（中間生成物1
3−ｂ）。

η）8.9部の中間生成物13−ｂすなわち５−ベンゾイル
−２−ニトロベンゾニトリル、166部の硫酸および10部
の水の溶液を13/4時間90℃に加熱した。反応混合物を氷
水中に注いだ。沈澱を濾別し、そしてメタノールから再
結晶化させた。生成物を濾別し、メタノールおよび2,
2′−オキシビスプロパンで洗浄し、そして真空中で60
−70℃において乾燥して、5.23部（54.8％）の５−ベン
ゾイル−２−ニトロベンズアミドを生成した。融点244.
3℃（中間生成物14−ｂ）。

θ）7.76部の中間生成物14−ｂすなわち５−ベンゾイル
−２−ニトロベンズアミド、２部のチオフェンのメタノ
ール中４％溶液および198部のメタノールの混合物を常
圧および50℃において２部の木炭上の10％パラジウム触
媒を用いて一夜水素化した。触媒を濾別し、そしてテト
ラヒドロフランで洗浄した。一緒にした濾液を蒸発さ
せ、そして残渣をメチルベンゼンと共に蒸発させた。残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl₃/CH₃
OH/CH₃OH（NH₃）90:5:5）により精製した。希望する留
分の溶離剤を蒸発させ、そして残渣をメタノール中に加
えた。この溶液を濃縮し、生成物を濾別し、メタノール
および2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、そして真
空中で60℃において乾燥して、2.84部（41.0％）の２−
アミノ−５−ベンゾイルベンズアミドを生成した。融点
225.2℃（中間生成物15−ｂ）。

ι）５部の中間生成物15−ｂすなわち２−アミノ−５−
ベンゾイルベンズアミド、5.53部のトリメトキシメタン
および61部の蟻酸の混合物を４−５時間還流させた。反
応混合物を蒸発させ、そして残渣を水中に加えた。NH₄O
H（水性）で塩基性とした後に、生成物をCHCl₃、CH₃OH
およびCH₃OH（NH₃）の（90:5:5）の混合物で抽出した。
抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして残渣をアセ
トニトリルから結晶化させた。固体を濾別し^＊、そして
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl₃/C
H₃OH 95:5）により精製した。希望する留分の溶離剤を
蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル中で撹拌した。生成
物を濾別し、酢酸エチルおよび2,2′−オキシビスプロ
パンで洗浄し、そして真空中で70℃において乾燥して、
0.53部（10.1％）の生成物を生成した。融点215.5℃、
^＊母液を蒸発させ、そして残渣を上記と同様に処理し
て、別量の0.69部（13.2％）の生成物を生成した。融点
214.3℃。全収量:1.22部（23.3％）の６−ベンゾイル−
４（3H）−キナゾリノン（中間生成物16−ｂ）。

実施例３−ｂ α）22.8部の水酸化カリウム、39.2部のピリジンおよび
89部のテトラヒドロフランの溶液に11.7部のベンゼンア
セトニトリルおよび16.7部の２−ニトロ安息香酸を加え
た。室温で２時間撹拌した後に、氷で冷却しながら反応
混合物を200部の水で希釈した。全体をHClで酸性とし、
そして次にテトラヒドロフラン層を分離した。183部の
2,2′−オキシビスプロパンを加え、そして混合物を一
夜撹拌した。沈澱を濾別しそして乾燥して、12.7部（4
7.7％）の生成物を生成した。全収量:29.7部（100％）
の３−シアノフェニルメチレン）−６−（ヒドロキシイ
ミノ）−1,4−シクロヘキサジエン−１−カルボン酸。
融点230.7℃（中間生成物17−ｂ）。

β）16.2部の水酸化カリウム、150部の水および5.72部
の中間生成物17−ｂすなわち３−シアノフェニルメチレ
ン）−６−（ヒドロキシイミノ）−1,4−シクロヘキサ
ジエン−１−カルボン酸の溶液に16.25部の過酸化水素
の16部の水中溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後
に、氷上で冷却しながら反応混合物をHClで酸性とし
た。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させて、3.7部（63.5％）の５
−ベンゾイル−２−ニトロ安息香酸を生成した。融点16
8.6℃（中間生成物18−ｂ）。

γ）8.5部の中間生成物18−ｂすなわち５−ベンゾイル
−２−ニトロ安息香酸の66.5部のジクロロメタン中溶液
に5.3部の1,1′−カルボニルビス−［１Ｈ−イミダゾー
ル］を加えた。室温で１時間撹拌した後に、9.8部のベ
ンゼンメタンアミンを加えた。室温における撹拌を８時
間続けた。反応混合物を100部の水で希釈し、そしてHCl
で酸性とした。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル;CHCl₃/CH₃OH 98:2;CH₃COOC₂H₅/C₆H₅CH₃10:90）
により２回精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発さ
せ、そして残渣をメチルベンゼンから結晶化させて、8.
1部（72.5％）の５−ベンゾイル−２−ニトロ−Ｎ−
（フェニルメチル）ベンズアミドを生成した。融点167.
4℃（中間生成物19−ｂ）。

δ）６部の中間生成物19−ｂすなわち５−ベンゾイル−
２−ニトロ−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド、5.
24部の塩化チオニルおよび89.4部のトリクロロメタンの
混合物を還流温度で１時間撹拌した。反応混合物をその
ままで次の合成用に使用した。収量:6.37部（100％）の
５−ベンゾイル−２−ニトロベンゾイルクロライド（中
間生成物20−ｂ）。

ε）23.17部の中間生成物20−ｂすなわち５−ベンゾイ
ル−２−ニトロベンゾイルクロライドの178部のテトラ
ヒドロフラン中溶液の中にメタンアミンを泡立たせた。
反応混合物を蒸発させ、そして残渣を1N HClと共に１時
間撹拌した。生成物をジクロロメタで抽出し、そして抽
出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl₃/CH₃OH 98:
2）により精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発さ
せ、そして残渣をメチルベンゼンから結晶化させて、７
部（30.8％）の５−ベンゾイル−Ｎ−メチル−２−ニト
ロベンズアミドを生成した。融点137.6℃（中間生成物2
1−ｂ）。

ζ）6.5部の中間生成物21−ｂすなわち５−ベンゾイル
−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド、２部のチオフ
ェンのメタノール中４％溶液および97部の２−メトキシ
エタノールの混合物を常圧および50℃において２部の木
炭上の10％パラジウム触媒を用いて一夜水素化した。計
算された量の水素が吸収された後に、触媒を濾別し、そ
して濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパノールから再
結晶化させて、4.64部（79.3％）の２−アミノ−５−ベ
ンゾイル−Ｎ−メチルベンズアミドを生成した。融点14
0.5℃（中間生成物22−ｂ）。

η）5.3部の中間生成物22−ｂすなわち２−アミノ−５
−ベンゾイル−Ｎ−メチルベンズアミド、４部の1,1′
−カルボニルビス［１Ｈ−イミダゾール］、107部のテ
トラヒドロフランの溶液および触媒量の水素化ナトリウ
ムの溶液を還流温度で17時間撹拌した。沈澱を濾別しそ
して真空中で乾燥して、3.5部（59.5％）の生成物を生
成した。融点215.5℃。濾液を蒸発させ、そして残渣を
水および酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥して、1.5部
（85.0％）の６−ベンゾイル−３−メチル−2,4−（１
Ｈ,3Ｈ）−キナゾリンジオン。融点250.6℃（中間生成
物23−ｂ）。

同様な方法で下記のものも製造された： ６−ベンゾイル−2,4−（１Ｈ,3Ｈ）−キナゾリンジオ
ン；融点＞300℃（中間生成物24−ｂ）、 ６−ベンゾイル−３−（フェニルメチル）−2,4−（１
Ｈ,3Ｈ）−キナゾリンジオン；融点237.9℃（中間生成
物25−ｂ）、および ６−ベンゾイル−2,3−ジヒドロ−３−（フェニルメチ
ル）−２−チオキソ−４（１Ｈ）−キナゾリン；融点25
5.1℃（中間生成物26−ｂ）。

実施例４−ｂ 4.35部の中間生成物２−ｂすなわち3,4−ジヒドロ−
６−（３−ピリジルカルボニル）−２−（１Ｈ）−キナ
ゾリノン一塩酸塩、63.2部のメタノール、1.2部の水酸
化ナトリウムおよび15部の水の混合物に0.6部のテトラ
ヒドロホウ酸ナトリウムを一部分ずつ加えた。室温で２
時間撹拌した後に、2.1部の酢酸の25部の水中混合物を
加えた。沈澱を濾別し、水、２−プロパノールおよび1,
1′−オキシビスエタンで洗浄し、そして乾燥して、3.7
部（96.6％）の3,4−ジヒドロ−６−［ヒドロキシ（３
−ピリジニル）メチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノンを
生成した。融点272.0℃（中間生成物27−ｂ）。

同様な方法で表２−ｂおよび３−ｂに挙げられている
中間生成物も製造された。

同様な方法で下記のものも製造された： ６−（ヒドロキシフェニルメチル）−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン；融点204.8℃（中間生成物38−ｂ）。

実施例５−ｂ ３部の中間生成物27−ｂすなわち3,4−ジヒドロ−６
−［ヒドロキシ（３−ピリジニル）メチル］−２（１
Ｈ）−キナゾリノンおよび40.5部の塩化チオニルの混合
物を室温で10分間そして還流温度で15分間撹拌した。反
応混合物を蒸発させ、そして残渣をメチルベンゼンと共
に蒸発させた。残渣を真空中で60℃において24時間乾燥
して、3.1部（99.9％）の６−［クロロ（３−ピリジニ
ル）メチル］−3,4−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリ
ノン一塩酸塩（中間生成物39−ｂ）を生成した。

同様な方法で表４−ｂおよび５−ｂに挙げられている
中間生成物も製造された。

実施例６−ｂ ４部の中間生成物38−ｂすなわち６−（ヒドロキシフ
ェニルメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンおよび67.7
部の臭化水素酸の酢酸中30％溶液の混合物を室温で24時
間撹拌し。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をメチル
ベンゼンと共に蒸発させて、65.5部（100％）の６−
（ブロモフェニルメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
一臭化水素酸塩（中間生成物48−ｂ）を生成した。

同様な方法で下記のものも製造された： ６−（ブロモフェニルメチル）−３−（フェニルメチ
ル）−2,4（１Ｈ,3Ｈ）−キナゾリンジオン（中間生成
物48−ｂ）、 ６−（ブロモフェニルメチル）−3,4−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キナゾリンチオン（中間生成物50−ｂ）。

実施例７−ｂ α）7.5部の４−アミノ−３−ニトロ−α−フェニルベ
ンゼンメタノール、0.1部の水素化ナトリウムの鉱油中
分散液（50％）および90部のテトラヒドロフランの撹拌
されている溶液に6.4部の1,1′−カルボニルビス［１Ｈ
−イミダゾール］を加えた。還流温度で１時間撹拌した
後に、反応混合物を蒸発させた。残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル;CHCl₃/CH₃OH 93:7）により精
製した。希望する留分の溶離剤を蒸発させ、そして残渣
をメチルベンゼンから結晶化させた。生成物を80℃で２
時間乾燥して、6.33部（71％）の４−［（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニルメチル］−２−ニトロベン
ゼンアミン（中間生成物51−ｂ）を生成した。

β）200mlの冷却されている（０−５℃）5N HClに19.3
部の中間生成物51−ｂすなわち４−［（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニルメチル］−２−ニトロベンゼ
ンアミンを撹拌しながら加えた。均質溶液が得られた時
に、4.75部の亜硝酸ナトリウムの40部の水中溶液を０−
５℃において滴々添加した。０−５℃における撹拌を1/
2時間続け、そして次に混合物を5.8部のシアン化銅
（Ｉ）、6.42部のシアン化ナトリウムおよび127.1部Na₂
CO₃（水性）の700部の水および298部のトリクロロメタ
ン中の冷却されている（０−５℃）溶液に滴々添加し
た。全体を一夜放置して室温に緩め、そして次にNH₄OH
（水性）および447部のトリクロロメタンを加えた。50
℃に15分間加熱しそして次に冷却した後に、有機層を分
離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl₃/CH₃OH（N
H₃）97.5:2.5;CHCl₃/CH₃OH 97.5:2.5）により２回精製
した。希望する留分の溶離剤を蒸発させて、14.6部（7
3.2％）の４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フ
ェニルメチル］−２−ニトロベンゾニトリル（中間生成
物52−ｂ）を生成した。

γ）６の中間生成物52−ｂすなわち４−［（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニルメチル］−２−ニトロベ
ンゾニトリルの316部のアンモニアで飽和されているメ
タノール中溶液を室温および常圧において３部のラネー
ニッケルを用いて水素化した。計算された量の水素が吸
収された後に、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発させ
た。残渣をメタノールおよびメチルベンゼンの混合物と
共に蒸発させて、4.8部の（82.9％）の２−アミノ−４
−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチ
ル］ベンズアミド（中間生成物53−ｂ）を生成した。

実施例８−ｂ α）25部の５−クロロ−２−ニトロベンゼンメタノー
ル、13.3部の3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、0.28部の
ジクロロメタンおよび300部の４−メチルベンゼンスル
ホン酸の混合物を還流温度で２時間撹拌した。冷却した
後に、Na₂CO₃を加え、そして全体を10分間撹拌した。反
応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をメ
チルベンゼンと共に蒸発させそしてさらにカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル;CHCl₃）により精製した。希
望する留分の溶離剤を蒸発させ、そして残渣をメチルベ
ンゼンと共に蒸発させて、36部（99.6％）の２−［（５
−クロロ−２−ニトロフェニル）メトキシ］テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン（中間生成物54−ｂ）を生成した。

β）7.13部の水酸化ナトリウムの鉱油中分散液（50％）
および94部のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物に
9.1部のベンゼンアセトニトリルの18.8部のＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド中溶液を滴々添加した。水素の発生
が止んだ後に、12.8部のトリス−2,2,2−（２−メトキ
シエトキシ）−エタンアミンおよび20.2部の中間生成物
54−ｂすなわち２−［（５−クロロ−２−ニトロフェニ
ル）メトキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの28.2部の
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中溶液を加えた。15分後
に、反応混合物を氷水中に注ぎ、そして全体を中和し
た。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させて、26.2部（100％）の４
−ニトロ−α−フェニル−３−［［（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］ベンゼンアセ
トニトリル（中間生成物55−ｂ）を生成した。

γ）26.2部の中間生成物55−ｂすなわち４−ニトロ−α
−フェニル−３−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル）オキシ］メチル］ベンゼンアセトニトリル、
10.2部の炭酸カリウムおよび376部のＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドの混合物を空気をその中に通しながら室温
で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、そして生成物を
2,2′−オキシビスプロパンで抽出した。抽出物を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させて、25部（98.6％）の［４
−ニトロ−３−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）オキシ］メチル］フェニル］フェニルメタノン
（中間生成物56−ｂ）を生成した。

