HU211686A9 - (1-h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives - Google Patents
(1-h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211686A9 HU211686A9 HU95P/P00329P HU9500329P HU211686A9 HU 211686 A9 HU211686 A9 HU 211686A9 HU 9500329 P HU9500329 P HU 9500329P HU 211686 A9 HU211686 A9 HU 211686A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrogen
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 title claims description 11
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 442
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 189
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 188
- -1 (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 87
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 340
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 221
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 218
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 124
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 98
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 88
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 54
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 33
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 32
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 31
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 26
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 26
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 claims description 8
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[methyl-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethyl]amino]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCN(C)CCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 54
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 9
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 326
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 134
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 239000000047 product Substances 0.000 description 117
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 112
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 63
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 63
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 63
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 41
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 33
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 33
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 32
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940076134 benzene Drugs 0.000 description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 15
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 14
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 11
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 11
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 11
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- KDVFRMMRZOCFLS-UHFFFAOYSA-N 2-oxopentanoic acid Chemical compound CCCC(=O)C(O)=O KDVFRMMRZOCFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 8
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 6
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 6
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 6
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 5
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BJXFTLGWQJWGJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C1=CC=C(N)C(N)=C1 BJXFTLGWQJWGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGALXVJOXQJUHL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]benzamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 HGALXVJOXQJUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKGSJFGDPSDMKP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(C(C)C)C(=O)C(O)=O GKGSJFGDPSDMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- SMKMDXGSEUOIFW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-2-nitroaniline Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 SMKMDXGSEUOIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGUIKTLTNIMAHY-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 GGUIKTLTNIMAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 3
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 3
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWCGXANSAOXRFE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanamine Chemical compound COCCOCCN QWCGXANSAOXRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTBQERNNSUSUSE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(imidazol-1-ylmethyl)-4-methylquinoline Chemical compound C1=C2C(C)=CC(Cl)=NC2=CC=C1CN1C=CN=C1 OTBQERNNSUSUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUDGNZZKJYPHKL-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(C(C(C)C)N3C=NC=C3)=CC=C2NC1=O SUDGNZZKJYPHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMPDHHZHOHVDDI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(imidazol-1-ylmethyl)-2-methylquinoxaline Chemical compound C1=C2N=C(Cl)C(C)=NC2=CC=C1CN1C=CN=C1 RMPDHHZHOHVDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHKABHOOEWYVLI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)C(O)=O QHKABHOOEWYVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLMVHUYOZOJUFD-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-ylpropyl)-2-nitroaniline Chemical compound C1=CN=CN1C(CC)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 MLMVHUYOZOJUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNPKZIDUJAFHKE-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1CN1C=NC=C1 HNPKZIDUJAFHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYQFKYOFPBJIOJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(Cl)C=C1 QYQFKYOFPBJIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)C(O)=O BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKAVQZSQIBPEJA-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)quinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C(CBr)=CC=CC2=N1 FKAVQZSQIBPEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQLOYHZZZCWHSG-UHFFFAOYSA-N 5-methylquinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=N1 CQLOYHZZZCWHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKGIJUGJCWGIFX-UHFFFAOYSA-N 6-(1-chloroethyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)CCC2=CC(C(Cl)C)=CC=C21 BKGIJUGJCWGIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWXAEVJZZFNPKL-UHFFFAOYSA-N 6-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-propyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(CCC)=NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 TWXAEVJZZFNPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCZKABJGNVALPY-UHFFFAOYSA-N 6-(imidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(C)=CC(=O)NC2=CC=C1CN1C=CN=C1 MCZKABJGNVALPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVWDURYIMFNECE-UHFFFAOYSA-N 6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]quinoxaline Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=C2N=CC=NC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVWDURYIMFNECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXBOWVIOTYANRX-UHFFFAOYSA-N 7-(imidazol-1-ylmethyl)-3-methyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C(C)=NC2=CC=C1CN1C=CN=C1 YXBOWVIOTYANRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXTYUMOEQQKBDI-UHFFFAOYSA-N 7-[chloro(phenyl)methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=NC2=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 MXTYUMOEQQKBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDUANZQJLPOJL-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CC(C)C(=O)CC(=O)OCC Chemical compound CCOC(=O)CC(C)C(=O)CC(=O)OCC XBDUANZQJLPOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical class [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- MGSWAHQQBHNCEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-2-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC(C)C MGSWAHQQBHNCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLYWURWMFVEKNU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-3-oxobutanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CC(=O)C)=CC=C1CN1C=NC=C1 CLYWURWMFVEKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- KZOCFWROUOJJDO-UHFFFAOYSA-N phenyl(quinoxalin-6-yl)methanol Chemical compound C=1C=C2N=CC=NC2=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 KZOCFWROUOJJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentabromide Chemical compound BrP(Br)(Br)(Br)Br QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 2
- FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=CN=C21 FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGOIXUFOAODGNI-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-6-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=NC2=CC(C=O)=CC=C21 UGOIXUFOAODGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1N HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSLIJBDMPXXOH-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl)-(2-fluorophenyl)methanol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1F VZSLIJBDMPXXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRNORLCUYHCVMW-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F KRNORLCUYHCVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBDIHFMPEGTCBK-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 GBDIHFMPEGTCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYZTHQGJXPEFT-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ULYZTHQGJXPEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=CCNC2=C1 XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UESGVIXBVKNJLD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1-phenylpropyl)imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CN=CN1C(C(C)C)C1=CC=CC=C1 UESGVIXBVKNJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIQMCUUZYSVQD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-1-(4-nitrophenyl)propyl]imidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RAIQMCUUZYSVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKVCCHDBARSHV-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(phenyl)methyl]-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(Cl)C1=CC=CC=C1 LYKVCCHDBARSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKUMUILCPXZMO-UHFFFAOYSA-N 1-amino-6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-3-methylquinoxalin-2-one Chemical compound C=1C=C2N(N)C(=O)C(C)=NC2=CC=1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 KZKUMUILCPXZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNJBTSUNQWPABV-UHFFFAOYSA-N 1-imidazol-1-ylsulfinylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1S(=O)N1C=CN=C1 CNJBTSUNQWPABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVIEZCIQYARGJ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-2-one;nitrobenzene Chemical compound CN1CCCC1=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 QFVIEZCIQYARGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinoxalin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=NC2=C1 OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UIBCZQCFZZPLGJ-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylquinoxalin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N=CC(=O)N(C(C)C)C2=C1 UIBCZQCFZZPLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIURWDNGXAWRCA-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOC(C(Cl)=O)OCC ZIURWDNGXAWRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxypropyl)propanedioic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(C(O)=O)C(O)=O SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNIBSQWAZQIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxypropyl)propanedioic acid Chemical compound CCC(O)C(C(O)=O)C(O)=O GWNIBSQWAZQIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKMIBYMTHOJWCY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(Cl)=O FKMIBYMTHOJWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFLLQLDTCOPQQT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-n-[4-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 PFLLQLDTCOPQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYPMKORNJLTHGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 PYPMKORNJLTHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADRABIHWWYPGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-chloro-2-nitrophenyl)methoxy]oxane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1COC1OCCCC1 BADRABIHWWYPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 2-[(Z)-prop-1-enyl]propanedioic acid Chemical compound C\C=C/C(C(O)=O)C(O)=O IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- IDRUFHLMTBZQBT-NSCUHMNNSA-N 2-[(e)-prop-1-enyl]propanedioic acid Chemical compound C\C=C\C(C(O)=O)C(O)=O IDRUFHLMTBZQBT-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- AHEZMTWCXRLXRX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethoxymethyl)-4-nitrophenyl]-2-phenylacetonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(OC)OC)=CC(C(C#N)C=2C=CC=CC=2)=C1 AHEZMTWCXRLXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWKHTGOJTLJDLC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-nitro-3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]-2-phenylacetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(C#N)C=2C=CC=CC=2)C=C1COC1CCCCO1 JWKHTGOJTLJDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJSAWPZMYQYLAR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-benzoyl-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)NC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 IJSAWPZMYQYLAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRPKOMDUHLYGF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-benzoylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)N)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LXRPKOMDUHLYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBIGUGKQISRNE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(imidazol-1-ylmethyl)-1h-quinazolin-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC2=NC(N)=NC(O)=C2C=C1CN1C=CN=C1 YGBIGUGKQISRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNFHSVXQTZBXEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[4-(methylamino)-3-nitrophenyl]propan-1-ol Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)C(C)C)C=C1[N+]([O-])=O YNFHSVXQTZBXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)O XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzonitrile Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C#N SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWMRTKEDFIOQR-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 GPWMRTKEDFIOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUTXOKCFQTKPL-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropanoyl chloride Chemical compound CC(=O)C(Cl)=O AUUTXOKCFQTKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 2-propylpropanedioic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(O)=O VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQIESMHBDEOAW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-6-[2-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=NC=NN1C(C(C)C)C(C=C1N=2)=CC=C1NC(=O)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 LFQIESMHBDEOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORACYRLSTFRIHQ-UHFFFAOYSA-N 3-(imidazol-1-ylmethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(CN2C=NC=C2)=C1N ORACYRLSTFRIHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZITGHAHFJJPKRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[cyano(phenyl)methylidene]-6-hydroxyiminocyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=NO)C=CC1=C(C#N)C1=CC=CC=C1 ZITGHAHFJJPKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWUOBITABLIBK-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-[bromo(phenyl)methyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2NC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)C2=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 BXWUOBITABLIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IFJIZKKSVHNPCW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(CC)=NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 IFJIZKKSVHNPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001388 3-methyl-2-oxobutanoic acid Substances 0.000 description 1
- RTLKJCSGNBYCKJ-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 RTLKJCSGNBYCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKUAFHAKSLMMAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-yl-3-methylbutyl)-2-nitroaniline Chemical compound C1=CN=CN1C(CC(C)C)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 HKUAFHAKSLMMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHAOTHIDTUSJY-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C=NC=C1 DGHAOTHIDTUSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 4-Acetamidobenzaldehyde Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=O)C=C1 SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQVRVHVFJWBEK-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1F KXQVRVHVFJWBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXWUISJWPKZSJR-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 JXWUISJWPKZSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQOWBQZRDUFKW-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(F)=C1 RUQOWBQZRDUFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMKSLSXWTFHUHA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(F)=C1 DMKSLSXWTFHUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIXBHYQWFHYCR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(F)C=C1 KBIXBHYQWFHYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJPGCBESAUHRT-UHFFFAOYSA-N 4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 SMJPGCBESAUHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTJMHFDXWPNLQ-UHFFFAOYSA-N 4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 RJTJMHFDXWPNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAUJGFVKHWXBFX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(dimethoxymethyl)-1-nitrobenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O IAUJGFVKHWXBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 239000001142 4-methyl-2-oxopentanoic acid Substances 0.000 description 1
- LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [CH2]C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQPPTLVEDZNGW-UHFFFAOYSA-N 5-(imidazol-1-ylmethyl)quinoxaline Chemical compound C=1C=CC2=NC=CN=C2C=1CN1C=CN=C1 YMQPPTLVEDZNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUOIGSOYOWSCQK-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SUOIGSOYOWSCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMQPLNDEZGJTKH-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-nitrobenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)N)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 PMQPLNDEZGJTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYFFLATMIYILQ-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 VCYFFLATMIYILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVXIVXJHEWXFFX-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-nitrobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 XVXIVXJHEWXFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLTILWBWCSFQSI-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BLTILWBWCSFQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJKWYKWAFGCFH-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-n-benzyl-2-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 XXJKWYKWAFGCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNMBYHFBASJCA-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-n-methyl-2-nitrobenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QLNMBYHFBASJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWGPIDCNYAYXMJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C=O SWGPIDCNYAYXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001640 5-methylquinoxaline Substances 0.000 description 1
- WQZDUXZBYVFOCQ-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(O)C(C)C)=CC=C21 WQZDUXZBYVFOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDOGVMIQCVDMKC-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(O)C)=CC=C21 FDOGVMIQCVDMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSOUGUCMNQAVGW-UHFFFAOYSA-N 6-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-(2-methylpropyl)-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(CC(C)C)=NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 ZSOUGUCMNQAVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLGHDKKQTAUEPT-UHFFFAOYSA-N 6-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)quinoxaline Chemical compound C=1C=C2N=CC=NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 FLGHDKKQTAUEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWZXVNOFHHNDG-UHFFFAOYSA-N 6-(1-imidazol-1-ylethyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(C)N1C=CN=C1 WNWZXVNOFHHNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQLGOYOYGVAONU-UHFFFAOYSA-N 6-(1-imidazol-1-ylpentyl)-3-phenyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=CN=CN1C(CCCC)C(C=C1N=2)=CC=C1NC(=O)C=2C1=CC=CC=C1 VQLGOYOYGVAONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNGWZDUQKEARE-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CCl)=CC=C21 OBNGWZDUQKEARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQRBTEFKZPHHTR-UHFFFAOYSA-N 6-(imidazol-1-ylmethyl)-2,3-diphenylquinoxaline Chemical compound C1=CN=CN1CC(C=C1N=C2C=3C=CC=CC=3)=CC=C1N=C2C1=CC=CC=C1 PQRBTEFKZPHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJTXTUDRVEZJW-UHFFFAOYSA-N 6-(imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC(=O)C2=CC=1CN1C=CN=C1 CQJTXTUDRVEZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCJOCYPGIWOLN-UHFFFAOYSA-N 6-(imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-3-propoxyquinoxaline Chemical compound C=1C=C2N=C(C)C(OCCC)=NC2=CC=1CN1C=CN=C1 BSCJOCYPGIWOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMSYBBAGEWINSK-UHFFFAOYSA-N 6-(imidazol-1-ylmethyl)-4-methyl-2-propoxyquinoline Chemical compound C1=CC2=NC(OCCC)=CC(C)=C2C=C1CN1C=CN=C1 SMSYBBAGEWINSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTYDZHIUJWIVIL-UHFFFAOYSA-N 6-(imidazol-1-ylmethyl)quinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1CN1C=CN=C1 UTYDZHIUJWIVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNBVFIYXRNZRCG-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-hydroxymethyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PNBVFIYXRNZRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDLIKNZQNTDSQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3N=CC(=O)NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 DPDLIKNZQNTDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMUQSCHZDVCCQS-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(C)=NC2=CC=1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 OMUQSCHZDVCCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENFRUUNWDXGKG-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]quinoxaline Chemical compound FC1=CC=CC(C(C=2C=C3N=CC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 SENFRUUNWDXGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSHEDAHSWUHKJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)-(1,2,4-triazol-4-yl)methyl]quinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NN=C1)C1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 GNSHEDAHSWUHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZLRNHJKHSMJO-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(NC(=O)C=C2)C2=C1 ZDZLRNHJKHSMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XITYQDMSVRBCPI-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]quinoxaline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=C(N=CC=N2)C2=C1 XITYQDMSVRBCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJBYDXZIWAXSN-UHFFFAOYSA-N 6-[bromo(phenyl)methyl]-1h-quinazolin-4-one;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=C2N=CNC(=O)C2=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 GXJBYDXZIWAXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYFZYFNWMNTOM-UHFFFAOYSA-N 6-[bromo-(3-chlorophenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=CC=CC(C(Br)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)=C1 NTYFZYFNWMNTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMHVKHCTSXEHRY-UHFFFAOYSA-N 6-[chloro(phenyl)methyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2NC(=O)NC(=O)C2=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 UMHVKHCTSXEHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMBRILQUNZEEGU-UHFFFAOYSA-N 6-[chloro(phenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)NCC2=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 ZMBRILQUNZEEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVRYXJXSSSLRPO-UHFFFAOYSA-N 6-[chloro(pyridin-3-yl)methyl]-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(=O)NCC2=CC=1C(Cl)C1=CC=CN=C1 HVRYXJXSSSLRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQICZGBCUPBHFK-UHFFFAOYSA-N 6-[chloro-(4-chlorophenyl)methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1C(Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZQICZGBCUPBHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHBJWDOGSASNN-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy(phenyl)methyl]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C=C2N=CNC(=O)C2=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 HUHBJWDOGSASNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQIPIZZSZDEZTH-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy(phenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 YQIPIZZSZDEZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHXQUXYZHIARR-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy(pyridin-3-yl)methyl]-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)NCC2=CC=1C(O)C1=CC=CN=C1 BYHXQUXYZHIARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHLABLLHUOYDJ-UHFFFAOYSA-N 6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=C2C(=O)N=CNC2=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 JHHLABLLHUOYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMPKIBUSMSLPX-UHFFFAOYSA-N 6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 QJMPKIBUSMSLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEIFPZOLIWJASU-UHFFFAOYSA-N 6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-3-methyl-1,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)N(C)CC2=CC=1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 VEIFPZOLIWJASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVSWSIWCUIXFST-UHFFFAOYSA-N 6-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-3-methyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(C)=NC2=CC=1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 QVSWSIWCUIXFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVUAJKJSNTUUAA-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C=C2N=CNC(=O)C2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 TVUAJKJSNTUUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYOWBVXEMQKWKB-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)NCC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 FYOWBVXEMQKWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGGBOXVSGGCWMO-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 BGGBOXVSGGCWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERULIYWTOJDBJ-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-3-methyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(=O)N(C)C(=O)NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SERULIYWTOJDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKQDGEQUTXGZBN-UHFFFAOYSA-N 7-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-oxo-4h-quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(C(O)=O)=NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 HKQDGEQUTXGZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URSAUKHVQFDJCI-UHFFFAOYSA-N 7-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-propan-2-yl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C=1C=C2N=C(C(C)C)C(=O)NC2=CC=1C(C(C)C)N1C=CN=C1 URSAUKHVQFDJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEFVBXHARTLDI-UHFFFAOYSA-N 7-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-propyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C(CCC)=NC2=CC=C1C(C(C)C)N1C=CN=C1 YFEFVBXHARTLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLVYFMYHDCRQHP-UHFFFAOYSA-N 7-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dimethylquinoxalin-2-one Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)C(C)=NC2=CC=C1CN1C=CN=C1 YLVYFMYHDCRQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVYCADZVAMUAZ-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-3-(2-methylpropyl)-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C(CC(C)C)=NC2=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 ZQVYCADZVAMUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSAZPVARYGAOQA-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-3-methyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C(C)=NC2=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 CSAZPVARYGAOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZJALJRGZHIWAR-UHFFFAOYSA-N 7-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)NC=NC2=CC=1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 HZJALJRGZHIWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFXFBBSJWPFMV-UHFFFAOYSA-N 7-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2C(=O)NC(=O)NC2=CC=1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 KKFXFBBSJWPFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYLABQGINHHNKY-UHFFFAOYSA-N 7-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]quinoline Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 FYLABQGINHHNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002983 Apocrine miliaria Diseases 0.000 description 1
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N Arsenic acid Chemical compound O[As](O)(O)=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYRHDVNBSGOAFB-UHFFFAOYSA-N C1=C2N=C(C(O)=O)C(=O)N(CC)C2=CC=C1C(C(C)C)N1C=CN=C1 Chemical compound C1=C2N=C(C(O)=O)C(=O)N(CC)C2=CC=C1C(C(C)C)N1C=CN=C1 AYRHDVNBSGOAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFQMRIFDRVYWRZ-UHFFFAOYSA-N C1C=C(C=CC1=O)CCC(=O)NC2=C(C=C(C=C2)C(C3=CC=CC=C3)N4C=CN=C4)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1C=C(C=CC1=O)CCC(=O)NC2=C(C=C(C=C2)C(C3=CC=CC=C3)N4C=CN=C4)[N+](=O)[O-] IFQMRIFDRVYWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQPDUQIPCNTQHT-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)CCC2=CC=CC(=O)C2)[N+](=O)[O-])N3C=CN=C3 Chemical compound CC(C)C(C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)CCC2=CC=CC(=O)C2)[N+](=O)[O-])N3C=CN=C3 OQPDUQIPCNTQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 239000004258 Ethoxyquin Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014771 Fox-Fordyce Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019044 Hair growth abnormal Diseases 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101000913968 Ipomoea purpurea Chalcone synthase C Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000001913 Lamellar ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000907988 Petunia hybrida Chalcone-flavanone isomerase C Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M Stearyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010043417 Therapeutic response unexpected Diseases 0.000 description 1
- 206010043957 Tongue geographic Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNZQGJOLCKDAOF-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethoxymethyl)-4-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(OC)OC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 UNZQGJOLCKDAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQMPQLCVGNJFC-UHFFFAOYSA-N [4-amino-3-(dimethoxymethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(C(OC)OC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DFQMPQLCVGNJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMGLYXPFZVAJE-UHFFFAOYSA-N [4-nitro-3-(oxan-2-yloxymethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1COC1CCCCO1 PJMGLYXPFZVAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N a1010_sial Chemical compound O=[As]O[As]=O IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010272 acanthosis nigricans Diseases 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical group CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940000488 arsenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000413 arsenic oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNKQKOKSOYJQIZ-UHFFFAOYSA-O azanium;silver;dinitrate Chemical compound [NH4+].[Ag+].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O JNKQKOKSOYJQIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)OCC ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUWSNHWQZPEFEX-UHFFFAOYSA-N diethyl glutarate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(=O)OCC OUWSNHWQZPEFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyquin Chemical compound N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(OCC)=CC=C21 DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093500 ethoxyquin Drugs 0.000 description 1
- 235000019285 ethoxyquin Nutrition 0.000 description 1
- YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxopentanoate Chemical compound CCCC(=O)C(=O)OCC YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTYYUQUWFEUCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C)C CKTYYUQUWFEUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QKLCQKPAECHXCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylglyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 QKLCQKPAECHXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- PANJMBIFGCKWBY-UHFFFAOYSA-N iron tricyanide Chemical compound N#C[Fe](C#N)C#N PANJMBIFGCKWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical class C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NKWVBPZZQFOVCE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)C(C)C NKWVBPZZQFOVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMOQQVZSVQNQS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethoxymethyl)-4-[hydroxy(phenyl)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(C(OC)OC)=CC(C(O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RYMOQQVZSVQNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVHWRFKVKDVMMX-UHFFFAOYSA-N n-[2-formyl-4-[imidazol-1-yl(phenyl)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=C(C=O)C(NC(=O)C)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC=C1 VVHWRFKVKDVMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHOLXTFJMRFENA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-chloro-2-methylpropyl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C(Cl)C1=CC=C(NC(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 HHOLXTFJMRFENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHKNGPRYRFIFT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C(O)C1=CC=C(NC(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 MFHKNGPRYRFIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMJAHRYBKHJOEB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-hydroxybutyl)phenyl]acetamide Chemical compound CCCC(O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 RMJAHRYBKHJOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBIAHWTWVHARA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-imidazol-1-ylbutyl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1=CN=CN1C(CCC)C1=CC=C(NC(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 RJBIAHWTWVHARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNBPAXIRYPWQH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-imidazol-1-ylbutyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CN=CN1C(CCC)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 PSNBPAXIRYPWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHTZPAZHCFTWSB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methylpropanoyl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 XHTZPAZHCFTWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEGUPCHARUZAA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(3-chlorophenyl)-hydroxymethyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 DJEGUPCHARUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZTJIHGQMFFSTR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-2-nitrophenyl]-3-oxobutanamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)CC(=O)C)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 WZTJIHGQMFFSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKUNJGIVZSDRH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C1=CC=CC(Cl)=C1 SUKUNJGIVZSDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARLXTDPOMMGEO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]phenyl]-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N1C=NC=C1)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 MARLXTDPOMMGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJORBVFQXNWPK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitrophenyl]-2-thiophen-3-ylacetamide Chemical compound C1=NC=NN1C(C(C)C)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC(=O)CC=1C=CSC=1 XIJORBVFQXNWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNWMZPEBRLTGX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1=NC=NN1C(C(C)C)C1=CC=C(NC(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 WJNWMZPEBRLTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXJHRAYFDAXLI-UHFFFAOYSA-N n-[4-benzoyl-2-(dimethoxymethyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(C(OC)OC)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 IBXJHRAYFDAXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-IDEBNGHGSA-N nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 LQNUZADURLCDLV-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- KLHFKOHXGYJESZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(quinoxalin-6-yl)methanone Chemical compound C=1C=C2N=CC=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 KLHFKOHXGYJESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- YQEJIIUSNDZIGO-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ylmethanol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CO)=CC=C21 YQEJIIUSNDZIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDBBFCMDRBOXIG-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ylmethanol Chemical compound C1=CC=NC2=CC(CO)=CC=C21 RDBBFCMDRBOXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAOIXANWIFYCU-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 VUAOIXANWIFYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINWAFCAQPFBQA-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C=O)=CC=C21 WINWAFCAQPFBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHLQNKBHDUOTQL-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-6-ylmethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=NC2=CC(CO)=CC=C21 NHLQNKBHDUOTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229960001516 silver nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(Cl)Cl LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Description
A 260 744 számú európai szabadalmi bejelentésben (amelyet 1988. március 3-án tettek közzé), és amely megfelel a 4 859 684. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak, lH-azol-l-il-metil-csoporttal szubsztituált benzidimidazol-származékok vannak leírva. E vegyületek hatásos androgén-hormon-bioszintézis-inhibitorok. A találmány szerinti vegyületek különböznek az ismert vegyületektől, amennyiben kinolin-, kinolinon-, kinazolin- vagy kinoxalingyűrűt tartalmaznak a benzimidazolcsoport helyett, továbbá kedvező és nem várt gyógyászati hatásuk is eltérő. A találmány szerinti vegyületek megakadályozzák a retinsavnak plazmából való eltávolítását. Ezen túlmenően azt tapasztaltuk, hogy némely találmány szerinti vegyület megakadályozza a progesztinből kiinduló androgén képződést és/vagy gátolja az aromatáz enzim-komplex működését, amely enzim katalizálja az androgénből kiinduló esztrogén előállítását emlősöknél.
A találmány tárgya új (I) általános képletű vegyületek. gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik és szlereozomerjeik.
Az (I) általános képletben —X1—X2— jelentése kétértékű csoport. így
-CH=CH- (x)
-CH=N- (y) vagy
-N=CH- (Z) csoport,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Y jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-, Ar1, Ar2-(l-6 szénatomos allkil)-csoport, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport,
Z jelentése (a-1), (a-2), (a-3) vagy (a-4) általános képletű csoport, amely képletekben R1, R4 és R'° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Ari-d6 szénatomos alkil)-csoport.
R2, R\ R8 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Alcsoport,
R3, R6 és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, amino- vagy monovagy di( 1—6 szénatomos alkil)-amino-csoport,
Z jelentése (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) vagy (b-6) általános képletű csoport, amely képletben R13, R17 és R22 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, Ar2, Ar2-(l-6 szénatomos alkil)-, amino-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport,
R14, R16 és R21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, Ar2 vagy Ar2-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,
R15, R18 és R20 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Ar2(l-6 szénatomos alkil )-c söpört,
R19 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R23 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, Ar2-(l-6 szénatomos alkil)-, aminovagy mono-(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport,
X3 jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy Z jelentése (c-l), (c-2), (c-3), (c-4) vagy (c-5) általános képletű csoport, amely képletekben
R24 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)amino-, Ar2 vagy imidazolilcsoport,
R25 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy Ar1 csoport,
R26 és R30 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, Ar2-(l-6 szénatomos alkil)-, amino- vagy mono(l-6 szénatomos alkil )-amino-csoport,
R27 és R31 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, Ar1, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, Ar2-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, amino-karbonil- vagy cianocsoport, vagy R31 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
R28, R29, R32, R33 és R34 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy Ar2-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, n értéke 0 vagy 1;
Ar1 jelentése fenil-, szubsztituált fenilcsoport; naftilpiridinil-, imidazolil-, triazolil-, tienil-, furil- vagy tiazolilcsoport, és
Ar2 jelentése fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol az Ar1 és Ar2 csoportokban szereplő szubsztituált fenilcsoport, 1, 2 vagy 3, egymástól független szubsztituenst, így halogénatomot, hidroxi-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, nitro-, karboxil-, formilvagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot hordozhat.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituensjelentésénél említett halogénatom kifejezésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk; az 1-6 szénatomos alkil jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogén, amely 1-6 szénatomot tartalmaz, ezek közül említjük meg példaként az alábbi csoportokat; metil-, etil-, Ι-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport. Az
1-10 szénatomos alkilcsoporton az 1-6 szénatomos alkilcsoportok magasabb homológjait értjük, amelyek
1-10 szénatomot tartalmaznak. A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok közül említjük meg az alábbiakat: ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. A 2-6 szénatomos alkenilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomot és egy kettős kötési tartalmazó szénhidrogéneket értjük. Példaként említjük meg az etenil-, 2-propenil-, 3-butenil-, 2-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 3-metil-2-bu2
HU 211 686 A9 tenil-csoportot. A 2-6 szénatomos alkinil kifejezésen az egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos, egy hármas kötést tartalmazó szénhidrogéneket értjük, ezek közül említjük meg a 2-propinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, 2-pentinil-, 3-penteinil-, 4-pentinil- és hasonló csoportokat.