δ）20部の中間生成物56−ｂすなわち［４−ニトロ−３
−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキ
シ］メチル］フェニル］フェニルメタノン、２部のチオ
フェンのメタノール中４％溶液および395部のメタノー
ルの混合物を常圧および室温において２部の木炭上の10
％パラジウム触媒を用いて一夜水素化した。テトラヒド
ロフランを加えて沈澱した反応生成物を溶解させた。触
媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をメタノール
から再結晶化させた。生成物を濾別し、メタノールおよ
び2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、そして真空中
で60℃において乾燥して、14.93部（82.0％）の［４−
アミノ−３−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシ］メチル］フェニル］フェニルメタノンを
生成した。融点164.0℃（中間生成物57−ｂ）。

ε）撹拌されそして冷却（10℃）されている13.部の中
間生成物57−ｂすなわち［４−アミノ−３−［［（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］
フェニル］フェニルメタノンの147部のピリジン中溶液
に7.14部のクロロ蟻酸エチルを滴々添加した。10℃で１
時間撹拌した後に、反応混合物を700部の水中に注い
だ。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を水（３
×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣をエタノール（３×）と共に蒸発させ、そして次にエ
タノールから結晶化させた。生成物を濾別し、エタノー
ルおよび2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、そして
真空中で60℃において乾燥して、14.05部（83.5％）の
［４−ベンゾイル−２−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］カルバミ
ン酸エチルを生成した。融点11.9℃（中間生成物58−
ｂ）。

ζ）２部の中間生成物58−ｂすなわち［４−ベンゾイル
−２−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）
オキシ］メチル］フェニル］カルバミン酸エチル、11.9
部のエタノールおよび22.3部のテトラヒドロフランの溶
液に0.2部のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを加えた。
混合物を室温で１時間そして40−50℃で反応が完了する
まで撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水中に加
えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をメチルベンゼン
と共に蒸発させ、そしてそのまま次の反作用に使用し
た。収量:2部（100％）の［４−（ヒドロキシフェニル
メチル）−２−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）オキシ］メチル］フェニル］カルバミン酸エチ
ル（中間生成物59−ｂ）。

η）２部の中間生成物59−ｂすなわち［４−（ヒドロキ
シフェニルメチル）−２−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］カルバ
ミン酸エチルの33.3部のジクロロメタン中の還流溶液に
1.8部の1,1′−カルボニルビス［１Ｈ−イミダゾール］
の20部のジクロロメタン中溶液を滴々添加した。還流温
度で３日間撹拌した後に、反応混合物を冷却しそして水
（２×）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル;CHCl₃/C₂H₅OH 98:2）により精製した。希望する留
分の溶離剤を蒸発させ、そして残渣を放置して結晶化さ
せた。結晶化した生成物を濾別し、ヘキサン中で撹拌
し、そして真空中で乾燥して、0.67部（41.1％）の［４
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル）
−２−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）
オキシ］メチル］フェニル］カルバミン酸エチルを生成
した。融点132.2℃（中間生成物60−ｂ）。

θ）10.5部の中間生成物60−ｂすなわち［４−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニルメチル−２−
［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキ
シ］メチル］フェニル］カルバミン酸エチル、5.5部の
４−メチルベンゼンスルホン酸および198部のエタノー
ルの溶液を室温で週末までそして50−60℃で短時間撹拌
した。冷却した後に、エタノールおよびNa₂CO₃を加え
た。全体を15分間撹拌し、そして次に濾過した。濾液を
蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンおよび水の間に
分配させた。有機層を分離し、そして水層をジクロロメ
タンで再抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル;CHCl₃/C₂H₅OH 95:5）により精
製した。希望する留分の溶離剤を蒸発させ、そして残渣
をメチルベンゼンと共に蒸発させた。結晶化した生成物
を濾別し、2,2′−オキシビスプロパン中で撹拌し、そ
して真空中で乾燥して、4.65部（46.0％）の［２−（ヒ
ドロキシメチル）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）フェニルメチル］フェニル］カルバミン酸エチル
を生成した。融点143.1℃（中間生成物61−ｂ）。

ι）5.9部の中間生成物61−ｂすなわち［２−（ヒドロ
キシメチル−４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
フェニルメチル］フェニル］カルバミン酸エチルの798
部のジクロロメタン中溶液に21.5部の酸化マンガン（I
V）および触媒量のKMnO₄を加えた。室温で18時間撹拌し
た後に、反応混合物を珪藻土上で濾過し、そして濾液を
蒸発させた。残渣をメチルベンゼンと共に蒸発させ、そ
してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl₃/C₂H
₅OH 95:5）によりさらに精製した。希望する留分の溶離
剤を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル中に加えた。こ
の溶液を濃縮し、そして放置して結晶化させた。結晶化
した生成物を濾別し、2,2′−オキシビスプロパン中で
撹拌し、そして真空中で乾燥して、2.85部（48.8％）の
［２−ホルミル−４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル］フェニル］カルバミン酸エチルを
生成した。融点107.0℃（中間生成物62−ｂ）。

κ）２部の中間生成物62−ｂすなわり［２−ホルミル−
４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチ
ル］フェニル］カルバミン酸エチルの32.4部の１−ブタ
ノール中溶液を残渣に加えた。メタンアミンを飽和させ
ながら全体を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させそし
て残渣をメチルベンゼンと共に蒸発させて、1.7部（82.
3％）の［４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フ
ェニルメチル］−２−［（メチルイミノ）メチル］フェ
ニル］カルバミン酸エチル（中間生成物63−ｂ）を生成
した。

実施例９−ｂ α）68部の中間生成物10−ｂすなわち［３−（ジメトキ
シメチル）−４−ニトロフェニル］フェニルメタノン、
４部のチオフェンのメタノール中４％溶液、20部の酸化
カルシウムおよび474部のメタノールの混合物を常圧お
よび室温において６部の木炭上の10％パラジウム触媒を
用いて24時間水素化した。触媒を濾別し、そして濾液を
蒸発させた。残渣をメチルベンゼンと共に蒸発させて、
59.1部（96.8％）の［４−アミノ−３−（ジメトキシメ
チル）フェニル］フェニルメタノン（中間生成物64−
ｂ）を生成した。

β）撹拌されそして冷却（10℃）されている22.1部の中
間生成物64−ｂすなわち［４−アミノ−３−（ジメトキ
シメチル）フェニル］フェニルメタノンの147部のピリ
ジン中溶液に12.1部の塩化アセチルを滴々添加した。10
℃で1/2時間撹拌しそして室温で一夜撹拌した後に、反
応混合物を水中に注いだ。生成物を2,2′−オキシビス
プロパンおよびジクロロメタンで抽出した。一緒にした
抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をジ
クロロメタン中に溶解させた。この溶液を0.1N HCl、ア
ンモニアおよび水で連続的に洗浄し、次に乾燥し、濾過
し、そして蒸発させて、27.5部（100％）のＮ−［４−
ベンゾイル−２−（ジメトキシメチル）フェニル］アセ
トアミド（中間生成物65−ｂ）を生成した。

γ）撹拌されている25.6部の中間生成物65−ｂすなわち
Ｎ−［４−ベンゾイル−２−（ジメトキシメチル）フェ
ニル］アセトアミドの119部のメタノール中溶液に10.72
部のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを滴々添加した。反
応混合物を蒸発させ、そして残渣を水中に加えた。生成
物をジクロロメタン（２×）で抽出し、一緒にした抽出
物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル;CH₃COOC₂H₅/ヘキサン
50:50→60:40）により精製した。希望する留分の溶離
剤を蒸発させて、13.1部（50.8％）のＮ−［２−（ジメ
トキシメチル）−４−（ヒドロキシフェニルメチル）フ
ェニル］アセトアミド（中間生成物66−ｂ）を生成し
た。

δ）13.1部の中間生成物66−ｂすなわちＮ−［２−（ジ
メトキシメチル）−４−（ヒドロキシフェニルメチル）
フェニル］アセトアミドの200部のジクロロメタン中の
還流している溶液に7.07部の1,1′−カルボニルビス
［１Ｈ−イミダゾール］の106.4部のジクロロメタン中
溶液を滴々添加した。3 1/2時間還流させそして室温で
一夜撹拌した後に、反応混合物を水（２×）で洗浄し、
乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、16.6部（100％）
のＮ−［２−（ジメトキシメチル）−４−［（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニルメチル］フェニル］ア
セトアミド（中間生成物67−ｂ）を生成した。

ε）2.5部の中間生成物67−ｂすなわちＮ−［２−（ジ
メトキシメチル）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）フェニルメチル］フェニル］アセトアミド、52.5
部の酢酸および10部の水の溶液を還流温度で1/2時間撹
拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をメチルベ
ンゼンと共に蒸発させて、2.2部（100％）のＮ−［２−
ホルミル−４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フ
ェニルメチル］フェニル］アセトアミド（中間生成物68
−ｂ）を生成した。

実施例10−ｂ 13部のＮ−［６−（ブロモメチル）−４−ヒドロキシ
−２−キナゾリル］−2,2−ジメチル−プロパンアミ
ド、15.5部の１Ｈ−イミダゾールおよび80部のアセトニ
トリルの溶液を還流温度で４時間撹拌した。反応混合物
を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルで抽出した。反応
混合物を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルで抽出し
た。抽出物をNaHCO₃（水性）で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 98:2）により精製した。
希望する留分の溶離剤を蒸発させて、4.3部（34.7％）
のＮ−［４−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イルメチル）−２−キナゾリニル］−2,2−ジメチ
ルプロパンアミド（中間生成物69−ｂ）を生成した。

Ｂ−ｂ）式（Ｉ−ｂ）の最終的なキナゾリン化合物の製
造 実施例11−ｂ 3.6部の６−（クロロフェニルメチル）−3,4−ジヒド
ロ−２−（１Ｈ）キナゾリノン、5.3部の１Ｈ−イミダ
ゾール、60部のアセトニトリルおよび27.5部のジメチル
スルホキシドの混合物を還流温度で４時間撹拌した。濃
縮後に、残渣を水で２回洗浄し、トリクロロメタンおよ
びメタノールの（90:10容量）混合物中に溶解させ、乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。純粋な留分を集め、
そして溶離剤を蒸発させた。残渣を45部の酢酸エチルお
よび２、３滴の水から結晶化させた。生成物を濾別し、
酢酸エチルおよび2,2′−オキシビスプロパンで洗浄
し、そして乾燥して、2.3部（58.1％）の3,4−ジヒドロ
−６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルメ
チル］−２（１Ｈ）−キナゾリノンを生成した。融点22
2.5℃（化合物16−ｂ）。

実施例12−ｂ 5.8部の６−（クロロフェニルメチル）−2,4−（１
Ｈ,3Ｈ）−キナゾリンジオン、10部の１Ｈ−1,2,4−ト
リアゾールおよび158部のアセトニトリルの混合物を室
温で１時間そして還流温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸
発させ、そして残渣を水で洗浄した。沈澱を濾別し、そ
してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH
₃OH 90:10）により精製した。第一留分の溶離剤を蒸発
させ、残渣を酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥して、2.
2部（34.1％）の６−［フェニル（１Ｈ−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）メチル］−2,4（１Ｈ,3Ｈ）−キナ
ゾリンジオンを生成した。融点280.9℃（化合物40−
ｂ）。

実施例13−ｂ 撹拌されそして冷却（15℃）されている2.5部の１Ｈ
−1,2,4−トリアゾールの70部の1,4−ジオキサン中溶液
に１部の塩化チオニルを窒素雰囲気下で滴々添加した。
20℃で10分間撹拌した後に、２部の６−（シクロプロピ
ルヒドロキシメチル）−3,4−ジヒドロ−２（１Ｈ）−
キナゾリノンの80部の1,4−ジオキサン中溶液を前記の
混合物に20−25℃において一部分ずつ加えた。室温で一
夜撹拌した後に、沈澱した生成物を濾別し、1,4−ジオ
キサンで洗浄し、カラムクロマトグラフィーによりシリ
カゲル上で溶離剤としてジクロロメタン、メタノールお
よびアンモニアを飽和させたメタノールの（90:5:5容
量）混合物を使用して精製した。希望する留分の溶離剤
を蒸発させ、そして残渣を2,2′−オキシビスプロパン
中で撹拌した。生成物を濾別し、2,2′−オキシビスプ
ロパンで洗浄し、そして真空中で60℃において乾燥し
て、0.04部（1.7％）の６−［シクロプロピル（１Ｈ−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル］−3,4−ジヒ
ドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを生成した。融点184.
4℃（化合物25−ｂ）。

実施例14−ｂ 13部のＮ−［６−（ブロモメチル）−４−ヒドロキシ
−２−キナゾリニル］−2,2−ジメチルプロパンアミド
および15.5部の１Ｈ−イミダゾールの80部のアセトニト
リル中溶液を還流温度で４時間撹拌した。反応混合物を
濃縮し、そして濃縮物を酢酸エチルで抽出した。抽出物
を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタンお
よびメタノールの（98:2容量）混合物を使用して精製し
た。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。6.
5部の残渣の75部の塩酸3N溶液中溶液を還流温度で２時
間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして残渣を炭
酸カリウム40％溶液中に溶解させた。生成物をジクロロ
メタンおよびメタノールの混合物で抽出した。抽出物を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロ
マトグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤としてジク
ロロメタン、メタノールおよびアンモニアを飽和させた
メタノールの（90:10:0.1容量）混合物を使用して精製
した。純粋な留分を集めてそして溶離剤を蒸発させた。
残渣をエタノール中で塩酸塩に転化させた。塩を濾別
し、そしてメタノールから結晶化させた。生成物を濾別
し、そして乾燥して、2.3部（23.8％）の２−アミノ−
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−キ
ナゾリノール二塩酸塩を生成した。融点＞300℃（化合
物36−ｂ）。

実施例15−ｂ 1.7部の［４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
フェニルメチル］−２−［（メチルイミノ）メチル］フ
ェニル］カルバミン酸エチルおよび31.6部のエタノール
の撹拌されている混合物に１部のテトラヒドロホウ酸ナ
トリウム（一部分ずつ）および55.3部のメタノールを加
えた。40−50℃で７時間撹拌した後に、反応混合物を蒸
発させた。残渣を水（0.29部の酢酸が加えられてある）
中に加え、そして全体をNH₄OHで塩基性とした。生成物
をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル;CHCl₃/CH₃OH 95:5）により精製した。希
望する留分の溶離剤を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチ
ルから結晶化させて、0.3部（20.1％）の3,4−ジヒドロ
−６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルメ
チル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノンを生成
した。融点173.8℃（化合物23−ｂ）。