Az (la) általános képletű általános képletű lH-azol1 -il-metil-csoport szubsztituenst hordozhat a biciklusos gyűrű 5-, 6-, 7- vagy 8-as helyzetében, célszerűen a 6vagy 7-helyzetben, legelőnyösebb, ha a fenti csoport a
6-os helyzetben hordoz szubsztituenst.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése (a-1) általános képletű csoport, (I-a-1) jelzéssel látjuk el. Azokat a vegyületeket, amelyek Z helyében (a-2) általános képletű csoportot tartalmaznak, (I-a-2-)-vel, azokat, amelyek (a-3) csoportot tartalmaznak, (I-a-3) képlettel jelöljük.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése (a4) általános képletű csoport, (I-a-4) képletű vegyületként jelöljük.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése (b1) általános képletű csoport, (I-b-1) képletű vegyületként jelöljük.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése (b2) általános képletű csoport, (I-b-2) képletű vegyületként jelöljük.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése (b3) általános képletű csoport, (I-b-3) képletű vegyületként jelöljük.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése (b4) általános képletű csoport, (I-b-4) képletű vegyületként jelöljük.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése (b5) , általános képletű csoport, (I-b-5) képletű vegyületként jelöljük.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése (b6) általános képletű csoport, (I-b-6) képletű vegyületként jelöljük.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése (c1) általános képletű csoport, (I-c-1) képletű vegyületként jelöljük.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése (c2) általános képletű csoport, (I-c-2) képletű vegyületként jelöljük.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése (c3) általános képletű csoport, (I-c-3) képletű vegyületként jelöljük.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése (c4) általános képletű csoport, (I-c-4) képletű vegyületként jelöljük.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése (c5) általános képletű csoport, (I-c-5) képletű vegyületként jelöljük.
A savaddíciós sók közül megemlítjük a gyógyászatilag megfelelő nem-toxikus sókat: az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savval, így például szervetlen savval, mint például hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, vagy szerves savval, így ecetsav, hidroxi-ecetsav, propánsav, 2-hidroxi-propánsav,
2-oxo-propánsav, etán-dikarbonsav, propán-dikarbonsav, bután-dikarbonsav, (Z)-2-butén-dikarbonsav, (E)2-butén-dikarbonsav, 2-hidroxi-bután-dikarbonsav,
2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav, 2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexán-szulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav, 4-amino-2hidroxi-benzoesav segítségével savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sót viszont lúggal kezelve megkapjuk a szabad bázist. A savaddíciós sókhoz tartoznak a vegyületek hidrátjai, szolvátjai, ezek közül említjük meg a vízzel vagy alkoholokkal képzett adduktumokat.
Az (I) általános képletből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek több aszimetrikus szénatomot tatalmazhatnak. A tiszta izomereket ismert elkülönítési eljárással kaphatjuk meg. így például, ha tiszta sztereoizomert kívánunk előállítani, a célvegyületet sztereoszelektív eljárással állíthatjuk elő. Ilyen esetben célszerű kiindulásként tiszta enantiomer vegyületeket használni.
Az (I) általános képletből az is látható, hogy a vegyületek tautomer rendszert képezhetnek és tautomer alakban állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek közül kedvezőek azok, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és/vagy Y jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, szubsztituált fenil-, piridil-, imidazolil- vagy tienilcsoport; és/vagy Z jelentése (a-1), (a-2), (a-3) vagy (a-4) általános képletű csoport, amely képletekben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R'° és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, R7 valamint R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és/vagy Z jelentése (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) vagy (b-6) általános képletű csoport, amelyekben R13 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy fenilcsoport, R14 jelentése hidrogéatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, R15 jelentése hidrogénatom vagy fenillel szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, R16, R'7, R18, R19 és R20 jelentése egymástól függeüenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, R21 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-, csoport, R22 jelentése hidrogénatom, amino- vagy mono- vagy di(-l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, R23 jelentése hidrogénatom és/vagy Z jelentése (c-1), (c-2), (c-3), (c-4) vagy (c-5) általános képletű csoport, amelyekben R24 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, amino-, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkilj-amino-, fenil-, szubsztituált fenil- vagy imidazolilcsoport, R25 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, R26 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, R27 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkil-, fenil-, szubszti3
HU 211 686 A9 tuált fenil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxi-, fenil-karbonil-, helyettesített fenil-karbonil-, naftil-, tienil-, furanil-, piridil- vagy imidazolilcsoport, r28 r29 jeientése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R30 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy szubsztituált fenilcsoport,
R31 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, helyettesített fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, naftil-, tienil-, piridil- vagy imidazolilcsoport,
R32 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R33, valamint R34 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül igen kedvezően azok a vegyületek, amelyekben -X'=X2-csoport jelentése (x) vagy (y) csoport, továbbá. amelyekben Y jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, imidazolil-, piridil-, tienil- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhet egy vagy két halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése (a-1) általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil- vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése (a-2) általános képletű csoport, amelyben R4, R5 és R6 jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-. ciklopropil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal lehet helyettesítve.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R8 jelentése hidrogénatom, R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, továbbá Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil-, ciklohexil-, imidazolil-, tienil-, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két szubsztituenst, így egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metil-csoportot hordoz; valamint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (a-4) általános képletű csoport, amelyben R10 és R12 jelentése hidrogénatom, R jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy Y jelentése hidrogénatom; valamint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (b-2) általános képletű csoport, amelyben R15 jelentése hidrogénatom, R16 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, piridinil- vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; valamint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (b-3) általános képletű csoport, amelyben R17 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése fenil- vagy halogén-fenil-csoport, továbbá azok az (I) általános képletűvegyületek, amelyek képletében Z jelentése (b-5) általános képletű csoport, amelyben R20 jelentése hidrogénatom, R21 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport és Y jelentése hidrogénatom, fenil- vagy halogén-fenil-csoport; valamint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése egy (b-6) általános képletű csoport, amelyben R22 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport; R13 jelentése hidrogénatom és Y jelentése hidrogénatom, fenil- vagy halogén-fenil-csoport; valamint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (c-1) általános képletű csoport, amelyben R24 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, amino-, dí(l—4 szénatomos alkil)-amino-, fenil- vagy imidazolilcsoport, R25 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, tienil, imidazolil- vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; valamint azok az (J) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (c-2) általános képletű csoport, amelyben R26 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, naftil-, tienil-, piridinil-, imidazolil-, fenil- vagy adott esetben 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel, így egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, szubsztituált fenilcsoport, Y jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, imidazolil-, tienil-, piridil- vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Kedvező hatásúak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése egy (a-1) általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, -X'=X2- jelentése (x) vagy (y) általános képletű csoport, Y jelentése izopropil-, fenil- vagy halogén-fenil-csoport, R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom és R3 jelentése metilcsoport.
Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (a-1) általános képletű csoport. Ezek közül említjük meg a 6-[(4fluor-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]-2-(lH)-kinolinont, e vegyület gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóit és sztereoizomer alakjait.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (a-2) általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, -X’=X2jelentése (x) vagy (y) képletű csoport, Y jelentése cik4
HU 211 686 A9 lopropil-, fenil- vagy halogén-fenil-csoport, továbbá R4, R5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom.
Azok közül az (I) általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében Z jelentése (a-2) általános képletű csoport, előnyös a 6-[(3-klór-fenil)-lH-imidazol-l-il)-metil]-3,4-dihidro-2(l)-kinolinon és a 3,4diklór-6-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-2(lH)-kinoli non, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói és sztereoizomerjei.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (a-3) általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom, -X'=X2jelentése (x) vagy (y) képletű csoport, Y jelentése fenil-, halogén-fenil-, dihalogén-fenil-, metoxi-fenil- vagy ciklohexilcsoport.
Azon (I) általános képletű vegyületek közül, amelyek jelentésében Z jelentése (a-3) általános képletű csoport, legelőnyösebb a 6-[(lΗ, 1,2,4-triazol-l-il)-[3trifluor-metil)-fenil]-metil]-kinolin és e vegyület gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói, továbbá sztereoizomer alakjai.
Azon (I) általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében Zjelentése (b-2) általános képletű csoport, kedvező hatásúak azok a vegyületek, amelyek képletében -X'=X2- jelentése (x) vagy (y) képletű csoport, R jelentése hidrogénatom, R15 jelentése hidrogénatom. R16 jelentése hidrogénatom, Y jelentése fenil-, halogén-fenil- vagy propilcsoport.
Azon (I) általános képletű vegyületek közül, amelyek jelentésében Z jelentése (b-2) általános képletű csoport, legelőnyösebb a 3,4-dihidro-6-[lH-imidazoll-il)-fenil-metil]-2-(lH)-kinazolinon, továbbáe vegyület gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói és sztereoizomer alakjai.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Zjelentése (b-5) általános képletű csoport, —X‘=X2 jelentése (x) vagy (y) képletű csoport, R jelentése hidrogénatom, R20 jelentése hidrogénatom, R21 jelentése hidrogénatom, metil- vagy 1—4 szénatomos alkil-fenil-csoport és Y jelentése fenil- vagy halogén-fenil-csoport.
Azon (I) általános képletű vegyületek közül, amelyek jelentésében Z jelentése (b-5) általános képletű csoport, legelőnyösebb a 6-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-3metil-2,4-(lH,3H)-kinazolinon-dion és e vegyület gyógyászatilag megfelelő sói és sztereoizomerjei.
Előnyösek azok az (I) általáos képletű vegyületek, amelyek képletében Zjelentése (b-6) általános képletű csoport, -X*=X2- jelentése (x) vagy (y) képletű csoport, R jelentése hidrogénatom, R22 jelentése hidrogénatom, R23 jelentése hidrogénatom és Y jelentése fenilvagy halogén-fenil-csoport.
Azon (I) általános képletű vegyületek közül, amelyek jelentésében Z jelentése (b-5) általános képletű csoport, legelőnyösebb a 6-[(lH-imidazol-l-il)-fenilmetil]-4(3H)-kinazolinon, e vegyület gyógyászatilag megfelelő sói és sztereoizomerjei.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése (c-1) általános képletű csoport, -X’=X2-jelentése (x) vagy (y) képletű csoport, R jelentése hidrogénatom, R24 és R25 jelentése egyaránt hidrogénatom és Y jelentése fenil- vagy halogén-fenil-csoport.
Azon (I) általános képletű vegyületek közül, amelyek jelentésében Z jelentése (c-1) általános képletű csoport, legelőnyösebb a 6-[(lH-imidazol-l-il)-fenilmetilj-kinoxalin és a 6-[(4-fluor-fenil)-(lH-imidazoll-il)-metil]-kinoxalin, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói és sztereoizomerjei.
A Z helyében (c-2) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek között kedvező hatásúak azok, amelyek képletében -X*=X2- jelentése (x) vagy (y) képletű csoport, R jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport; R26 jelentése hidrogénatom, R27 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, naftil-, tienil-, piridinil-, imidazolil-, fenil- vagy adott esetben egy vagy két szubsztituenssel, így egymástól fiiggetlenül metilcsoporttal, halogénatommal, hidroxi- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és n értéke 0.
A Z helyében (c-2) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül megemlítjük azokat a kedvező vegyületeket, amelyek képletében -X*=X2-jelentése (x) vagy (y) képletű csoport, Y jelentése fenil- vagy halogén-fenil-csoport, R26 jelentése hidrogénatom,27 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és n értéke 0.
A Z helyében (c-2) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek közül legkedvezőbb hatású a 6-[(l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]-3-fenil-2-(lH-kinoxalinon, a 6-[l-(lH-imidazol-lil)-2-metil-propil]-3-propil-2-(lH)-kinoxalinon, a 3-(3fluor-fenil)-6-[lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]-2(lH)-kinoxalinon, továbbá a vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói és sztereoizomerjei.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű azolszármazékot vagy e vegyület alkálifémsóját valamely (ΙΠ) általános képletű kinolin-, kinolinon-, kinazolin- vagy kinoxalinszármazékkal N-alkilezzük.
A műveletet az A reakcióvázlat szemlélteti.
A (III) képletben W jelentése egy megfelelő reakcióképes leszakadó csoport, így például halogénatom, mint fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy szulfonil-oxi-csoport, így például 4-metil-benzol-szulfoniloxi-, benzol-szulfoniloxi-, 2-naftalin-szulfoniloxivagy trifluor-metánszulfoniloxi-csoport.
A fent említett N-alkilezési műveletet célszerűen megfelelő oldószer jelenlétében, a reakcióelegy keverése közben végezzük, oldószerként használhatunk aromás szénhidrogéneket, így benzolt, metil-benzolt, dimetil-benzolt; valamely észtert, így például etil-acetátot, gamma-butirol-acetont; ketonokat, így például 2-propanont, 4-metil-2-pentanont; valamely étert, így például 1,4-dioxánt, l,l’-oxi-biszetánt, tetrahidrofuránt, valamely poláros a protonos oldószert, így például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, l-metil-2-pirrolidont, acetonitrilt, hexametil-foszfor-triamidot, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra5
HU 211 686 A9 hidro-2( 1 H)-pirimidinont, 1,3-dimetil-2-imidazolidinont, benzonitrilt vagy ezen oldószerek elegyét. A reakcióelegy melegítésével a reakció sebességét megnövelhetjük, némely esetben a reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén végezhetjük. A megfelelő bázis hozzáadagolásával, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát-. hidrogén-karbonát, -hidroxid, -amid vagy -hidrid, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát. nátrium-hidrid, vagy valamely szerves bázis, így például N,N-dimetil-4-piridin-amin, piridin, N,N-dietil-etán-amin vagy N-(l-metil-etil)-2-propán-amid, megköthetjük a reakció során felszabaduló savat. Némely esetben célszerű a (Π) általános képletű azolvegyületet feleslegben alkalmazni, vagy az alkalmazott azok először megfelelő sóvá, így például alkálifémvagy alkáliföldfémsóvá alakítani a (II) általános képletű vegyületnek valamely bázissal való reakciója révén; majd az így előállított sót reagáltatni a (III) általános képletű alkilezőszerrel. Célszerű továbbá, ha az N-alkilezési műveletet közömbös gáz atmoszférában végezzük. erre a célra alkalmazhatunk oxigéntől mentes argont vagy nitrogén-gázt. Az alkilezést végezhetjük fázistranszfer katalizátor jelenlétében is ismert módon.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében -X*=X2- (x) képletű csoportot jelent, amely vegyületeket (I-x) általános képlettel is jelölhetjük, oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (III) általános képletű kinolin-, kinazolin- vagy kinoxalin-származékot (II-x) általános képletű, 1-es helyzetben védőcsoportot hordozó imidazollal reagáltatunk, majd az N-alkilezést hajtjuk végre a fentiekben leírtak szerint.
A műveletet a B reakcióvázlat mutatja be.
A (II-x) általános képletben p' jelentése védőcsoport. így például 1-6 szénatomos alkil-karbonil-. 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-. aril-karbonil- vagy tri(l — 6 szénaiomos alkil)-szilil-csoport. Némely esetben a (II-x) általános képletű vegyületnek (III) általános képletű vegyülettel való reakciója során először egy (IV) általános képletű, 1-es helyzetben védőcsoportot tartalmazó imidazoliumsó képződik, amely vegyületet kívánt esetben elkülönítjük és tisztítjuk, majd eltávolítjuk a védőcsoportot, e műveletet úgy végezzük, hogy a vegyületet vizes-savas vagy vizes-lúgos oldatban kevertetjük. A (IV) általános képletű képletben W* jelentése egy savból levezethető anion, így például sósavból, hidrogén-bromidból, metánszulfonsavból vagy 4metil-benzolszulfonsavból levezethető anon.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben -X'=X2- jelentése (y) képletű kétértékű csoport, amely vegyületeket (I-y)-nal is jelölhetünk, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (ΙΙ-y) triazolamint valamely (III) általános képletű kinolin-, kinazolin- vagy kinoxalin-származékkal endo-N-alkilezünk, majd ezt követően a kapott triazoliumvegyületet dezamináljuk, a műveletet a C reakcióvázlat mutatja be, a képletekben W‘ jelentése a fentiekben definiált anion.
A (Π-y) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű vegyülettel történő endo-N-alkilezését a fentiekben leírt N-alkilezési eljárás szerint végezzük; a dezaminálási reakciót célszerűen savas nitrit oldatban, megfelelő redukálószer jelenlétében vagy alkil-nitrit segítségével, így például 1,1-dimetil-etil-nitrittel vagy izoamil-nitrittel végezhetjük. Célszerű a dezaminálási reakciót vizes oldatban, salétromossavval vagy savas közegben nitritsóval megfelelő redukálóanyag alkalmazásával végezni. Redukáló anyagként használhatunk hipofoszforsavat vagy hangyasavat. A műveletet alacsony hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon is, hogy valamely (V) általános képletű közbenső terméket valamely (VI) általános képletű reagenssel, így például l,l’-karbonil-bisz[lH-imidazol]-lal reagáltatunk. A reakciót a D reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben X jelentése szénatom vagy kénatom.
A fent leírt műveletet célszerűen oldószerben, így például éterben, így 1,4-dioxánban, tetrahidrofuránban; halogénezett szénhidrogénben, így például di- vagy triklór-metánban, továbbá szénhidrogénben, így benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, vagy ezen oldószerek elegyében végezhetjük. A reakció sebességének gyorsítására a reakcióelegyet célszerű melegíteni.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VII) általános képletű ketont vagy aldehidet (II) általános képletű azollal reagáltatunk hangyasav vagy formamidok jelenlétében; ez utóbbiak redukálószerként szolgálnak. A műveletet az E reakcióvázlat mutatja be.
A fentiekben vázolt reduktív alkilezést célszerűen úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet keverjük és melegítjük, a hangyasavat vagy formamidot célszerűen savas katalizátor jelenlétében használjuk. Savas katalizátorként szerepelhet valamely ásványi sav, így sósav, kénsav, szulfonsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy 4-metil-benzolszulfonsav. Célszerű a reakció során keletkezett vizet azeotrőpos desztillációval, desztillációval vagy más módon eltávolítani.
A reakció során kapott terméket célszerű a reakcióelegyből elkülöníteni, tisztítani; a tisztítást végezhetjük ismert módon, így például extrakcióval, desztillációval, kristályosítással vagy kromatográfiával.
Az (I-a) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a kinolin- és kinolin-származékok előállítására leírt, ismert módszerek egyikével, így ha például valamely (VEI) általános képletű vegyületeket vagy e vegyület megfelelően szubsztituált származékát ciklizáljuk.
így például az (a-1) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű közbenső termék ciklizációjával állíthatjuk elő.
A műveletet az F reakcióvázlat mutatja be.
A (IX) általános képletű vegyületnek savval katalizált ciklizációját úgy végezzük, hogy a (IX) általános képletű amidszármazékot megfelelő savval, így például kénsavval, hidrogén-halogénsaval, mint sósavval, továbbá polifoszforsavval vagy egyéb erős savval reagáltatjuk; a műveletet célszerűen magasabb hőmérsékleten végezzük a J. Med. Chem. 29, 2427-2432 (1986) irodalmi helyen leírtak szerint
Az (I-a-1) általános képletű vegyületeket oly mó6
HU 211 686 A9 dón is előállíthatjuk, hogy valamely (X) általános képletű közbenső terméket ciklizálunk. A ciklizációs reakciót ismert módon végezhetjük, a Syntheses 739 (1975) irodalmi helyen leírtak szerint. A reakciót célszerűen megfelelő Lewis-sav jelenlétében végezzük. Lewissavként használhatunk alumínium-kloridot; a művelethez használhatunk megfelelő oldószert, így például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, klór-benzolt, metilbenzolt vagy halogénezett szénhidrogéneket, így például triklór-metánt, tetraklór-metánt, vagy étereket, így például tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt vagy ezen oldószerek elegyét. A reakció sebességét növelhetjük, ha a műveletet magasabb hőmérsékleten, így célszerűen 70 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (G)
Az (Ia-1) általános képletű kinolinon-származékokat oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XI) általános képletű közbenső terméket ciklizálunk. A műveletet a H reakcióvázlat mutatja be. A (XI) általános képletű közbenső terméket megfelelő savval, így például kénsavval, hidrogén-halogénsavval, így például sósavval, továbbá foszforsavval vagy egyéb erős savval szobahőmérsékleten ciklizáljuk. A reakciót hőmérséklet növelésével gyorsíthatjuk (J. Med. Chem., 32, 1552-1558 (1989) vagy J. Med. Chem, 31, 2048-2058 (1988)).
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése egy (a-1) vagy (a-2) általános képletű csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) vagy (XIII) általános képletű közbenső terméket ciklizálunk. A műveletet az I reakcióvázlat szemlélteti. A (XII) és (XIH) általános képletben R37 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A ciklizációt előnyösen keverés közben, a reakcióelegy hőkezelésével, adott esetben megfelelő közömbös oldószer jelenlétében végezzük. Megfelelő oldószerként használhatunk aromás szénhidrogéneket, így például benzolt, metil-benzolt, dimetil-benzolt; halogénezett szénhidrogéneket, így triklór-metánt, tetraklór-metánt, klór-benzolt; étereket, így l,l’-oxi-biszetánt, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, 1,2-dimetil-etánt; alkanolokat, így például etanolt, propánok, butanolt; ketonokat, így 2-propanont, 4-metil-2-petanont; dipoláros aprotonos oldószert, így N,N-dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt, metil-acetamidot, piridint vagy ezen oldószerek elegyét. A reakció során felszabaduló vizet a reakcióelegyből azeotrópos desztillációval távolíthatjuk el.
Az (I-a-3) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű közbenső terméket ciklizálunk. A műveletet a K reakcióvázlat mutatja be.
A ciklizációt célszerűen a fentiekben leírt ciklizációs körülmények között végezzük (lásd a IX) általános képletű vegyület ciklizációját.) Aciklizációnál előnyösen dehidratálószert, így például foszforsavat, foszfor-pentoxidot, polifoszfát-észtert, kénsvat stb. használhatunk.
Az (I-a-3) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VIII) általános képletű anilinszármazékot (XV) általános képletű α,βtelítetlen karbonil-származékkal, valamely oxidálószer jelenlétében reagáltatunk. A reakciót az L reakcióvázlat mutatja be.
A műveletet célszerűen úgy végezzük, hogy az elegyet hőkezeljük valamely sav jelenlétében; savként használhatunk kénsavat, hidrogén-halogénsavat, például sósavat, továbbá polifoszforsavat vagy már erős savat, továbbá enyhe oxidálószert. Oxidálószerként szerepelhet arzénsav, arzén-oxid, bórsav, ferri-klorid, ezüst-nitrát, nitrobenzol, (4-nitro)-benzolszulfonsav, vagy 4-nitro-benzoesav és 4-amino-benzoesav elegye.
Az (I-a-3) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XVI) általános képletű ortoacil-anilint (XVII) általános képletű ketonnal vagy aldehiddel kondenzáltatunk. A műveletet az M reakcióvázlat szemlélteti. A ciklizációt célszerűen a reakcióra nézve közömbös oldószerben végezzük; oldószerként használhatunk vizet, alkoholt, így például metanolt, butanolt; aromás szénhidrogéneket, mint benzol, metil-benzol, dimetil-benzol, valamely észtert, így etil-acetátot, halogénezett szémhidrogéneket, így például triklór-metánt, diklór-metánt; vagy ezen oldószerek elegyét. A reakciót előnyösen ásványi sav jelenlétében végezhetjük. Savként használhatunk sósavat, kénsavat, valamely szerves savat, így hangyasavat, ecetsavat vagy szulfonsavat, így például metán-szulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat; a reakciót előnyösen vízelvonó szer jelenlétében, így például polifoszforsav, foszfor-pentoxid alkalmazásával végezzük. A reakcióelegy hőmérsékletét növelve a reakció sebességét megnövelhetjük. Némely esetben a műveletet végezhetjük a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén. Célszerű a reakció során keletkező vizet eltávolítani azeotrópos desztilláció segítségével.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése (a-4) általános képletű csoport és R10 jelentése hidrogénatom - amely vegyületeket az (I-a-4-a) általános képlettel jelölhetjük - , a (XVin) általános képletű közbenső termékek ciklizációjával állíthatjuk elő. A műveletet az N reakcióvázlat mutatja be.
A ciklizációs reakciót célszerűen valamely megfelelő vízelvonó szer, így például foszforsav, foszforpentoxid, polifoszfát-észter, kénsav jelenlétében. A reakcióelegy keverése közben, kívánt esetben közömbös oldószerben végezzük.
Az (I-b) általános képletű vegyületeket a fentiekben leírtak szerint állíthatjuk elő az irodalomban a kinazolin-származékok előállítására ismert eljárások alapján.
így például az (I-b-1) általános képletű vegyületeket a (XIX) általános képletű közbenső termékeknek (XX) általános képletű karbonsavval, vagy e vegyület valamely funkciós származékával való reakció útján állíthatjuk elő. A műveletet az O reakcióvázlat mutatja be.
A (XX) általános képletű vegyület funkciós származékaként megemlítjük a halogenid-, anhidrid-, amid- és észter-származékokat, ideértve az orto- és imino-észtereket is. A (XIX) és (XX) általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen közömbös oldószerben, így például vízben, 1-6 szénatomos alkanolban,
HU 211 686 A9 így metanolban, etanolban, 1-butanolban; észterben, így etil-acetátban; halogénezett szénhidrogénben, mint például tri klór-metán bán, diklór-metánban, továbbá e vegyületek elegyében végezzük, a műveletet célszerűen ásványi savban, mint sósavban, kénsavban vagy karbonsavban, így hangyasavban, ecetsavban, szulfonsavban, így például metánszulfonsavban, benzolszulfonsavban, 4-metiI-benzoIszulfonsavban, továbbá valamely megfelelő vízelvonó szer jelenlétében, így polifoszforsav vagy foszfor-pentoxid jelenlétében végezzük. A reakcióelegy hőmérsékletének növelésével a reakció sebességét fokozhatjuk, némely esetben a reakciót az elegy forráspontjának hőmérsékletén végezzük, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Abban az esetben, ha a (XX) általános képletű vegyület sav vagy ennek észtere, a (XIX) és (XX) általános képletű vegyületek ciklizációját vízelvonó szer jelenlétében végezzük. Vízelvonó szerként használhatunk polifoszforsavat, foszfor-pentoxidot, polifoszfát-észtert, stb. Egy kedvező megoldás szerint (XX) általános képletű vegyület imino-észteréből indulunk ki, ezt savas közegben, így ecetsavban vagy 1-6 szénatomos alkanolban ciklizáljuk. amikoris megfelelő savat, például sósavat adunk az iminoészterhez, ha ez nem savaddíciós só formájában van jelen.
Az (1-b-l) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (XXI) általános képletű vegyületek ciklizációjával is a P reakcióvázlat szerint. A cíklizációt célszeren a reakcióelegy melegítése közben megfelelő közömbös oldószerben végezzük. Oldószerként használhatunk aromás szénhidrogént, így benzolt, metil-benzolt, dimetil-benzolt, halogénezett szénhidrogént, így triklór-metánt, tetraklór-metánt; valamely alkanolt, így például etanolt, propánok, butanolt. továbbá ketont, mint 2-propanont, 4-metil-2-pentanont, valamely dipoláros aprotonos oldószert, így N-N-dimetil formamidet, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, acetonitrilt, piridint, továbbá ezen oldószerek elegyét. A ciklizáció során felszabaduló vizet célszerű azeotrópos desztillációval eltávolítani.
A reakcióelegyhez célszerűen valamely savas katalizátort, így például ásványi savat, mint sósavat, kénsavat, továbbá karbonsavat, így ecetsavat, trifluor-ecetsavat, szulfonsavat, mint például metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy 4-metil-benzolszulfonsavat adunk.
Az (I-b-2) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (ΧΙΧ-a) általános képletű közbenső termékei L-C(=X3)-L (XXII) általános képletű reagenssel reagáltatunk, a képletekben L jelentése leszakadó reakcióképes csoport, X3 jelentése oxigén- vagy kénatom. A műveletet az R reakcióvázlattal mutatjuk be.
(XXII) általános képletű vegyületként megemlítjük a karbamidot, tiokarbamidot, l,l’-szulfinil-bisz[lHimidazol]-t, l,l’-karbonil-bisz[lH-imidazol]-t, klórhangyasavas alkilésztereket, így például klór-hangyasavas etil-észtert, karbonil-dikloridot, szén-dikloridszulfidot, klór-hangyasavas triklór-metil-észtert vagy szén-diszulfidot.
A reakciót célszerűen közömbös oldószerben keverés közben végezzük. Oldószerként használhatunk valamely étert, így 1,1 ’-oxi-biszetánt, tetrahidrofuránt, halogénezett szénhidrogént, mint például díklór-metnt, triklór-metánt, szénhidrogéneket, így például benzolt, metil-benzolt, valamely alkoholt, így metanolt, etanolt, ketonokat, mint például 2-propanont, 4-metil-2-pentanont; valamely poláros aprotonos oldószert, mint Ν,Νdimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, acetonitrilt vagy ezen oldószerek elegyét. Némely esetben a reakcióelegyhez célszerű bázist adni, bázisként használhatunk alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot; vagy használhatunk szerves bázist, mint Ν,Νdietil-etán-amint, N-(l-metil-etil)-2-propán-amint. A reakcióelegy melegítésével a reakció sebességét megnövelhetjük.
Az (I-b-2) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (ΧΧΙΠ) általános képletű közbenső terméket közömbös oldószerben kondenzálunk és redukálunk. A műveletet az S reakcióvázlat mutatja be.
A képletekben L1 jelentése egy reakcióképes leszakadó csoport, így amino- vagy alkil-oxi-csoport, így például metoxi-, etoxiesoport. Közömbös oldószerként használhatunk alkanolokat, így például metanolt, etanolt, butanolt, aromás szénhidrogéneket, így például benzolt, metil-benzolt, halogénezett szénhidrogéneket, így például triklór-metánt, tetraklór-metánt. A reakciót célszerűen valamely redukálószer segítségével hajtjuk végre. Redukálószerként használhatunk például alkálifém-borohidridet, mint lítium-, kálium- vagy célszerűen nátrium-borohidridet, nátrium-ciano-borohidridet.
Az (I-b-3) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (XXIV) általános képletű közbenső terméket ammóniával reagáltatjuk. A műveletet a T reakcióvázlat szemlélteti. A reakciót célszerűen megfelelő oldószerben, keverés közben végezzük. Oldószerként használhatunk alkanolt, így metanolt, etanolt, valamely étert, például 1,1’-oxi-bisz-etánt, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, aromás szénhidrogéneket, így például benzolt, metil-benzolt, dimetil-benzolt, halogénezett szénhidrogéneket, így például triklór-metánt, tetraklór-metánt.
Az (I-b-4) általános képletű vegyületeket a (XXV) általános képletű közbenső termékekből kiindulva állíthatjuk elő a fentiekhez hasonlóan. A képletben L1 jelentése egy leszakadó csoport. A (XXV) általános képletű vegyületet ammóniával reagáltatjuk a fentiekben leírt reakciókörülmények között. A műveletet az U reakcióvázlat szemlélteti.
Az (I-b-4) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R’9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a (XXVI) általános képletű közbenső termékek ciklizációjával állíthatjuk elő megfelelő vízelvonó szer alkalmazásával. Vízelvonó szerként használhatunk polifoszforsavat vagy foszfor-pentoxidot. A (XXVI) általános képletben R19'a jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A műveletet a V reakcióvázlat mutatja be.
Az (I-b-5) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (XXVIII) általános képletű közbenső terméket L-C(=X3)-L-, (XXII) általános képletű ve8
HU 211 686 A9 gyülettel kondenzáltatunk a Z reakcióvázlatban leírtak szerint. A ciklizációs reakciót az (I-b-2) általános képletű vegyületek előállításánál leírtak szerint végezzük.
Az (I-b-6) általános képletű vegyületeket a (XXVIH) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő. E vegyületeket (XXIX) általános képletű karbonsavval vagy e vegyület funkciós származékával reagáltatjuk az X reakcióvázlat szerint.
A (XXIX) általános képletű vegyület funkciós származékaként használhatunk halogenidet, anhidridet, amidot vagy észtert, továbbá orto- vagy imino-észtert. A ciklizációs reakciót az (I-b-l)-nél leírtak szerint végezzük.
Az (I-c) általános képletű kinoxalin vegyületeket az irodalomban leírtak szerint állíthatjuk elő a megfelelő orto-diszubsztituált benzolt megfelelő diketonnal reagáltatva.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése (c-1) általános képletű csoport és R24 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy Ar2 csoport - amely vegyületeket (I-c-1-a)-val is jelölhetjük -, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXX-a) általános képletű orto-benzoldiamidot (XXXI) általános képletű 1,2-diketonnal reagáltatunk. A műveletet a Y reakcióvázlat szemlélteti.
A (XXXI) általános képletben R24'3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Árucsoport.
A (XXX-a) általános képletű lH-azol-l-il-metilcsoporttal szubsztituált orto-diamin-származéknak és a (XXXI) általnos képletű 1,2-diketon kondenzációját megfelelő oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként használhatunk például egy alkanolt, így metanolt, etanolt, propánok; étert, így tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, l,l’-oxi-biszbutánt; halogénezett szénhidrogént, így triklór-metánt, diklór-metánt; valamely dipoláros aprotonos oldószert, így Ν,Ν-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot: aromás szénhidrogént, így benzolt, metil-benzolt, dimetil-benzolt, továbbá ezen oldószerek elegyét. A reakciót célszerűen valamely karbonsav, így például ecetsav, vagy ásványi sav, így sósav, kénsav, szulfonsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav jelenlétében végezzük. A reakció hőmérsékletét növelve javíthatjuk a reakció sebességét, némely esetben a műveletet végezhetjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén. A koncenzáció során felszabaduló vizet az elegyből azeotrópos desztilláció segítségével vagy desztillációval távolíthatjuk el. A (XXXI) általános képletű 1,2-diketonszármazékok közül előnyösen alkalmazhatunk etándiált, difenil-etán-diont, 2,3-bután-diált, stb.
A Z helyében (c-2) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, amely képletben n értéke 0, amely vegyületeket az (I-c-2-a) általános képlettel is jelölhetünk, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (ΙΠ-b) általános képletű megfelelően szubsztituált (XXXII) általános képletű a-ketonsavval vagy e vegyület funkciós származékával, így például észténél vagy halogeniddel reagáltatjuk. A műveletet az AA reakcióvázlat mutatja be.
A (XXX-b) és (XXXII) általános képletű vegyületek kondenzációját célszerűen megfelelő oldószer jelenlétében végezhetjük. Oldószerként szerepelhet víz, alkanol, így metanol, etanol, propanol; éter, így tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,1-oxi-biszbután; valamely halogénezett szénhidrogén, így például triklőr-metán, diklór-metán; valamely dipoláros aprotonos oldószer, így Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid; valamely aromás szénhidrogén, így benzol, metil-benzol, dimetil-benzol; valamint e vegyületek elegye; a reakciót célszerűen valamely karbonsav, így ecetsav, továbbá ásványi sav, mint például sósav, kénsav, szulfonsav, így metánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav jelenlétében végezzük. A reakcióelegy hőmérsékletének növelésével a reakció sebességét megnövelhetjük. Némely esetben a műveletet végezhetjük visszafolyató hűtő alkalmazásával a reakcióelegy hőmérsékletén is. A kondenzáció során felszabaduló vizet azeotrópos desztillációval vagy desztillációval távolíthatjuk el. A (ΧΧΧΠ) általános képletű α-ketonsavak közül említjük meg az alábbiakat: 2-oxo-pentánsav, 2-oxo-ecetsav, 2-oxo-propionsav. Megfelelő α-keto-észterként figyelembe jöhet a 2-oxo-propánsav-etil-észter, 4-metil-2-oxo-pentánsav-etil-észter, 3-metil-2-oxo-butánsav-etil-észter, βoxo-benzol-ecetsav-metil-észter, 2-metil-3-oxo-l,4bután-dikarbonsav-dietil-észter vagy 1,3-propán-dikarbonsav-dietil-észter. A halogenidek közül megemlítjük a 2-oxo-propanoil-kloridot, a diklór-acetil-kloridot, a dietoxi-acetil-kloridot.
Némely esetben a (XXX-b) és a (XXXIII) általános képletű vegyületek reakciója során egy (ΧΧΧΠΙ-a) általános képletű közbenső terméket kapunk, amely vegyület kívánt esetben elkülönítés és tisztítás után hőkezelés hatására ciklizálható. E műveletet valamely sav, így például karbonsav, mint ecetsav, vagy ásványi sav, mint például sósav, kénsav, vagy szulfonsav, így például metánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav jelenlétében végezzük. A műveletet a BB reakcióvázlat szemlélteti.
Másik lehetőségként az (I-c-2-) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (ΧΧΧΙΠ-b) általános képletű vegyületet redukálunk. A műveletet a CC reakcióvázlat szemlélteti.
A (XXXIII-b) általános képletű vegyület redukcióját és ciklizációját célszerűen keverés közben, közömbös oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk alkanolt, mint például metanolt, etanolt, propánok, észtert, mint etil-acetátot, butil-acetátot; valamely aromás szénhidrogént, így például benzolt, metil-benzolt; halogénezett szénhidrogént, mint klórmetánt; a redukcióhoz hidrogént használunk, valamely megfelelő fém katalizátor jelenlétében. Katalizátorként szerepelhet aktívszenes palládium, Raney-nikkel, stb. A redukciót célszerűen magasabb hőmérsékleten és/vagy nyomáson végezzük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése (c-2) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, amely vegyületeket (I-c-2-b) általános képlettel is jelölhetünk, oly módon állíthatjuk
HU 211 686 A9 elő, hogy valamely (XXXIV-a) általános képletű ortonitro-anilidet, amely egy megfelelő metiléncsoportot hordoz, ciklizálunk. A műveletet a DD reakcióvázlat szemléteti.
A (XXXIV-a) általános képletű vegyület ciklizációját bázis jelenléte indítja meg, a ciklizációt az irodalomban leírtak szerint hajtjuk végre. [J. Chem. Soc., 2492 (1963); J. Med. Soc. 2285, (1966) és J. Org. Chem. 30, 201 (1968)]. A (XXXIV-a) általános képletű orto-nitro-anilidet megfelelő oldószerben kevertetjük és hőkezeljük; oldószerként használhatunk vizet, alkoholt, így például metanolt, etanolt, poláros aprotonos oldószert, így például piridint, ketont, mint propanont, valamely aromás szénhidrogént, így például benzolt, dimetil-benzolt; halogénezett szénhidrogént, így például triklór-metánt, tetraklór-metánt; étert, így például tetrahidrofuránt, továbbá ezen oldószerek elegyét; a műveletet megfelelő bázis jelenlétében végezzük. Bázisként alkalmazhatunk alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot vagy -hidridet, így például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátriumhidroxidot. nátrium-hidridet, továbbá valamely szerves bázist, mint például tercier-amint, így N-( 1 -metil-etil)2-propán-amidot, stb. A reakciókörülményektől, valamint az R27 csoport természetétől függően a kapott (I-c-2-b) általános képletű 3-szubsztituált-kinoxalin-Noxidot elbontva a megfelelő, szubsztituenst nem hordozó N-oxid-származékot kapjuk, amelyben R27 jelentése hidrogénatom.
Az (I-c-2-b) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XXXIV-b) általános képletű orto-anilid-származékot ciklizálunk. A műveletet az EE reakcióvázlat mutatja be.
A (XXXIV-b) általános képletű vegyületben a P csoport jelentése egy megfelelő aktivált csoport, így például 1-4 szénatomos alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoport.
A (XXXIV-b) általános képletű vegyületek ciklizációját a (XXXIV-a) általános képletű vegyületek ciklizációjánál leírtak szerint végezzük. Hasonló, bázissal elősegített ciklizációt ismertet a J. Chem. Soc. 2431, (1963) és a J. Chem. Soc. 2666 (1964) dolgozata.
Az (I-c-3) általános képletű kinoxalin-2,3-dion-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXX-c) általános képletű vegyületet (XXXV) képletű oxálsavval vagy e vegyület valamely funkciós származékával, például észterrel vagy halogeniddel kondenzálunk. A műveletet az FF reakcióvázlat szemlélteti.
A kondenzációt célszerűen közömbös oldószerben végezzük, oldószerként használhatunk vizet, alkanolt, így metanolt, etanolt, halogénezett szénhidrogént, mint például triklór-metánt, diklór-metánt, étert, így tetrahidrofuránt, dipoláros aprotonos oldószert, így például Ν,Ν-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, valamely aromás szénhidrogént, így például benzolt, metil-benzolt, dimetil-benzolt, észtert, így például etil-acetátot, valamint ezen oldószerek elegyét. A reakciót karbonsav, így például ecetsav, vagy valamely ásványi sav, így például sósav, kénsav, szulfonsav, például metánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4metil-benzolszulfonsav jelenlétében végezzük; a reakciót némely esetben karbonsav, így például ecetsav feleslegében futtatjuk le. A reakció sebességét a hőmérséklet növelésével gyorsíthatjuk; némely esetben viszszafolyató hűtő alkalmazásával a reakcióelegy hőmérsékletén végezzük a műveletet. A kondenzáció során felszabaduló vizet vagy savat azeotrópos desztillációval, desztillációval, komplexképzéssel, sóképzéssel távolíthatjuk el.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése (c-4) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XXX-d) általános képletű ortodiamint valamely (XXXVI) általános képletű α-halogénsavval vagy e vegyület észterével kondenzáltjuk. A műveletet a GG reakcióvázlat mutatja be. A kondenzációt keverés közben, magasabb hőmérsékleten, megfelelő oldószerben végezzük; oldószerként szerepelhet víz vagy alkanol, például metanol, etanol, propanol, éter, így 1,4-dioxán, l,l’-oxi-biszetán, tetrahidrofurán; valamint észter, így etil-acetát, halogénezett szénhidrogén, így például Ν,Ν-dimetilformamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid; valamely aromás szénhidrogén, így például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol, valamely keton, így például 2-propanon, 4-metil-2-pentanon, továbbá ezen oldószerek elegye. A reakcióelegyhez célszerűen lúgot adunk, amely a reakció során felszabaduló savat megköti. Lúgként alkalmazhatunk alkálifém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot vagy -hidroxidot, így nátriumkarbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, ammóniumhidroxidot, vagy valamely szerves bázist, így például N,N-dietil-etán-amidot.
Azokat az (I-c-4) általános képletű a-keto-tetrahidro-kinoxalin-vegyületeket, amelyben R30 jelentése hidrogénatom, amely vegyületeket az (I-c-4-a) általános képlettel is jelölhetjük, oly módon állítjuk elő, hogy valamely megfelelően szubsztituált (XXXVII) általános képletű orto-nitro-fenil-glicint redukálunk. A műveletet a HH reakcióvázlattal mutatjuk be. A reakciót célszerűen keverés közben, közömbös oldszerben végezzük, oldószerként használhatunk alkanolt, mint például metanolt, etanolt, propánok, észtert, mint etil-acetátot, butil-acetátot; valamely aromás szénhidrogént, így például benzolt, metil-benzolt; halogénezett szénhidrogént, mint klór-metánt; a redukcióhoz hidrogént használunk és fém katalizátort használunk. Katalizátorként szerepelhet aktívszenes palládium, Raney-nikkel, stb. A redukciót célszerűen magasabb hőmérsékleten és/vagy nyomáson végezzük. Másik megoldásként a reakciót végezhetjük nátrium-ditionittal ecetsav jelenlétében vagy vizes alkanol, így vizes etanolos oldatban.
Az (I) általános képletű vegyületek közül némelyeket az azolszármazékok előállítása szerint, ciklizációval állíthatunk elő a megfelelő kiindulási anyag alkalmazásával.
így például az (I-x) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (XXXVIII) általános képletű közbenső termékek ciklizációjával, majd a kapott (IXL) általános képletű vegyületek deszulfureálásával. A (XXXVIII)
HU 211 686 A9 általános képletű és a (IXL) általános képletű vegyületekben R35 jelentése hidrogénatom és 1-6 szénatomos alkilcsoport, továbbá R36 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy mindkét R36 jelentése együttesen 2-3 szénatomos alkán-diil-csoport.
A ciklizációs reakciót célszerűen hőkezelés és keverés közben, vizes savas oldatban végezzük, így például vizes sósav vagy vizes kénsav jelenlétében. A (IXL) általános képletű közbenső terméket ismert módon deszulfurálhatjuk, így például Raney-nikkel alkalmazásával alkoholos közegben, például metanolos vagy etanolos közegben vagy salétromsavval való kezeléssel, adott esetben nátrium-nitrit jelenlétében.
Az (1-y) általános képletű vegyületeket a (XL) általános képletű hidrazin-származékokból kiindulva állíthatjuk elő s-triazinnal való reakció útján (J. Org. Chem. 1937, 1956). A reakciót a KK reakcióvázlat szemlélteti.
Az (XL) általános képletű hidrazin-származékok és a megfelelő (XLI) általános képletű aminszármazékok, az Y-CH(NH2)-Z általános képletű vegyületek olyan azolszármazékokká alakíthatók át, ahol az -X*=X2jelentése (x), (y) vagy (z) kétértékű csoport. Ezt az átalakítást az irodalomban leírtak szerint végezzük (4.267,179. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon funkciós származékká alakíthatjuk át.
Azokat az (I-a-1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, olyan (I-a-3) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelyben R7 jelentése halogénatom; az átalakításhoz halogénezőszert, így például tionil-kloridot, pentaklórfoszforánt, foszforil-kloridot, szulforil-kloridot stb. alkalmazhatunk. Az ily módon előállított (I-a-3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R7 jelentése halogénatom, olyan vegyületekké alakíthatjuk át, amelyek képletében R7 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-csoport. Ezt az átalakítást megfelelő alkohollal, illetőleg alkálifém vagy alkáliföldfémnek ezen alkohollal képzett sójával végezzük.
A szubsztituensek természetétől függően az (I-a-1) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk (I-a-2) általános képlet vegyületekké is szelektív hidrogénezés segítségével; e művelethez megfelelő redukálószert, így például nemesfém katalizátort, mint aktívszenes platinát, aktívszenes palládiumot használunk. Az (I-a2) általános képletű vegyületek dehidrogénezése révén (I-a-1) általános képletű vegyületekhez jutunk. A dehidrogénezést keverés és adott esetben melegítés közben, alkálifém-peroxiddal, ammóniás ezüst-nitráttal,
2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinonnal, mangán(IV)oxiddal, vagy bróm-benzol és bróm együttesével végezzük, megfelelő, a reakcióval szemben közömbös oldószerben. Oldószerként használhatunk vizet, alkanolt, így például metanolt, etanolt, ketonokat, így például 2-propanont, halogénezett szénhidrogéneket, így például triklór-metánt, tetraklór-metánt; étereket, így például 1,1-oxi-bisz-etánt, dipoláros aprotonos oldószereket, így például Ν,Ν-dimetil-formidot, N,N-dimetil-acetamidot, piridint, vagy ezen oldószerek elegyét. Némely (I) általános képletű vegyületet ismert módon N-alkilezhetünk, vagy N-aminálhatunk is.
Azon (I-b-4) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R18 és R19 egyaránt hidrogénatomot jelöl, (I-b-3) általános képletű vegyületté alakíthatók át, amely képletben R17 jelentése halogénatom. Az átalakítást halogénezőszer segítségével végezzük; használhatunk foszforil-kloridot, tionil-kloridot, pentaklórfoszforánt, szulfuril-kloridot stb. Az ily módon kapott R17 helyében halogénatomot tarftalmazó (I-b-3) általános képletű vegyületeket olyan vegyületté alakíthatjuk, amelyek képletében R17 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport. E művelethez megfelelő alkoholt, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémnek ezen alkohollal képzett sóját használjuk. Hasonlóképpen azokat az (I-b-2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R15 jelentése hidrogénatom, a megfelelő (I-b-1) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Az (I-b-3) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (I-b-1) általános képletű vegyületek oxidációjával is; erre a célra megfelelő oxidálószert és közömbös oldószert használunk. Oxidálószerként szerepelhet permanganát vagy mangán(IV)-oxid, ezüst-oxid, ezüst-nitrát, terc-butilhidroperoxid, hipoklorit, krómsav, ferri-klorid, ferri-cianid vagy ólom-tetra-acetát. Oldószerként az oxidációs reakcióhoz használhatunk vizet, alkanolt, így például metanolt, etanolt; ketonokat, így például 2-propanont,
4-metil-2-pentanont, halogénezett szénhidrogéneket, így például triklór-metánt, tetraklór-metánt; étereket, így például l,l’-oxi-biszetánt, tetrahidrofuránt, 1,4dioxánt, dipoláros aprotonos oldószereket, így például Ν,Ν-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, piridint, valamint ezen oldószerek elegyét.
Analóg oxidációs reakciók szerint állíthatjuk elő az (I-b-4) általános képletű vegyületeket is az (I-b-2) általános képletű vegyületekből kiindulva.
Az (I-c-2) általános képletű vegyületek N-oxidszármazékait dezoxigénezhetjük; e műveletet keverés és kívánt esetben hőkezelés közben végezzük megfelelő oldószerben, hidrogén vagy hidrazin és megfelelő fémkatalizátor, így például Raney-nikkel, Raney-kobalt, aktívszenes platina, aktívszenes palládium, vagy egyéb fémkatalizátor jelenlétében. Oldószerként használhatunk vizet, alkanolt, így például metanolt vagy etanolt, étereket, így például tetrahidrofuránt, vagy ezen oldószerek elegyét; a reakcióelegyhez célszerűen bázist, így például alkálifém-karbonátot, -hidrogénkarbonátot, vagy -hidroxidot, így például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxidot adagolunk. Az (I-c-2-b) általános képletű N-oxidszármazékok oxigénmentesítését végezhetjük nátriumditionit segítségével is, ecetsav vagy vizes alkanol, így például vizes etanol jelenlétében. Az N-oxid származékot cink vagy ecetsav jelenlétében keverve, szintén elvégezhetjük az oxigénmentesítést.
Az (I-c-4) általános képletű a-keto-tetrahidrokinoxalin-származékokat (I-c-2) általános képletű kinoxalinokká alakíthatjuk át ismert módon, dehidrogénezés segítségével [J. Chem. Soc. 1816 (1953)]. így például
HU 211 686 A9 az (I-c-4) általános képletű vegyületeket dehidrogénezhetjük oly módon, hogy a kiindulási vegyületet vizes lúgos oldatban, célszerűen megfelelő oxidálószer, így például peroxid, ezüst-nitrát vagy mangán(IV)-oxid jelenlétében hőkezeljük.
Azok az (I-c-2) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R26 jelentése hidrogénatom és n értéke 0, a megfelelő (I-c-1) általános képletű vegyületekké alakíthatók át - a képletben R24 jelentése halogénatom; az átalakításhoz valamely halogénezőszert, így például tionil-kloridot, foszforil-kloridot, pentaklór-foszforánt, szulfuril-kloridot stb. használhatunk. Az így kapott R24 helyében halogénatomot tartalmazó vegyületeket tovább alakíthatjuk R24 helyében 1-6 szénatomos alkoxivagy mono- vagy di( 1—6 szénatomos alkil)-amino-csoportot tartalmazó (I-c-1) általános képletű vegyületekké. Az átalakításhoz megfelelő amint vagy alkoholt, célszerűen az alkohol alkálifém- vagy alkáli földfémsóját alkalmazzuk. Némely (I-c) általános képletű vegyületet ismert módon N-alkilezhetünk vagy N-aminezhetünk.
Az (I-c-5) általános képletű vegyületeket az (I-c-1) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatjuk elő. A művelethez megfelelő redukálószert, így például alkálifém-borohidridet, mint lítium-, kálium- vagy célszerűen nátrium-borohidridet, nátrium-ciano-borohidridet használhatunk; a redukciót közömbös oldószerben végezzük.
A fentiekben felsorolt előállításokhoz alkalmazott kiindulási anyagok ismert vegyületek, amelyeket ismert módon állíthatunk elő. Némely, fentiekben említett közbenső termék új, amelyet a találmány szerinti eljáráshoz állítottunk elő.
Azokat a (III), (V), (VH-a) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése hidrogénatomtól eltérő, megfelelően szubsztituált kinolin- vagy kinolinon-, kinazolin vagy kinoxalin-származékokból kiindulva állíthatjuk elő az O reakcióvázlat szerint.
A kiindulási anyagként alkalmazott (XLII) általános képletű vegyületben lévő hidroxi-metil-csoportot először formilcsoporttá alakítjuk át megfelelő oxidálószer segítségével. Oxidálószerként használhatunk mangán(IV)-oxidot vagy kálium-permanganátot; a kapott vegyületet ezután fém-alkillal, így például metil-lítium, butil-lítium, fém-aril-származékkal, így például fenil-lítium vagy valamely komplex fém alkil- vagy fémaril-származékkal megfelelő oldószerben kezeljük. Oldószerként használhatunk tetrahidrofuránt, l,l’-oxibisz-etánt; ily módon (V) általános képletű szekunder alkoholt kapunk. A (III) általános képletű közbenső terméket ezután oly módon állítjuk elő, hogy az (V) általános képletű közbenső vegyület alkoholos csoportját megfelelő W leszakadó csoporttá alakítjuk át ismert módon. így például az (V) általános képletű vegyületet, megfelelő halogénezőszerrel kezelve halogénszármazékhoz jutunk; halogénezőszerként használhatunk tionil-kloridot, szulfuril-kloridot, pentaklór-foszforánt, pentabróm-foszforánt, foszforil-kloridot, pentaklórfoszforánt, pentabróm-foszforánt, foszforil-kloridot, sósavat, hidrogén-bromidot stb. Az Y helyében hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű közbenső termékeket közvetlenül a (XLII) általános képletű vegyületekből állítjuk elő a fentiekben leírtak szerint (V), majd (III) általános képletű vegyületeken keresztül.
Az Y helyében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű közbenső termékeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XLIV) általános képletű kinolin- vagy kinolinon, kinazolin vagy kinoxalin származékot megfelelő (XLIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk ismert módon Friedel-Crafts acilezési reakció segítségével; az ily módon kapott (Vllb) általános képletű ketont megfelelő redukálószerrel, így például nátrium-borohidriddel valamely oldószer, így például víz, alkohol, így metanol, etanol vagy ezeknek tetrahidrofuránban készült elegyeiben reagáltatjuk, célszerűen nátrium-hidroxid jelenlétében; ezt követően az alkoholcsoportot megfelelő leszakadó csoporttá alakítjuk az MM reakcióvázlat szerint.
Némely (III) általános képletű közbenső terméket oly módon állítunk elő, hogy a megfelelő (XLV) általános képletű benzaldehid- vagy keton-származékot ciklizáljuk. A ciklizációt a fentiekben az (I-a-1 ),(I-a-2), (I-a-3), (I-a-4), (I-b-1), (I-b-2), (I-b-3), (I-b-4), (I-b-5), (I-b-6), (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4) vagy (I-c-5) általános képletű vegyületek ciklizációjánál leírtak szerint végezzük; az így kapott kinolin-, kinazolin-, kinoxalinvagy kinolinon-származékokat megfelelő redukálószerrel, így például nátrium-borohidriddel, nátrium-ciano-borohidriddel redukáljuk, majd az (V) általános képletű vegyületben lévő alkoholcsoportot megfelelő leszakadó csoporttá alakítjuk. Függően a ciklizációs művelet jellegétől, a ketoncsoportot vagy aldehidcsoportot ismert módon védőcsoportokkal látjuk el. Célszerűen acetilezéssel visszük fel a védőcsoportot.
A műveleteket az NN reakcióvázlat mutatja be.
A (XLV) általános képletű vegyületekben lévő E1 és E2 jelentését oly módon választjuk meg, hogy az a ciklizációt elősegítse. így például a megfelelő (XLV) általános képletű közbenső termékek közül megemlíthetjük az alábbiakat; (XLV-a), (XlV-b), (XIV-c), (XIVd), (XlV-e), (XlV-f), (XlV-g), (XlV-h), (XlV-i), (XIVj), (XlV-k) általános képletű vegyületek.
A megfelelő kinolin közbenső termékek előállítását az alábbiak szerint is végezhetjük.
így a (IX), (X), (XI) általános képletű közbenső termékeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIIIa) általános képletű anilinszármazékot megfelelő (XLVIa) , (XLVI-b) vagy (XLVI-c) általános képletű vegyülettel vagy e vegyületek funkciós származékával reagáltatjuk. A műveletet az OO reakcióvázlat szemlélteti.
Funkciós származékként szerepelhet halogenid, anhidrid, amid vagy észter-származék. A (XLV-a), (XLVb) vagy (XLV-c) általános képletű vegyületek megfelelő reakcióképes lakton formájában is alkalmazhatók, megemlítjük ezek között a 4-metilén-2-oxetanont.
A funkciós származékokat ismert módon állíthatjuk elő így például a (XLVl) általános képletű karbonsavai tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, polifoszforsavval, foszforil-kloriddal stb. reagáltatva, vagy a (XLVl) általános képletű karbonsavat valamely savhalogeniddel,
HU 211 686 A9 így például acetil-kloriddal, klór-hangyasavas-etil-észterrel reagáltatva halogenidekhez jutunk. A (VHI-a) és (XLVI) általános képletű közbenső vegyületeket megfelelő reagens jelenlétében reagáltatva amidokhoz jutunk. így állíthatjuk elő például az Ι,Γ-karbonilbisz[lH-imodazol]-t, a diciklohexil-karbodiimidet, a 2klór-l-metil-piridinium-jodidot.
Az amidképzést célszerűen keverés közben, megfelelő közömbös oldószerben végezzük. Oldószerként használhatunk halogénezett szénhidrogéneket, így diklór-metánt, triklór-metánt, aromás szénhidrogéneket, mint például metil-benzolt, étereket, így Ι,Γ-oxi-biszetánt, tetrahidrofuránt, valamely dipoláros aprotonos oldószert, mint például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot. Célszerű a művelethez megfelelő bázist adni. Bázisként előnyösen tercier-aminokat, így például N,Ndietil-etán-amint használunk. A reakció során felszabaduló vizet, alkoholt vagy savat eltávolítjuk a reakcióelegyből ismert módon, így például azeotróp desztillációval, komplexképzéssel vagy sóképzéssel.
Abban az esetben, ha (XLVI-a) általános képletű reakcióképes laktonvegyületet reagáltatunk, a műveletet az irodalomban ismertek szerint hajtjuk végre (Organic Synthesis, Willy, New York, Collect. Vol III, 10 (1955)).