実施例16−ｂ 2.2部のＮ−（２−ホルミル−４−［（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニルメチル］フェニル］アセト
アミドおよび40部のアンモニアを飽和させてあるメタノ
ールの溶液を室温で１時間撹拌した。蒸発後に、ジクロ
ロメタを加えた。溶液を濾過し、そして濾液を蒸発させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル
上で溶離剤として最初にジクロロメタンとメタノールの
（97:3容量）混合物をそして次にジクロロメタンとメタ
ノールの（94:6容量）混合物を用いて精製した。希望す
る留分の溶離剤を蒸発させ、そして残渣を21部の1,1′
−オキシビスエタンから結晶化させた。生成物を濾別
し、そして乾燥して、0.3部（14.7％）の６−［（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル］−２−メ
チルキナゾリンを生成した。融点129.6℃（化合物32−
ｂ）。

実施例17−ｂ 4.6部の２−アミノ−４−［（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニルメチル］ベンズアミドの90部のテト
ラヒドロフラン中の撹拌されている溶液に3.52部の1,
1′−カルボニルビス［１Ｈ−イミダゾール］を加え
た。混合物を最初に室温で一夜そして次に還流温度で48
時間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出した。白
色生成物をジクロロメタン層中で沈澱させた。この生成
物を濾別し、そして熱いアセトニトリルから結晶化させ
た。生成物を濾別し、アセトニトリルおよび2,2′−オ
キシビスプロパンで洗浄し、そして真空中で60−70℃に
おいて乾燥して、1.77部（35.4％）の７−［（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニルメチル］−2,4（１Ｈ,
3Ｈ）−キナゾリンジオンを生成した。融点287.2℃（化
合物29−ｂ）。

実施例18−ｂ 42部の２−アミノ−４−［（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニルメチル］ベンズアミド、97部のトリメ
トキシメタンおよび1.3部の蟻酸の混合物を還流温度で
５時間そして室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そ
して残渣をメタノール中に溶解させた。溶液をアンモニ
ア性メタノールで塩基性とし、そして次に蒸発させた。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl₃/C
H₃OH 95:5;CHCl₃/CH₃OH 90:10）により２回精製した。
希望する留分の溶離剤を蒸発させ、そして残渣をアセト
ニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、2,2′−
オキシビスプロパンで洗浄し、そして乾燥して、１部
（23.6％）の７−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
フェニルメチル］−４−（３Ｈ）−キナゾリンを生成し
た。融点205.0℃（化合物47−ｂ）。

Ｃ−ｂ）薬学的実施例 本発明の化合物の有用な薬学的性質を例えば下記の実
験により示すことができる。

実施例19−ｂ 外因性の全トランス−レチノン酸の代謝 体重が200−210gの雄のウィスターを賦形薬（PEG20
0）または40mg/kgの式（Ｉ−ｂ）の化合物で経口的に処
置した。１時間後に、動物にエーテル麻酔をかけそして
20μｇの全トランス−レチノン酸を含有している0.50ml
の食塩水溶液を頚静脈孔内に注射した。この注射から２
時間後に、鼠を断頭により殺し、そして血液をヘパリン
上で集めた。血液試料を遠心し（1000g、15分）、そし
て血漿を回収して血漿性の全トランス−レチノン酸の量
を測定した。試料をHPLCにより紫外線検出器で350nmに
おいて分析した。定量はピーク面積積分および外部標定
によりなされた。使用した条件下では、賦形薬で予備処
置された動物におけるレチノン酸の血漿濃度は検出不能
（＜0.5ng/ml）であったが、化合物番号16−ｂ、18−
ｂ、19−ｂ、22−ｂ、24−ｂ、42−ｂおよび46−ｂは血
漿からの全トランス−レチノン酸の回収を40mg/kgの投
与後に少なくとも10ng/mlに高めた。

実施例20−ｂ 内因性の全トランス−レチノン酸の代謝 体重が200−210gの雄のウィスターを賦形薬（PEG20
0）または40mg/kgの式（Ｉ−ｂ）の化合物で経口的に処
置した。式（Ｉ−ｂ）の化合物を与えてから２時間後
に、鼠を断頭により殺し、そして血液をヘパリン上で集
めた。血液試料を遠心し（1000g、15分）、そして血漿
を回収して血漿性の全トランス−レチノン酸の量を測定
した。試料をHPLCにより紫外線検出器で350nmにおいて
分析した。定量はピーク面積積分および外部標定により
なされた。使用した条件下では、賦形薬で予備処理され
た動物におけるレチノン酸の血漿濃度は検出不能（＜0.
5ng/ml）であったが、化合物番号18−ｂ、19−ｂ、20−
ｂ、24−ｂ、38−ｂ、42−ｂ、43−ｂおよび46−ｂは血
漿からの全トランス−レチノン酸の回収を少なくとも 1ng/mlに高めた。

Ａ−ｃ）式（Ｉ−ｃ）のキノキサリンの誘導体の合成に
おける中間生成物の製造 実施例１−ｃ 10部の５−メチルキノキサリン、10部の1,3−ジブロ
モ−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、1.
7部のベンゼンカルボペルオキソ酸および318部のテトラ
クロロメタンの混合物を還流温度で２灯の250ワットの
下で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして有機
層を傾斜させた。生成物を濾別しそして乾燥して15.5部
（100％）の５−（ブロモメチル）−キノキサリン（中
間生成物１−ｃ）を生成した。

実施例２−ｃ α）30部の（3,4−ジアミノフェニル）フェニルエタノ
ンの240部のメタノール中の撹拌されている溶液に30部
のエタンジアルの40％水中溶液を加えた。反応混合物を
還流温度で３時間撹拌した。室温に冷却した後に、沈澱
した生成物を濾別し、メタノールで洗浄し、そして乾燥
して、20部（59.3％）のフェニル（６−キノキサリニ
ル）メタノンを生成した。融点120℃（中間生成物２−
ｃ）。

β）撹拌されそして冷却（５℃）されている20部の中間
生成物２−ｃすなわちフェニル（６−キノキサリニル）
メタノンの160部のメタノール中溶液に3.2部のテトラヒ
ドロホウ酸ナトリウムを一部分ずつ加えた。完了後に、
反応混合物を水中に注ぎ、そして生成物をジクロロメタ
ンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
そして蒸発乾固して、20部（100％）のα−フェニル−
６−キノキサリンメタノールを油状残渣として生成した
（中間生成物３−ｃ）。

γ）撹拌されそして冷却（０℃）されている12部の中間
生成物３−ｃすなわちα−フェニル−６−キノキサリン
メタノール、213部のジクロロメタンおよび15.4部の
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの混合物に8.8部の塩化
メタンスルホニルの26.6部のジクロロメタン中溶液を窒
素雰囲気下で加えた。室温で一夜撹拌した後に、反応混
合物を蒸発させて、54部（100％）のα−フェニル−６
−キノキサリンメタノールメタンスルホネート（エステ
ル）を油状残渣として生成した（中間生成物４−ｃ）。

実施例３−ｃ α）6.9部の3,4−ジアミノベンゼンメタノール、１部の
Ｎ，Ｎ−ジエチルメタンアミンおよび７部の水の撹拌さ
れている混合物に2.9部のエタンジアルの40％水中溶液
を約55℃において加えた。全体を55−60℃で１時間撹拌
した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグ
ラフィーによりシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロ
メタンおよびメタノールの（95:5容量）混合物を用いて
精製した。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノールおよびエタノール中で塩酸
塩に転化させた。生成物を濾別し、そして乾燥して、6.
5部（66.1％）の６−キノキサリンメタノール一塩酸塩
を生成した。融点＞300℃（中間生成物５−ｃ）。

β）撹拌されている10部の中間生成物５−ｃすなわち６
−キノキサリンメタノール一塩酸塩の133部のジクロロ
メタン中溶液に20部の酸化マンガン（IV）を加えた。室
温で３時間撹拌した後に、反応混合物を濾過しそして濾
液を蒸発させて、6.6部（67.3％）の６−キノキサリン
カルボキシアルデヒドを生成した。融点134℃（中間生
成物４−ｃ）。

実施例４−ｃ α）55.1部の１−ブロモプロパン、10.9部のマグネシウ
ムおよびテトラヒドロフランから出発してあらかじめ映
像された撹拌されそして還流されているグリニヤール錯
体に25部のＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミド
の225部の乾燥テトラヒドロフラン中溶液を加えた。室
温で１時間撹拌した後に、反応混合物を氷水および飽和
塩化アンモニウム溶液の中に注いだ。有機層を傾斜し
（そしてそのままにしておき）、そして残りの相を酢酸
エチルで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーによりシリカゲル上で溶離剤としてトリクロロメタン
およびメタノールの（98:2容量）混合物を用いて精製し
た。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させて、20
部（64.3％）のＮ−［４−（１−ヒドロキシブチル）フ
ェニル］アセトアミドを残渣として生成した（中間生成
物７−ｃ）。

β）10部の中間生成物７−ｃすなわちＮ−［４−（１−
ヒドロキシブチル）フェニル］アセトアミド、16.2部の
1,1′−カルボニルビス［１Ｈ−イミダゾール］および1
35部のテトラヒドロフランの混合物を室温で17時間撹拌
した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をトリクロロ
メタン中に加えた。有機相を10％炭酸カリウム水溶液で
洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（HPLC）によりシリカゲル上で
溶離剤としてトリクロロメタンおよびメタノールの（9
5:5容量）混合物を用いて精製した。純粋の留分を集
め、そして溶離剤を蒸発させて、5.8部（45.0％）のＮ
−［４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチ
ル］アセトアミドを生成した。融点186℃（中間生成物
８−ｃ）。

γ）撹拌されそして冷却（０℃）されている2.57部の中
間生成物８−ｃすなわちＮ−［４−［１−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）ブチル］アセトアミドおよび23.0
部の濃硫酸の混合物に1.01部の硝酸カリウムを一部分ず
つ加えた。添加の完了後に、撹拌を０℃で30分間続け
た。反応混合物を砕氷中に注ぎ、そして水酸化アンモニ
ウムで処理してpH10にした。生成物をトリクロロメタン
で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
て、３部（99.4％）のＮ−［４−［１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）ブチル］−２−ニトロフェニル］ア
セトアミドを残渣として生成した（中間生成物９−
ｃ）。

δ）11.5部の中間生成物９−ｃすなわちＮ−［４−［１
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−２−ニ
トロフェニル］アセトアミドおよび150部の塩酸3N溶液
の混合物を還流温度で３時間撹拌した。反応混合物を砕
氷中に注ぎそして全体を濃水酸化アンモニウムで中和し
た。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させて、8.8部（88.9％）の４
−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−
２−ニトロベンゼンアミンを残渣として生成した（中間
生成物10−ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された： 残渣として４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）プロピル］−２−ニトロベンゼンアミン（中間生成
物11−ｃ）、 残渣として４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−３−メチルブチル］−２−ニトロベンゼンアミン
（中間生成物12−ｃ）、および ４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メ
チルプロピル］−２−ニトロベンゼンアミン（中間生成
物13−ｃ）。

実施例５−ｃ α）撹拌されそして冷却されている（氷浴、０℃）30部
の１−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２−メチ
ル−１−プロパノンおよび390部のジクロロメタンの混
合物に33部の塩化アセチルを滴々添加した。添加の完了
後に、反応混合物を室温で12時間撹拌した。全体を水中
に注ぎ、そして炭酸ナトリウムの添加後に、撹拌を15分
間続けた。製造された有機層を分離し、乾燥し、そして
蒸発させて、36部（100％）のＮ−［４−（２−メチル
−１−オキソプロピル）−２−ニトロフェニル］アセト
アミドを生成した（中間生成物14−ｃ）。

β）撹拌されそして冷却されている（氷浴、０℃）30部
の中間生成物14−ｃすなわちＮ−［４−（２−メチル−
１−オキソプロピル）−２−ニトロフェニル］アセトア
ミドの240部のメタノール中溶液に4.5部のテトラヒドロ
ホウ酸ナトリウムを一部分ずつ加えた。完了後に、撹拌
を１時間続けた。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を
ジクロロメタン（３×104部）で抽出した。一緒にした
抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
て、32部（100％）のＮ−（４−（１−ヒドロキシ−２
−メチルプロピル）−２−ニトロフェニル］アセトアミ
ドを生成した（中間生成物15−ｃ）。

γ）撹拌されている36部の中間生成物15−ｃすなわちＮ
−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２
−ニトロフェニル］アセトアミドおよび390部のジクロ
ロメタンの溶液に35.0部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミ
ンを加えた。０℃に冷却後に、20.0部の塩化メタンスル
ホニルを前記の混合物に滴々添加した。完了後に、撹拌
を室温で12時間続けた。全体を水中に注ぎ、そして炭酸
ナトリウムを撹拌しながら加えた。生成物をジクロロメ
タンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させて、39部（100％）のＮ−［４−（１−クロロ−２
−メチルプロピル）−２−ニトロフェニル］アセトアミ
ドを生成した（中間生成物16−ｃ）。

δ）40部の中間生成物16−ｃすなわちＮ−［４−（１−
クロロ−２−メチルプロピル）−２−ニトロフェニル］
アセトアミド、51部の１Ｈ−1,2,4−トリアゾール、50
部の炭酸カリウムおよび400部のアセトニトリルの混合
物を還流温度で２時間撹拌した。冷却後に、全体を蒸発
乾固し、そして残渣を300部の水中に加えた。生成物を
ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーに
よりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタンおよび
メタノールの（98:2容量）混合物を用いて精製した。純
粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させて、22部（4
9.0％）のＮ−［４−［２−メチル−１−（１Ｈ−1,2,4
−トリアゾール−１−イル）プロピル］−２−ニトロフ
ェニル］アセトアミドを油状で生成した（中間生成物17
−ｃ）。

ε）20部の中間生成物17−ｃすなわちＮ−［４−［２−
メチル−１−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］−２−ニトロフェニル］アセトアミドお
よび200部の塩酸2N溶液の混合物を室温で12時間撹拌し
た。反応混合物を500部の水中に注ぎ、そして全体を濃
炭酸カリウム溶液で中和した。生成物をジクロロメタン
（３×130部）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥
し、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣を2,2′−オキ
シビスプロパンから結晶化させて、18.5部（97.7％）の
４−［２−メチル−１−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）プロピル］−２−ニトロベンゼンアミンを
生成した。融点206℃（中間生成物18−ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された： 実施例６−ｃ α）1.61部のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを11部の
（４−アミノ−３−ニトロフェニル）（２−フルオロフ
ェニル）メタノンの120部のメタノール中の撹拌されて
いる溶液に滴々添加した。添加の完了後に、撹拌をを室
温で１時間続けた。反応混合物を水中に注ぎ、そして生
成物を75部のトリクロロメタンで３回抽出した。一緒に
した抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、11.3
部（100％）の４−アミノ−α−（２−フルオロフェニ
ル）−３−ニトロベンゼンメタノールを残渣として生成
した（中間生成物26−ｃ）。