A (XII) és/vagy (XIII) általános képletű közbenső termékeket oly módon állítjuk elő, hogy (XLVII) általános képletű nitroszármazékokat redukálunk hidrogén és megfelelő fém katalizátor jelenlétében. Katalizátorként használhatunk aktívszenes palládiumot, platinaoxidot, stb. A (XLVII) általános képletű nitroszármazékot viszont (XLVIII) általános képletű aldehidből állíthatjuk elő, ez utóbbi vegyületet egy (IL) általános képletű foszfor-iliddel vagy (L) általános képletű ilidet reagáltatva. Ez utóbbi vegyületet megfelelő foszfonátból állíthatjuk elő.
A műveletet a PP reakcióvázlat mutatja be.
A (XLVII) általános képletben R37 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A (XLVIII) általános képletű vegyületnek (IL) vagy (L) általános képletű vegyülettel való reakcióját célszerűen úgy végezzük, hogy a foszfóniumsót vagy egy foszfonátot megfelelő bázissal, így például butil-lítiummal, metil-lítiummal, nátrium-amiddal, nátriumhidriddel, nátrium- vagy kálium-alkoxiddal, szulfinilbisz(metán)-nátriumsóval vagy egyéb bázissal közömbös atmoszférában reagáltatjuk. A műveletet közömbös oldószerben, így például szénhidrogénben, így hexánban, heptánban, ciklohexánban, éterekben, így például l,l’-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-elánban, valamely dipoláros aprotonos oldószerben, így dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszfor-triamidban vagy hasonló oldószerben végezzük.
Azokat a (XLVIII) általános képletű közbenső termékeket, amelyekben az lH-azol-l-il-metil-csoport a para-helyzetben helyettesítve van, az RR reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Az (LI) általános képletben W1 jelentése reakcióképes leszakadó csoport, így például halogénatom, mint klór- vagy fluoratom, nitro-, 4-metil-benzol-szulfoniloxi-. fenil-oxi-, alkil-oxi- és hasonló csoport.
a) Az (LI) általános képletű nitro-benzol aromás nukleofil szubsztitúcióját (LII) általános képletű cianid segítségével a komponensek keverése közben végezzük. A műveletet célszerűen bázis jelenlétében, közömbös oldószerben hajtjuk végre; oldószerként szerepelhet dipoláros aprotonos oldószer, így például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, hexametilfoszforsav-triamid, piridin, l,3-dimetil-3-4,5,6-tetrahidro-2-lH-pirimidinon, 1,3-dimetil-imidazolidinon,
1,1,3,3-tetrametil-karbamid, l-metil-2-pirrolidinon-nitro-benzol, továbbá hasonló oldószerek vagy ezen oldószerek elegye. Bázisként használhatunk nátrium-hidridet, nátrium-amidot, szulfinil-bisz-metán-nátriumsót. Célszerű a reakcióelegyhez koronaétert adni, így például alkalmazhatunk 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekánt, továbbá valamely komplexképző szert, így például trisz[2-(2-metoxi-etoxi]-etán-amint; az elegy hőmérsékletének növelésével a reakció sebességét megnövelhetjük.
b) Az (Lili) általános képletű cianid-származékok oxidációját ismert módon végezzük [J. Org. Chem. 40, 267 (1975)].
c) Az (LIV) általános képletű aldehid- vagy ketonszármazékok redukcióját oly módon végezzük, hogy a vegyületek valamely redukálószerrel, így például nátrium-borohidriddel valamely alkalmas oldószerben, így például metanolban vagy etanolban kezeljük.
d) Az (LV) általános képletű alkohol-származékok halogénezését oly módon végezzük, hogy az alkoholt megfelelő halogénezőszerrel, így például tionil-kloriddal, metán-szulfonil-kloriddal stb. kezeljük.
e) Az azolcsoport bevitelét a (II) és (ΙΠ) általános képletű vegyületekből kiinduló (I) általános képletű vegyületek előállításánál leírtak szerint végezzük.
f) Az (LVII) általános képletű vegyületekről a karboxaldehid-csoport védőcsoportját ismert módon távolítjuk el, így hidrolízsisel; a hidrolízishez savat alkalmazunk vizes közegben.
A (XIV) és (XVIII) általános képletű közbenső termékeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIH) általános képletű anilinszármazékot (LVIII) általános képletű R7-C(=)-CHR8-C(=O)R9 képletű 1,3dikarbonillel vagy (LIX) általános képletű R-C(=O)CHR12-C(=O)-O-(l-4 szénatomos alkil)-származékkal reagáltatjuk közömbös oldszerben, megfelelő savas katalizátor, így például szulfonsav, mint metánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav jelenlétében.
A (VIH) általános képletű kiindulási anyagot ismert módon állítjuk elő (4,859,684. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely megfelel a 260,744. számú európai szabadalmi bejelentésnek.)
A kinazolin-származékok előállításához szükséges közbenső termékeket az alábbiak szerint állíthatjuk elő.
A (XIX) általános képletű közbenső termékeket (XXI-a) általános képletű amidokból, karbamátokból vagy karbamidokból állíthatjuk elő ismert módon, hidrolízist alkalmazva; így például az amidokat, karbamidokat és karbamátokat savas vagy lúgos vizes oldatban, magasabb hőmérsékleten kezeljük.
HU 211 686 A9
A műveletet az SS reakcióvázlat mutatja be.
A (XXI-a) általános képletben és ezt követően R38 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, Ar2, vagy Ar2-(l-6 szénatomos alkil)- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, amino- vagy mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil )-amino-csoport.
A (XXI-a) általános képletű közbenső termékeket előállíthatjuk ismert módon a (XXIIIa) általános képletű iminszármazékok redukciójával. A reakcióhoz alkálifém-borohidridet, így például lítium-, kálium- vagy célszerűen nátrium-borohidridet, nátrium-ciano-borohidridet használhatunk; a reakciót közömbös oldószerben, így például alkanolban, mint metanol vagy etanol, végezzük. A műveletet a TT reakcióvázlat szemlélteti.
A (XXIIl-a) általános képletű liminszármazékokat előállíthatjuk valamely (XXIV-a) általános képletű aldehidből, R14-NH2 általános képletű aminnal való reakció útján. A műveletet közömbös oldószerben, megfelelő savas katalizátor, így például szulfonsav, mint metánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav jelenlétében végezzük. A műveletet az UU reakcióvázlat mutatja be.
A (XXIV-a) általános képletű aldehidszármazékokat előállíthatjuk a (LX) általános képletű származékokból, a képletben P jelentése védőcsoporttal ellátott karboxaldehid vagy védőcsoporttal ellátott hidroxi-metil-csoport. A védőcsoportot hidrolizáljuk és hidroximetil-csoport esetén ezt karboxaldehid-csoporttá oxidáljuk. A reakciót a VV reakcióvázlat mutatja be.
Megfelelő védőcsoportként szerepelhet a hidroximetil-csoport esetében tetrahidropiranil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, 2-metoxi-propil-, 2-acetoxi-propil-, 1-etoxietil-csoport, továbbá trialkil-szilil-csoport, így trimetilszilil-, tercier-butil-dimetil-szilil-csoport. A karboxaldehid-csoport számára megfelelő védőcsoportként alkalmazhatunk acil-acetálokat, amelyeket 1-6 szénatomos alkoholllal, egy metanollal vagy etanollal állítunhatunk elő diolok segítségével; ezek közül említjük meg az 1,2-etán-diolt, 1,3-propán-diolt stb. A védőcsoportok eltávolítását ismert módon végezzük; az acetálokat és szilil-étereket hidrolizáljuk, például vizes közegben sav segítségével.
A hidroxil-metil-csoportnak karboxaldehid-csoporttá történő oxidációját megfelelő oxidálószer segítségével végezzük. Használhatunk mangán(IV)-oxidot, permanganátsót, így például kálium-permanganátot; dimetil-szulfoxidot dehidratáló reagens jelenlétében; dehidratáló szerként használhatunk oxalil-kloridot, kén-trioxidot, diciklohexil-karbodiimidet stb. Az oxidációhoz oldószerként használhatunk vizet, halogénezett szénhidrogéneket, így például diklór-metánt, triklór-metánt, tetraklór-metánt stb.
A (LX) általános képletű közbenső termékeket előállíthatjuk a (LXI) általános képletű ketonokból kiindulva a ZZ reakcióvázlat szerint, A reakciókörülmények megegyeznek a (VII) általános képletű ketonokból kiinduló reakciónál leírtakkal.
A (LXI) általános képletű közbenső termékeket megfelelően szubsztituált (LXII) általános képletű nitrobenzol-származékokból állíthatjuk elő ismert módon redukcióval, amikoris a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk katalitikus hidrogénezéssel Raney-nikkel segítségével; vagy például aktívszenes palládiummal. Az így kapott anilinszármazékot ezt követően 1-6 szénatomos alkánsav-halogeniddel vagy anhidriddel vagy 1-6 szénatomos alkil-karbo-halogeniddel, így például 1,1-dimetil-etil-karbonsav-kloriddal stb. acilezzük.
A műveletet az YY reakcióvázlat szemlélteti.
A (XIII) általános képletű közbenső termékek, amelyek képletében R20 és R21 jelentése hidrogénatom, továbbá a (XXVIII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R23 jelentése hidrogénatom - amely vegyületeket (LXIV) általános képlettel is jelölhetünk -, megfelelően szubsztituált (LXIII) általános képletű nitro-benzol-aminból állíthatók elő, aholis a vegyületet diazotáljuk, majd ezt követően cianidsóval, így például réz-cianiddal és/vagy nátrium-cianiddal reagáltatjuk, majd az így kapott nitro-benzonitril-származékot hidrogén atmoszférában, megfelelő katalizátor, így például Raney-nikkel jelenlétében redukáljuk. A műveletet az AAA reakcióvázlat mutatja be.
A (LXIV) általános képletű vegyületeket (LXV) általános képletű ketonokból kiindulva is előállíthatjuk; a reakció körülmények azonosak a (VII) általános képletű ketonok reakciójánál leírtakkal. A műveletet a BBB reakcióvázlat szemlélteti.
A (LXV) általános képletű ketonszármazékokat megfelelően szubsztituált (LXVI) általános képletű 2nitro-benzaldehidből állíthatjuk elő, ezen aldehidet hidroxil-aminnal vagy ennek savaddíciós sójával reagáltatva, majd a kapott oxidvegyületet dehidratálva, így (LXVII) általános képletű benzonitril-származékhoz jutunk. E csoportot hidrolizálva amidocsoportot kapunk, majd a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk ismert módon. A műveletet a CCC reakcióvázlat mutatja be.
Az R20 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XXVII) és (XXVIII) általános képletű közbenső terméket amely vegyületeket a (LXVIII) általános képlettel is jelölhetünk -, (LXIX) általános képletű ketonokból kiindulva állíthatjuk elő a DDD reakcióvázlat szerint. A reakciókörülmények a (VII) általános képletű ketonok átalakításánál leírtakkal azonosak.
A (LXIX) általános képletű közbenső termékeket (LXX) általános képletű 2-nitro-benzoesavból állíthatjuk elő úgy, hogy R21-NH2 általános képletű aminoszármazékot fenti benzoesvval N-acilezünk, majd a nitrocsoportot amidáljuk és redukáljuk. A reakciót a (LXII) általános képletű vegyületeknek (LXI) általános képletű származékká való átalakításánál leírtak szerint végezzük. A műveletet az EEE reakcióvázlat mutatja be.
A kinoxalin-származékok előállítását a következő szerint végezhetjük. A (XXXIII-b),(XXXIV-a) és a (XXXIV-b) általános képletű vegyületeket (LXXII) általános képletű közbenső termékből kiindulva állíthatjuk elő, a vegyületet valamely (LXXI-a), (LXXI-b) vagy (LXXI-c) általános képletű karbonsavval vagy e vegyületek funkciós származékaival reagáltatjuk az FFF reakcióvázlaton bemutatottak szerint.
HU 211 686 A9
A fent említett vegyületek funkciós származékaként figyelembe jöhetnek a halogenidek, a szimmetrikus vagy vegyes anhidridek, amidok és észterszármazékok. Abban az esetben, ha R27 jelentése 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, a (LVVI-b) általános képletű vegyületben az R27 csoport a hidroxilcsoporttal együtt reakcióképes laktont képezhet, így például 4-metilén2-oxetanont.
A funkciós származékokat ismert módon állíthatjuk elő, így például a (LXXI) általános képletű karbonsavat tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszforsavval, foszforil-kloriddal reagáltathatjuk, vagy a (LXXI) általános képletű karbonsavat valamely savhalogeniddel, így például acetil-kloriddal reagáltatjuk. A (LXXI) és (LXXII) általános képletű közbenső termékeket megfelelő amidképző reagens jelenlétében reagáltathatjuk; használhatunk például diciklohexil-karbodiimidet vagy
1,1 ’-bisz-karbonil[lH-imidazol]-2-klór-l-metil-piridínium-jodidot.
Az amidálási reakciót az elegy keverése közben megfelelő közömbös oldószerben, így például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, triklórmetánban, vagy aromás szénhidrogénben, így például metil-benzolban, valamely éterben, így például 1,1’oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban, vagy dipoláros aprotonos oldószerben, így Ν,Ν-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban végezzük. Célszerű valamilyen bázist a reakcióelegyhez adni; előnyösen tercieramint, így például Ν,Ν-dietil-etán-amint használunk. A reakció során felszabaduló vizet, alkoholt vagy savat előnyös a reakcióelegyből eltávolítani, ezt ismert módon végezhetjük, így például azetrópos desztillációval, komplexképzéssel vagy sóképzéssel.
A (XXX) és (LXXII) általános képletű közbenső termékeket előállíthatjuk a 4,859,684. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint, amely leírás megfelel a 2,609,744. számú európai szabadalmi bejelentésnek; a megoldást ismerteti a 223,486. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is, amely megfelel a 293,278. számú európai bejelentésnek. Az itt megjelölt irodalom hivatkozást tartalmaz arra, hogy állíthatók elő a (XXX) és (XXXIV-a) általános képletű vegyületek.
A (XL) és a (XLI) általános képletű hidrazin-származékokat (VII) általános képletű ketonból állíthatjuk elő, e vegyületet hidroxil-aminnal vagy hidrazinnal, ennek savaddíciós sójával vagy szolvátjával reagáltatjuk, majd a kapott oximot vagy hidrazont redukáljuk; a redukciót katalitikus hidrogénezéssel hidrogén jelenlétében megfelelő katalizátor, így például Raney-nikkel segítségével végezzük.
A (XXXVIII) általános képletű közbenső termékeket (XLI) általános képletű aminszármazékból állíthatjuk elő, e vegyületet (LXXHI) általános képletű származékkal reagáltatva, majd az így kapott tiokarbamidot adott esetben 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel
S-alkilezve.
A műveletet a GGG reakcióvázlat mutatja be.
Az (I) általános képletű vegyületek és némely közbenső termék aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. Az optikai centrumot R- vagy S-konfigurációval jelölhetjük, a megjelölés a Pure Appl. Chem. 45, 11-30 (1976) közleményével áll összhangban.
Tiszta sztereoizomereket ismert módon állíthatunk elő; a diasztereoizomerek elkülönítését fizikai módszerekkel végezzük, szelektív kristályosítással és kromatográfiával, így például ellenáramú megosztással; az enantiomereket szelektív kristályosítással különítjük el, a diasztereomer sókat optikailag aktív savakkal kezelve.
Tiszta sztereoizomer alakokat állíthatunk elő oly módon is, hogy sztereokémiái szempontból tiszta izomereket használunk kiindulási anyagként, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan fut le.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, ezek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói és esetleges sztereoizomerjei kedvező farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. így például e vegyületek megakadályozzák a transz-retinsav, a 13-cisz-retinsav, valamint e vegyületek származékainak a plazmából való kiválasztását. Ennek következtében a retinsav magasabb koncentrációban lesz jelen a szövetekben, ami különféle sejttípusok növekedésének fokozott szabályozását eredményezi. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek némelyike inhibitálja a progesztinből kiinduló androgén képződést és/vagy inhibitálja az aromatáz enzimkomplex működését, amely enzimkomplex katalizálja emlősöknél az androgén-szteroidokból kiinduló esztrogén szintézist. Számos, (I) általános képletű vegyület inhibitálja a troboxán A2 bioszintézisét is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek azon képességét, miszerint a retinsavak lebontását késleltetni tudják, számos in vivő kísérlettel igazolhatjuk. A vizsgálatokat a leírás további részében részletezzük. A vizsgálatok igazolják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek megakadályozzák az endogén vagy exogén úton a szervezetbe jutott retinsavak kiválasztását. Ennek következtében az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak arra, hogy a retinsavak által irányított sejt-növekedést befolyásolják. A
13-cisz-retinsav, transz-retinsav és e vegyületek származékai képesek arra, hogy számos hámszöveti és kötőszöveti sejt-féleség differenciálódását és szaporodását befolyásolják; ezt a képességet részletesen tanulmányozták és publikálták. [J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 26, 479-488, (1983); Pharmacological Reviews 36, 935-1005 (1984); Arc. Dermatol. 117, 160-180 (1981); Journal of Medicinái Chemistry, 25, 12691277(1982)].
Tekintettel arra, hogy az (I) általános képletű vegyületek képesek a retinsav lebontását késleltetni, e vegyületek alkalmasak arra, hogy hámszöveti sejtek fokozott szaporodásával és/vagy abnormális differenciálódásával kapcsolatos betegségeket segítségükkel kezeljük. E vegyületek alkalmazhatók carcinoma kezelésére, minthogy a carcinoma a hámszövetek abnormális sejti differenciálódásának tekinthető. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók rák kezelésére is, valamint a szaruképződés számos rendellenessége esetében, így acne, psoriasis,
HU 211 686 A9 lamelláris ichtyosis, plantaris szemölcsök, bőrkérgesedés, acanthosis nigricans, lichen planus, molluscum, melasma, szaruhártya hámszöveti kopás, lingua geographica, Fox-Fordyce-kór, bőr metasztázisos melanoma, rendellenes öröklött bőrpikkelyesedéses erythrodermia, a tenyér és a talp fokozott szarusodása és hasonló rendellenességek kezelésére.
A daganatellenes hatás vizsgálatához több, retinsavra érzékeny és nem érzékeny sejtvonalat és kemény daganatot, így például nőstény egerekbe oltott Ta3-Ha-n tenyésztett mellrák-tumort alkalmaztunk.
Az (I) általános képletű vegyületeknek az androgén és/vagy ösztrogén képződést inhibitáló hatását vizsgálhatjuk és igazolhatjuk a progeszterinnek androgénné való átalakulás tanulmányozásával: ezt testicularis microsómák jelenlétében végezzük; analizálhatjuk továbbá az androsztén-dionnak ösztronná való átalakulási folyamatás is humán placentáris microsómák jelenlétében. Az androgén vagy ösztrogén képződés inhibitálását in vivő vizsgálhatjuk kutyák, patkányok vagy egerek alkalmazásával, mérve a plazma tesztoszteron vagy ösztrogén koncentrációjának csökkenését. Több hasonló jellegű viszgálatot olvashatunk a szakirodalomban: így a 260,744. és a 293,978. számú európai szabadalmi leírásokban. Minthogy az (I) általános képletű vegyületek gátolják az ösztrogén és/vagy androgén bioszintézisét, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazhatjuk ösztrogénnel és androgénnel összefüggő rendellenességek kezelésére: ezek közül említjük meg a mellrákot, az endometriozist, a méhnyálkahártya rákot, a polycysticus petefészek betegséget, a jóindulatú mellbetegségeket, a prosztatarákot és a rendellenes szőrösödést.
Az androgén inhibitoroknak e betegségek esetén kifejtett kedvező hatását, különösen prosztatarák esetében a Journal of Urology 132, 61-63 (1984) közleményében olvashatjuk. Az aromatáz inhibitoroknak e rendellenességek esetében, különösen mellráknál kifejtett hatásáról a Cancer Research 42, suppl. 8, 3261 (1982) közleménye ad számot.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazhatjuk az emlősök olyan rendellenességeinek kezelésére, amelyek daganatos vagy daganatképzésre hajlamos, illetőleg normál sejtek fokozott szaporodására és/vagy rendellenes differenciálódására vezethetők vissza: ezek a sejtek lehetnek hámszöveti vagy kötőszöveti sejtek, ektodermális, endodermális vagy mezodermális sejtek, továbbá lehetnek ösztrogéntől vagy androgéntől függőek vagy nem ösztrogén és nem androgéntől függő sejtek. Az (I) általános képletű vegyületek, e vegyületek savaddíciós sói és sztereoizomerjei különösen alkalmasak olyan, fentiekben megjelölt sejtek növekedésének és differenciálódásának kezelésére, amely sejtek retinsavakra és e vegyületek származékaira érzékenységet mutatnak.
A vizsgálati eredményekből megállapítható az (I) általános képletű vegyületek hatásos dózisa; általában 0,001 mg/kg -50 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,01-10 mg/testtümeg kg hatóanyagot használunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk; a gyógyászati készítmény előállításához alkalmazhatunk savaddíciós sót, továbbá gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokat; a segéd- és vivőanyagokat attól függően választjuk meg, hogy milyen gyógyászati formát kívánunk előállítani. A készítményeket előállíthatjuk egységdózis alakjában, különösen, ha orális, rektális, perkután, vagy parenterális injekció formájában kívánjuk beadni. Az orális készítmények előállításához vivőanyagként használhatunk vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, abban az esetben, ha a folyékony orális készítményt szuszpenzió, szirup, elixír, vagy oldat formájában állítjuk elő. Szilárd vivőanyagként használhatunk keményítőt, cukrokat, kaolint, csúsztatóanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, abban az esetben, ha poralakú készítményt, tablettát, kapszulát, drazsét kívánunk előállítani. A legkedvezőbb orális készítményforma a tabletta, vagy kapszula, ez esetben szilárd vivőanyagokat használunk. Parenterális készítmények előállításánál vivőanyagként általában steril vizet használunk, de alkalmazhatunk oldást elősegítő anyagot is. Injekciós oldatokhoz használhatunk sóoldatot, glükóz oldatot, só- és glükóz-oldat elegyét. Injekciós célra szánt szuszpenzió készítésénél használhatunk megfelelő folyékony vivőanyagot, szuszpendálószert, stb. Előállíthatunk olyan szilárd készítményeket is, amelyeket közvetlen felhasználás előtt folyékony készítménnyé alakítunk. A perkután beadásra szánt készítményekhez vivőanyagként célszerűen felszívódást elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert használunk; a felhasznált segédanyagoktól elvárjuk, hogy azok a bőrre ne fejtsenek ki káros hatást.
A helyi alkalmazásra szánt készítmények közül megemlítjük a krémeket, zseléket, bevonatokat, samponokat, tinktúrákat, pasztákat, kenőcsöket, porokat stb. A készítményeket készíthetjük aeroszol formájában, aholis megfelelő hajtóanyagként használhatunk nitrogént, széndioxidot, freont, de készíthetünk hajtóanyag nélküli aeroszolokat is, így szivattyúkkal ellátott spray-t, cseppeket, oldatot, félfolyékony készítményt, amelyek sűrítőanyagot tartalmaznak, s amelyeket tamponnal használhatunk; félszilárd készítményt krémek, zselék, kenőcsök stb. formájában is alkalmazhatunk.
A fent említett gyógyászati készítményeket előnyös dózisegység formájában előállítani, ez esetben diszkrét dózisegységeket készítünk, ahol minden egység az előre számított hatóanyag mennyiséget tartalmazza, példaként említjük meg a tablettákat, bevont tablettákat, kapszulákat, drazsékat, por zacskókat, injektálható oldatokat, szuszpenziókat, vagy kanalas készítményeket.
A készítményeket előállíthatjuk kozmetikai készítmény alakjában is, így például készíthetünk toalettvizet, oldatot, arctejet, arcvizet, e készítmények a hatóanyag mellett egyéb általában használatos adalékanyagot is tartalmaznak, így olajat, zsírt, viaszt, felületaktív anyagot, nedvesítő anyagot, sűrítőszert, antioxidánst, viszkozitást stabilizáló szert, kelátképző szert, puffért, konzerválószert, illatanyagot, színanyagot, rövidszénláncú alkanolokat. Kívánt esetben egyéb adalékanya16
HU 211 686 A9 got is adhatunk e készítményekhez, így például antibakteriális szereket, gyulladásgátló anyagot, gombaölő szereket, dezinfektást, vitaminokat, antibiotikumokat, anti-acne szereket és ígytovább.
A készítményekbe olajként használhatunk olívaolajat, hidrogénezett olajakat, viaszként alkalmazhatunk méhviaszt vagy lanolint, szénhidrogénként szerepelhet folyékony paraffin, cerezin, zsírsavként használhatunk sztearinsavat vagy oleinsavat; alkoholként alkalmazhatunk cetil-alkoholt, sztearil-alkoholt, lanolin-alkoholt, hexadekanolt, észterként szerepelhet izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát vagy butil-sztearát. A felületaktív anyagok között megemlítjük az anionos felületaktív anyagokat, így nátrium-sztearátot, nátrium-cetil-szulfátot, polioxi-etilént, lauril-éter-foszfátot, nátrium-Nacil-glutamátot; a kationos felületaktív anyagok közül említjük meg a sztearil-dimetil-benzil-ammónium-kloridot vagy a sztearil-trimetil-ammónium-kloridot; megemlítjük az amfolitikus felületaktív anyagokat; így az alkil-amino-etil-glicin-hidroklorid-oldatot vagy a lecitint; a nem-ionos felületaktív anyagok közül említjük meg a glicerin-monosztearátot, szorbitán-monosztearátot. szénhidrát-zsírsav-észtereket, propilén-glikol-monosztearátot. szénhidrát-zsírsav-észtereket, propilénglikol-monosztearátot, poli-oxi-etilén-olajsav-étert, poli-etilén-glikol-monosztearátot, poli-oxi-etilén-szorbitán-monopalmitátot, polioxi-etilén-kókuszdió-zsírsavmonoetanol-amidot, polioxi-etilén-polioxi-propilénglikolt (a Pluronic néven forgalomba kerülő készítményeket). polioxi-etilén-ricinus-olajat vagy polioxi-etilén-lanolint. A nedvesítőszerek közül említjük meg a glicerint, 1,3-butilén-glikolt, vagy propilén-glikolt. A rövidszénláncú alkoholok közül említjük meg az etanolt vagy izopropanolt; sűrítőszerek közül említjük meg a xantángumit, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxipropil-metil-cellulózt; poli-etilén-glikolt és nátriumkarboxi-metil-cellulózt; az antioxidánsok közül említjük meg a butilezett hidroxi-toluolt, a butilezett hidroxi-anizolt, propil-gallátot, citromsavat, és etoxi-kvint; a kelátképző szerek közül számításba jöhet a dinátriumedetát, vagy etán-hidroxi-difoszfát; pufferként használhatunk citromsavat, nátrium-ciátot, bórsavat, bóraxot, dinátrium-hidrogén-foszfátot; a konzerválószerek közül említjük meg a metil-para-hidroxi-benzoesav-metil-észtert, para-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, dehidro-ecetsavat, szalicilsavat vagy benzoesavat. A krémek, kenőcsök, toalett vizek, arctej és a többi előállításánál 0,01-10%, célszerűen 0,1-5%, még előnyösebben 0,22,5% hatóanyag tartalmú készítményt készítünk. A krémekben és kenőcsökben a vivőanyag mennyisége 120, előnyösen 5-15%, nedvesítőszer esetében, sűrítőszerként 0,1-10%, célszerűen 0,5-5%-ot használunk. Készíthetünk olyan készítményt is, amely 70-99%, előnyösen 20-95% felületaktív anyagot, 0-20%, célszerűen 2,5-15% zsírt; vagy 80-99,9%, célszerűen 9099% sűrítőanyagot, továbbá 5-15% felületaktív anyagot, 2-15% nedvesítőanyagot, 0-80% olajat, és igen kis mennyiségű (kevesebb, mint 2) konzerválószert, színezőszert és/vagy illatosító anyagot és vizet tartalmaz. Toalettvízben vivőanyagként alkalmazhatunk 210% rövidszénláncú alkoholt, 0,1-10%, célszerűen 0,5-1% felületaktív anyagot, 1-20 tömeg% célszerűen
3-7 tömeg% nedvesítőszert, 0-5 tömeg% puffért, vizet, és egész kis mennyiség (2%-nál kisebb mennyiség) konzerválószert, színezőanyagot és/vagy illatanyagot. Arctej esetében a készítmény általában 10-50% olajat, 1-10% felületaktív anyagot, 50-80% vizet és 0-3% konzerválószert és/vagy illatanyagot tartalmaz. A fent említett százalékos értékek mind tömeg%-ra vonatkoznak. A fent említett nedvesítőszereket, felületaktív anyagokat, olajokat és a többit kozmetikai minőségben alkalmazzuk; amennyiben a készítmény összetételében egy vagy több komponens teszi ki a nagyobb részt a többi komponens értelemszerűen kisebb mennyiségben szerepel.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket lipozom-tartalmú készítménnyé is alakíthatjuk, a készítmények a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek speciális alkalmazási területét képezik. Lipozómoknak nevezzük azokat a mesterséges vesiculákat (hólyagokat), amelyeket amafil molekulák, például poláris lipidek, foszfo-cholinok, etanol-amin- és szerinszármazékok, szfíngomielinek, továbbá kardiolipidek, plazmalogének, foszfatidsavak és többek között cerebriozidok hoznak létre. Lipozomok képződnek, ha a fent említett molekulaféleségeket vízzel vagy vizes oldattal duzzasztjuk, amikoris folyékony kristályok keletkeznek, amelyek általában több rétegből állnak, ahol vízfázissal elválasztott számos kettős réteg helyezkedik el egymás mellett (nyers lipozomoknak is nevezzük ezeket.) A lipozomoknak egy másik típusa is ismert, amely egyetlen kettős rétegből áll, és vizes fázist zár be; ezt a fajta lipozómot egylamellás vesiculának is nevezzük. Amennyiben a duzzasztás fázisában vizes oldatot adunk az elegyhez, ez a lipid-bifázis közé zárványként megkötődik.