β）11.1部の中間生成物26−ｃすなわち４−アミノ−α
−（２−フルオロフェニル）−３−ニトロベンゼンメタ
ノール、13.7部の1,1′−カルボニルビス［１Ｈ−イミ
ダゾール］および90部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
の混合物を室温で12時間撹拌した。蒸発乾固した後に、
残渣をジクロロメタン中に加えた。有機相を50部の水で
洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤と
してジクロロメタンおよびメタノールの（95:5容量）混
合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、そして溶離
剤を蒸発させて、6.5部（49.5％）の４−［（２−フル
オロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−２−ニトロベンゼンアミンを生成した。融点176
℃（中間生成物27−ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された： 実施例７−ｃ α）撹拌されている30部の１−（４−クロロ−３−ニト
ロフェニル）−２−メチル−１−プロパノンの240部の
メタノール中溶液に20部のメタンアミンの160部のメタ
ノール中溶液を加えた。60℃で12時間撹拌した後に、反
応混合物を蒸発乾固して、30部（100％）の２−メチル
−１−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル］
１−プロパノンを残渣として生成した（中間生成物45−
ｃ）。

β）撹拌されている30部の中間生成物45−ｃすなわち２
−メチル−１−［４−（メチルアミノ）−３−ニトロフ
ェニル］−１−プロパノンの320部のメタノール中溶液
に15部のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを滴々添加した
（温度は20℃に保たれていた）。添加の完了後に、撹拌
を室温で30分間続けた。反応混合物を水中に注ぎ、そし
て生成物をトリクロロメタで抽出した。抽出物を乾燥
し、濾過し、そして蒸発乾固して、30部（100％）の４
−（メチルアミノ）−α−（１−メチルエチル）−３−
ニトロベンゼンメタノールを油状残渣として生成した
（中間生成物46−ｃ）。

γ）撹拌されている30部の中間生成物46−ｃすなわち４
−（メチルアミノ）−α−（１−メチルエチル）−３−
ニトロベンゼンメタノールの270部の乾燥テトラヒドロ
フラン中溶液に43.4部の1,1′−カルボニルビス［１Ｈ
−イミダゾール］を加えた。室温で24時間撹拌した後
に、反応混合物を蒸発乾固した。残渣をトリクロロメタ
ンおよび炭酸カリウム10％溶液の中に加えた。分離した
有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣を
カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤
としてジクロロメタンおよびメタノールの（99:1容量）
混合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、そして溶
離剤の蒸発させて、15部（40.9％）の４−［１−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］−
Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミンを残渣として生
成した（中間生成物47−ｃ）。

実施例８−ｃ 撹拌されそして冷却（０℃）されている７部の４−
［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−
ニトロベンゼンアミンの126部の1,2−ジクロロエタン中
溶液に9.6部の２−メチル−ベンゼンアセチルクロライ
ドを加えた。室温で12時間撹拌した後に、反応混合物を
氷水中に注ぎ、そして生成物をジクロロメタンで抽出し
た。抽出物を乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させ
た。油状残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカ
ゲル上で溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノール
の（98:2溶量）混合物を用いて精製した。希望する留分
の溶離剤を蒸発させて、9.6部（89.3％）のＮ−［４−
［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−
ニトロフェニル］−２−メチルベンゼンアセトアミドを
生成した。融点122℃（中間生成物48−ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された： 実施例９−ｃ 撹拌されそして冷却（０℃）されている８部の４−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル］−２−ニ
トロベンゼンアミンおよび106部のジクロロメタンの混
合物に3.4mlの４−メチレン−２−オキセタノンを加え
た。０℃で１時間撹拌した後に、別部分の3.4mlの４−
メチレン−２−オキセタノンを加えそして撹拌をこの低
温で１時間続けた。反応混合物を８部のメタノールで希
釈し、そして蒸発乾固した。残渣を２−プロパノンから
結晶化させて、7.6部（68.7％）のＮ−［４−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）メチル］−２−ニトロフェニ
ル］−３−オキソブタンアミドを生成した。融点172℃
（中間生成物85−ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された： 実施例10−ｃ 10部の４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−２−メチルプロピル］−２−ニトロベンゼンアミン、
20部のβ−オキソベンゼンプロパン酸エチルおよび174
部のベンゼンの溶液を還流温度で36時間撹拌した。冷却
後に、反応混合物を蒸発させた。残渣をカラムクロマト
グラフィーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロ
メタンおよびメタノールの（98:2容量）混合物を用いて
精製した。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させ
て、７部（44.8％）のＮ−［４−［１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］−２−ニト
ロフェニル］−β−オキソベンゼンプロパンアミドを生
成した。融点106℃（中間生成物96−ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された：Ｎ −［４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エ
チル］−２−ニトロフェニル］−β−オキソベンゼンプ
ロパンアミド；融点172℃（中間生成物97−ｃ）、Ｎ −［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−
２−ニトロフェニル］−β−オキソベンゼンプロパンア
ミド；融点98℃（中間生成物98−ｃ）、およびＮ −［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル
メチル］−２−ニトロフェニル］−β−オキソベンゼン
プロパンアミド；融点98℃（中間生成物99−ｃ）。

実施例11−ｃ 撹拌されている13部の４−［１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−２−メチルプロピル］−２−ニトロベ
ンゼンアミンの195部のジクロロメタン中溶液に19部の
３−クロロベンゼンアセチルクロライドの65部のジクロ
ロメタン中溶液を加えた。室温で４時間撹拌した後に、
10.1部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンを加えた。反応
混合物を水で洗浄し、乾燥し、濾過しおよび蒸発させ
て、39部（100％）の３−クロロ−Ｎ−［４−［１−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピ
ル］−２−ニトロフェニル］−ベンゼンアセトアミドを
油状残渣として生成した（中間生成物100−ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された： 実施例12−ｃ 撹拌されそして冷却（５℃）されている10部の４−
［２−メチル−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］−２−ニトロベンゼンアミンおよび6.7
部のピリジンの175部のジクロロメタン中溶液に14.4部
の４−クロロベンゼンアセチルクロライドの39部のジク
ロロメタン中溶液を窒素雰囲気下で加えた。室温で一夜
撹拌した後に、反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタンお
よびメタノールの（99:1容量）混合物を用いて精製し
た。希望する留分の溶離剤を蒸発させて、11部（69.9
％）の４−クロロ−Ｎ−［４−［２−メチル−１−（１
Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロピル］−２
−ニトロフェニル］ベンゼンアセトアミドを生成した
（中間生成物112−ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された： ４−フルオロ−Ｎ−［４−［２−メチル−１−（１Ｈ−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロピル］−２−ニ
トロフェニル］ベンゼンアセトアミド（中間生成物113
−ｃ）、 ３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−メチル−１−（１Ｈ−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロピル］−２−ニ
トロフェニル］ベンゼンアセトアミド（中間生成物114
−ｃ）、Ｎ −［４−［２−メチル−１−（１Ｈ−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）プロピル］−２−ニトロフェニル］
−３−チオフェンアセトアミド（中間生成物115−
ｃ）、および ３−クロロ−Ｎ−［４−［２−メチル−１−（１Ｈ−1,
2,4−トリアゾール−１−イル）プロピル］−２−ニト
ロフェニル］ベンゼンアセトアミド（中間生成物116−
ｃ）。

実施例13−ｃ 31部の４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−２−メチルプロピル］−２−ニトロベンゼンアミンお
よび240部のエタノールの混合物をパル装置中で0.5.10⁵
Paおよび室温において30部のラネーニッケル触媒を用い
て水素化した。計算された量の水素が吸収された後に、
触媒を珪藻土上で濾別し、そして濾液を蒸発させて、2
7.4部（100％）の４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−２−メチルプロピル］−1,2−ベンゼンジア
ミンを残渣として生成した（中間生成物117−ｃ）。

同様な方法で下記のものも製造された： Ｂ−ｃ）式（Ｉ−ｃ）の最終的なキノキサリン化合物の
製造 実施例14−ｃ 15.5部の５−（ブロモメチル）キノキサリン、23.5部
の１Ｈ−イミダゾールおよび160部のアセトニトリルの
混合物を還流温度で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発
させ、そして残渣を水中に加えた。生成物を65部のジク
ロロメタンで３回抽出した。一緒にした抽出物を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマト
グラフィーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロ
メタンおよびメタノールの（95:5容量）混合物を用いて
精製した。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノンおよび2,2′−オキシビスプ
ロパンの混合物から結晶化させた。生成物を濾別しそし
て乾燥して、３部（20.5％）の５−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イルメチル）キノキサリンを生成した。融点12
1.2℃（化合物41−ｃ）。

実施例15−ｃ 10.4部のα−フェニル−６−キノキサリンメタンスル
ホネート（エステル）、12部の１Ｈ−1,2,4−トリアゾ
ールおよび79部のアセトニトリルの混合物を還流温度で
一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を酢
酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH 96:4）により精製した。希望する留
分の溶離剤を蒸発させ、そして残渣を２−プロパノール
および2,2′−オキシビスプロパンの混合物から結晶化
させて、0.9部（9.5％）の６−［フェニル（４Ｈ−1,2,
4−トリアゾール−４−イル）メチル］キノキサリンを
生成した。融点98.1℃（化合物50−ｃ）。

実施例16−ｃ 7.8部の６−キノキサリンカルボキシアルデヒドおよ
び1.1′−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールの混合
物を100℃で１時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を
水および酢酸エチルの間に分配させた。有機層を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 85:15:
1）により精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発さ
せ、そして残渣を２−プロパノン中で４−メチルベンゼ
ンスルホネート（1:2）塩に転化させて、７部（23.0
％）の６−［ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］キノキサリン４−メチルベンゼンスルホネート（1:
2）を生成した。融点240.3℃（化合物51−ｃ）。

実施例17−ｃ α）3.76部の４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチ
ル）−1,2−ベンゼンジアミン、4.5部のジフェニルエタ
ンジオンおよび80部のエタノールの混合物を還流温度で
４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして濃縮物を
カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤
としてトリクロロメタンおよびメタノールの（95:5容
量）混合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、そし
て溶離剤を蒸発させた。残渣を1,1′−オキシビスエタ
ンおよびエタノールの混合物から結晶化させた。生成物
を濾別し、そして乾燥して、４部（55％）の６−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イルメチル）−2,3−ジフェニル
キノキサリンを生成した。融点159.3℃（化合物８−
ｃ）。

β）ジフェニルエタンジオンの代わりにエタンジアルを
そして４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−
1,2−ベンゼンジアミンの代わりに４−［（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−フェニルメチル］−1,2−ベン
ゼンジアミンを使用したこと以外は実施例17αと実質的
に同じ工程に従い６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）（フェニル）メチル］キノキサリンが製造された。
融点126.8℃（化合物５−ｃ）。

γ）エタンジアルの代わりに2,3−ブタンジオンを使用
したこと以外は実施例17−ｃ−βと実質的に同じ工程に
従い６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（フェニ
ル）メチル］−2,3−ジメチルキノキサリン一水塩が製
造された。融点82.9℃（化合物６−ｃ）。

実施例18−ｃ α）8.1部の４−［（３−フルオロフェニル）（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）メチル］−1,2−ベンゼンジ
アミン、５部のエタンジアルおよび80部のメタノールの
混合物を還流温度で撹拌した。反応の完了時に、混合物
を蒸発乾固しそして残渣を水中に加えた。生成物をトリ
クロロメタンで抽出した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタン
およびメタノールの（98:2容量）混合物を用いて精製し
た。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。残
渣を2,2′−オキシビスプロパンから結晶化させた。生
成物を濾別し、そして乾燥して、6.35部（74.5％）の６
−［（３−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチル］キノキサリンを生成した。融点109.
7℃（化合物15−ｃ）。

β）エタンジアルの代わりに2,3−ブタンジオンを使用
したこと以外は実施例18−ｃ−αと実質的に同じ工程に
従い６−［（３−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル］−2,3−ジメチルキノキサリ
ンが製造された。融点81.4℃（化合物19−ｃ）。

実施例19−ｃ 冷却（０−５℃）されている4.5部の６−［１−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］
キノキサリンの79部のメタノール中溶液に4.5部のテト
ラヒドロホウ酸ナトリウムを一部分ずつ加えた。０−５
℃で３時間撹拌した後に、水を加えた。生成物をジクロ
ロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル;CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 90:10:0.1）により精製した。
希望する留分の溶離剤をエタノール中でエタンジオエー
ト（2:5）塩に転化させて、１部（11.5％）の1,2,3,4−
テトラヒドロ−６−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−２−メチルプロピル］キノキサリンエタンジオ
エート（2:5）半水塩を生成した。融点145.6℃（化合物
１−ｃ）。

実施例20−ｃ α）9.1部の４−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）メチル］−1,2−ベンゼンジア
ミン、3.7部の２−オキソプロパン酸エチルおよび160部
のメタノールの混合物を還流温度で30分間撹拌した。反
応混合物を蒸発乾固した。残渣を36部の２−プロパノン
および４部のメタノールの混合物から結晶化させた。室
温で30分間撹拌した後に、沈澱した生成物を濾別し（濾
液はそのままにしておく）、そしてメタノールおよびジ
クロロメタンの混合物から再結晶化させた。生成物を濾
別しそして乾燥して、３部（28.1％）の６−［（３−ク
ロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノンを生成
した。融点270.9℃（化合物37−ｃ）。濾液（上記参
照）を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィ
ーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタンお
よびメタノールの（95:5容量）混合物を用いて精製し
た。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。残
渣を２−ブタノンおよび２−プロパノンの混合物中に加
え、そして全体を２、３日間放置した。生成物を濾別
し、そして乾燥して、1.4部（11.5％）の７−［（３−
クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ
チル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン半水
塩を生成した。融点201.9℃（化合物81−ｃ）。

β）２−オキソプロパン酸エチルの代わりに４−メチル
−２−オキソペンタン酸エチルをそして４−［（３−ク
ロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−1,2−ベンゼンジアミンの代わりに４−［１−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピ
ル］−1,2−ベンゼンジアミンを使用したこと以外は実
施例20αと実質的に同じ工程に従い６−［１−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−メチルプロピル］−３−
（２−メチルプロピル）−２（１Ｈ）−キノキサリン；
融点197.4℃（化合物101−ｃ）および７−［１−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−メチルプロピル］−３−
（２−メチルプロピル）−２−（１Ｈ）−キノキサノリ
ン；融点173.5℃（化合物102−ｃ）が製造された。

γ）４−メチル−２−オキソペンタン酸エチルの代わり
に３−メチル−２−オキソブタン酸エチルを使用したこ
と以外は実施例20−ｃ−βと実質的に同じ工程に従い７
−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチ
ルプロピル］−３−（１−メチルプロピル）−２（１
Ｈ）−キノキサリノン；融点186.7℃（化合物106−ｃ）
および６−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
２−メチルプロピル］−３−（１−メチルエチル）−２
（１Ｈ）−キノキサリノン；融点187.4℃（化合物117−
ｃ）が製造された。

δ）４−メチル−２−オキソペンタン酸エチルの代わり
にα−オキソベンゼン酢酸メチルを使用したこと以外は
実施例20−ｃ−β−と実質的に同じ工程に従い６−［１
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロ
ピル］−３−フェニル−２−（１Ｈ）−キノキサリノ
ン；融点209.6℃（化合物89−ｃ）および７−［１−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピ
ル］−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノキサリノン；点
281.0℃（化合物91−ｃ）が製造された。

ε）２−オキソプロパン酸エチルの代わりに２−メチル
−３−オキソ−1,4−ブタンジオン酸ジエチルをそして
４−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチル］−1,2−ベンゼンジアミンの代わり
に４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
1,2−ベンゼンジアミンを使用したこと以外は実施例20
−ｃ−αと実質的に同じ工程に従い3,4−ジヒドロ−７
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−α−メチ
ル−３−オキソ−２−キノキサリノン酢酸エチル；融点
208.1℃（化合物87−ｃ）および3,4−ジヒドロ−６−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−α−メチル
−３−オキソ−２−キノキサリノン酢酸エチル；融点22
3.4℃（化合物88−ｃ）が製造された。

実施例21−ｃ α）撹拌されそして冷却（０℃）された9.1部の４−
［（３−クロロフェニル（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル］−1,2−ベンゼンジアミンの80部の酢酸お
よび20部の水中の溶液に5.8部の４−メチル−オキソペ
ンタン酸エチルを一部分ずつ加えた。完了後に、撹拌を
室温で４時間続けた。反応混合物を100部の水中に注
ぎ、そして全体を3N水酸化ナトリウム溶液で中和した。
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラ
フィーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタ
ンおよびメタノールの（95:5容量）混合物を用いて生成
した。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。
残渣を２−プロパノンおよび1,1′−オキシビスエタン
の混合物から結晶化させた。生成物を濾物し（濾液はそ
のままにしておく）、そして乾燥して、1.5部（12.6
％）の６−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル］−３−（２−メチルプロピ
ル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンを生成した。融点20
9.7℃（化合物178−ｃ）。

濾液（上記参照）を蒸発させ、そして残渣をカラムク
ロマトグラフィー（HPLC）によりシリカゲル上で溶離剤
としてジクロロメタンおよびメタノールの（95:5容量）
混合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、そして溶
離剤を蒸発させた。残渣を２回結晶化させて、1.2部（1
0.0％）の７−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−３−（２−メチルプロ
ピル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンを生成した。融点
215.2℃（化合物177−ｃ）。

β）４−メチル−２−オキソペンタン酸エチルの代わり
に３−メチル−２−オキソブタン酸メチルを使用したこ
と以外は実施例21−ｃ−αと実質的に同じ工程に従い６
−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチル］−３−（１−メチルエチル）−２（１
Ｈ）−キノキサリノン；融点188.8℃（化合物181−ｃ）
および７−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル］−３−（１−メチルエチル）
−２（１Ｈ）−キノキサリノン（化合物313−ｃ）が製
造された。

実施例22−ｃ 8.8部の４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−２−メチルプロピル］−1,2−ベンゼンジアミ
ン、３部の２−オキソ酢酸一水塩および80部のメタノー
ルの混合物を還流温度で４時間撹拌した。反応混合物を
蒸発乾固し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーに
よりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタンおよび
メタノールの（98:2容量）混合物を用いて精製した。２
種の異性体を含む留分を集め、そして溶離剤を蒸発させ
た。最初は２−ブタノンおよび２−プロパノンの混合物
からそして次に２−ブタノンからの結晶化により異性体
を分離した。第一の生成物を濾別しそして乾燥して、1.
25部（12.3％）の７−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−２−メチルプロピル］−１（１Ｈ）−キノキ
サリノンを生成した。融点246.3℃（化合物90−ｃ）。
第二の生成物を濾別しそして乾燥して、0.5部（4.9％）
の６−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−
メチルプロピル］−２（１Ｈ）−キノキサリノンを生成
した。融点193.9℃（化合物94−ｃ）。

実施例23−ｃ α）撹拌してそして冷却（０℃）された９部の４−［１
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロ
ピル］−1,2−ベンゼンジアミンの80部の酢酸および20
部の水の中の混合物に５部の２−オキソペンタン酸を加
えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。全体を水中
に注ぎそして3N水酸化ナトリウム溶液で中和した。生成
物を130部のジクロロメタンで３回抽出した。一緒にし
た抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。６−
［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチル
プロピル］−３−プロピル−２（１Ｈ）−キノキサリノ
ンを得るために、残渣をカラムクロマトグラフィー（HP
LC）によりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタン
およびメタノールの（98:2容量）混合物を用いて精製し
た。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。残
渣を２−ブタノンおよび1,1′−オキシビスエタンの混
合物から結晶化させた。沈澱した生成物を濾別しそして
冷たい４−メチル−２−ペンタノン中で撹拌した。濾過
後に、生成物をメタノールおよび２−プロパノンの混合
物から再結晶化させて、1.6部（13.2％）の上記の生成
物を生成した。融点259.7℃（化合物100−ｃ）。

７−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−
メチルプロピル］−３−プロピル−２（１Ｈ）−キノキ
サリノンを得るために、残渣をカラムクロマトグラフィ
ーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタン、
２−ピロパノールおよび水酸化アンモニウムの（90:10:
0.1容量）混合物を用いて精製した。純粋な留分を集
め、そして溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリル
および1,1′−オキシビスエタンの混合物から結晶化さ
せた。沈澱した生成物を濾別しそして最初はメタノール
およびアセトニトリルの混合物から３回そして次にメタ
ノール、酢酸エチルおよび２−プロパノールの混合物か
ら２回再結晶化させて、1.45部（12.0％）の上記の生成
物を生成した。融点176.0℃（化合物140−ｃ）。

β）２−オキソペンタン酸の代わりに２−オキソブタン
酸を使用したこと以外は実施例23−ｃ−αと実質的に同
じ工程に従い、３−エチル−６−［１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］−２（１
Ｈ）−キノキサリノン；融点203.7℃（化合物104−ｃ）
および３−エチル−７−［１−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）−２−メチルプロピル］−２（１Ｈ）−キノ
キサリノン（化合物314−ｃ）が製造された。

実施例24−ｃ 15部の４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−２−メチルプロピル］−1,2−ベンゼンジアミンおよ
び12.5部の２−オキソ−1,3−プロパンジオン酸ジエチ
ルの80部のエタノール中溶液を還流温度で２時間撹拌し
た。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマ
トグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロ
ロメタンおよびメタノールの（95:5容量）混合物を用い
て精製した。純粋な留分を集め、そして溶離剤を蒸発さ
せた。残渣をアセトニトリルおよびエタノールの混合物
から結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥して、3.
1部（14.0％）の2,3−ジヒドロ−７−［１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］−３−
オキソ−２−キノキサリンカルボン酸エチルを生成し
た。融点229.7℃（化合物107−ｃ）。

結晶化の濾液を蒸発させ、そして残渣をアセトニトリ
ルおよびエタノールの混合物から再結晶化させた。生成
物を濾別しそして乾燥して、2.2部（10.0％）の3,4−ジ
ヒドロ−６−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−２−メチルプロピル］−３−オキソ−２−キノキサリ
ンカルボン酸エチルを生成した。融点184.8℃（化合物1
16−ｃ）。

実施例25−ｃ ７部のＮ−［４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−２−メチルプロピル］−２−ニトロフェニル］
−β−オキソベンゼンプロパンアミド、7.03部の炭酸カ
リウムおよび70部の水の混合物を還流温度で1.5時間撹
拌した。冷却後に、全体を3N塩酸溶液で処理してpH7と
した。生成物をジクロロメタン（３×104部）で抽出し
た。一緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣をエタノール中に加えた。生成物を濾別し、
そして乾燥して、5.1部（73.0％）の３−ベンゾイル−
６−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メ
チルプロピル］−２（１Ｈ）−キノキサリノン，Ｎ ^４−
オキシド一水塩を生成した。融点210.0℃（化合物154−
ｃ）。

実施例26−ｃ 12部のＮ−［４−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）メチル］−２−ニトロフェニ
ル］−３−オキソブタンアミドおよび120部の水酸化ナ
トリウム6.5％溶液の混合物を80℃で15分間撹拌した。
冷却後に、生成物が得られ、10.25部（100％）の６−
［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）メチル］−２−（１Ｈ）−キノキサリノン，Ｎ ^４
−オキシドを生成した（化合物175−ｃ）。

実施例27−ｃ 11部の４−クロロ−Ｎ−［４−［２−メチル−１−
（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ニト
ロフェニル］ベンゼンアセトアミドおよび49部のピリジ
ンの撹拌されている混合物に3.6部の２−メチル−２−
プロパノール，カリウム塩を窒素雰囲気下で加えた。室
温で１時間撹拌した後に、反応混合物を氷水中に注い
だ。全体を3N HClで中和し、そして生成物をジクロロメ
タンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル;CH₂Cl₂/CH₃OH₃98:2）により精製した。希望する留分
の溶離剤を蒸発させて、6.6部（61.8％）の３−（４−
クロロフェニル）−６−［２−メチル−１−（１Ｈ−1,
2,4−トリアゾール−１−イル）プロピル］−２（１
Ｈ）−キノキサリノン，Ｎ ^４−オキシドを生成した（化
合物221−ｃ）。

実施例28−ｃ 14.5部の３−フルオロ−Ｎ−［４−［１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］−２−
ニトロフェニル］ベンゼンアセトアミドの49部のピリジ
ンおよび10部の水酸化カリウム20％溶液中の溶液を85℃
で１時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、そして
2N硫酸溶液で中和した。蒸発後に、残渣をカラムクロマ
トグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤としてジクロ
ロメタン、メタノールおよび水酸化アンモニウムの（9
5:5:0.5容量）混合物を用いて精製した。純粋な留分を
集めそして溶離剤を蒸発させた。残渣をジクロロメタン
および2,2′−オキシビスプロパンの混合物から結晶化
させた。生成物を濾別しそして乾燥して、4.3部（67.6
％）の３−（３−フルオロフェニル）−６−［１−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］
−２（１Ｈ）−キノキサリノン，Ｎ ^４−オキシドを生成
した。融点212.9℃（化合物166−ｃ）。

実施例29−ｃ ５部の４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）
−1,2−ベンゼンジアミン、４部のエタンジオン酸ジエ
チルおよび40部のメタノールの混合物を室温で４時間撹
拌した。沈澱した生成物を濾別しそして乾燥して、４部
（62.3％）の６−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ルメチル）−2,3（１Ｈ,4Ｈ）−キノキサリンジオンを
生成した。融点＞300℃（化合物315−ｃ）。

実施例30−ｃ ３部の６−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ペンチル］−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノキサリノ
ン，Ｎ ^４−オキシドの80部のメタノール中溶液を2.10⁵P
aおよび室温において0.5部のラネーニッケル触媒を用い
て一夜水素化した。触媒を珪藻土上で濾別し、そして濾
液を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させ
て、2.5部（87.2％）の６−［１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ペンチル］−３−フェニル−２（１Ｈ）
−キノキサリノンを生成した。融点192.4℃（化合物162
−ｃ）。

実施例31−ｃ 10.25部の６−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キノキ
サリノン，Ｎ ^４−オキシド、120部の水酸化ナトリウム
6.5％溶液および120部の水の混合物をパル装置中で3.10
⁵Paおよび室温において10部のラネーニッケルを用いて
窒素雰囲気下で水素化した。全体を珪藻土上で濾別し、
そして濾液を3N塩酸溶液でpH7とした。生成物をジクロ
ロメタンおよびメタノールの混合物で抽出した。抽出物
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムク
ロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶離剤としてジ
クロロメタンおよびメタノールの（96:4容量）混合物を
用いて精製した。純粋な留分を集めそして溶離剤を蒸発
させた。残渣を２−ブタノン、２−プロパノンおよび1,
1′−オキシビスエタンの混合物から結晶化させた。生
成物を濾別しそして乾燥して、0.95部（9.7％）の６−
［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）メチル］−２−（１Ｈ）−キノキサリノンを生成
した。融点253.0℃（化合物176−ｃ）。

実施例32−ｃ 3.9部の３−（3,4−ジメトキシフェニル）−６−［１
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロ
ピル］−２（１Ｈ）−キノキサリノン，Ｎ ^４−オキシ
ド、3.3部のジチオン酸ナトリウム、55.3部のエタノー
ルおよび30部の水の混合物を1/2時間還流させた。冷却
後に、反応混合物を水およびジクロロメタンの間に分配
させた。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CH₂Cl₂/
CH₃OH 95:5）により精製した。希望する留分の溶離剤を
蒸発させ、そして残渣をメタノールおよび酢酸エチルか
ら結晶化させて、2.1部（56.4％）の３−（3,4−ジメト
キシフェニル）−６−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−２−メチルプロピル］−２−（１Ｈ）−キノ
キサリノンを生成した。融点242.6℃（化合物236−
ｃ）。

実施例33−ｃ ３部の７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）
−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノン、0.3部の
水酸化ナトリウム50％分散液および28部のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドの混合物を室温で1.5時間撹拌した。
２部のアイオドメタンを加え、そして撹拌を室温で窒素
雰囲気下で12時間続けた。反応混合物を蒸発乾固し、そ
して残渣を水および炭酸カリウムの中に加えた。生成物
をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過
し、そして蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー
によりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタンおよ
びメタノールの（98:2）混合物を用いて精製した。純粋
な留分を集め、そして溶離剤を蒸発させた。残渣を2,
2′−オキシビスプロパンおよび２−プロパノンの混合
物から結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥して、
2.2部（66.8％）の７−［１−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イルメチル）−1,3−ジメチル−２（１Ｈ）−キノ
キサリノン半水塩を生成した。融点128.6℃（化合物79
−ｃ）。

実施例34−ｃ ５部の６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニルメチル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノ
ン、3.3部の水酸化ナトリウムおよび30部の水の混合物
を室温で１時間撹拌した。５部のヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸を加え、そして混合物を20℃で４時間撹
拌し。生成物をジクロロメタン（３×65部）で抽出し
た。一緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲ
ル上で溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの
（95:5）混合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、
そして溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノンおよ
び1,1′−オキシビスエタンの混合物から結晶化させ
た。生成物を濾別しそして乾燥して、２部（38.2％）の
１−アミノ−６−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニルメチル］−３−メチル−２（１Ｈ）−キノ
キサリノンを生成した。融点192.8℃（化合物85−
ｃ）。

実施例35−ｃ 4.25部の3,4−ジヒドロ−７−［（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−２−メチルプロピル］−３−オキソ−
２−キノキサリノンカルボン酸エチルの20部の水酸化ナ
トリウム1N溶液中の溶液を室温で４時間撹拌した。反応
混合物を希硫酸溶液で処理してpH5.5とした。濃縮後
に、残渣をピリジンから結晶化させた。生成物を濾別し
そして乾燥して、１部（24.6％）の3,4−ジヒドロ−７
−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチ
ルプロピル］−３−オキソ−２−キノキサリンカルボン
酸を生成した。融点237.5℃（化合物129−ｃ）。