A találmány tárgyához tartoznak azok a gyógyászati és kozmetikai készítmények, amelyek az (1) általános képletű hatóanyag vagy e vegyület savaddíciós sója, esetleg sztereoizomerje mellett hatásos mennyiségű retinsavat vagy ennek származékát vagy sztereoizomerjét tartalmmazzák. A retinsav tartalmú készítmények különösen hasznosak, amennyiben a bőr öregedési folyamatát lassítják, javítják általában a bőr minőségét, különösen az arcbőrét. A retinsav tartalmú gyógyászati vagy kozmetikai készítményekben dermatológiailag alkalmas segédanyagokat használunk; ilyen készítményeket ismertetnek a 3,906,108., valamint a 4,247,547. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A helyi alkalmazásra szánt készítmények, így például krémek, kenőcsök, oldatok 0,005-05,5%, célszerűen 1-0,1% transzretinsavat, 13-cisz-retinsavat vagy e vegyületek származékait, továbbá 0,1-5% (I) általános képletű vegyületet, e vegyület dermatológiailag megfelelő savaddíciós sóját vagy sztereoizomerjét, továbbá félszilárd vagy folyékony hígítóanyagot és segédanyagokat tartalmaznak. Ezek a készítmények előnyösen szagtalanok, nem toxikusak, és a bőrt nem irritálják. A bőrre felvitt készítmények általában a víz vagy szerves oldószer mellett szerves bőrpuhító szereket, a víz és/vagy nem vizes fázis elegyítésére emul17
HU 211 686 A9 geálószereket, továbbá nedvesítőszereket, konzerválószereket, felszívódást elősegítő szereket, továbbá a hatóanyagnak a bőrön keresztül való felszívódását és a bőrön való megkötődését elősegítő szereket tartalmaznak.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. A példákban a „rész” tömegrészt jelent.
Kísérleti rész
A-a) (1-a) általános képletűkinolin-származékok közbenső termékeinek előállítása 1-a) példa
a) 8,6 rész 7-kinolin-metanolt, 20 rész mangán(IV)-oxidot és 130 rész diklór-metánt elegyítünk és az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagélt és eluálószerként CH2C12/CH3OH 98:2 arányú elegyét használva). A keresett frakciót tartalmazó oldatrészt bepároljuk; így 8 rész (94,2%) 7-kinolin-karbeldehidet kapunk; o.p.: 56 ’C (1-a jelzésű közbenső termék).
β) 1,25 rész magnézium, 14 rész 1,1’-oxi-biszetán és 8 rész bróm-benzol elegyéhez keverés közben 8 rész 1-a) jelzésű közbenső termék oldatát adjuk (7-kinolinkarbaldehidnek 72 rész tetrahidrofuránnal készített oldatát, eközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 és 5 ’C között tartjuk. Az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakcióelegyet 300 rész jeges vízhez öntjük. A kapott terméket 3x70-70 rész l,l’-oxi-biszetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagélt és eluálószerként CH2C12/CH3OH 98:2 arányú elegyét használva). A keresett frakciót tartalmazó oldatot bepároljuk. így 3,2 rész (26,6%) a-fenil-7-kinolin-metanolt kapunk. O.p.: 118 ’C (2-a jelzésű közbenső termék).
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1-a. táblázatban felsorolt közbenső termékeket.
1-a. táblázat (1) általános képletű vegyületek
| Közbenső termék száma | R | Fizikai adatok O.p. CC) |
| 3-a. | -c6h5 | 98 |
| 4-a. | 3-C6H4 | 112 |
| 5-a. | 3-F-C6H4 | 94 |
| 6-a. | 4-Cl-C6H4 | 148 |
| 7-a. | 3-CH3-C6H4 | 122 |
| 8-a. | 3-CH3O-C6H4 | 142 |
| 9-a. | 3,4-di(F)-C6H3 | - |
| 10-a. | 3,4-di(CH3)-C6H3 | 114 |
| 11-a. | 3-CF3-C6H4 | - |
| 12-a. | 4-F-C6H4 | 128 |
| 13-a. | 4-CH3O-C6H4 | 164 |
| 14-a. | 4-CH3-C6H4 | 135 |
| 15-a. | CQH]1 | 118 |
2- a. Példa
a) 34 rész 6-kinolin-metanolt, 70 rész mangán(IV)oxidot és 300 rész triklór-metánt elegyítünk, majd az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük, a szűrletet bepároljuk, ily módon 27,7 rész (82,7%) 6-kinolin-karbaldehidet kapunk. Op.72 ’C (16-a jelzésű közbenső termék).
β) 5,4 rész tiofént 21,3 rész l,l’-oxi-biszetánban oldunk, az oldatot -5/0 ’C-ra lehűtjük, kevertetjük, ehhez részletekben 43,5 rész, butil-lftiumnak, 1,6 mól, hexánnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 20 percig kevertetjük, majd 5 rész 16-a jelzésű közbenső terméknek 71,2 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten további 1 óra hosszat kevertetjük, majd a reakcióelegyet 200 rész jeges vízhez öntjük. A keletkezett terméket l,l’-oxi-biszetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagélt és CH2C12/CH3OH 95:5 arányú elegyét alkalmazva). A keresett frakciót tartalmazó oldatrészt bepároljuk; így
2,4 rész (31,1%) a-(2-tienil)-6-kinolin-metanolt kapunk (17-a a jelzésű közbenső termék).
3- a. Példa
a) 45,3 rész alumínium-trikloridot keverés közben
6,9 rész Ν,Ν-dimetil-formamidhoz csepegtetünk. Az elegyet 70 “C hőmérsékleten 5 percig kevertetjük, majd részletekben 5 rész 3,4-dihidrokinolin-2(lH)-ont adunk hozzá; 5 perc eltelte után 4,7 rész benzoil-kloridot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 70 ’C hőmérsékleten további 2 óra hosszat kevertetjük, majd a reakcióelegyet óvatosan jeges vízhez öntjük. 50 ml 12 n sósavat adunk az egészhez, majd 15 percig kevertetjük. A csapadékot leszűrjük, 2-propanolban forraljuk. A keletkező terméket leszűrjük, 2-propanollal, majd 2,2’oxi-biszpropánnal mossuk, majd vákuumban 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 6,3 rész (73,8%)
6-benzoil-3,4-dihidro-2( 1 H)-kinolinont kapunk.
Op.: 211,0 ’C (18-a jelzésű közbenső tennék), β) 27,3 rész 18-a) jelzésű közbenső terméket 790 rész metanolban szuszpendálunk, ehhez 115 rész vizes, n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 10 percig kevertetjük, majd 4,54 rész nátrium-tetrahidroborátot adunk hozzá egy adagban. A keverést a hétvégén folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezt követően 110 ml n sósav-oldatot és 1000 rész vizet adunk hozzá. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel 15 percig kevertetjük, majd metanol és metil-benzol eleggyel felvesszük. Ezt az oldatot bepároljuk, a maradékot metil-benzollal újra bepároljuk. A kapott terméket leszűrjük, 70 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 21,9 rész (78,6%) 3,4-dihidro-6-(hidroxi-fenil-metil)-2-( 1 H)-kinolinont kapunk, op.: 175,0 ‘C (19-a jelzésű közbenső termék).
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
6-[(3-klór-fenil)-hidroxi-metil]-3,4-dihidro-2( 1H)kinolinon;
op.: 181,1 ’C (20-a jelzésű közbenső termék);
HU 211 686 A9
3.4- dihidro-6-(l-hidroxi-etil)-2(lH)-kinolinon; op.:
174,5 ’C (21-a jelzésű közbenső tennék); és
3.4- dihidro-6-[hidroxi-(izopropil)-metil]-2(lH)kinolinon;
op.: 194,4 ’C (22-a jelzésű közbenső tennék).
4-a. Példa
3,2 rész 2-a közbenső terméket (a-fenil-7-kinolinmetanol), 8 rész tionil-kloridot és 65 rész diklór-metánt elegyítünk, az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízhez öntjük. A kapott terméket 3x39 rész diklórmetánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Ily módon 3,4 rész (98,5%) 7-(klór-fenil-metil)-kinolint kapunk (23-a jelzésű közbenső termék).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 2-a. táblázatban feltüntetett származékokat:
2-a Táblázat (2) általános képletű vegyületek
| Közbenső termék száma | R |
| 24-a. | 3-C1 |
| 25-a. | H |
| 26-a. | 3-F |
| 27-a. | 4-C1 |
| 28-a. | 3-CHj |
| 29-a. | 3-CH,O |
| 30-a. | 3,4—di(F) |
| 31-a. | 3,4-di(CH3) |
| 32-a. | 3-CFj |
| 33-a. | 4-CHj |
| 34-a. | 4-F |
| 35-a. | 4-CH3O |
5- a. Példa rész 21-a jelzésű közbenső terméket (3,4-dihidro6-(l-hidroxi-etil)-2(lH)-kinolinon) 8,9 rész tetrahidrofuránban oldunk, keverés közben az elegyhez 1,62 rész tionil-kloridot adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, ezután a reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot metil-benzol segítségével bepároljuk, ily módon 2,3 rész (93,4%) 6-(l-klór-etil)3,4-dihidro-2(lH)-kinolinon-hidrokloridot (36-a jelzésű közbenső termék) kapunk.
6- a. Példa rész 19-a közbenső terméket (3,4-dihidro-6(hidroxi-fenil-metil)-2(lH)-kinolinon) és 355 rész, 30%-os ecetsavval készült hidrogén-bromid-oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, a maradékot etilacetáttal elkeverjük. A kapott terméket leszűrjük, etilacetáttal, ezután 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk 35 ’C hőmérsékleten; ily módon 23 rész (67,2%-os hozam) 6-[bróm-fenil-metil]3,4-dihidro-2(lH)-kinolin-hidrogén-bromid-dihidrátot kapunk. Op.: 119,5 ’C (37-a jelzésű közbenső termék).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
6-[bróm-(3-klór-fenil)-metil]-3,4-dihidro-2(lH)kinolinon-hidrogén-bromid (38-a jelzésű közbenső termék), és
6- [bróm-ciklohexil-metil]-kinolinon (39-a jelzésű közbenső termék).
7- a. Példa
a) 55,2 rész kénsav kevert és 0 'C-ra lehűtött oldatához részletekben 13 rész 1-(2-metil-l-fenil-propil)-lHimidazol-mononitrátot adunk. Az elegyet fél óra hosszat 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, ezután a rekcióelegyet jeges vízhez öntjük. Az egészet ammóniával meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk^ ily módon 12 rész (97,8%) 1 - [2-metil-1 -(4-nitro-fenil)-propil]-1 H-imidazolt kapunk (40-a jelzésű közbenső termék).
β) 12 rész 40-a jelzésű közbenső terméket 79 rész metanollal elegyítünk, az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten 210¾ nyomáson 3 rész Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, ily módon 12 rész (100%) 4-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]-benzol-amint kapunk (41-a jelzésű közbenső tennék).
8- a. Példa
a) 88,7 rész l-[klór-fenil-metil]-4-nitro-benzolt 790 rész acetonitrilben oldunk, az oldathoz keverés közben 121,8 rész lH-imidazolt adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 óra hosszat keverés közben forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot metil-benzollal fölvesszük. Az oldatot kálium-karbonáttal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél és CH2CI2/CH3OH 98:2 arányú elegyét alkalmazva). A keresett frakciót tartalmazó oldatot bepároljuk, ily módon 53 rész (53%) 1 -[(4-nitro-fenil)-fenil-metil]- ΙΗ-imidazolt kapunk (42-a jelzésű közbenső tennék)
β) 39 rész 42-a jelzésű közbenső terméknek 240 rész etanollal készült oldatát 3· 105 Pa nyomáson szobahőmérsékleten 20 rész Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, ily módon
34,6 rész (99,1%) 4-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]benzol-amint kapunk (43-a jelzésű közbenső termék].
Fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-[(4-fluor-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]-benzolamint (44-a jelzésű közbenső tennék); és
4-[(4-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]-benzolamin (45-a jelzésű közbenső tennék).
9- ű. Példa
a) 5 rész N-[4-[(3-klór-fenil)-hidroxi-metil]-fenil]acetamidot, 66,5 rész diklór-metánt és 5,5 rész N,Ndietil-etán-amint elegyítünk; keverés közben a 0 ’C
HU 211 686 A9 hőmérsékletre lehűtött oldathoz 3,1 rész metán-szulfonil-kloridnak 13,3 rész diklór-metánnal készült oldatát adjuk nitrogén atmoszférában. Az elegyet 1 óra hosszat kevertetjük, majd a reakcióelegyet betöményítjük; így 8 rész (100%) 4-(acetil-amino)-a-(3-klór-fenil)-benzol-metanolnak metánszulfonáttal képzett észterét kapjuk (46-a jelzésű közbenső termék).
β) 8 rész 46-a jelzésű közbenső terméket, 10 rész 1Himidazolt és 39,5 rész acetonitrilt elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat keverés közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal szárítjuk, szűrjük és betöményítjük; ily módon 18 rész (144%) N-[4-[(3klór-feni 1)-(1 H-imidazol-1 -il)-metil]-fenil]-acetamidot kapunk (47-a jelzésű közbenső termék).
γ) 80 rész 47-a jelzésű közbenső terméket 150 ml 2n. vizes sósav-oldattal és 15,8 rész metanollal elegyítünk, az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezután a reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot meglúgosítjuk. Diklór-metánnal extrahálunk, az extraktumot szántjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél, 0Η2Ο2/0Η30Η 98:2 arányú elegyét alkalmazva). A keresett frakciót tartalmazó oldatrészt betöményítjük, így 14,1 rész (20,2%)
4-[(3-klór-fenil)-( 1 H-imidazol- l-il)-metil]-benzolamint (48-a jelzésű közbenső termék) kapunk.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet:
4-[(3-fluor-fenil)-( 1 H-imidazol-l-il)-metil]-benzolamin (49-a jelzésű közbenső termék).
10-a. Példa
14,6 rész 4-[(4-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]benzol-amint, 60,9 rész benzolt és 6,86 rész piridint elegyítünk; az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, keverés közben ehhez 10,6 rész 3-fenil-2-propenoil-kloridnak 17,4 rész benzollal készült oldatát adjuk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot diklór-metánból átkristályosítjuk, a terméket leszűrjük, szárítjuk. Hy módon 17,7 rész (83,8%)) N-[4-[(4-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]fenil]-3-fenil-2-propénamidot kapunk. Op.: 244 ’C (50%a jelzésű közbenső termék). A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 3-a. táblázatban felsorolt vegyületeket.
3-a. Táblázat (3) általános képletű vegyületek
| Közbenső termék száma | R | Fizikai adatok Op. (’C) |
| 51-a. | -c6h5 | - |
| 52-a. | í-C3H7 | 217 |
| 53-a. | 3-ClC6H4 | - |
| 54-a. | 3-FC6H4 | - |
| 55-a. | 4-fc6h4 | - |
| 56-a. | H | 195 |
11-a. Példa rész 4-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-benzol-aminnak 180 rész 1,2-diklór-etánnaI készült oldatához keverés közben 3,9 rész 4-metilén-2-oxetanont csepegtetünk. Az elegyet fél óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, a keletkező csapadékot leszűrjük, 1,2-diklór-etánnal mossuk, majd szárítjuk; ily módon 9,8 rész (74,8%) N-[4-(lH-imidazol-l-il-metil)-fenil]-3oxo-bután-amidot kapunk. Op.: 175 ’C ( 57-a jelzésű közbenső termék).
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 4-a. táblázatban felsorolt vegyületeket is.
4-a. táblázat (4) általános képletű vegyületek
| Közbenső termék száma | R |
| 58-a. | H |
| 59-a. | 4-F |
| 60-a. | 4-C1 |
| 61-a. | 3-C1 |
| 62-a. | 3-F |
B-a) (I-a) általános képletű kinolin- és kinolinonvégtemiékek előállítása
12- a. példa
3,4 rész 7-[klór-fenil-metil]-kinolint, 4,5 rész 1Himidazolt és 72 rész Ν,Ν-dimetil-formamidot elegyítünk. majd 80 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat az elegyet kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük. 65 rész diklórmetánnal háromszor extrahálunk; az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen tisztítjuk, diklór-metán és metanol elegyét használjuk eluálószerként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert elpárologtatjuk, a maradékot 2,2’-oxi-biszpropán és 2-propanon elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk; ily módon 1,27 rész (33,2%) 7-[(lH-imidazol-il)-fenilmetilj-kinolint kapunk. O.p.: 110,7 C (26-a. jelzésű végtermék).
13- a. példa
12,3 rész 6-(klór-metil)-kinolint, 9,5 rész lH-imidazolt, 19,2 rész kálium-karbonátot és 135 rész N,N-dimetil-formamidot 3 órán át 90 °C-os hőmérsékleten kevertetünk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, majd a 12-a. példában leírtak szerint tisztítjuk. Ily módon 10 rész (48%) 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-kinolin-dihidrogén-kloridot nyerünk. O.p.: 254,6 ’C (19-a. jelzésű vegyület).
14- a. példa
5,34 rész 6-[klór-(4-klór-fenil)-metil]-kinolint, 6,4 rész lH-l,2,4-triazolt, 1,26 rész kálium-karbonátot és 79 rész acetonitrilt elegyítünk, majd az elegyet 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés
HU 211 686 A9 közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, majd a 12-a. példában leírtak szerint tisztítjuk. Ily módon 3 rész (49,2%) 6-[(4-klór-fenil)-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-metil]-kinolin-hemihidrátot kapunk. O.p.: 87,8 'C (35-a. jelzésű vegyület).
15-a. példa
2,3 rész 6-(l-klór-etil)-3,4,-dihidro-2(lH)-kinolinon-hidrokloridot, 24 rész acetonitrilt, 7,7 rész dimetilszulfoxidot és 3,8 rész ΙΗ-imidazolt éjszakán át 6070 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük, extraháljuk, majd a 12-a. példa szerint tovább tisztítjuk. Ily módon 1,2 rész (53,5%)
3,4-dihidro-6-[ 1 -(H-imidazol-1 -il)-etil]-2( 1 H)-kinolinont kapunk. O.p.: 184,8 ’C (12-a jelzésű vegyület),
J6-a. példa rész a-fenil-6-kinolin-metanolt, 21 rész 1,1’karbonil-bisz[lH-imidazol]-t és 135 rész Ν,Ν-dimetilformamidot elegyítünk, majd az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 20 percig szobahőmérsékleten 140 rész l,l’-oxi-biszetán és 200 rész víz elegyével elkeverjük. A reakcióelegyet leszűijük, a szűrletet triklór-metánnal, majd vízzel extraháljuk, az elkülönített szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ehhez szilikagélt, először diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét, majd etil-acetát és ciklohexán 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk eluálószerként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk, a maradékot 8 rész 2-propanon és etanol segítségével 0 ’C hőmérsékleten sóvá alakítjuk. Ezután a képződött sót leszűrjük, 2-propanol és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, ily módon 1,33 rész (5,1%) 6-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-kinolinszulfát (1:1 )-monohidrátot kapunk, o.p.:135 ’C (23-a jelzésű vegyület).
17- a. példa rész N-[4-(l H-imidazol-l-il-metil)-feniI]-3-oxobutánamidot csepegtetünk 73,6 rész koncentrált kénsavhoz (exoterm reakció, a hőmérséklet 90 ’C-ra emelkedik). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 óra hosszat 70 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet tört jégre öntjük, majd az egészet ammóniumhidroxi-oldat segítségével 9 pH-ra semlegesítjük. A csapadékként leváló terméket leszűrjük, vízzel felvesszük. Az egészet diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist betöményítjük. A keletkező kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, 2-propanonnal mossuk, vákuumban 100 ’C-os hőmérsékleten szárítjuk. Hy módon 2,25 rész (34,8 %) 6-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-4-metil-2( 1 H)-kinolinont kapunk. O.p.: 266,0 ’C (1 -a jelzésű vegyület).
18- a. példa rész 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-benzol-aminnal 50 rész polifoszforsavval készült oldatához keverés és
100 ’C hőmérsékletre való melegítés közben 15 rész 3-oxo-butánsav-etil-észtert adunk. Az egészet 4 óra hosszat 140 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez 100 rész vizet adunk, majd káliumkarbonáttal semlegesítjük. A terméket etil-acetát és metanol elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot 2-propanon és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, ily módon 2 rész (14,4%) 6-(lH-imidazol-1 -il-metil)-2-metil-4( 1 H)-kinolinont kapunk.
O.p.: 245,5 ’C (bomlás). (51-a jelzésű vegyület)
19- a. példa
10,5 rész N-[4-[lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-fenil]-3-fenil-3-propén-amidnak 110 rész klór-benzollal készült oldatához keverés közben 18,5 rész alumíniumkloridot adunk. A reakcióelegyet 120 ’C hőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a keletkező terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt, valamint eluálószerként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot 2-propanon és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk, ily módon 1,3 rész (15,4%) 6-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-2(lH)kinolinont kapunk.
O.p.: 226,9 ’C (2-a jelzésű vegyület).
20- a. példa
Két rész nátriumot 24 rész 1-propanolban oldunk, az oldathoz keverés közben 5,2 rész 2-klór-6-(lH-imidazol-l-il-metil)-4-metil-kinolinnal 16 rész 1 propanollal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd betöményítjük. A maradékot kálium-karbonát oldattal felvesszük, majd ezt etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanonból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, ily módon 1,8 rész (31,9%) 6-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-4-metil-2-propoxikinolint kapunk. O.p.: 137,9 ’C (25-a jelzésű vegyület).
21- a. példa rész 6-(l H-imidazol-l-il-metil)-4-metil-2-(lH)kinolinonnak 55 rész foszforil-kloriddal készült oldatát 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldatot betöményítjük, a maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk; ehhez szilikagélt és eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitril és 2,2’-oxi-biszpropán ele21
HU 211 686 A9 gyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, ily módon 1,75 rész (12,5%) 2-klór-6-( 1Himidazol-l-il-metil)-4-metil-kinolint kapunk. O.p.:
120,6 ’C (24-a jelzésű vegyület)
A 12-a- 21-a. példákban leírtak szerint eljárva állítjuk elő az 5-a. - 8-a. táblázatban felsorolt vegyületeket. A példaszámot, ami szerint az előállítást végezzük, a második oszlopban tüntetjük fel.
5-a. táblázat (5) általános képletű vegyületek
| Vegy. száma | Pl. sz. | R | -X*=X2- | Y | P | R1 | R2 | R3 | Op./só |
| 1-a | 17-a | H | -CH=CH- | H- | 6 | H- | H- i | -CH3 | 266,0 |
| 2-a | 19-a | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | H- | -H | 226,9 |
| 3-a | 17-a | H | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | H- | -ch3 | 209,3 |
| 4-a | 17-a | H | -CH=CH- | 4-F-C6H4 | 6 | H- | H- | ch3 | 215,6 |
| 5-a | 17-a | H | -CH=CH- | 4—CI-C6H4 | 6 | H- | H- | ch3 | 137,6/0,5 H2O |
| 6-a | 17-a | H | -CH=CH- | 3-Cl-C6H4- | 6 | H- | H- | ch, | 164,3/0,5 H2O |
| 7-a. | 17-a | H | -CH=CH- | 3-F-C6H4- | 6 | H- | H- | ch3 | 192,9 |
| 8-a | 19-a | H | -CH=CH- | í-C,H7 | 6 | H- | H- | -H | 165,7 |
| 9-a | 19-a | H | -CH=CH- | 4-Cl-C6H4- | 6 | H | H | -H | 180,1 |
| 10-a | 19-a | H | -CH=CH- | 3-Cl-C6H4 | 6 | H- | H- | -H | 212,2 |
| 11-a | 19-a | H | -CH=CH- | 3-F-C6H4- | 6 | H- | H- | -H | 210,6 |
| 12-a | 19-a | H | -CH=CH- | 4-F-C6H4- | 6 | H- | H- | -H | 253,7 |
| 13-a | 14-a | H | -N=CH- | H- | 6 | H- | H- | -H | >300/H20 |
| 14-a | 19-a _ | H | -CH=CH- | H- | 6 | H- | H- | -H | 229,6 |
A táblázatban szereplő p az lH-azol-i-il-metil-csoport helyét jelöli. Hasonlóképpen a többi táblázatban is.
6-a. táblázat (6) általános képletű vegyületek
| — Vegy. száma | Pl. sz. | R | -x'=x2- | Y | P | R4 | R5 | R6 | Op./só |
| 15-a | 15-a | H | -CH=N- | c6h5- | 6 | H- | H- | H- | 220,1 |
| 16-a | 15-a | H | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | H- | H- | 223,9 |
| 17-a | 15-a | H | -N=CH- | c6h5- | 6 | H- | H- | H- | 187,8 |
| 18-a | 15aa | H | -N=CH- | 3-Cl-C6H4- | 6 | H- | H- | H- | 170,6/HNO3 |
| 19-a | 15-a | H | -CH=N- | 3-Cl-C6H4- | 6 | H- | H- | H- | iio,i/hno3 |
| 20-a | 15-a | H | -CH=CH- | 3-Cl-C6H4 | 6 | H- | H- | H- | 189,5 |
| 21-a | 15-a | H | -CH=CH- | -ch3 | 6 | H- | H- | H- | 184,8 |
| 22-a | 15-a | H | -CH=N- | -ch3 | 6 | H- | H- | H- | 172,3 |
| 23-a | 15-a | H | -CH=N- | -ch, | 6 | H- | H- | H- | 220,3 |
| 24-a | 16-a | H | -CH=CH | c-C,H5- | 6 | H- | H- | H- | 168,7 |
| 25-a | - | H | -CH=CH | í.c3h7 | 6 | H- | H- | H- | - |
| 26-a | - | H | -N=CH- | i.CjH,- | 6 | H- | H- | H- | - |
| 27-a | - | H | -CH=N- | Í.C3Ht- | 6 | H- | H- | H- | - |
| 28-a | - | H | -CH=CH- | 3-Cl-C6H4 | 6 | H- | ch3- | CH,- | - |
HU 211 686 A9
7-a. táblázat (7) általános képletű vegyületek
| Vegy. száma | Pl. sz. | R | -X]=X2- | Y | P | R7 | R8 | R9 | Op./só |
| 29-a | 13-a | H | -CH=CH- | -H | 6 | H | H | H | 254,6/2 HCI |
| 30-a | 13-a | H | -CH=CH- | -H | 8 | H | H | H | 167,8/(COOH)2 |
| 31-a | 13-a | H | -CH=CH- | -H | 7 | H | H | H | 163,8/2 (COOH)2 |
| 32-a | 13-a | H | -CH=CH- | -H | 5 | H | H | H | 216,4/ 0,5 (COOH)2 |
| 33-a | 16-a | H | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H | H | H | 79,8/H2SO4/H2O |
| 34-a | 21-a | H | -CH=CH- | H | 6 | Cl- | H | ch3- | 120,6 |
| 35-a | 20-a | H | -CH=CH- | H | 6 | C3H7- 0- | H | ch3- | 137,9 |
| 36-a | 12-a | H | -CH=CH- | c6h5- | 7 | H | H | H | 110,7 |
| 37-a | 20-a | H | -CH=CH- | -H | 6 | ,-CjHt- 0 | H | ch3- | 111,1 |
| 38-a | 20-a | H | -CH=CH- | -H | 6 | ch3-o- | H | ch3- | 142,6 |
| 39-a | 21-a | H | -CH=CH- | -H | 6 | ch3- | H | Cl- | 103,7 |
| 40-a | 20-a | H | -CH=CH- | H- | 6 | ch3- | H | ch3o- | 116,9 |
| 41-a | 14-a | H | -CH=CH- | 3-Cl-C6H4- | 6 | H | H | H | 120,7 |
| 42-a | 14-a | H | -CH=CH- | 3-FCfeH4- | 6 | H | H | H | 98,9 |
| 43-a | 14-a | H | -N=CH- | c6h5- | 6 | H | H | H | 173,2 |
| 44-a | 14-a | H | -CH=N- | c6h5- | 6 | H | H | H | 115,0/H2O/HCl |
| 45-a | 14-a | H | -N=CH- | 4-Cl-C6H4 | 6 | H | H | H | 87,8/0,5 H2O |
| 46-a | 14-a | H | -CH=N- | 3-Cl-C6H4 | 6 | H | H | H | 120,7 |
| 47-a | 14-a | H | -CH=CH- | 3-CH3-C6H4- | 6 | H | H | H | 124,7 |
| 48-a | 14-a | H | -CH=N | 4-Cl-C6H4- | 6 | H | H | H | 201,8/HCV 0,5 H2O |
| 49-a | 14-a | H | -CH=CH- | 3-CH3O-C6H4 | 6 | H | H | H | 121,3 |
| 50-a | 14-a | H- | -N=CH- | 3-Cl-C6H4- | 6 | H | H | H | 161,1 |
| 51-a | 14-a | H | -CH=CH- | 3,4-F2C6H3 | 6 | H | H | H | 108,5 |
| 52-a | 14-a | H | -CH=N- | 3,4-(CH3)2-C6H3 | 6 | H | H | H | 122,1 |
| 53-a | 14-a | H | -CH=N- | 3,4-íCH3)2- c6h3- | 6 | H | H | H | 127,5 |
| 54-a | 16-a | H | -CH=CH- | \H -imidazol-1 -il | 6 | H | H | H | 193,8/* |
| 55-a | 16-a | H | -CH=CH- | 2-tienil | 6 | H | H | H | 124,7 |
| 56-a | 14-a | H | -CH=CH- | 3-CF3-C6H4- | 6 | H | H | H | 133,9 |
| 57-a | 14-a | H | -CH=CH- | 4-CH3-C6H4 | 6 | H | H | H | 133,9/* |
| 58-a | 14-a | H | -N=CH- | 3-F-C6H3 | 6 | H | H | H | 165,0 |
| 59-a | 14-a | H | -CH=N- | 3,4-F2-C6H3 | 6 | H | H | H | 104,2 |
| 60-a | 14-a | H | -CH=N- | 3-CH3-C6H4- | 6 | H | H | H | 135,1/* |
| 61-a | 14-a | H | -N=CH- | 3-CH3-C6H4- | 6 | H | H | H | 1118,0 |
| 62-a | 14-a | H | -CH=N- | 4-CH3-C6H4- | 6 | H | H | H | 164,5/* |
| 63-a | 14-a | H- | -CH=N- | 4-OCH3-C6H4- | 6 | H | H | H | 151,1/* |
| 64-a | 14-a | H | -N=CH- | 3-OCH3-C6H4- | 6 | H | H | H | 142,0 |
| 65-a | 14-a | H | -N=CH- | 3,4-F2-C6H3 | 6 | H | H | H | 149,5 |
| 66-a | 14-a | H | -CH=N- | 3-CF,-C6H4- | 6 | H | H | H | 142,9 |
| 67-a | 14-a | H | -CH=CH- | c.C6H„- | 6 | H | H | H | 285,0/2 HCI |
HU 211 686 A9
| Vegy. száma | Pl. sz. | R | -X'=X2- | Y | P | R7 | R8 | R9 | Op./só |
| 68-a | 14-a | H | -CH=N | 3-OCH3-C6H4- | 6 | H | H | H | 150,0/* |
| 69-a | 14-a | ch3 | -CH=CH- | C6H5- | 6 | H | H | H | 52,6/0,5 H2O |
| 70-a | 14-a | H | -CH=N- | 3-CH3-C6H4- | 6 | H | H | H | 117,9 |
| 71-a | - | H | -CH=CH- | c.C3H5 | 6 | H | H | H | - |
| 72-a | - | H | -CH=CH- | ch3-cc- | 6 | H | H | H | - |
| 73-a | - | H | -CH=CH- | ch3ch=ch- | 6 | H | H | H | - |
| 74-a | - | H | -CH=CH- | 3-piridinil | 6 | H | H | H | |
| 75-a | - | H | -CH=N- | 3,4C12-C6H3 | 6 | H | H | H | - |
| 76-a | - | H | -CH=CH- | 3,4C12-C6H3- | 6 | H | H | H | - |
* = (COOH)2
8-a. táblázat (8) általános képletű vegyületek
| Vegy. száma | Pl. sz. | R | -x‘=x2- | Y | P | RIO | Rll | R12 | Op./só |
| 77-a | 18-a | H | -CH=CH- | -H | 6 | H | -ch3 | -H- | 245,5 (bomlik) |
C-a. Farmakológiai példák
A találmány szerinti vegyületek kedvező farmakológiai tulajdonságait az alábbi példák szemléltetik.