実施例36−ｃ ６部の７−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチ
ル）−３−メチル−２（１Ｈ）−キノキサリノンおよび
40部の塩化ホスホリルの混合物を還流温度において２時
間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣を300部
の氷水中に加え、そして全体を炭酸カリウムで中和し
た。生成物を65部のジクロロメタンで３回抽出した。一
緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で
溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの（98:
2）の混合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、そ
して溶離剤を蒸発させた。残渣を1,1′−オキシビスエ
タンの混合物から結晶化させた。生成物を濾別しそして
乾燥して、1.6部（59.4％）の３−クロロ−６−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−キノ
キサリンを生成した。融点115.8℃（化合物22−ｃ）。

実施例37−ｃ 0.3部のナトリウムの24部の１−プロパノール中溶液
を2.4部の３−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イルメチル）−２−メチルキノキサリノンに加えた。
全体を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発さ
せ、そして残渣を５部のジクロロメタンで３回抽出し
た。一緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲ
ル上で溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの
（98:2）混合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、
そして溶離剤を蒸発させた。残渣をペンタンおよび2,
2′−オキシビスプロパンの混合物から結晶化させた。
生成物を濾別しそして乾燥して、1.5倍（57.1％）の６
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチ
ル−プロポキシキノキサリンを生成した。融点85.5℃
（化合物24−ｃ）。

実施例38−ｃ 5.5部の３−クロロ−６−［１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−２−メチルプロピル］−２−メチル−
キノキサリノン、９部のＮ−メチルメタンアミン40％水
溶液および48部のメタノールの混合物を140℃で12時間
撹拌した。冷却後に、反応混合物を蒸発乾固し、そして
残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で
溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの（98:
2）混合物を用いて精製した。純粋な留分を集め、そし
て溶離剤を蒸発させた。残渣を石油エーテルから結晶化
させた。生成物を濾別しそして乾燥して、0.9部（15.9
％）の７−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
２−メチルプロピル］−Ｎ，Ｎ,3−トリメチル−２−キ
ノキサゾリンアミンを生成した。融点116.7℃（化合物4
7−ｃ）。

表７−ｃ〜11−ｃ中に挙げられている全ての他の化合
物は実施例14−ｃ〜38−ｃ中に記されているのと同様な
製造方法により得られ、実際の製造方法は２項（実施例
番号）中に示されている。

Ｃ−ｃ）薬学的実施例 本発明の化合物の有用な薬学的性質を例えば下記の実
験により示すことができる。

実施例39−ｃ 外因性の全トランス−レチノン酸の代謝 体重が200−210gの雄のウィスターの賦形薬（PEG20
0）または40mg/kgの式（Ｉ−ｃ）の化合物で経口的に処
置した。１時間後に、動物にエーテル麻酔をかけそして
20μｇの全トランス−レチノン酸を含有している0.50ml
の食塩水溶液を頚静脈孔内に注射した。この注射から２
時間後に、鼠を断頭により殺し、そして血液をヘパリン
上で集めた。血液試料を遠心し（1000g、15分）、そし
て血漿を回収して血漿性の全トランス−レチノン酸の量
を測定した。試料をHPLCにより紫外線検出器で350nmに
おいて分析した。定量はピーク面積積分および外部標定
によりなされた。使用した条件下では、賦形薬で予備処
置された動物におけるレチノン酸の血漿濃度は検出不能
（＜0.5ng/ml）であったが、化合物番号５−ｃ、９−
ｃ、11−ｃ、12−ｃ、13−ｃ、15−ｃ、16−ｃ、18−
ｃ、57−ｃ、68−ｃ、69−ｃ、70−ｃ、86−ｃ、89−
ｃ、94−ｃ、97−ｃ、103−ｃ、123−ｃ、132−ｃ、133
−ｃ、134−ｃ、141−ｃ、146−ｃ、147−ｃ、148−
ｃ、149−ｃ、151−ｃ、157−ｃ、161−ｃ、181−ｃ、1
83−ｃ、187−ｃ、198−ｃ、201−ｃ、210−ｃ、262−
ｃ、263−ｃ、264−ｃ、295−ｃおよび299−ｃは血漿か
らの全トランス−レチノン酸の回収を400mg/kgの投与後
に少なくとも10ng/mlに高めた。下記の化合物も血漿か
らの全トランス−レチノン酸の回収を40mg/kgの投与後
に少なくとも20ng/mlに高めた：化合物番号12−ｃ、70
−ｃ、77−ｃ、86−ｃ、138−ｃおよび146−ｃ。

実施例40−ｃ 内因性の全トランス−レチノン酸の代謝 体重が200−210gの雄のウィスターを賦形薬（PEG20
0）または40mg/kgの式（Ｉ−ｃ）の化合物で経口的に処
置した。式（Ｉ−ｃ）の化合物を与えてから２時間後
に、鼠を断頭により殺し、そして血液ヘパリン上で集め
た。血液試料を遠心し（1000g、15分）、そして血漿を
回収して血漿性の全トランス−レチノン酸の量を測定し
た。試料をHPLCにより紫外線検出器で350nmにおいて分
析した。定量はピーク面積積分および外部標定によりな
された。使用した条件下では、賦形薬で予備処理された
動物におけるレチノン酸の血漿濃度は検出不能（＜0.5n
g/mg）であったが、化合物番号５−ｃ、77−ｃ、94−
ｃ、127−ｃ、151−ｃ、170−ｃ、183−ｃ、187−ｃ、1
90−ｃ、197−ｃ、201−ｃ、205−ｃ、208−ｃ、210−
ｃ、212−ｃ、216−ｃ、218−ｃ、232−ｃ、246−ｃ、2
59−ｃ、260−ｃ、262−ｃ、263−ｃ、264−ｃ、266−
ｃ、271−ｃ、273−ｃ、275−ｃ、277−ｃ、279−ｃ、2
80−ｃ、285−ｃ、287−ｃ、289−ｃ、291−ｃ、293−
ｃ、295−ｃ、299−ｃ、301−ｃ、307−ｃおよび309−
ｃは血漿からの全トランス−レチノン酸の回収を少なく
とも1ng/mlに高めた。

Ｄ）組成物実施例 下記の調合物は、本発明に従い動物および人間の患者
への全身的投与に適している投与単位形の代表的な薬学
的組成物を例示している。

これらの実施例中で使用されている「活性成分」（A.
I.）は、式（Ｉ）の化合物、それのＮ−酸化物形、薬学
的に許容可能な酸付加塩または立体化学的異性体形に関
している。

実施例41:経口的ドロップ 500gの活性成分を0.5の２−ヒドロキシプロパン酸
および1.5のプロピレングリコール中に60〜80℃にお
いて溶解させた。30〜40℃に冷却した後に、35のプロ
ピレングリコールを加え、そして混合物をよく撹拌し
た。次に1750gのナトリウムサッカリンを2.5の純水中
溶液を加え、そして撹拌しながら2.5のココア香料お
よび50の量にするのに充分なポリエチレングリコール
を加えて、1ml当たり0.01gの活性成分を含む経口的ドロ
ップ溶液を与えた。生成した溶液を適当な容器中に充填
した。

実施例42:経口的溶液 9gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび1gの４−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピルを４の沸騰している純水中
に溶解させた。３のこの溶液中に最初に10gの2,3−ジ
ヒドロキシブタンジオン酸をそしてその後20gの活性成
分を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の残りと一緒
にし、そして12の1,2,3−プロパントリオールおよび
３のソルビトール70％溶液をそれに加えた。40gのナ
トリウムサッカリンを0.5の水および2mlのキイチゴお
よび2mlのマルスグリエッセンスを加えた。後者の溶液
を前者と一緒にし、20の量にするのに充分な水を加え
て小匙１杯（5ml）当たり0.005gの活性成分を含む経口
的溶液を与えた。生成した溶液を適当な容器中に充填し
た。

実施例43:カプセル 20gの活性成分、6gのラウリル硫酸ナトリウム、56gの
澱粉、56gのラクトース、0.8gのコロイド状二酸化ケイ
素、および1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激
しく撹拌した。生成した混合物を次に1000個の適当な硬
質ゼラチンカプセル中に充填し、それぞれは0.02gの活
性成分を含んでいた。

実施例44:膜−コーテイングされた錠剤 錠剤の芯の製造 100gの活性成分、570gのラクトースおよび200gの澱粉
の混合物をよく混合し、そしてその後5gのドデシル硫酸
ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドン（コリド
ン−K90 ）の約200mlの水中溶液で湿らせた。湿ってい
る粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして再びふる
いにかけた。次に100gの微結晶性セルロース（アヴィセ
ル ）および15gの水素化された植物油（ステロテック
ス ）を加えた。全体をよく混合し、そして圧縮して錠
剤として、10,000個とし、それぞれは0.01gの活性成分
を含んでいた。

コーテイング 10gのメチルセルロース（メトセル60HG ）の75mlの
変性エタノール中溶液に5gのエチルセルロース（エトセ
ル22cps ）の150mlのジクロロメタン中溶液を加えた。
次に75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパ
ントリオールを加えた。10gのポリエチレングリコール
を溶融させそして75mlのジクロロメタン中に溶解させ
た。後者の溶液を前者に加え、そして次に2.5gのオクタ
デカン酸間、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃
縮色懸濁液（オパスプレイＫ−１−2109 ）を加え、そ
して全体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤の芯
をこのようにして得られた混合物でコーテイングした。

実施例45:注射溶液 1.8gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2gの４
−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5の沸騰してい
る注射用の水の中に溶解させた。約50℃に冷却した後
に、撹拌しながら4gの乳酸、0.05gのプロピレングリコ
ールおよび4gの活性成分を加えた。溶液を室温に冷却
し、そして１量となるのに充分な注射用の水を補充し
て、1ml当たり0.004gの活性成分を含む溶液を与えた。
溶液を濾過（U.S.P.X VII、811頁）により殺菌し、そし
て殺菌性容器に充填した。

実施例46:坐薬 3gの活性成分を3gの2,3−ジヒドロキシ−ブタンジオ
ン酸の25mlのポリエチレングリコール400中溶液の中に
溶解させた。12gの表面活性剤（スパン ）および300g
にするのに充分なトリグリセリド類（ウィテプソル ）
を一緒に溶融させた。後者の混合物を前者の溶液とよく
混合した。このようにして得られた混合物を型の中に37
−38℃の温度において注いで、それぞれが0.03gの活性
成分を含有している100個の坐薬を製造した。

実施例47:2％クリーム 75mgのステアリルアルコール、2mgのセチルアルコー
ル、20mgのモノステアリン酸ソルビタンおよび10mgのミ
リスチル酸イソプロピルを二重壁で覆われている容器中
に加え、そして混合物が完全に溶融するまで加熱した。
この混合物を別個に製造された70〜75℃の純水、200mg
のプロピレングリコールおよび15mgのポリソルベートの
混合物に、液体用のホモゼナイザーを用いながら、加え
た。生成した乳化液を連続的に混合しながら25℃以下に
自然に冷却した。20mgの活性成分、1mgのポリソルベー
ト80および純水の溶液並びに2mgの無水亜硫酸ナトリム
ウムの純水中溶液を次に乳化液に連続的に混合しながら
加えた。1gの活性成分であるクリームを均質化しそして
適当な管中に充填した。

実施例48:2％の局所用ゲル 200mgのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
の純水中溶液に20mgの活性成分を撹拌しながら加えた。
塩酸を完全に溶解するまで加え、そして次に水酸化ナト
リウムをpHが6.0となるまで加えた。この溶液を混合し
ながら10mgのコトジツノマタPJの50mgのプロピレングリ
コール中分散液に加えた。ゆっくり混合しながら混合物
を50℃に加熱しそして自然に約35℃に冷却した時に、50
mgの95％（容量／容量）エチルアルコールを加えた。1g
にするのに充分な純水の残りを加え、そして混合物を均
質になるまで混合した。

実施例49:2％の居所用クリーム 200mgのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
の純水中溶液に20mgの活性成分を撹拌しながら加えた。
塩酸を完全に溶解するまで加え、そして次に水酸化ナト
リウムをpHが6.0となるまで加えた。撹拌しながら、50m
gのグリセロールおよび35mgのポリソルベート60を加
え、そして混合物を70℃に加熱した。生成した混合物を
70℃の温度を有する100mgの鉱油、20gのステアリルアル
コール、20mgのセチルアルコール、20mgのモノステアリ
ン酸グリセロールおよび15mgのソルベートの混合物にゆ
っくり混合しながら加えた。25℃以下に冷却した後に、
1gにするのに充分な純水の残りを加え、そして混合物を
均質となるまで混合した。

実施例50:2％細胞内脂肪粒子調合物 2gの活性成分であるミクロフィン、20gのホスファチ
ジルコリン、5gのコレステロールおよび10gのエチルア
ルコールの混合物を完全に溶解するまで撹拌しそして55
−60℃に加熱し、0.2gのメチルパラベン、0.02gのプロ
ピルパラベン、0.15gの二ナトリウムエデテートおよび
0.3gの塩化ナトリウムの純水中溶液に均質化しながら加
えた。100gにするのに充分な純水中の0.15gのヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを加え、そして膨潤が完全
になるまで混合を続けた。

実施例51:2％細胞内脂肪粒子調合物 10gのホスファチジルコリンおよび1gのコレステロー
ルの7.5gのエチルアルコール中混合物を完全に溶解する
まで撹拌しそして40℃に加熱した。2gの活性成分である
ミクロフィンを40℃に加熱しながら純水中に混合により
溶解させた。10分間にわたり均質化しながら、アルコー
ル溶液をゆっくりと水溶液に加えた。膨潤が完全になる
まで純水中の0.15gのヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースを混合しながら加えた。生成した溶液を1N水酸化ナ
トリウムを用いてpH5.0に調節し、そして100gにするの
に充分な純水の残りで希釈した。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりであ
る。