22- a. Példa
Exogén transz-retinsav metabolizmusának vizsgálata
200-210 g tömegű, hím, Wistar törzshöz tartozó patkányokat orálisan kezelünk vivőanyaggal (PEG 200) vagy 40 mg/kg testtömeg dózisban beadva (I-a) általános képletű vegyületekkel. A kezelést követő egy óra eltelte után az állatokat anesztetizáljuk éterrel, majd a nyaki érbe 0,50 ml, 20 pg transz-retinsavat tartalmazó fiziológiás sóoldatot adunk be. Ezen injekció beadását követő 2 órával az állatokat leöljük a fej eltávolítása révén; az állat vérét heparinon összegyűjtjük. Vérmintákat centrifugálunk (1000 g-ot 15 percig); ezután a plazmában elvégezzük a transz-retinsav tartalom meghatározását. A mintákat magas nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk és 350 nm-es végzett UV méréssel ellenőrizzük. Az értékeléshez külső standard mintát alkalmazunk és a csúcsterületet integráljuk. A fent leírt vizsgálati körülmények között a vivőanyaggal kezelt állatok plazmájában retinsav nem volt kimutatható (<0,5 ng/=ml); ezzel szemben a 2-a, 3-a, 4-a, 5-a, 6-a, 7-a, 8-a, 9-a, 10-a, 11-a, 12-a, 15-a, 16-a, 20-a, 21-a, 24-a, 33-a, 41-a, 42-a, 55-a és 67-a vegyületek 40 mg/kg testtömeg dózisával kezelt állatok plazmájában legalább 10 ng/ml retinsav volt kimutatható.
23- a. példa
Endogén transz-retinsav metabolizmusa
200-210 g tömegű, Wistar törzshöz tartozó hím pat30 kányokat vivőanyaggal (PEG 200) vagy 40 mg/kg testtömeg dózisú (I-a) általános képletű vegyülettel kezelünk. A kezelést követő 2 óra eltelte után az állatok fejének eltávolításával az állatokat leöljük, az állatok vérét haparinon összegyűjtjük. Vérmintákat készítünk (1000 g vért 15 percig centrifugálva); a plazmában elvégezzük a transz-retinsav tartalom meghatározását. A mintákat nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk és 350 nm-en végzett UV méréssel ellenőrizzük. Az értékeléshez külső standardot használunk és a csúcs alatti területet integráljuk. A fent leírt vizsgálati körülmények között a vivőanyaggal kezelt állatok plazmájában retinsav nem volt kimutatható (<0,5 ng/ml); ezzel szemben a 2-a, 3-a, 4-a, 7-a, 8-a, 11-a, 12-a, 16-a, 19-a, 20-a, 24-a, 33-a, 41-a, 42-a, 46-a, 48-a, 49-a, 51-a, 55-a, 56-a, 59-a, 60-a, 66-a, 67-a, 68-a, 69-a, 70-a számú vegyülettel kezelt állatok plazmájában legalább 1 ng/ml transz-retinsav volt kimutatható.
A-b) (l-b) általános képletűkinazolin-származékok előállításához intermedierek előállítása l-b) példa rész alumínium-trikloridhoz erélyes keverés közben 7,05 rész Ν,Ν-dimetil-formamidot csepegtetünk. Az elegyet 70 °C hőmérsékleten 5 percig kevertetjük, majd ehhez 5 rész benzoil-kloridot csepegtetünk. Ezután az elegyhez 4,7 rész 3,4-dihidro-1 (1H)kinazolinont adagolunk. A keverést 2 óra hosszat folytatjuk 70 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, majd 63,5 rész sósavat adunk hozzá. A keletkező csapadékot leszűrjük, 2-metoxi-etanolból átkristályosítjuk; ily módon 6,5 rész (76,4%) 6-benzoil3,4-dihidro-2( 1 H)-kinazolinont kapunk.
HU 211 686 A9
O.p.: 264,8 °C (1 -b. jelzésű közbenső tennék).
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1-b. táblázatban felsorolt vegyületeket.
J-b. Táblázat (9) általános képletű vegyületek
| Közbenső termék száma | R | X | Fizikai adatok Op. (’C) |
| 2-b. | (3-piridinil)- | 0 | 265,4/HCl |
| 3-b. | 3-ClC6H4 | 0 | 260 (bomlás) |
| 4-b. | í-C3H7 | 0 | 291,0 |
| 5-b. | ch3- | o | 240,1 |
| 6-b. | cC3Hj- | 0 | 269,3 |
| 7-b. | CéHj- | s | 264,7 |
2-b. Példa
a) 14,7 rész 5-klór-2-nitro-benzaldehidet, 13,3 rész trimetoxi-metánt, 0,15 rész 4-metil-benzolszulfonsavat és 64 rész 2-propanolt elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, ehhez nátrium-karbonátot adunk keverés közben, majd a keverést 5 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, ily módon 18,3 rész (99,7%) 4-klór-2-(dimetoxi-metil)-l-nitro-benzolt kapunk (8-b jelzésű közbenső termék).
β) 9,55 rész benzol-acetonitrilnek 90 rész N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához 7,6 rész nátriumhidridnek ásványolajjal készült 50%-os diszperzióját adjuk. Az elegyet mindaddig keverjük, amíg a hidrogén fejlődés meg nem szűnik. Ezután az elegyhez 1,28 rész 2-(2-metoxi-etoxi)-N,N-bisz[2-(2-metoxi-etoxi)etil]-etán-amint adunk, majd 18,3 rész 8-b jelzésű közbenső terméknek 27 rész Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük egy darabig, majd jeges vízhez öntjük. Az elegyet semlegesítjük, a kapott terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük, ily módon 28,1 rész (100%) [3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-fenil]-a-fenil-acetonitrilt kapunk (9-b jelzésű közbenső termék).
γ) 26,7 rész 9-b jelzésű vegyületet 12,3 rész káliumkarbonátot és 360 rész Ν,Ν-dimetil-acetamidot elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük miközben levegőt vezetünk rajta keresztül. Ezután a reakcióelegyet vízhez öntjük, diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagélt és CHClj/hexán 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. A keresett frakciókat elkülönítjük, az eluálószert lepároljuk, ily módon 18,1 rész (67,3%) [3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-fenil]-fenilmetanont kapunk. (10-b jelzésű közbenső termék).
δ) 19 rész 10-b jelzésű közbenső terméket, 40 rész vizes 5n sósav-oldatot és 120 rész triklór-metánt elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, ezután 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával fonaljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, a szerves fázist elkülönítjük, vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot 2,2’oxi-bisz-propán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, 2,2’-oxibiszpropánnal, majd etil-acetáttal, végül 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, ezután vákuumban 50 ‘C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 7,61 rész (49,0%) 5-benzoil-2-nitrobenzaldehidet kapunk. Op.: 96,7 ’C (11-b jelzésű közbenső tennék).
v) 19 rész 11-b jelzésű közbenső terméket 6,18 rész hidroxil-amin-mono-hidrokloridot, 474, rész etanolt és
7,76 rész nátrium-hidrogén-karbonátot elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet betöményítjük. A maradék olajat vízzel elkeverjük, a keletkező szilárd anyagot leszűrjük, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, etil-acetáttal, majd hexánnal, végül 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, ezután vákuumban 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk; ily módon 16,6 rész (82,4%) (E+Z)-5-benzoil-2-nitro-benzaldehid-oximot kapunk. Op.: 135,0 ’C (12-b jelzésű közbenső termék).
ζ) 17,5 rész 12-b jelzésű közbenső terméket és 162 rész ecetsavanhidridet 48 óra hosszat visszafolyaló hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, a maradékot vízzel felvesszük, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, a maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként CHCl3/hexán 80:20 arányú elegyét alkalmazzuk. A keresett terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot etil-acetát segítségével bepároljuk. A kapott terméket etil-acetát és 2,2’-oxi-biszpropán elegyéből, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, etil-acetáttal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, vákuumban 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk, ily módon 5,3 rész (32,4%) 5-benzoil-2-nitro-benzonitrilt kapunk. Op.:
121,8 ’C (13-b jelzésű közbenső tennék).
η) 8,9 rész 13-b jelzésű közbenső terméket, 166 rész kénsavat és 10 rész vizet elegyítünk. Az így kapott oldatot 90 ’C hőmérsékleten 1 3/4 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízhez öntjük, a keletkező csapadékot leszűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk. A keletkező terméket leszűrjük, metanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, vákuumban 60-70 ’C hőmérsékleten szárítjuk, ily módon 5,23 rész (54,8%) 5-benzoil-2-nitro-benzamidot kapunk. Op.:
244,3 ’C (14-b jelzésű közbenső termék).
Θ) 7,76 rész 14-b jelzésű közbenső terméket, 2 rész 4%-os metanolos tiofén-oldatot és 198 rész metanolt elegyítünk, az elegyet egy éjszakán át normál nyomáson 50 ’C hőmérsékleten 2 rész 10%-os aktívszenes palládiummal hidrogénezünk. Ezután a katalizátort leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, betöményítjük, a maradékot metil-benzol segítségével bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia
HU 211 686 A9 segítségével tisztítjuk. Ehhez szilikagélt (CHCH13/CH3OH/CH3OH(NH3) 90:5:5 arányú elegyét alkalmazzuk). A keresett anyagot tartalmazó frakciót betöményítjük, a maradékot metanollal felvesszük. Ezt az oldatot betöményítjük, a kapott terméket leszűrjük, metanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, vákuumban 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 2,84 rész (41,0%) 2-amino-5-benzoil-benzamidot kapunk. Op.: 225,2 °C (15-b jelzésű közbenső termék).
τ) 5 rész 15- jelzésű közbenső terméket 5,53 rész trimetoxi-metánt és 61 rész hangyasavat elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4—5 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot vízzel felvesszük. Az oldatot vizes ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, a terméket CHC13,CH3OH és CH3OH(NH3) 90:5:5 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük,a maradékot acenotrilből átkristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez CHC13/CH3OH 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A keresett anyagot tartalmazó frakciót bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal elkeverjük. A kapott terméket leszűrjük, etil-acetáttal, majd 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, vákuumban szárítjuk 70 ’C hőmérsékleten, ily módon 0,53 rész (10,1%) terméket kapunk. Op.: 215,5 ’C. Az anyalúgot bepároljuk, a maradékot fentiek szerint kezeljük, ily módon további 0.69 rész (13.2%) terméket kapunk. Op.: 214,3 ’C. Öszszes hozam: 1,22 rész (23,3%) 6-benzoil-4(3H)-kinazolinont kapunk (16-b jelzésű közbenső termék).
3-b. Példa
a) 22,8 rész kálium-hidroxid, 39,2 rész piridin és 89 rész tetrahidrofurán elegyéhez 11,7 rész benzol-acetonitrilt és 16,7 rész 2-nitro-benzoesavat adunk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakcióelegyet 200 rész vízzel meghígítjuk jéggel való hűtés közben. Ezután az elegyet sósavval megsavanyítjuk, majd a tetrahidrofurános fázist elkülönítjük. Ehhez 183 rész 2,2’-oxi-biszpropánt adunk, majd az elegyet egy éjszakán át kevertetjük.
A keletkezett csapadékot leszűrjük, szárítjuk, ily módon 12,7 rész (47,7%) terméket kapunk. A szűrletet bepárolva további 17 rész (63,8%) terméket kapunk. Összes hozam: 29,7 rész (100%) 3-(ciano-fenil-metilén)-6-(hidroxi-imino)-l,4-ciklohexadién-l-karbonsav. Op.: 230,7 ’C (17-b jelzésű közbenső termék).
β) 16,2 rész kálium-hidroxid, 150 rész víz és 5,72 rész 17-b jelzésű intermedier oldatához 16,25 rész hidrogén-peroxidnak 16 rész vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakcióelegyet jeges hűtés közben sósavval savanyítjuk. A kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-benzolból átkristályosítjuk, ily módon 3,7 rész (63,5%) 5-benzoil-2-nitro-benzoesavat kapunk. Op.: 168,6 ’C (18-b jelzésű közbenső termék).
γ) 8,5 rész 18-b jelzésű közbenső terméket 66,5 rész diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 5,3 rész l,l’-karbonil-bisz[lH-imidazol]-t adunk. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 9,8 rész benzol-metán-amint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten további 8 óra hosszat kevertetjük, majd 100 rész vízzel meghígítjuk és sósavval savanyítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt, és eluálószerként CHC13/CH3OH 98:2 térfogatarányú, majd CH3COOC12H5/C6H5CH3 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. A keresett frakciókat elkülönítjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot metil-benzolból átkristályosítjuk; ily módon 8,1 rész (72,5%) 5-benzoil-2-nitro-N(fenil-metil)-benzamidot kapunk.
Op.: 167,4 ’C (19-b jelzésű közbenső termék), δ) 6 rész 18-b jelzésű közbenső terméket 5,24 rész tionil-kloridot és 89,4 rész triklór-metánt elegyítünk, majd az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmaásával forraljuk. A reakcióelegyet így, ahogy van, használjuk fel a további lépésekben. Hozam: 6,37 rész (100%), 5-benzoil-2-nitro-benzoil-klorid (20-b jelzésű közbenső termék).
ε) 23,17 rész 20-b jelzésű közbenső terméket 178 rész tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük, az oldaton metán-amint buborékoltatunk át 15 percig, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot n-sósavval 1 óra hosszat kevertetjük. A kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt, és eluálószerként CHC13/CH3OH 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A keresett terméket tartalmazó frakciót elkülönítjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot metil-benzolból átkristályosítjuk, ily módon 7 rész (30,8%)
5-benzoil-N-metil-2-nitro-benzamidot kapunk, op.:
137,6 ’C (21-b) jelzésű közbenső termék)
ζ) 6,5 rész 21 -b jelzésű közbenső terméket, 2 rész 4%-os metanolos tiofén-oldatot és 97 rész 2-metoxietanolt normál nyomáson, 50 ’C hőmérsékleten 2 rész 10%-os, aktívszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk.
A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. Hy módon 4,64 rész (79,3%) 2-amino-5-benzoil-N-metil-benzamidot kapunk. Op.: 140,5 ’C (22-b jelzésű közbenső termék).
η) 5,3 rész 22-b jelzésű közbenső terméket, 4 rész l,r-karbonil-bisz[lH-imidazol]-t 107 rész tetrahidrofurán és katalitikus mennyiségű nátrium-hidrid elegyében oldunk, az oldatot 17 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk, ily módon 3,5 rész (59,5%) terméket kapunk.
A szürletet betöményítjük, a maradékot vízzel, majd etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, ily módon további 1,5 rész (25,5%) terméket kapunk. Összes hozam: 5,0 rész (85,0%) 6-benzoil-3-metil-2,4-(lH,3H)-kinazolin-diont kapunk.
Op.: 250,6 ’C (23-b jelzésű közbenső termék).
HU 211 686 A9
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is.
6-benzoil-2,4(lH,3H)-kinazolin-dion; op.: > 300 ’C (24-b jelzésű közbenső termék);
6-benzoil-3-(fenil-metil)-2,4(lH,3H)-kinazolin-dion; op.: 237,9 ’C (25-b jelzésű közbenső tennék); és
6-benzoil-2,3-dihidro-(3-(fenil-metil)-2-tioxo-4(lH)kinazolinon; op.: 255,1 ’C (26-b jelzésű közbenső termék).
4-b. Példa
4,35 rész 2-b jelzésű közbenső terméket, 63,2 rész metanolt, 1,2 rész nátrium-hidroxidot és 15 rész vizet elegyítünk, az elegyhez részletekben 0,6 rész nátriumtetrahidroborátot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2,1 rész ecetsavnak 25 rész vízzel készült elegyét adjuk hozzá. A csapadékot leszűrjük, vízzel, 2-propanollaI, majd Ι,Γ-oxibiszetánnal mossuk, szárítjuk, ily módon 3,7 rész (96.6%)3,4-dihidro-6-[hidroxi-(3-piridiníl)-metil]-2( lH)-kinazolinont kapunk.
Op.: 272,0 ’C (27-b jelzésű közbenső termék).
Fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 2-b. és a 3-b. táblázatban felsorolt közbenső termékeket.
2-b. táblázat (9-a) általános képletű közbenső termékek
| Közén ső termékek száma | R | X | Fizikai adatok Op. (’C) |
| 28-b. | c6h5- | 0 | 214,3 |
| 29-b. | 3-ClC6H4 | 0 | 266,4 |
| 30-b. | 1—C3H7 | 0 | 274,9 |
| 31-b. | CH,- | 0 | 275,5 |
| 3 2-b. | c6h5- | s | 239,7 |
| 33-b. | c.C,H5- | 0 | 225 |
3-b. Táblázat (10) általános képletű közbenső termékek
| Közbenső termékek száma | R | X | Fizikai adatok Op. (’C) |
| 34-b. | -CH2-CgH5 | O | 191,8 |
| 35-b. | -CH2-C6H5 | s | 178,1 |
| 36-b. | H | 0 | - |
| 37-b. | ch3- | 0 | 261,0 |
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet is:
6-(hidroxi-fenil-metil)-4-(3H)-kinazolinon; op.:
204,8 ’C (38-b. jelzésű közbenső termék).
5-b. Példa rész 27-b jelzésű közbenső terméket és 40,5 rész tionil-kloridot elegyítünk, az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd további 15 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, a maradékot metil-benzol segítségével bepároljuk. A maradékot vákuumban ’C hőmérsékleten 24 óra hosszat szárítjuk, ily módon 3,1 rész (99,9%) 6-[klór-(3-piridinil)-metil]-3,4-dihidro-2( 1 H)-kinazolinon-monohidrogén-kloridot kapunk (39-b jelzésű közbenső termék).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 4-b és 5-b táblázatban felsorolt közbenső termékeket is.
4-b. Táblázat (11) általános képletű közbenső termékek
| Közbenső termék száma | R | Fizikai adatok |
| 40-b. | c6h5- | - |
| 41-b. | íc3h7 | HC1 |
| 42-b. | ch3- | HC1 |
| 43-b. | 3-ClC6H4 | - |
5-b. Táblázat (12) általános képletű közbenső termékek
| Közbenső termék száma | R | X | Fizikai adatok |
| 44-b. | -CH2-C6H5 | s | - |
| 45-b. | H | 0 | - |
| 46-b. | -CH2-CgH5 | 0 | - |
| 47-b. | ch3- | 0 | - |
6- b. Példa rész 38-b jelzésű közbenső terméket és 67,7 rész 30%-os, ecetsavval készült hidrogén-bromid-oldatot elegyítünk, majd az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot metil-benzol segítségével bepároljuk, ily módon 6,5 rész (100%) 6-(bróm-fenil-metil)-4(3H)kinazolinon-mono-hidrogén-bromidot kapunk (48-b jelzésű közbenső termék).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
6-(bróm-fenil-metil)-3-(fenil-metil)-2,4(lH,3H)-kinazolindion (49-b jelzésű közbenső termék);
6-(bróm-fenil-metil)-3,4-dihidro-2(lH)-kinazolin-tion (5a-b jelzésű közbenső termék).
7- b. Példa
a) 7,5 rész 4-amino-3-nitro a-fenil-benzol-metanolt 0,1 rész, 50%-os ásványi olajjal készült nátrium-hidrid diszperziót és 90 rész tetrahidrofuránt elegyítünk. Ehhez az oldathoz 6,4 rész l,l’-karbonil-bisz[(lH-imidazol]-t adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és CHC13/CH3OH 93:7 térfogatarányú elegyét használjuk. A keresett anyagot tartalmazó frakciót betöményítjük, a maradékot metil-benzolból átkristályosítjuk. A kapott anyagot 2 óra hosszat 80 ’C hőmérsékleten szárítjuk, ily módon 6,33 rész(71%) 4-[(l-Himidazol-1 -il)-fenil-metil]-2-nitro-benzol-amint kapunk (51-b jelzésű közbenső termék).
β) 200 ml 0-5 ’C hőmérsékletre lehűtött 5n sósav oldathoz, 19,3 rész 51-b jelzésű közbenső terméket adunk keverés közben. Amikor homogén oldatot kapunk, ehhez
HU 211 686 A9
4,75 rész nátrium-nitritnek 40 rész vízzel készült oldatát csepegtetjük, 0-5 °C hőmérsékleten. Az elegyet további fél óra hosszat ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd 05 ’C hőmérsékletű 5,8 rész réz(I)cianid, 6,42 rész nátrium-cianid és 127,1 rész nátrium-karbonát 700 rész vízzel készült oldatához csepegtetjük. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, amikoris az elegy szobahőmérsékletre felmelegszik. Ezután az elegyhez vizes ammónium-hidroxid oldatot és 447 rész triklór-metánt adunk. Ezután a reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten tartjuk 15 percig, majd lehűtjük; a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szüljük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton kétszer tisztítjuk; ehhez szilikagélt és eluálószerként CHC13/CH3OH(NH3) 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét, valamint CHClj/CHjOH 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A keresett terméket tartalmazó frakciót elkülönítjük, betöményítjük, ily módon
14.6 rész (73,2%) 4-[lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-2nitro-benzonitrilt kapunk (52-b jelzésű közbenső termék).
γ) 6 rész 52-b jelzésű közbenső terméknek 316 rész metanollal készült oldatát ammóniával telítjük, majd szobahőmérsékleten, normál nyomáson 3 rész Raneynikkellel hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük. A maradékot metanol és metil-benzol segítségével bepároljuk; ily módon 4,8 rész (82,9%) 2-amino-4-[( 1 H-imidazol- l-il)-fenil-metil]-benzamidot kapunk (53-b jelzésű közbenső termék).
8-b. Példa
a) 25 rész 5-klór-2-nitro-benzol-metanolt, 13,3 rész
3.4-dihidro-2H-piránt. 0,28 rész diklór-metánt. és 300 rész 4-metiI-benzol-szuIfonsavat elegyítünk és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezután az elegyet lehűtjük, nátrium-karbonátot adunk hozzá. majd az egészet 10 percig kevertetjük. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet betöményítjük. A maradékot metil-benzol segítségével bepároljuk, majd oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk; ehhez szilikagélt és eluálószerként CHCl3-t használunk. A keresett terméket tartalmazó frakciót elkülönítjük, betöményítjük, a maradékot metil-benzol segítségével bepároljuk; ily módon 36 rész (99,6%) 2-[(5-klór-2-nitro-fenil)-metoxi]-tetrahidro-2H-pirant kapunk (54-b jelzésű közbenső termék).
β) 7,13 rész, 50%-os, ásványolajjal készült nátrium-hidrid diszperziót, valamint 94 rész Ν,Ν-dimetilacetamidot elegyítünk, az elegyhez 9,1 rész benzolacetonitrilnek 18,8 rész Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatát csepegtetjük. A hidrogén felvétel megszűnte után 1,28 rész trisz-2,2,2-(2-metoxi-etoxi)-etánamint, valamint 20,2 rész 54-b jelzésű közbenső terméknek 28,2 rész Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatát adagoljuk. 15 perc eltelte után a reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, majd az egészet semlegesítjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Ily módon 26,2 rész (100%) 4-nitro-a-fenil-3-[[(tetrahidro-2H-pirán-2il)-oxi]metil]-benzol-acetonitrilt kapunk (55-b jelzésű közbenső termék).
γ) 26,2 rész 55-b jelzésű közbenső terméket, 10,2 rész kálium-karbonátot és 376 rész Ν,Ν-dimetil-acetamidot szobahőmérsékleten elegyítünk, miközben az elegyen levegőt buborékoltatunk át. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük, és az elegyet 2,2’-oxi-biszpropánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Ily módon 25 rész (98,6%) [4-nitro-3[[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-metil]-fenil]-fenilmetanont kapunk (56-b jelzésű közbenső termék).
δ) 20 rész 56-b jelzésű közbenső terméket, 2 rész 4%-os metanolos tiofán oldatot és 395 rész metanolt elegyítünk, az elegyet egy éjszakán át normál nyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész, 10% -os aktívszenes palládium segítségével hidrogénezzük. Ezután a lecsapódott terméket tetrahidrofurán adagolásával feloldjuk. A katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet betöményítjük. A maradékot metanolból átkristályösítjuk. A kapott terméket leszűrjük, metanollal, majd 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 14,93 rész (2%) [4-amino-3-[[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-metil]-fenil]-metanont kapunk, op.: 164, 0 °C (57-b jelzés közbenső termék).
ε) 13,7 rész 57-b jelzésű közbenső terméket 147 rész piridinben oldunk, az oldatot 10 °C-ra lehűtjük, keverés közben ehhez 7,14 rész klór-hangyasavas-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet 10 hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd 700 rész vízhez öntjük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot etanollal háromszor újra bepároljuk, majd etanolból átkristályösítjuk. A kapott terméket leszűrjük, etanollal, majd 2,2-oxi-biszpropánnal mossuk, 60 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk; ilymódon 14,05 rész (83,5%) [4-benzoil-2-[[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-metil]-fenil]-karbaminsav-etilésztert kapunk.
Op.:l 15,9 °C (58-b jelzésű közbenső termk). ζ) 2 rész 58-b jelzésű közbenső terméket 11,9 rész etanolban és 22,3 rész tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 0,2 rész nátrium-tetrahidroborátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat, majd 4050 °C közötti hőmérsékleten a reakció befejeződéséig kevertetjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot metil-benzollal bepároljuk és ily módon használjuk fel a következő lépésekben. így 2 rész (100%) [4-(hidroxi-fenil-metil)-2-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-metil]-fenil]-karbaminsav-etil-észtert kapunk (59-b jelzésű közbenső termék).
η) 2 rész 59-b. jelzésű közbenső terméket 33,3 rész diklór-metánban oldunk, majd visszafolyató hűtő segítségével az oldatot forraljuk, ehhez forralás közben 1,8 rész l,r-karbonil-bisz[lH-imidazol]-nak 20 rész diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napig forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószert
HU 211 686 A9
CHC13/C2H5OH 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A keresett anyagot tartalmazó frakciót elkülönítjük, bepároljuk, a maradékot hagyjuk átkristályosodni. A kristályos terméket leszűrjük, hexánnal elkeverjük, vákuumban szárítjuk, így 0,67 rész (41,1%) 4-[(lHimidazol-1 -il)-fenil-metil]-2-[[(tetrahidro-2H-pirán-2il)-oxi]-metil]-fenil]-karbaminsav-etilésztert kapunk.
O.p.: 132,2 ’C (60-b. jelzésű közbenső termék).
Θ) 10,5 rész 60-b jelzésű közbenső terméket 5,5 rész 4-metil-benzolszulfonsavat és 198 rész etanolt elegyítünk, a kapott oldatot egy hétvégén keresztül szobahőmérsékleten, majd ezután rövid ideig 50-60 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután az elegyet lehűtjük, ehhez etanolt és nátrium-karbonátot adunk, majd 15 percig kevertetjük, ezután leszűrjük. A szűrletet betöményítjük, a maradékot diklór-metánnal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist diklór-metánnal újr extraháljuk. Az egyesített diklórmetános fázisokat szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és CHC13/CH3OH 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazunk. A keresett frakciót bepároljuk, a maradékot metil-benzol segítségével újra bepároljuk. Az átkristályosított terméket leszűrjük, 2,2’-oxi-biszpropánnal elkeverjük, vákuumban szárítjuk, ily módon 4,65 rész (46,0%) [2-(hidroximetil)-4[ 1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metil]-fenil]-karbaminsavetil-észtert kapunk.
Op.: 143,1 ’C (61-b jelzésű közbenső termék), τ) 5,9 rész 61-b jelzésű közbenső terméket 798 rész diklór-metánban oldunk, az oldathoz 21,5 rész mangán(IV)oxidot és katalitikus mennyiségű KMnO4-et adunk. Az elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, a reakcióelegyet diatomaföldön leszűrjük, a szűrletet betöményítjük. A maradékot metil-benzollal bepároljuk, majd oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Ehhez szilikagélt, CHC13/CH3OH 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A keresett frakciót betöményítjük, a maradékot etil-acetáttal felvesszük. Az oldatot betöményítjük, majd állni hagyjuk, amikoris a tennék kristályos formájában kiválik.
A kapott kristályokat leszűijük, 2,2’-oxi-biszpropánnal eldörzsöljük, vákuumban szárítjuk, így 2,85 rész (48,8%) [2-formil-4-[(1 H-imidazol-l-il)-fenil-metil]-fenil]-karbaminsav-etil-észtert kapunk.
O.p.: 107 ’C (62-b jelzésű közbenső tennék), t) 2 rész 62-b jelzésű közbenső terméket 32,4 rész
1-butanollal feloldunk, az oldatot szobahőmérsékleten a maradékhoz adjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, miközben az elegyet metán-aminnal telítjük. Az oldószert ezután lepároljuk, a maradékot metil-benzollal bepároljuk, így 1,7 rész (82,3%) [4-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-2[(metil-imino)-metil]-fenil]-karbaminsav-etil-észtert kapunk.
(63-b. jelzésű közbenső tennék)
9-b. példa rész 10-b. jelzésű közenső terméket, 4 rész 4%os, metanolos tiofén-oldatot 20 rész kalcium-oxidot és
474 rész metanolt elegyítünk. Az elegyet 24 óra hoszszat normál nyomáson és szobahőmérsékleten 6 rész
10-os aktívszenes palládium segítségével hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük. A maradékot metil-benzol segítségével újra bepároljuk, így 59,1 rész (93,8%)[4-amino-3-(dimetoxi-metil)-fenil]-fenil-metanont kapunk (64-b. jelzésű közbenső termék).
β) 22,1 rész 64-b. jelzésű közbenső terméket 147 rész piridinben oldunk. Az oldatot keverés és hűtés közben 12,1 rész acetil-kloridhoz csepegtetjük. Az elegyet fél óra hosszat 10 ’C hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, ezután a reakcióelegyet vízhez öntjük. A kapott terméket 2,2'oxi-biszpropánnal és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot diklór-metánban feloldjuk. Ezt az oldatot egymást követően 0,1 n sósav-oldattal, ammóniával, majd vízzel mossuk, ezután szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Ily módon 27,5 rész (100% N-[4-benzoil-2-(dimetoxi-metil)-fenil]-acetamidot kapunk. (65-b jelzésű közbenső termék).
γ) 25,6 rész 65-b jelzésű közbenső terméket 119 rész metanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben részletekben 10,72 rész nátrium-tetrahidroborátot adunk. Az elegyet egy darabig 60 ‘C hőmérsékleten, majd egy hétvégén át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, a maradékot vízzel fölvesszük. A kapott terméket diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és CH3COOC2H5/hexán 50.50 —> 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk. A keresett frakciót elkülönítjük, betöményítjük, így 13,1 rész (50,8%) N-[2-(dimetoximetil)-4-(hidroxi-fenil-metil)-fenil]-acetamidot kapunk (66-b jelzésű közbenső tennék).
δ) 13,1 rész 66-b jelzésű közbenső terméket 200 rész diklór-metánban oldunk, az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, fonás közben az oldathoz 7,07 rész l,l’-karbonil-bisz[lH-imidazol]-nak
106,4 rész diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 3,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük, így 16,6 rész (100%) N-[2-(dimetoxi-metil)-4[ 1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metil]-fenil]-acetamidot kapunk (67-b jelzésű közbenső tennék).
ε) 2,5 rész 67-b jelzésű közbenső terméket 52,5 rész ecetsavat és 10 rész vizet fél óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartunk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, a maradékot metil-benzol segítségével bepároljuk, így 2,2 rész (100%) N-[2formil-4-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-fenil]-aceta midot kapunk (68-b jelzésű közbenső tennék)
10-b. Példa rész N-[6-bróm-metil)-4-hidroxi-2-kinazolinil]2,2-dimetil-propán-amidot, 15,5 rész lH-imidazolt és
HU 211 686 A9 rész acetonitrilt elegyítünk, az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és CH2C12/CH3OH 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A keresett frakciót betöményítjük, ily módon 4,3 rész (34,7%) N-[4-hidroxi-6-( 1 H-imidazol-1 -il-metil]-2-kinazolinil]2,2-dimeti 1propán-amidot kapunk. (69-b jelzésű közbenső termék.
8-b. Példa <l-b) jelzésű kinazolin végtermékek előállítása
11- b. Példa
3,6 rész 6-(klór-fenil-metil)-3,4-dihidro-2(lH)-kinazolinont, 5,3 rész IH-imiaazolt, 60 rész acetonitrilt és 27,5 rész dimetil-szulfoxidot elegyítünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, a maradékot vízzel kétszer mossuk, majd triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyében feloldjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 96:6 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot 45 rész etil-acetátból és néhány csepp vízből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, etilacetáttal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, majd szárítjuk, ily módon 2,3 rész (58,1%) 3,4-dihidro-6-[(lHimidazol-1 -il)-feni!-metil ] -2( 1 H)-kinazolinont kapunk.
O.p.: 222,5 °C (16-b. jelzésű vegyület).
12- b. példa
5,8 rész 6-(klór-fenil-metil)-2,4-(lH,3H)-kinazolindionl, 10 rész lH-l,2,4-triazolt és 158 rész acetonitrilt elegyítünk. Az elegyetl óra hosszat szobahőmérsékleten. majd 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegy forráspontjának hőmérsékletén kevertetjük. Az oldószert ledesztillljuk, a maradékot vízzel mossuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Ehhez szilikagélt és CH2C12/CH3OH 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első frakcióról az oldószert lepároljuk, a maradékot etil-acetáttal mossuk, szárítjuk; ily módon 2,2 rész (34,1%) 6-[fenil-1 H2,3,4-triazol-1 -il)-metil]2,4(1 H,3H)-kinazolint kapunk.
O.p.: 280,9 ’C (40-b. jelzésű vegyület).
13- b. példa
2,5 rész lH-l,2,4-triazolt 70 rész 1,4-dioxánban oldunk, az oldatot 15 °C-ra lehűtjük, ehhez 1 rész tionil-kloridot csepegtetünk nitrogén atmoszférában, az elegyet 10 percig 20 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 2 rész 6-(ciklopropil-hidroxi-metil)-3,4-dihidro2(lH)-kinazolinnak 80 rész, 1,4-dioxánnal készült oldatát adagoljuk az előző elegyhez 20-25 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, a keletkező csapadékot leszűrjük,
1,4-dioxánnal mossuk, majd oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Ehhez szilikagélt, és eluálószerként diklór-metán-metanol és ammóniával telített metanol:90.5:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott frakciót betöményítjük, a maradékot oszlopkromatográfiával (HPLC) tovább tisztítjuk; ehhez szilikagélt és diklór-metán és metanol 96:4 majd 97,5-2,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, ezután RP 18-cal töltött oszlopon, eluálószerként 80:20 térfogatarányú vízmetanol eleggyel tovább tisztítjuk. A keresett frakciót betöményítjük, a maradékot 2,2’-oxi-biszpropánnal eldörzsöljük; a kapott terméket leszűrjük, 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, vákuumban 60 ’C hőmérsékletre szárítjuk; ily módon 0,04 rész (1,7%) 6-[ciklopropil(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-3,4-dihidro-2( 1 H)-kinazolinont kapunk.
Op.: 184,4 ’C (25-b. vegyület)
14- b. Példa rész N-[6-bróm-metil)-4-hidroxi-2-kinazolinil]2,2-dimetil-propánamidot és 15,5 rész lH-imidazolt 80 rész acetonitrilben oldunk. Az oldatot 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, a koncentrátumot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-olldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük, az eluálószert ledesztilláljuk. 6,5 rész maradékot 75 rész 3 n sósavban feloldunk, majd 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. A reakcióeleget betöményítjük, a maradékot 40%-os vizes kálium-karbonát-oldatban feloldjuk. Az oldatot diklór-metán és etanol elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként diklór-metánt, metanolt és ammónium-hidroxidot (90:10:0,1 térfogatarányú elegy) használunk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciót elkülönítjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolban sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, metanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, ily módon 2,3 rész (23,8%) 2-amino-6(1 H-imidazol-1 -il-metil)-4-kinazolinol-dihidrogénkloridot kapunk.
Op.: <300 ’C (36-b jelzésű vegyület)
15- b. Példa
1,7 rész [4-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-meil]-2-[(metil-imino-metil]-fenil]-karbaminsav-etil-észtert és 31,6 rész etanolt elegyítünk, az elegyhez keverés közben részletekben 1 rész nátrium-tetrahidroborátot és 55,3 rész metanolt adunk.
Az elegyet ezután 7 óra hosszat 40-50 ‘C hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakcióelegyet betöményítjük. A maradékot vízzel (amelyhez 0,29 rész ecetsavat adunk) felvesszük, majd az egészet ammónium30
HU 211 686 A9 hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és CHCI3/CH3OH 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. A keresett frakciót betöményítjük, a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, ily módon 0,3 rész (20,1%)
3,4-dihidro-6-[( 1 H-imidazolil-il)-fenil-metil]-3-metil2(lH)-kinazolinont kapunk.
Op.: 173,8 ’C (23-b jelzésű vegyület)
16- b. Példa
2,2 rész N-[2-formil-4-[l H-imidazol-l-il)-fenilmetil]-fenil]-acetamidot és 40 rész ammóniával telített metanolt elegyítünk, az oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldatot bepároljuk, majd diklór-metánt adunk hozzá. Az oldatot szüljük, a szűrletet betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és először diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán és metanol 94:6 térfogatarányú elegyét használjuk. A keresett frakciót betöményítjük, a maradékot 21 rész l,l’-oxi-biszetánból átkristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk. Ily módon 0,3 rész (14,7%) 6-[ 1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metil]-2-melil-kinazolint kapunk.
Op.: 129,6 ’C (32-b jelzésű termék)
17- b. Példa
4,6 rész 2-amino-4-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-benzamidot 90 rész tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz keverés közben 3,52 rész l,l’-karbonilbisz[lH-imidazol]-t adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 48 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegy forráspontjának hőmérsékletén kevertetjük. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, a tömény maradékot vízzel kezeljük. Ezután az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Fehér csapadék válik le a diklór-metános fázisban. Ezt a terméket szűrjük, majd forró acetonitrilből átkristályosítjuk. A terméket leszűrjük, acetonitrillel, majd 2,2’oxi-biszpropánnal mossuk, vákuumban 60-70 ’C hőmérsékleten szárítjuk, ily módon 1,77 rész (35,4%)
7-[( 1 H-imidazol-1 -il )-fenil-meti l]-2,4( 1 H,3H)-kinazolin-diont kapunk.
Op.: 287,2 ’C (29-b termék).
18-b. példa
4,2 rész 2-amino-4-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]benzamidot, 97 rész trimetoxi-metánt és 1,3 rész hangyasavat elegyítünk, az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával a forrás hőmérsékletén, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metanolban oldjuk. Az oldatot ammóniái metanollal meglúgosítjuk, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton kétszer tisztítjuk, ehhez szilikagélt, valamint eluálószerként CHClj/CHjOH 95:5 arányú elegyét, majd CHC13/CH3OH 90:10 elegyét használjuk. A keresett frakciót betöményítjük, a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A terméket leszűijük, 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, szárítjuk, ily módon 1 rész (23,6%) 7-[(l H-imidazol- l-il)-fenil-metil]-4-(3H)-kinazolinont kapunk. O.p. 205,0 ’C (47-b. jelzésű termék)
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 6-b. - 11-b. táblázatban felsorolt vegyületeket.
6-b. táblázat (13) általános képletű vegyületek
| Vegy. száma | Pl. sz. | x'=x2 | Y | P* | R13 | R'4 |
| 1-b | - | -CH=CH- | C6H5- | 6 | H- | ch3- |
| 2-b | - | -CH=CH- | C6H5- | 6 | H- | c6h5-ch2- |
| 3-b | - | -CH=CH- | C6H5- | 6 | H- | CeHj- |
| 4-b | - | -CH=CH- | CöHj- | 6 | ch3 | CH3- |
| 5-b | - | -CH=CH- | CsHj- | 6 | ch3- | C6H5-CH2- |
| 6-b | - | -CH=CH- | CeHj- | 6 | ch3- | C6H5- |
| 7-b | - | -CH=CH- | c6h5- | 6 | c6h5- | CH3- |
| 8-b | - | -CH=CH- | C6Hs- | 6 | C6H5- | c6h5-ch2- |
| 9-b | - | -CH=CH- | c6h5- | 6 | c6h5- | C6Hj- |
| 10-b | - | -CH=CH- | c6h5- | 6 | ch3 | H- |
| 11-b | - | -CH=C(CH3)- | c6h5- | 6 | H- | C6H5-CH2- |
| 12-b | - | -C(CH3)=CH- | CeHj- | 6 | H- | c6h5ch2- |
| 13-b | - | -CH=CH- | CeHj- | 6 | f3c- | H- |
| 14-b | - | -CH=CH- | CgHj- | 6 | ch3o- | H- |
| 15-b | - | -CH=CH- | 6 | Cl- | H- |
A fenti és a további táblázatokban p jelöli az lH-azol-l-il-metil-csoport kapcsolódási helyét a kinazolincsoporton.
HU 211 686 A9
7-b. Táblázat (14) általános képletű vegy ületek
| Vegy. száma | Pl.sz. | x‘=x2 | Y | P | r15 | R16 | X3 | Op. CC)/bá- zis/só |
| 16-b | 11-b | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | H- | 0 | 222,5 |
| 17-b | 11-b | -CH=CH- | 3-piridinil- | 6 | H- | H- | 0 | 240,7 |
| 18-b | 11-b | -CH=CH- | i-C3H7 | 6 | H- | H- | o | >260 boml ./HCl |
| 19-b | 11-b | -CH=N- | c6h5- | 6 | H- | H- | s | 264,3 |
| 20-b | 11-b | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | H- | s | 251,7 |
| 21-b | 11-b | -CH=CH- | ch3- | 6 | H- | H- | o | 177,0 |
| 22-b | 12-b | -CH=CH- | 3-CI-C6H4- | 6 | H- | H- | o | 209,3 |
| 23-b | 15-b | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | ch3- | o | 173,8 |
| 24-b | 12-b | -CH=N- | 3-Cl-C6H4- | 6 | H- | H- | 0 | 184,4 |
| 25-b | 13-b | -CH=N- | c.C3H5- | 6 | H- | H- | 0 | 184,4 |
| 26-b | - | -CH=CH- | 3,4CI2-C6H3- | 6 | H- | H- | 0 | |
| 27-b | - | -CH=CH- | c.C3H5- | 6 | H- | H- | o | |
| 28-b | - | -CH=CH- | 2-tienil- | 6 | H- | H- | 0 | |
| 29-b | - | -CH=CH- | imidazolil | 6 | H- | H- | o | |
| 30-b | - | -CH=CH- | -CH3O-C6H4- | 6 | H- | H- | 0 | |
| 31-b | - | -CH=CH- | c6h5- | 6 | C6Hs- ch2- | -CH3H7 | o |
8-b. Táblázat (15) általános képletű vegy ületek
| Vegy száma | Pl.sz. | x’=x2 | Y | P | R17 | Op. CC) bázis/só |
| 32-b | 16-b | -CH=CH- | c6h5- | 6 | CH3- | 129,6 |
| 33-b | - | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- |
9-b. Táblázat (16) általános képletű vegyületek
| Vegy. száma | Pl.sz. | X'=X2 | Y | P | r18 | R19 | X3 | op. ccybizis/só |
| 34-b | - | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | CH3- | o |
10-b. Táblázat (17) általános képletű vegyületek
| Vegy. száma | Pl. sz. | x’=x2 | Y | P | R20 | R21 | x3 | Op. CC) bázis/só |
| 35-b | 17-b | -CH=CH- | C6H5- | 7 | H- | H- | 0 | 287,2 |
| 36-b | 12-b | -N=CH- | c6h5- | 6 | H- | C6H5-CH2 | 0 | 219,8 |
| 37-b | 12-b | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | C6H5-CH2 | s | 257,3 |
| 38-b | 12-b | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | c6h5-ch2 | o | 263,5 |
| 39-b | 12-b | -CH=N- | c6h5- | 6 | H- | c6h5toh2 | 0 | 204,4 |
| 40-b | 12-b | -CH=N- | c6h5- | 6 | H- | H- | o | 280,9 |
| 41-b | 12-b | -N=CH- | c6h5- | 6 | H- | H- | 0 | 248,0 |
| 42-b | 12-b | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | ch3- | 0 | >300 bőm. |
| 43-b | 12-b | -CH=CH- | C6H5- | 6 | H | H- | 0 | >300 bőm. |
| 44-b. | - | -N=CH- | c6h5- | 6 | H- | H- | 0 |
HU 211 686 A9
U-b. Táblázat (18) általános képletű vegyületek
| Vegy. száma | Pl. sz. | x*=x2 | Y | P | R22 | R23 | Op. ('C)/bázis/só |
| 45-b | 14-b | -CH=CH- | H- | 6 | nh2- | H- | >300/2HCl |
| 46-b | 11-b | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | H- | 208,1 |
| 47-b | 18-b | -CH=CH- | CeH;- | 7 | H- | H- | 205,0 |
C-b. Farmakológiai példák
A találmány szerinti vegyületek kedvező farmakológiai tulajdonságait az alábbi példák szemléltetik.
19- b. Példa 15
Exogén transz-retinsav metabolizmusa
200-210 g tömegű, Wistar törzshöz tartozó hím patkányokat vivőanyaggal (PEG 200) vagy 40 mg/kg testtömeg dózisú (I-b) általános képletű vegyülettel kezelünk.
Egy óra eltelte után az állatokat éterrel anesztetizáljuk, 20 majd a nyaki érbe 0,50 ml, 20 gg transzretinsavat tartalmazó fiziológiás só-oldatot adunk be. Ezen injekció beadása után 2 órával az állatokat a fej eltávozásával leöljük, a vért heparinon összegyűjtjük. Vérmintákat készítünk, (1000 g-ot 15 percig centrifugálva), ezután a plaz- 25 mában elvégezzük a transzretinsav tartalom meghatározását. A mintákat magas nyomású folyadék kromatográfiával tisztítjuk, 350 nm-en, UV-méréssel ellenőrizzük a retinsav tartalmat. Az értékeléshez külső standardot használunk; a csúcs alatti területet integráljuk. A fent leírt 30 vizsgálati körülmények között a vivőanyaggal kezelt állatokból nyert plazma nem mutatott retinsavtartalmat (<5 mg/ml); ezzel szemben a 16-b, 18-b, 19-b, 22-b, 14-b,
42-b és a 46-b jelzésű vegyületek 40 mg/kg testtömegű dózisával kezelt állatok plazmájában legalább 10 ng/mg 35 transz-retinsav volt kimutatható.
20- b. példa
Endogén transz-retinsav metabolizmusa
200-210 g tömegű, hím Wistar törzshöz tartozó pat- 40 kányokat orálisan kezelünk vivőanyaggal (PEG 200) vagy 40 mg/kg testtömeg dózisban beadva (I-b) általános képletű vegyülettel. A kezelést követően 2 óra eltelte után az állatok fejét eltávolítva az állatokat leöljük, a vért heparinon összegyűjtjük. A vérmintákat centrifugáljuk 45 (1000 g-ot 15 percig centrifugálva), a plazmát transz-retinsav-tartalom meghatározásához használjuk. A mintákat magas nyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, majd a retinsavat 350 nm-es UV-méréssel ellenőrizzük.
Az értékeléshez külső standardot használunk, a csúcs 50 alatti területet integráljuk. A vivőanyaggal kezelt állatok plazmájában retinsav nem volt kimutatható (<5 mg/ml), ezzel szemben a 18-b, 19-b, 20-b, 24-b, 38-b, 42-b, 42-b és a 46-b jelzésű vegyületekkel kezelt állatok plazmájában legalább 1 ng/ml transz-retinsav volt kimutatható. 55
A-c) (l-c) általános képletűkinoxalin termékek előállításához közbenső termékek l-c) példa rész 5-metil-kinoxalint, 10 rész l,3-dibróm-5,5- 60 dimetil-imidazolidin-2,4-diont, 1,7 rész perbenzoesavat és 318 rész tetraklór-metánt elegyítünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 16 óra hosszat forraljuk, miközben az elegyet 2 darab 250
W erősségű lámpával megvilágítjuk.
A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a szerves fázist dekantáljuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk. Ily módon 15,5 rész (100%) 5-(bróm-metil)-kinoxalin közbenső terméket kapunk.
(l-c jelzésű közbenső termék).
2- c. Példa
a) 30 rész (3,4-diamino-fenil)-fenil-metanonnak 240 rész metanollal készült oldatához keverés közben 30 rész vizes, 40%-os etándiál-oldatot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletere lehűtjük, a csapadékot leszűtjük, metanollal mossuk, szárítjuk, ily módon 20 rész (59,3%) fenil-(6kinoxalinilj-metanont kapunk.
Op.: 120 C (2-c jelzésű közbenső termék)
β) 20 rész 2-c jelzésű közbenső terméket 160 rész metanolban oldunk, az oldatot 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, keverés közben részletekben 3,2 rész nátriumtetrahidroborátot adunk hozzá. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízhez öntjük, a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. Ily módon 20 rész (100%) alfa-fenil-6-kinoxalin-metanolt kapunk olajos maradék formájában. (3-c jelzésű közbenső tennék).
γ) 12 rész 3-c jelzésű közbenső terméknek 213 rész diklór-metánnal készült 0 *C hőmérsékletre lehűlt és kevert oldatához 15,4 rész Ν,Ν-dietil-etánamint adunk, ehhez 8,8 rész metánszulfonil-kloridnak 26,6 rész diklór-metánnal készült oldatát adagoljuk nitrogén-atmoszférában. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakcióelegyet betöményítjük, ily módon 54 rész (100%) ot-fenil-6-kinoxalinmetanol-metánszulfonsav-észtert kapunk olajos maradék formájában (4-c jelzésű közbenső termék).
3- c. Példa ,
a) 6,9 rész 3,4-diamino-benzol-metanolt 1 rész j
Ν,Ν-dietil-etánamint és 75 rész vizet elegyítünk, az i elegyhez keverés közben 2,9 rész 40%-os vizes etándiált adunk mintegy 55 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 55-60 °C hőmérsékleten kever- ‘ tétjük, ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot ősz- | lopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilika33
HU 211 686 A9 gélt és triklór-metán és etanol 95:% térfogatarányú elegyét használjuk eluálószerként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az eluálószert lepároljuk. A maradékot 2-propanol és etanol elegyében sósavas sóvá alakítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk. Ily módon 6,5 rész (66,1%) 6-kinoxalin-metanol-monohidrogén-kloridot kapunk.
Op.: >300 ’C (5-c jelzésű közbenső termék), β) 10 rész 5-c jelzésű közbenső terméket 133 rész diklór-metánban oldunk, az oldathoz 20 rész mangán(IV)-oxidot adunk. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, ily módon 6,6 rész (67,3%) 6-kinoxalin-karbaldehidet kapunk.
Op.: 134 °C (6-c jelzésű közbenső termék).
4-c. Példa
a) Grignard-komplexet képzünk 55,1 rész 1-brómpropán, 10,9 rész magnézium és tetrahidrofurán elegyéből. Keverés és forralás közben ehhez 25 rész N-(4formil-fenil)-acetamidnak 225 rész vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, a reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, majd ammónium-klorid-oldattal telítjük. A szerves fázist dekantáljuk és félretesszük, a maradék fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az eluálószert betöményítjük, ily módon 20 rész (64,3%) N-[4-(l-hidroxi-butil)-fenil]-acetamidot kapunk (7-c jelzésű közbenső termék).
β) 10 rész 7-c jelzésű közbenső terméket, 16.2 rész 1 .Γ-karbonil-biszjlH-imidazolJ-t és 135 rész tetrahidrofuránt elegyítünk és az elegyet 17 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot triklór-metánnal fölvesszük. A szerves fázist kálium-karbonát 10%-os vizes oldatával mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, ily módon 5,8 rész (45,0%) N-[4-[l(lH-imidazol-l-il)-butil]-fenil]-acetamidot kapunk. Op.: 186 ’C (8-c jelzésű közbenső termék).
γ) 2,57 rész 8-c jelzésű közbenső terméket 23,0 rész koncentrált kénsavat elegyítünk, az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, kevertetjük, ehhez részletekben 1,01 rész kálium-nitrátot adunk. Az adagolás befejeződése után a keverést 0 ’C hőmérsékleten 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet tört jégre öntjük, majd ammónium-hidroxiddal 10-es pH-ra állítjuk be. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Ily módon 3 rész (99,4%) N-[4[ 1 -(1 H-imi dazol-1 -il)-butil]-2-nitro-fenil]-acetamidot kapunk. (9-c jelzésű közbenső termék).
δ) 11,5 rész 9-c jelzésű közbenső terméket 3 n sósavat, 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet tört jéghez öntjük, az egészet koncentrált ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Ily módon 8,8 rész (88,9%) 4-[l-(3H-imidazol-l-il)-butil]-2-nitro-benzol-amint kapunk (10-c jelzésű közbenső termék).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-[ 1 -(1 H-imidazol-1 -il)-propil]-2-nitro-benzol-amin (11-c jelzésű közbenső termék);
4-[l-(lH-imidazol-l-il)-3-metil-butil]-2-nitro-benzolamin (12-c jelzésű közbenső termék); és
4- [ 1 -(1 H-imidazol-1 - il)-2-metil-propil ]-2-nitro-benzol-amin (13-c jelzésű közbenső termék).
5-c. Példa rész l-(4-amino-3-nitro-fenil)-2-metil-l-propánom és 390 részt diklór-metánt elegyítünk, az elegyet jeges fürdőn 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez 33 rész acetil-kloridot csepegtetünk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetük. Ezután az elegyet vízhez öntjük, ehhez nátrium-karbonátot adunk, a keverést 15 percig folytatjuk. Az elkülönített szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Hy módon 36 rész (100%) N-[4-(2-metil-1 -oxo-propil)-2-nitro-fenil]acetamidot kapunk (14-c jelzésű közbenső termék).
β) 30 rész 14-c jelzésű közbenső terméket 240 rész metanolban oldunk, az oldatot jeges fürdő segítségével 10 ’C-ra lehűtjük, keverés közben ehhez részletekben
4,5 rész nátrium-tetrahidroborátot adunk. Az adagolás befejezése után a keverést 1 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, a maradékot diklór-metánnal (3 x 104 rész) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Ily módon 32 rész (100%) N-[4-( 1-hidroxi-2-metil-propil)-2-nitro-fenil]-acetamidot kapunk (15-c jelzésű közbenső termék).
γ) 36 rész 15-c jelzésű közbenső terméket 390 rész diklór-metánban oldunk, az oldatot kevertetjük, ehhez 35,0 rész Ν,Ν-dietil-etán-amint adunk. Az elegyet 4 ’C-ra lehűtjük, 20,0 rész metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejeztével a keverést 12 óra hosszat folytatjuk szobahőmérséklete. Az egészet vízhez öntjük, nátrium-karbonátot adunk hozzá keverés közben. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk; ily módon 39 rész (100%) N-[4-(l-klór-2-metil-propil)-2nitro-fenilj-acetamidot kapunk (16-c jelzésű közbenső termék).