１）式 ［式中、 −X¹＝X²−式 −CH＝CH− （ｘ）、 −CH＝Ｎ− （ｙ）、または −Ｎ＝CH− （ｚ） を有する二価の基であり、 Ｒは水素またはC_1-6アルキルであり、 Ｙは水素、C_1-10アルキル、C_3-7シクロアルキル、A
r¹、Ar²−C_1-6アルキル、 C_2-6アルケニルまたはC_2-6アルキニルであり、 Ｚは式 または の基であり、ここで R¹、R⁴およびR¹⁰はそれぞれ独立して、水素、C_1-6ア
ルキルまたはAr²−C_1-6アルキルであり、 R²、R⁵、R⁸およびR¹²はそれぞれ独立して、水素、C
_1-6アルキルまたはAr²であり、 R³、R⁶およびR¹¹はそれぞれ独立して、水素またはC
_1-6アルキルであり、 R⁷およびR⁹はそれぞれ独立して、水素、 C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、ハロ、アミノ、
またはモノもしくはジ−（C_1-6アルキル）アミノである
か、或いは Ｚは式 の基であり、ここで R¹³、R¹⁷およびR²²はそれぞれ独立して、水素、ハ
ロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、C_1-6アルキル
オキシ、Ar²、 Ar²−C_1-6アルキル、アミノ、またはモノ−もしくは
ジ−（C_1-6アルキル）アミノであり、 R¹⁴、R¹⁶およびR²¹はそれぞれ独立して、水素、C_1-6
アルキル、Ar²またはAr²−C_1-6アルキルであり、 R¹⁵、R¹⁸およびR²⁰はそれぞれ独立して、水素、C_1-6
アルキルまたは R¹⁹は水素またはC_1-6アルキルであり、 R²³は水素、C_1-6アルキル、 Ar²−C_1-6アルキル、アミノまたは モノ（C_1-6アルキル）アミノであり、 X³はＯまたはＳであるか、或いは Ｚは式 の基であり、ここで R²⁴は水素、ハロ、C_1-6アルキル、 C_1-6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−
（C_1-6アルキル）アミノ、Ar²またはイミダゾリルであ
り、 R²⁵は水素、C_1-6アルキルまたはAr¹であり、 R²⁶およびR³⁰はそれぞれ独立して、水素、C_1-6アルキ
ル、Ar²−C_1-6アルキル、アミノまたはモノ（C_1-6アル
キル）アミノであり、 R²⁷およびR³¹はそれぞれ独立して、水素、C_1-6アルキ
ル、Ar¹、C_1-6アルキルカルボニル、Ar²−カルボニル、
C_1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、C_1-6ア
ルキルオキシカルボニル−C_1-4アルキル、アミノカルボ
ニルまたはシアノであり、 R²⁸、R²⁹、R³²、R³³およびR³⁴はそれぞれ独立して、
水素、C_1-6アルキルまたは Ar²−C_1-6アルキルであり、 ｎは０または１であり、そして Ar¹はフェニル、置換されたフェニル、ナフタレニ
ル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニ
ル、フラニルまたはチアゾリルであり、そしてAr²はフ
ェニルまたは置換されたフェニルであり、Ar¹およびAr²
中の該置換されたフェニルはハロ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、シ
アノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（C_1-6アルキル）ア
ミノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミルおよびC_1-6アル
キルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選択される
１、２または３個の置換基で置換されている］ を有する化学化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加
塩およびそれの立体化学的異性体形。

２）Ｒが水素またはC_1-4アルキルであり、Ｙが水素、C
_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、フェニル、置換さ
れたフェニル、ピリジニル、イミダゾリルまたはチエニ
ルであり；そしてＺが式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ
−３）または（ａ−４）の基であり、ここでR¹、R²、
R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹およびR¹²がそれぞれ独
立して水素またはC_1-4アルキルであり、そしてR⁷および
R⁹がそれぞれ独立して水素、C_1-4アルキル、C_1-4アルキ
ルオキシまたはハロであるか；或いはＺが式（ｂ−
１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−
５）または（ｂ−６）の基であり、ここでR¹³が水素、C
_1-4アルキル、トリフルオロメチルまたはフェニルであ
り、R¹⁴が水素、C_1-4アルキル、フェニルまたはフェニ
ルC_1-4アルキルであり、R¹⁵が水素またはフェニルで置
換されたC_1-4アルキルであり、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹およ
びR²⁰がそれぞれ独立して水素またはC_1-4アルキルであ
り、R²¹が水素、C_1-4アルキルまたはフェニルC_1-4アル
キルであり、R²²が水素、アミノまたはモノもしくはジ
（C_1-4アルキルアミノ）であり、そしてR²³が水素であ
るか；或いはＺが式（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−
３）、（ｃ−４）または（ｃ−５）の基であり、ここで
R²⁴が水素、C_1-4アルキル、ハロ、C_1-4アルキルオキ
シ、アミノ、モノ−もしくはジ（C_1-4アルキル）アミ
ノ、フェニル、置換されたフェニルまたはイミダゾリル
であり、R²⁵が水素、C_1-4アルキル、フェニルまたは置
換されたフェニルであり、R²⁶が水素、C_1-4アルキル、
アミノ、C_1-4アルキルアミノまたはフェニルもしくは置
換されたフェニルで置換されたC_1-4アルキルであり、R
²⁷が水素、C_1-4アルキル、C_1-4アルキルオキシカルボニ
ルC_1-4アルキル、フェニル、置換されたフェニル、カル
ボキシル、C_1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシ
ル、フェニルカルボニル、置換されたフェニルカルボニ
ル、ナフタレニル、チエニル、フラニル、ピリジニルま
たはイミダゾリルであり、R²⁸およびR²⁹がそれぞれ独立
して水素またはC_1-4アルキルであり、R³⁰が水素、C_1-4
アルキル、アミノまたはフェニルもしくは置換されたフ
ェニルで置換されたC_1-4アルキルであり、R³¹が水素、C
_1-4アルキル、フェニル、置換されたフェニル、C_3-7シ
クロアルキル、ナフタレニル、チエニル、ピリジニルま
たはイミダゾリルであり、R³²が水素またはC_1-4アルキ
ルであり、そしてR³³およびR³⁴が両者とも水素である、
上記１に記載の化合物。

３）−X¹＝X²−が式（ｘ）又は（ｙ）の基であり、Ｙが
水素、C_1-4アルキル、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ピリジニル、チエ
ニル又は、ハロ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ及びト
リフルオロメチルから夫々独立して選ばれた１又は２の
置換基で随意されていてもよいフエニルである、上記２
の記載の化合物。

４）Ｚが式（ａ−１）の基であり、ここでR¹およびR²が
水素であり、R³が水素またはC_1-4アルキルであり、そし
てＹが水素、C_1-4アルキルまたは任意に１もしくは２個
のハロ原子で置換されていてもよいフェニルであるか、
或いは Ｚが式（ａ−２）の基であり、ここでR⁴、R⁵およびR⁶が
全て水素であり、そしてＹが水素、C_1-4アルキル、シク
ロプロピルまたは任意に１もしくは２個のハロ原子で置
換されていてもよいフェニルであるか、或いは Ｚが式（ａ−３）の基であり、ここでR⁷が水素、ハロま
たはC_1-4アルキルオキシであり、R⁸が水素であり、R⁹が
水素、C_1-4アルキルまたはC_1-4アルキルオキシであり、
そしてＹが水素、C_1-4アルキル、シクロプロピル、シク
ロヘキシル、イミダゾリル、チエニルまたは任意にハ
ロ、C₁−C₄−アルキル、C_1-4アルキルオキシおよびトリ
フルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１もし
くは２個のハロ原子で置換されていてもよいフェニルで
あるか、或いは Ｚが式（ａ−４）の基であり、ここでR¹⁰およびR¹²が水
素であり、そしてR¹¹がC_1-4アルキルであり、そしてＹ
が水素であるか、或いは Ｚが式（ｂ−２）の基であり、ここでR¹⁵が水素であ
り、R¹⁶が水素またはC_1-4アルキルであり、そしてＹが
水素、C_1-4アルキル、ピリジニルまたは任意に１もしく
は２個のハロ原子で置換されていてもよいフェニルであ
るか、或いは Ｚが式（ｂ−３）の基であり、ここでR¹⁷がC_1-4アルキ
ルであり、そしてＹがフェニルまたはハロフェニルであ
るか、或いは Ｚが式（ｂ−５）の基であり、ここでR²⁰が水素であ
り、R²¹が水素、C_1-4アルキルまたはフェニルC_1-4アル
キルであり、そしてＹが水素、フェニルまたはハロフェ
ニルであるか、或いは Ｚが式（ｂ−６）の基であり、ここでR²²が水素または
アミノであり、R¹³が水素であり、そしてＹが水素、フ
ェニルまたはハロフェニルであるか、或いは Ｚが式（ｃ−１）の基であり、ここでR²⁴が水素、C_1-4
アルキル、C_1-4アルキルオキシ、ハロ、アミノ、ジ（C
_1-4アルキル）アミノ、フェニルまたはイミダゾリルで
あり、R²⁵が水素、C_1-4アルキルまたはフェニルであ
り、そしてＹが水素、C_1-4アルキル、チエニル、イミダ
ゾリルまたは任意にハロ、C_1-4アルキル、C_1-4アルキル
オキシもしくはトリフルオロメチルから選択される１も
しくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルで
あるか、或いは Ｚが式（ｃ−２）の基であり、ここでR²⁶が水素、C_1-4
アルキル、アミノまたはフェニルで置換されたC_1-4アル
キルであり、そしてR²⁷が水素、C_1-4アルキル、カルボ
キシル、C_1-4アルキルオキシカルボニル、ナフタレニ
ル、チエニル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニルま
たは任意にC_1-4アルキル、C_1-4アルキルオキシ、ハロ、
ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される
１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフ
ェニルであり、そしてＹが水素、C_1-4アルキル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、チエニル、
ピリジニルまたは任意にハロ、C_1-4アルキル、C_1-4アル
キルオキシおよびトリフルオロメチルから選択される１
もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニル
である、上記１に記載の化合物。

５）Ｚが式（ａ−１）の基であり、Ｒが水素であり、−
X¹＝X²−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｙがイソ
プロピル、フェニルまたはハロフェニルであり、R¹およ
びR²が両者とも水素であり、そしてR³がメチルである、
上記１の化合物。

６）Ｚが式（ａ−２）の基であり、Ｒが水素であり、−
X¹＝X²−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｙがシク
ロプロピル、フェニルまたはハロフェニルであり、そし
てR⁴、R₅およびR⁶が全て水素である、上記１の化合物。

７）Ｚが式（ａ−３）の基であり、Ｒが水素であり、−
X¹＝X²−が式（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｙがフェ
ニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、メトキシフェニ
ルまたはシクロヘキシルである、上記１の化合物。

８）Ｚが式（ｂ−２）の基であり、−X¹＝X²−が式
（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒが水素であり、R¹⁵
が水素であり、R¹⁶が水素であり、そしてＹがフェニ
ル、ハロフェニルまたはプロピルである、上記１の化合
物。

９）Ｚが式（ｂ−５）の基であり、−X¹＝X²−が式
（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒが水素であり、R²⁰
が水素であり、R²¹が水素、メチルまたはC_1-4アルキル
フェニルであり、そしてＹがフェニルまたはハロフェニ
ルである、上記１の化合物。

10）Ｚが式（ｂ−６）の基であり、−X¹＝X²−が式
（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒが水素であり、R²²
が水素であり、R²³が水素であり、そしてＹがフェニル
またはハロフェニルである、上記１の化合物。

11）Ｚが式（ｃ−１）の基であり、−X¹＝X²−が式
（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒが水素であり、R²⁴
およびR²⁵が両者とも水素であり、そしてＹがフェニル
またはハロフェニルである、上記１の化合物。

12）Ｚが式（ｃ−２）の基であり、−X¹＝X²−が式
（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｒが水素であり、Ｙが
水素、C_1-4アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルであり、R²⁶が水素であり、R²⁷が
水素、C_1-4アルキル、ナフタレニル、チエニル、ピリジ
ニル、イミダゾリル、フェニルまたはメチル、ハロ、ヒ
ドロキシおよびメトキシからそれぞれ独立して選択され
る１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであ
る、上記１の化合物。

13）Ｚが式（ｃ−２）の基であり、−X¹＝X²−が式
（ｘ）または（ｙ）の基であり、Ｙがフェニルまたはハ
ロフェニルであり、R²⁶が水素であり、R²⁷が水素または
C_1-4アルキルであり、そしてｎが０である、上記１の化
合物。

14）不活性担体および希望により他の添加物および活性
成分としての有効量の上記１〜13のいずれかの化学化合
物からなる、組成物。

15）細胞の増殖増加（increased proliferation）およ
び／または異常分化（differentiation）により特徴づ
けられる疾病に罹っている哺乳動物に有効量の上記１〜
13のいずれかの化学化合物を全身的または局部的に投与
することによる、該哺乳動物の治療方法。

16）哺乳動物にレチノイド類（retinoids）の退歩の抑
制に有効な量の上記１〜13のいずれかの化学化合物を全
身的または局部的に投与することによる、哺乳動物にお
けるレチノイド類の代謝の抑制方法。

17）上記１〜13のいずれかの式（Ｉ）の化学化合物の製
造方法において、 ａ）式（II） ［式中、 Ｒ、X¹、X²は式（Ｉ）のところで定義されている如く
である］ のアゾールまたはそれのアカリ金属塩を式 ［式中、 ＹおよびＺは式（Ｉ）のところで定義されている如く
であり、そしてＷは反応性遊離基を表わす］ のキノリン、キノリノン、キナゾリンまたはキノキサリ
ン誘導体でＮ−アルキル化させるか、 ｂ）式 ［式中、 Ｒは式（Ｉ）のところで定義されている如くであり、
そしてP¹は保護基を表わす］ のアゾールを式 ［式中、 ＹおよびＺは式（Ｉ）のところで定義されている如く
であり、そしてＷは反応性遊離基を表わす］ のキノリン、キノリノン、キノゾリンまたはキノキサリ
ン誘導体でＮ−アルキル化させて、式 の化合物を得るか、 ｃ）式 ［式中、 Ｒは式（Ｉ）のところで定義されている如くである］ のアゾールを式 ［式中、 ＹおよびＺは式（Ｉ）のところで定義されている如く
であり、そしてＷは反応性遊離基を表わす］ のキノリン、キノリノン、キナゾリンまたはキノキサリ
ン誘導体でエンド−Ｎ−アルキル化させ、次にこのよう
にして得られたトリアゾリウム塩 を脱アミノ化して、式 の化合物を得るか、 ｄ）式 の化合物を適当な溶媒中で式 の試薬と反応させるか、 ｅ）式 のケトンまたはアルデヒドを式 のアゾールで、該試薬類を蟻酸またはホルムアミド中で
酸触媒の存在下で撹拌しそして加熱することにより、還
元的にアルキル化させるか、 ｆ）式 の中間生成物を酸の存在下で環化させて、式 の化合物を得るか、 ｇ）式 の中間生成物を適当なルイス酸の存在下で環化させて、
式（Ｉ−ａ−１）の化合物を得るか、 ｈ）式 の中間生成物を酸の存在下で環化させて、式（Ｉ−ａ−
１）の化合物を得るか、 ｉ）式 の中間生成物を酸の存在下で環化させて、式（Ｉ−ａ−
１）の化合物を得るか、 ｊ）式 の中間生成物を酸の存在下で環化させて、式 の化合物を得るか、 ｋ）式 の中間生成物を脱水剤の存在下で環化させて、式 の化合物を得るか、 ｌ）式 のアニリンを酸および穏やかな酸化剤の存在下で式 のα，β−不飽和カルボニルシントンと縮合させて、式
（Ｉ−ａ−３）の化合物を得るか、 ｍ）式 のオルト−アシルアニリンを式 のケトンまたはアルデヒドと縮合させて、式（Ｉ−ａ−
３）の化合物を得るか、 ｎ）式 の中間生成物を適当な脱水剤の存在下で環化させて、式 の化合物を得るか、 ｏ）式 の中間生成物を反応不活性溶媒中で式 のカルボン酸またはそれの官能性誘導体と環化させて、
式 の化合物を得るか、 ｐ）式 の中間生成物を反応−不活性溶媒中で環化させて、式
（Ｉ−ａ−１）の化合物を得るか、 ｑ）式 の中間生成物を式 Ｌ−Ｃ（＝X³）−Ｌ （XXII） ［式中、 Ｌは反応性遊離基を表わしそしてX³は酸素または硫黄
である］ の試薬と環化させて、式 の化合物を得るか、 ｒ）式 ［式中、 L¹は反応性遊離基を表わす］ の中間生成物を反応−不活性溶媒中でそして還元剤の存
在下で還元および縮合させて、式（Ｉ−ｂ−２）の化合
物を得るか、 ｓ）式 の中間生成物を反応−不活性溶媒中でアンモニアと反応
させて、式 の化合物を得るか、 ｔ）式 ［式中、 L¹は遊離基を表わす］ の中間生成物をアンモニアと縮合させて、式 の化合物を得るか、 ｕ）式 の中間生成物を脱水剤の存在下で環化させて、式（Ｉ−
ｂ−４）の化合物を得るか、 ｗ）式 の中間生成物を反応−不活性溶媒中で式 Ｌ−Ｃ（＝X³）−Ｌ （XXII） の試薬と縮合させて、式 の化合物を得るか、 ｘ）式 の中間生成物を式 R²²−COOH （XXIX） のカルボン酸またはそれの官能性誘導体と環化させて、
式 の化合物を得るか、 ｙ）式 のオルト−ベンゼンジアミンを反応−不活性溶媒中で式 R^24-a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−R²⁵ （XXXI） の1,2−ジケトンと縮合させて、式 の化合物を得るか、 ｚ）式 の（１Ｈ−アゾール−イルメチル）置換されたオルト−
ジアミンを反応−不活性溶媒中で式 HO−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−R²⁷ のα−ケト酸またはそれの官能性誘導体と環化させて、
式 の化合物を得るか、 aa）式 の中間生成物を反応−不活性溶媒中で還元および環化さ
せて、式（Ｉ−ｃ−２−ａ）の化合物を得るか、 bb）式 の適当な活性化されたメチレン基を含有しているオルト
−ニトロアニリドを反応−不活性溶媒中で環化させて、
式 の化合物を得るか、 cc）式 ［式中、 Ｐは活性基である］ のオルト−アニリドを反応−不活性溶媒中で環化させ
て、式（Ｉ−ｃ−２−ｂ）の化合物を得るか、 dd）式 の中間生成物をシュウ酸 HO−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−OH またはそれの官能性誘導体と縮合させて、式 の化合物を得るか、 ee）式 のオルトジアミンを反応−不活性溶媒中で式 のα−ハロ酸またはそれの官能性誘導体と縮合させて、
式 の化合物を得るか、 ff）式 の置換されたオルト−ニトロフェニルグリシンを反応不
活性溶媒中で還元して、式 の化合物を得るか、 gg）式 の中間生成物を環化させ、そしてこのようにして得られ
た式 の中間生成物を脱硫酸化（desulfurating）して、式 の化合物を得るか、 hh）式 の中間生成物をｓ−トリアジンと反後させて、式 の化合物を得るか、または 任意に式（Ｉ）の化合物を当技術で公知の基変換工程に
従い互いに転化させ、そして希望により、式（Ｉ）の化
合物を適当な酸を用いる処理により治療上活性を非毒性
の酸−付加塩に転化させるか、または反応に酸−付加塩
をアルカリを用いて遊離塩基形に転化させ、および／ま
たはそれの立体化学的異性体形を製造することにより特
徴づけられている方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３３ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３３ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ 403/14 ２３３ 403/14 ２３３ 409/14 ２３３ 409/14 ２３３ ２４１ ２４１ (72)発明者 アルフオンス・ヘルマン・マルガレー タ・レイメカース ベルギー国ビー‐2340‐ビールセ・アー ンベールドストラート １ (72)発明者 ジエラール・シヤルル・サン フランス国エフ‐95140‐ガルジユレゴ ネス・リユブランリイ 50 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 403/06 C07D 403/14 C07D 409/14 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、 −X¹＝X²−は式 −CH＝CH− （ｘ）、 −CH＝Ｎ− （ｙ）、または −Ｎ＝CH− （ｚ） を有する二価の基であり、 Ｒは水素またはC_1-6アルキルであり、 Ｙは水素、C_1-10アルキル、C_3-7シクロアルキル、Ar¹、
   Ar²−C_1-6アルキル、C_2-6アルケニルまたはC_2-6アルキ
   ニルであり、 Ｚは式 または の基であり、ここで R¹、R⁴およびR¹⁰はそれぞれ独立して、水素、C_1-6アル
   キルまたはAr²−C_1-6アルキルであり、 R²、R⁵、R⁸およびR¹²はそれぞれ独立して、水素、C_1-6
   アルキルまたはAr²であり、R³、R⁶およびR¹¹はそれぞれ
   独立して、水素またはC_1-6アルキルであり、 R⁷およびR⁹はそれぞれ独立して、水素、C_1-6アルキル、
   C_1-6アルキルオキシ、ハロ、アミノ、またはモノもしく
   はジ−（C_1-6アルキル）アミノであるか、或いは Ｚは式 の基であり、ここで R¹³、R¹⁷およびR²²はそれぞれ独立して、水素、ハロ、C
   _1-6アルキル、トリフルオロメチル、C_1-6アルキルオキ
   シ、Ar²、Ar²−C_1-6アルキル、アミノ、またはモノ−も
   しくはジ−（C_1-6アルキル）アミノであり、 R¹⁴、R¹⁶およびR²¹はそれぞれ独立して、水素、C_1-6ア
   ルキル、Ar²またはAr²−C_1-6アルキルであり、 R¹⁵、R¹⁸およびR²⁰はそれぞれ独立して、水素、C_1-6ア
   ルキルまたはAr²−C_1-6アルキルであり、 R¹⁹は水素またはC_1-6アルキルであり、 R²³は水素、C_1-6アルキル、 Ar²−C_1-6アルキル、アミノまたはモノ（C_1-6アルキ
   ル）アミノであり、 X³はＯまたはＳであるか、或いは Ｚは式 の基であり、ここで R²⁴は水素、ハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキ
   シ、アミノ、モノ−もしくはジ−（C_1-6アルキル）アミ
   ノ、Ar²またはイミダゾリルであり、 R²⁵は水素、C_1-6アルキルまたはAr¹であり、 R²⁶およびR³⁰はそれぞれ独立して、水素、C_1-6アルキ
   ル、Ar²−C_1-6アルキル、アミノまたはモノ（C_1-6アル
   キル）アミノであり、 R²⁷およびR³¹はそれぞれ独立して、水素、C_1-6アルキ
   ル、Ar¹、C_1-6アルキルカルボニル、Ar²−カルボニル、
   C_1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、C_1-6ア
   ルキルオキシカルボニル−C_1-4アルキル、アミノカルボ
   ニルまたはシアノであり、 R²⁸、R²⁹、R³²、R³³およびR³⁴はそれぞれ独立して、水
   素、C_1-6アルキルまたはAr²−C_1-6アルキルであり、 ｎは０または１であり、そして Ar¹はフェニル、置換されたフェニル、ナフタレニル、
   ピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、
   フラニルまたはチアゾリルであり、そしてAr²はフェニ
   ルまたは置換されたフェニルであり、Ar¹およびAr²中の
   該置換されたフェニルはハロ、ヒドロキシ、トリフルオ
   ロメチル、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、シア
   ノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（C_1-6アルキル）アミ
   ノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミルおよびC_1-6アルキ
   ルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選択される
   １、２または３個の置換基で置換されている］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩お
   よびそれの立体化学的異性体形。
2. 【請求項２】不活性担体および希望により他の添加物お
   よび活性成分としての有効量の特許請求の範囲第１項記
   載の化合物を含有してなる、哺乳動物におけるレチノイ
   ド類の代謝抑制用医薬組成物。
3. 【請求項３】細胞の増殖増加および／または異常分化に
   より特徴づけられる疾病に罹っている哺乳動物に有効量
   の特許請求の範囲第１項記載の化合物を全身的または局
   部的に投与することによる、該哺乳動物（但し人間を除
   く）の治療方法。
4. 【請求項４】哺乳動物にレチノイド類の分解の抑制に有
   効な量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を全身的ま
   たは局部的に投与することによる、哺乳動物（但し人間
   を除く）におけるレチノイド類の代謝の抑制方法。
5. 【請求項５】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化
   合物の製造方法において、式（II） ［式中、 Ｒ、X¹、X²は式（Ｉ）のところで定義されている如くで
   ある］ のアゾールまたはそれのアルカリ金属塩を式 ［式中、 ＹおよびＺは式（Ｉ）のところで定義されている如くで
   あり、そしてＷは反応性脱離基を表わす］ のキノリン、キノリノン、キナゾリンまたはキノキサリ
   ン誘導体でＮ−アルキル化させることを特徴とする式
   （Ｉ）の化合物の製造方法。
6. 【請求項６】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化
   合物の製造方法において、式 ［式中、 ＹおよびＺは式（Ｉ）のところで定義されている如くで
   ある］ の化合物を適当な溶媒中で式 ［式中、 Ｒ、Ｘ、X¹、X²は式（Ｉ）のところで定義されている如
   くである］ の反応剤と反応させることを特徴とする式（Ｉ）の化合
   物の製造方法。
7. 【請求項７】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化
   合物に含まれる式（Ｉ−ａ−１）の化合物の製造方法に
   おいて、式 ［式中、 Ｒ、R¹、R²、R³、X¹、X²、Ｙは式（Ｉ）のところで定義
   されている如くである］ の中間生成物を酸の存在下で環化させて、式 の化合物を得ることを特徴とする製造方法。
8. 【請求項８】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化
   合物に含まれる式（Ｉ−ａ−４−ａ）の化合物の製造方
   法において、式 ［式中、 Ｒ、R¹¹、R¹²、X¹、X²、Ｙは式（Ｉ）のところで定義さ
   れている如くである］ の中間生成物を適当な脱水剤の存在下で環化させて、式 の化合物を得ることを特徴とする製造方法。
9. 【請求項９】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化
   合物に含まれる式（Ｉ−ｂ−２）の化合物の製造方法に
   おいて、式 ［式中、 Ｒ、R¹⁵、R¹⁶、X¹、X²、X³、Ｙは式（Ｉ）のところで定
   義されている如くであり、そして L¹は反応性脱離基を表わす］ の中間生成物を反応−不活性溶媒中でそして還元剤の存
   在下で還元および縮合させて、式 の化合物を得ることを特徴とする製造方法。
10. 【請求項１０】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
    化合物に含まれる式（Ｉ−ｂ−３）の化合物の製造方法
    において、式 ［式中、 Ｒ、R¹⁷、X¹、X²、Ｙは式（Ｉ）のところで定義されて
    いる如くである］ の中間生成物を反応−不活性溶媒中でアンモニアと反応
    させて、式 の化合物を得ることを特徴とする製造方法。
11. 【請求項１１】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
    化合物に含まれる式（Ｉ−ｂ−５）の化合物の製造方法
    において、式 ［式中、 Ｒ、R²⁰、R²¹、X¹、X²、Ｙは式（Ｉ）のところで定義さ
    れている如くである］ の中間生成物を反応−不活性溶媒中で式 Ｌ−Ｃ（＝X³）−Ｌ （XXII） ［式中、 X³は式（Ｉ）のところで定義されている如くであり、Ｌ
    は反応性脱離基を表わす］ の試薬と縮合させて、式 の化合物を得ることを特徴とする製造方法。
12. 【請求項１２】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
    化合物に含まれる式（Ｉ−ｂ−６）の化合物の製造方法
    において、式 ［式中、 Ｒ、R²³、X¹、X²、Ｙは式（Ｉ）のところで定義されて
    いる如くである］ の中間生成物を式 R²²−COOH （XXIX） ［式中、 R²²は式（Ｉ）のところで定義されている如くである］ のカルボン酸またはそれの官能性誘導体と環化させて、
    式 の化合物を得ることを特徴とする製造方法。
13. 【請求項１３】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
    化合物に含まれる式（Ｉ−ｃ−１−ａ）の化合物の製造
    方法において、式 ［式中、 Ｒ、X¹、X²、Ｙは式（Ｉ）のところで定義されている如
    くである］ のオルト−ベンゼンジアミンを反応−不活性溶媒中で式 R^24-a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−R²⁵ （XXXI） ［式中、 R²⁵は式（Ｉ）のところで定義されている如くであり、
    そして R^24-aは水素、C_1-6アルキルまたはAr²（Ar²は式（Ｉ）
    のところで定義されている如くである）を表わす］ の1,2−ジケトンと縮合させて、式 の化合物を得ることを特徴とする製造方法。
14. 【請求項１４】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
    化合物に含まれる式（Ｉ−ｃ−２−ａ）の化合物の製造
    方法において、式 ［式中、 Ｒ、R²⁶、X¹、X²、Ｙは式（Ｉ）のところで定義されて
    いる如くである］ の（１Ｈ−アゾール−１−イルメチル）置換されたオル
    ト−ジアミンを反応−不活性溶媒中で式 HO−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−R²⁷ ［式中、 R²⁷は式（Ｉ）のところで定義されている如くである］ のα−ケト酸またはそれの官能性誘導体と環化させて、
    式 の化合物を得ることを特徴とする製造方法。
15. 【請求項１５】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
    化合物に含まれる式（Ｉ−ｃ−２−ｂ）の化合物の製造
    方法において、式 ［式中、 Ｒ、R²⁶、R²⁷、X¹、X²、Ｙは式（Ｉ）のところで定義さ
    れている如くである］ の適当な活性化されたメチレン基を含有しているオルト
    −ニトロアニリドを反応−不活性溶媒中で環化させて、
    式 の化合物を得ることを特徴とする製造方法。
16. 【請求項１６】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
    化合物に含まれる式（Ｉ−ｃ−２−ｂ）の化合物の製造
    方法において、式 ［式中、 Ｒ、R²⁶、R²⁷、X¹、X²、Ｙは式（Ｉ）のところで定義さ
    れている如くであり、そして Ｐは活性基である］ のオルト−アニリドを反応−不活性溶媒中で環化させ
    て、式 の化合物を得ることを特徴とする製造方法。
17. 【請求項１７】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
    化合物に含まれる式（Ｉ−ｃ−３）の化合物の製造方法
    において、式 ［式中、 Ｒ、R²⁸、R²⁹、X¹、X²、Ｙは式（Ｉ）のところで定義さ
    れている如くである］ の中間生成物をシュウ酸 HO−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−OH またはそれの官能性誘導体と縮合させて、式 の化合物を得ることを特徴とする製造方法。