δ) 40 rész 16-c jelzésű közbenső terméket 51 rész lH-l,2,4-triazolt, 50 rész kálium-karbonátot és 400 rész acetonitrilt elegyítünk. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szárazra bepároljuk, a maradékot 300 rész vízzel fölvesszük. Ezt diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk,
HU 211 686 A9 szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Ehhez szilikagélt és diklór-metán valamint metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk eluálószerként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az eluálószert betöményítjük, és 22 rész (49,0%) N-[4-[2-metil-l-(lH1,2,4-triazol-1 -il)-propil]-2-nitro-fenil]-acetamidot kapunk olajos termék formájában (17-c jelzésű közbenső tennék).
ε) 0 rész 17-c jelzésű közbenső terméket és 200 rész 2 n sósav-oldatot elegyítünk, az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 500 rész vízhez öntjük, majd az egészet koncentrált kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. Az oldatot diklór-metánnal (3 x 130 rész) extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szüljük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-biszpropánnal átkristályosítjuk. Ily módon 18,5 rész (97,7%) 4-[2-metil-l(1 Η-1,2.4-triazol-1 -il)-propil]-2-nitro-benzil-amint kapunk.
Op.: 206 ’C (18-c jelzésű közbenső termék).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1-c. táblázatban felsorolt vegyületeket:
1-c. Táblázat (19) általános képletű vegyületek
| Közbenső termék sz. | -x’=x2- | R | Y |
| ] 9-c | -CH=N- | H | -c6h5 |
| 20-c | -CH=CH- | 2-CHj | í-C3H7 |
| 21-c | -CH=N- | H | -c2h5 |
| 22-c | -CH=N- | H | -ch2- CH(CH3)2 |
| 23-c | -N=CH- | H | í-C3H7 |
| 24-c | -CH=N- | H | -C4H9 |
| 25-c í | -CH=N- | H | -C3H7 |
6-c. Példa
a) 1,61 rész nátrium-tetrahidroborátot adagolunk cseppenként 11 rész (4-amino-3-nitro-fenil)-(2-fluorfenil)-metanonnak 120 rész metanollal készült oldatához. Az adagolás befejeztével a keverést 1 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük, és az egészet 3 x 75 - 75 rész triklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Hy módon
11,3 rész (100%) 4-amino-a-(2-fluor-fenil)-3-nitrobenzol-metanolt kapunk (26-c jelzésű közbenső termék).
β) 11,1 rész 26-c. jelzésű közbenső terméket, 13,7 rész l,l’-karbonil-bisz[lH-imidazol]-t és 90 rész Ν,Νdimetil-formamidot elegyítünk, majd az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metánnal fölvesszük. A szerves fázist 50 rész vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és diklór-metán, valamint metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük, az oldószert lepároljuk. Ily módon 6,5 rész (49,5%) 4-[(2-fluor-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]-2nitro-benzolamint kapunk.
Op.: 176 ’C (27-c jelzésű közbenső tennék). Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 2-c táblázatban fölsorolt vegyületeket:
2-c. Táblázat (20) általános képletű közbenső termékek
| Közbenső tennék száma | Y | Fizikai adatok |
| 28-c. | 3-piridinil | 164,1 ’C |
| 29-c. | fenil- | - |
| 30-c. | 2-tienil- | - |
| 31-c. | 4-fluor-fenil- | 147,4 ’C |
| 32-c. | 3-klór-fenil | - |
| 33-c. | 3,4-di klór-fenil- | 152 ’C |
| 34-c. | ciklopropil- | - |
| 35-c. | 4-metoxi-fenil- | - |
| 36-c. | butil- | - |
| 37-c. | 3-fluor-fenil | - |
| 38-c. | 2-klór-fenil- | - |
| 39-c. | 4-metil-fenil- | - |
| 40-c. | 3-CF3-fenil- | - |
| 41-c. | 4-klór-fenil- | - |
| 42-c. | ciklohexil- | - |
| 43-c. | ciklopentil- | - |
| 44-c. | 4-[CH(CH3)2-[-fe- nil | - |
7-c.) Példa
a) 30 rész l-(4-klór-3-nitro-fenil)-2-metil-l-propánom 240 rész metanolban oldunk, az oldathoz keverés közben 20 rész metán-aminnak 160 rész metanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet 12 óra hosszat 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük. a reakcióelegyet betöményítjük, így 30 rész (100%) 2-metil-l-[4-(metil-amino)-nitro-fenil]-l-propanont kapunk.(45-c jelzésű közbenső tennék).
β) 30 rész 45-c jelzésű közbenső terméket, 320 rész metanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben 15 rész nátrium-tetrahidroborátot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 20 ‘C-on tartjuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. Ily módon 30 rész (100%) 4-(metil-amino)-a-(l-metil-etil)-3-nitrobenzol-metanolt kapunk olajos maradékként (46-c jelzésű közbenső tennék).
δ) 30 rész 46-c jelzésű közbenső terméket, 270 rész vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz keverés közben 43,4 rész l,r-karbonil-bisz[lH-imidazol]-t adunk. Az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, a reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk. A maradékot triklór-metánnal és 10%-os kálium-karbonát oldattal felvesszük. Az elkülönített szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük, majd szárazra párol35
HU 211 686 A9 juk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagéll és trildór-metán valamint metanol 99:1 téríogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az oldószert lepároljuk, ily módon 15 rész (40,9%) 4-[lH- 5 imidazol- l-il)-2-metil-propil]-N-metil-2-nitro-benzolamint kapunk (47-c jelzésű közbenső termék).
8-c. Példa
Ί rész 4-[l-(lH-imidazol-l-il)-propil]-2-nitro-benzol-amint 126 rész 1,2 diklór-etánban oldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, keverés közben ehhez
9,6 rész 2-metil-benzol-acetil-kloridot adunk. Az ele10 gyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, a reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, majd az egészet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Az olajos maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként diklór-metán, valamint metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A keresett frakciót betöményítjük, ily módon 9,6 rész (89,3%) N-[4-[ 1-(1 H-imidazol-l-il)-propil]-2-nitro-fenil]-2-metanol-benzol-acetamidot kapunk.
Op.: 122 °C (48-c jelzésű közbenső termék). Fentiek szerint állítjuk elő a 3-c táblázatban felsorolt vegyületeket.
3-c. Táblázat (21) általános képletű termékek
| Közbenső, termék száma | -X‘=X2- | R | Y | z | Op. |
| 49-c | -CH=N- | H | c6h5- | c6h5- | - |
| 50-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 2-F-C6H4 | - |
| -CH=CH | H | í-C3H7 | 4—CH3-C6H4 | 114 ’C | |
| 52-c | -CH=CH | 2-CHj | í-C3H7 | 4-Br-C6H4 | - |
| 53-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 4-Br-C6H4 | - |
| 54-c | -CH=CH | H | i-C3H7 | 3,4-F2-C6H3 | - |
| 55-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 4-OCH3-C6H4 | - |
| 56-c | -CH=CH- | H | 2,4-Cl2-C6H3 | c6h5- | - |
| 57-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 3,4-(OCH3)2-C6H3 | - |
| 58-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 2,4-Cl2-C6H3 | - |
| 59-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 2-naftalinil- | 144’C |
| 60-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 3,4,5-(OCH3)3- c6h2 | - |
| 61-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 2-tienil- | - |
| 62-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 2-OCH3-C6H4 | - |
| 63-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 1 -naftalinil | - |
| 64-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 2-Cl-C6H4 | - |
| 65-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 3-OH-C6H4 | - |
| 66-c | -CH=CH- | H | i—C3H7 | 3-Br-C*H4 | - |
| 67-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 3-tienil- | - |
| 68-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 2-tienil- | - |
| 69-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 2C1,6F-C*H3 | - |
| 70-c | -CH=N | H | í-C3H7 | 3Br,4OH-C6- | h3 |
| 71-c | -CH=N | H | c2h5- | c6h5- | - |
| 72-c | -CH=N- | H | -CH2-CH(CH3)2 | c6h5- | - |
| 73-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 4-F-C6H4 | - |
| 74-c | -CH=N- | H | c4h9- | 3-F-C6H4 | - |
| 75-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 3C1,4OH-C6H3 | - |
| 76-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | c6h5- | - |
| 77-c | -CH=N- | H | c3h7- | 2-CH3C6H4 | - |
| 78-c | -N=CH- | H | í-C3H7 | 3-Cl-C6H4 | - |
| 79-c | -CH=N- | H | CH2-CH(CH3)2 | 2-CH3C6H4 | - |
HU 211 686 A9
| Közbenső termék száma | -x'=x2- | R | Y | z | Op. |
| 80-c | -CH=N- | H | C2H5- | 2-CH3C6H4 | - |
| 81-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 3-F-C6H4 | - |
| 82-c | -CH=CH- | H | í-C3H7 | 2-F-C6H4 | - |
| 83-c | -CH=N- | H | c4h9- | 2-CH3C6H4 | - |
| 84-c | -CH=N- | H | c3h7- | 3-F-C6H4 | - |
9-c. Példa rész 4-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-2-nitro-benzolamint és 106 rész diklór-metánt elegyítünk, az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, ehhez keverés közben 3,4 ml 4-metilén-2-oxetanont adunk. Az elegyet 1 óra hosszat 0 ’C 15 hőmérsékleten kevertetjük, majd 3,4 ml 4-metilén-2oxetanont adunk hozzá és a keverést 0 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet 8 rész metanollal meghígítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2-propanonból átkristályosítjuk, így 7,6 rész 20 (68,7#) N-[(lH-imidazol-l-il)-metil]-2-nitro-fenil]3oxo-butánsav-amidot kapunk.
Op.: 172 ’C (85-c jelzésű közbenső termék).
Fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 4-c. táblázatban 25 felsorolt vegyületeket.
4-c. Táblázat (22) általános képletű termékek
| Közbenső termék száma | Y | Op. |
| 86-c. | i-C3H7 | 85 ’C |
| 87-c. | 3-Cl-C6H4 | - |
| 88-c. | c-C6Hh | - |
| 89-c. | 4-Cl-C6H4 | - |
| 90-c. | c-C5H9 | - |
| 91-c. | ch3- | 134 ’C |
| 92-c. | C2Hs- | - |
| 93-c. | 4-F-C6H4 | - |
| 94-c. | 2-F-C6H4 | - |
| 95-c. | 3-F-C6H4 | - |
10-c. Példa rész 4-[l-(lH-imidazolil-l-il)-2-metil-propil]-2nitro-benzol-amint, 20 rész β-oxo-benzol-propánsav- 50 etil-észtert és 174 rész benzolt elegyítünk. Az így kapott oldatot 36 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként diklór- 55 metán valamint metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük, az eluálószert bepároljuk, ily módon 7 rész (44,8%) N-[4-[l(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]-2-nitro-fenil]-|Joxo-benzol-propánsav-amidot kapunk. 60
Op.: 106 ’C (96-c jelzésű közbenső termék).
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
N-[N-[ 1 -(1 H-imidazol-1 -il)-etil]-2-nitro-fenil]^oxo-benzol-propánsav-amid Op.: 172 ’C (97-c jelzésű közbenső termék);
N-[4-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-fenil]^oxo-benzol-propánsav-amid; op.: 98 ’C (98-c jelzésű közbenső termék); és N-[4-[(lH-imidazol-l-il)-fenilmetil]-2-nitro-fenil]^-oxo-benzol-propánsavamid (99c jelzésű közbenső termék).
11-c. Példa rész 4-[1-(1 H-imidazol-l-il)-2-metil-propil]-2nitro-benzol-amint 195 rész diklór-metánban oldunk. Az oldathoz keverés közben 19 rész 3-klór-benzol-acetil-kloridnak 65 rész diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 10,1 rész N,N-dietil-etán-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Ily módon 39 rész (100%) 3-klór-N-(4-( 1 -(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-2-nitro-fenil]-benzol-acetamidot kapunk (100-c jelzésű közbenső termék) olajos maradék formájában.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 5-c. táblázatban felsorolt vegyületeket.
5-c. Táblázat (23) általános képletű termékek
| Közbenső termékek | -x'=x2- | Y | X |
| 101-c | -CH=CH- | i-C3H7 | 4-Cl |
| 102-c | -CH=CH- | í-C3H7 | 4-F |
| 103-c | -CH=N- | 1—C3H7 | H |
| 104-c | -CH=CH- | c4h9- | H |
| 105-c | -CH=CH- | í-C3H7 | 3-F |
| 106-c | -CH=CH- | 4-Cl-C6H4 | H |
| 107-c | -CH=CH- | 3-Cl-C6H4 | H |
| 108-c | -CH=CH- | í-C3H7 | 2-CH3 |
| 109-c | -CH=CH- | í-C3H7 | 3-OCH3 |
| 110-c | -CH=CH- | i—C3H7 | 3-CH3 |
| 111-c | -CH=CH- | í—C3H7 | 4-OC2Hj |
12-c. Példa rész 4-[2-metil-l-(lH,l,2,4-triazol-l-il)-propil]2-nitro-benzol-amint és 6,7 rész piridint 195 rész diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 5 ’C hőmérsékle37
HU 211 686 A9 ten keverés közben 14,4 rész 4-klór-benzol-acetil-kloridnak 39 rész diklór-metánnal készült oldatát adjuk, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a reakcióelegyet vízzel mossuk szárítjuk, szüljük majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és diklór-metán, valamint metanol 99:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
A keresett frakciót betöményítjük. Ily módon 69,9% 4-klór-N-[4-[2-metil-l -(IH, 1,2,4-triazol-1 -il)propil]-2-nitro-fenil]-benzol-acetamidot kapunk (112-c jelzésű közbenső ttermék).
Fentiek szerint állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-fluor-N-[4-[2-metil-1 -(1 H-l, 2,4-triazol- 1-il )-propil]2- nitro-fenil]-benzol-acetamid (113-c jelzésű közbenső termék);
3- fluor-N-[4-[ 2-metil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il )-propil].-2-nitro-fenil]-benzol-acetemid (114-c jelzésű közbenső termék);
N- [4- [ 2-metil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propi 1] -2-nitrofenil]-3-tiofén-acetamid (115-cjelzésű közbenső termék) és
3-klór-N-[4-[2-metil-1 -(1 Η-1,2,4-triazol-l -il)-propi 1 ] 2-nitro-fenil]-benzol-acetamid (116-c jelzésű közbenső termék).
13-c. Példa rész 4-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]-2nitro-benzol-amint és 240 rész etanolt elegyítünk, az elegyet 0.5 105 Pa nyomáson Parr-féle készülékben hidrogénezzük szobahőmérsékleten 30 rész Raney-nikkel katalizátort használunk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük diatomaföldön keresztül, majd a szűrletet betöményítjük, ily módon 27,4 rész (100%) 4-[l-(lH-imidazol-l-il)-2metil-propil]-l,2-benzol-diamint kapunk. (117-c jelzésű közbenső termék).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 6-c. táblázatban felsorolt vegyületeket:
6-c. Táblázat (24) általános képletű termékek
| Közbenső termék száma | -x>=x2- | Z | Y |
| 118-c. | -CH=CH- | H | c6h5- |
| 119-c. | -CH=CH- | H | 3-piridinil- |
| 120-c. | -CH=CH- | H | 2-tienil- |
| 121-c. | -CH=CH- | H | 4-F-C6H4 |
| 122-c. | -CH=CH- | H | 3-Cl-C6H4 |
| 123-c. | -CH=CH- | H | c-C3H5 |
| 124-c. | -CH=CH- | H | ch3- |
| 125-c. | -CH=CH- | H | C4H9- |
| 126-c. | -CH=CH- | H | C2H5- |
| 127-c. | -CH=CH- | H | CH2-CH(CH3)2 |
| Közbenső termék száma | -x'=x2- | Z | Y |
| 128-c. | -CH=CH- | CH3 | Í-C3H7 |
| 129-c. | -CH=CH- | H | C3H7- |
| 130-c. | -CH=CH- | H | 3-F-C6H4 |
| 131-c. | -CH=CH- | H | 2-Cl-C6H4 |
| 132-c. | -CH=CH- | H | 2-F-C6H4 |
| 132-c. | -CH=CH- | H | 4-CH3-C6H4 |
| 133-c. | -CH=CH- | H | 3-CF3-C6H4 |
| 134-c. | -CH=CH- | H | 4-Cl-C6H4 |
| 135-c. | -CH=N- | H | í-C3H7 |
| 136-c. | -CH=CH- | H | c-O6H„ |
| 137-c. | -CH=CH- | H | C-C5H9 |
| 138-c. | -CH=CH- | H | 4-(i-C3H7)-C6H4 |
B-c) (1-c) képletűkinoxalin végtermékek előállítása
14- c. Példa
15,5 rész 5-(bróm-metil)-kinoxalint, 23,5 rész 1Himidazolt és 160 rész acetonitrilt elegyítünk, az elegyet
1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, a maradékot vízzel fölvesszük, az egészet 65 részt diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szüljük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként diklór-metán, valamint metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot 2-propanon és 2,2’-oxi-biszpropán elegyével átkristályosítjuk.
A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, ily módon 3 rész (20,5%) 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-kinoxalint kapunk.
Op.: 121,2 ’C (41-c jelzésű termék).
15- c. Példa
10,4 rész, oc-fenil-6-kinoxalin-metanolnak metánszulfonsavval képzett észterét 12 rész IH-1,2,4-triazolt és 79 rész acetonitrilt elegyítünk. Az elegyet egy éjszakám át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiia segítségével tisztítjuk. Ehhez szilikagélt és eluálószerként CH2C12/CH3OH 96:4 arányú elegyét alkalmazzuk. A keresett frakciót betöményítjk. A maradékot 2-propanol és 2,2'-oxi-biszpropán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,9 rész (9,5%) 6-[fenil-(4H)-l,2,4-triazol4-il)-metil]-kinoxalint kapunk.
Op.: 98,1 ’C (50-c jelzésű vegyület).
16- c. Példa
7,8 rész 6-kinoxalin-karbaldehidet 24,3 rész 1,1’karbonil-bisz-lH-imidazolt elegyítünk, az elegyet 1 óra hosszat 100 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután
HU 211 686 A9 az elegyet lehűtjük, víz és etil-acetát elegyével kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és CH2C12/CH3OH/NH4OH 85:15:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A keresett frakciót betöményítjük, a maradékot 2-propanon oldatban 4-metilbenzolszulfonát sóvá (1:2) alakítjuk. így 7 rész (23,0%) 6-[di(lH-imidazol-l-il)-metil]-kinoxalin-(4metil-benzol-szulfonátot) (1:2) kapunk.
Op.: 240,3 ’C (51-c jelzésű vegyület)
17- c. Példa
a) 3,76 rész 4-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)- 1,2-benzoldiamint, 4,5 rész difenil-etán-diont és 80 rész etanolt elegyítünk, az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, majd oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciót elkülönítjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot 1,1 ’-oxibiszetán és etanol elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk. így 4 rész (55%) 6-(lHimidazol-1 -il-metil)-2,3-difenil-kinoxalint kapunk.
Op.: 159,3 ’C (8-c jelzésű vegyület).
β) A 17 a példában leírtak szerint eljárva, azzal az eltéréssel, hogy difenil-etán-dion helyett etándialt alkalmazunk és 4-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-l,2benzol-diamint használunk 4-(l H-imidazol-1-il-metil)1.2- benzol-diamin helyett, 6-[(lH-imidazol-l-il-fenilmetil)]-kinoxalint állítunk elő.
δ) 6-[(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil]-2,3-dimetilkinoxalin-monohidrát; op.: 82,9 °C (6-c jelzésű vegyület). E vegyületet a 17-ο-β példában leírtak szerint állíthatjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy etándiál helyett
2.3- butándiont alkalmazunk.
18- c. Példa
a) 8,1 rész 4-[(3-fluor-fenil)-(lH-imidazol-l-il)metil]-l,2-benzol-diamin, 5 rész etándiál és 80 rész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegy forráspontjának hőmérsékletén tartjuk. A reakció befejeződése után az elegyet szárazra bepároljuk, a maradékot vízzel fölvesszük, triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 2,2’-oxibiszpropánból átkristályosítjuk. A keletkező anyagot leszűrjük, szárítjuk, ily módon 6,35 rész (74,5%) 6[(3-fluor-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]-kinoxalint kapunk.
Op.: 109,7 ’C (15-c jelzésű vegyület).
β) A 18-c-a példa szerint eljárva, azzal az eltéréssel, hogy etándiál helyett 2,3-butándiont alkalmazunk, állítjuk elő a 6-[(3-fluor-fenil)-(lH-imidazol-]-il)-metil]-2,3-dimetil-kinoxalini származékot.
Op.: 81,4 °C (19-c jelzésű vegyület).
19- c. Példa
4,5 rész 6-[l-(l H-imidazol-l-il)-2-metil-propil]-kinoxalint 79 rész metanolban oldunk, az oldatot 0-5 ’C hőmérsékletre lehűtjük és részletekben 4,5 rész nátrium-tetrahidrodoborátot adunk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat 0-5 ’C hőmérsékleten kevertetjük, az elegyhez vizet adunk, majd diklór-metánnal extrahálunk. Az extraktumot szántjuk, szüljük, majd betöményítjük, a maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Ehhez szilikagélt és CH2C12/CH3OH/NH4OH 90:10:0,1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etanolban 2:5 arányú etándiakarbonsav-sóvá alakítjuk, ily módon 1 rész (11,5%)
1,2,3,4-tetrahidro-6- [ 1 -(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-kinoxalin-etán-dikarbonsav (2:5)-hemidrátot kapunk. Op.: 145,6 °C (1-c jelzésű vegyület).
20- c. Példa
a) 9,1 rész 4-[(3-klór-fenil)-(l H-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzol-diamint, 3,7 rész 2-oxo-propánsav-etilésztert és 160 rész metanolt 30 percig keverés közben és visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 36 rész 2propanon és 4 rész metanol elegyével átkristályosítjuk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, a csapadékot leszűrjük, a szűrletet félretesszük, a kapott anyagot metanol és diklór-metán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szántjuk, ily módon 3 rész (28,1%) 6-[(3-klór-fenil)-(lH-imidazol1 -il )-metil]-3-metil-2( 1 H)-kinoxalinont kapunk.
Op.: 270,9 ’C (73-c jelzésű vegyület)
A szűrletet bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt valamint diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-butanon és 2-propanon elegyével fölvesszük, majdaz egészet néhány napig állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, szárítjuk. Ily módon 1,4 rész (11,5%) 7-[(3-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]-3metil-2( 1 H)-kinoxalinon-hemidrátot kapunk.
Op.: 201,9 ’C (81-c jelzésű vegyület).
β) 6- [ 1 -(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-3-(2-metil-propil)-2-(lH)-kinoxalinon; op.: 197,4 ’C (101-c jelzésű, valamint 7-[l-(l H-imidazol-l-il)-2-metil-propil]3-(2-metil-propil)-2(lH)-kinoxalinon, op.: 173,5 ’C (102-c jelzésű). E vegyületeket a 20 a példa szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-oxo-propánsav-etilészter helyett 4-metil-2-oxopentánsav-etil-észtert, továbbá 4-[(3-klór-fenil)-( 1 H-imidazol- l-il)-metil]-1,2-benzol-diamin helyett 4-[ 1-(1 H-imidazol-1-il)-2-metil-propil]-1,2-benzoldiamint alkalmazunk.
γ) 7-[ 1 -(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-3-( 1 -metil-etil)-2-(lH)-kinoxalinon; op.; 186,7 C (106-c jelzésű) és 6-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]-3-(lmetil-etil-2(lH)-kinoxalinon, op.: 187,4 ’C (117-c jelzésű). E vegyületeket a 2O-c-(3 példa szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-metil-2-oxo-pentánavetil-észter helyett 3-metil-2-oxobutánsav-etil-észtert alkalmazunk.
HU 211 686 A9
δ) 6-( 1 -(1 H-imidazol- l-il)-2-metil-propil]-3-fenil2(lH)-kinoxalinon; op.: 209,6 ’C (89-c jelzésű, és 7[ 1 -(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-3-fenil-2( 1 H)-ki noxalinon, op.: 281,0 ’C (91-c jelzésű). E vegyületeket a 20-ο-β példaszerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-metil-2-oxo-pentánsav-etil-észter helyett aoxo-fenilecetsav-etilésztert alkalmazunk.
ε) 3,4-dihidro-7-(lH-imidazol-1 -il)-metil)-a-metil3-oxo-2-kinoxalin-ecetsav-etil-észter (op.: 208,1 ’C (87-c jelzésű, továbbá 3,4-dihidro-6(lH-imidazol- 1-ilmetil)-a-metil-3-oxo-2-kinoxalin-ecetsavetilészter; op.:223,4 ’C (88-c jelzésű). E vegyületeket a
20-c-a példa szerint állíthatjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-oxo-propánsav-etil-észter helyett 2-metil-3oxo-1,4 -bután-dikarbonsav-dietil-észtert alkalmazunk, továbbá, 4-[( 1 H-imidazol-1 -il)-metil]-1,2-benzol-diamint használunk 4-[(3-klór-fenil)-l H-imidazol-1-il)metil]-1,2-benzol-diamin helyett.
21- c. Példa
a) 9,1 rész 4-[(3-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]-l,2-benzol-diamint 80 rész ecetsav és 20 rész víz elegyében oldunk, az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük, keverés közben ehhez részletekben 5,8 rész 4-metil-2-oxo-pentánsav-etil-észtert adunk. Az adagolás befejeztével a keverést 4 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk, a reakcióelegyet 100 rész vízhez öntjük, majd az egészet 3 nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, diklórmetánnal extrahálunk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük. majd betöményítjük, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, ehhez szilikagéli és eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyél alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 2-propanon és l,l’-oxi-bisz-etánból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, a szűrletet elkülönítjük. szárítjuk, így 1,5 rész (12,6%) 6-[(3-klór-fenil)(1 H-imidazol-1 -il )-metil]-3-(2-metil-propil )-2( 1H )-kinoxalinont kapunk.
Op.: 209,7 ’C (178-c jelzésű vegyület).
A fentiek szerint félretett szűrletet betöményítjük, a maradékot oszlopkromatográfia segítségével (nagnyyomású folyadékkromatográfia) tisztítjuk, ehhez szilikgélt és eluálószerként diklór-metn ás metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük, az oldószert betöményítjük. A maradékot kétszer átkristályosítjuk, ily módon 1,2 rész (10%) 7-[(3-klór-fenil)-( 1 H-imidazol-1 -il)-metil]-3-(2-metil-propil)-2-( 1H)kinoxalinont kapunk. Op.: 215,2 ’C (177-c jelzésű).
β) 6- [(3-klór- fenil)-(1 H-imidazol-1 -il)-metil ] - 3-(1 metil-etil)]-2(lH)-kinoxalinon; op.: 188,8 ’C (181-c jelzésű) és 7-[(3-klór-fenil)-( 1 H-imidazol-1 -íl)-metil]-3-( 1 metil-etil)]-2(lH)-kinoxalinon (313-c jelzés); e vegyületeket a 21-c a példa szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-metil-2-oxo-pentánsav-etil-észter helyett 3metil-2-oxo-butánsav-metil-észtert alkalmazunk.
22- c. Példa
8,8 rész 4-(1-(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]1,2-benzol-diamint, 3 rész 2-oxo-ecetsav-monohidrátot és 80 rész metanolt elegyítünk, az elegyet 4 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet szárazra betöményítjük, majd a maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Ehhez szilikagélt, és eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A két izomert tartalmazó frakciót elkülönítjük, az oldószert betöményítjük. Az izomereket kristályosítással elkülönítjük. Éne a célra először 2-butanon és 2-propanon elegyét, majd 2-butanont alkalmazunk. Az első terméket leszűrjük, szárítjuk, így 1,25 rész (12,3%)
7-((1-(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-2( 1 H)-kinoxalinont kapunk.
Op.: 246,3 ’C (90-c jelzésű vegyület)
A második terméket leszűrjük, szárítjuk, így 0,5 rész (4,9%) 6-(1-(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-2( 1H)kinoxalinont kapunk. Op.: 193,9 ’C (94-c jelzésű)
23-c. Példa
a) 9 rész 4-[l-(lH-imidazoI-l-il)-2-metiI-propil]1,2-benzol-diaminnak 80 rész ecetsavval és 20 rész vízzel készült elegyéhez keverés és 0 ’C hőmérsékleten való hűtés közben 5 rész 2-oxo-pentánsavat adagolunk. A reakcióelegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, az egészet jeges vízhez öntjünk, majd 3 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kapott terméket 130-130 rész diklór-metánnal háromszor extraháljuk, az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. így 6-[l-(lH-imidazol-l-il)-2metil-propill)-3-propil-2-(lH)-kinoxalinont kapunk; ezt oszlopkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk. Ehhez szilikagélt valamint diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk eluálószerként. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-butanon és l,l’-oxi-biszetánból átkristályosítjuk. A kivált terméket leszűrjük, hideg 4-metil-2-pentanonban elkeverjük. Ezután leszűrjük, a kapott anyagot metanol és 2-propanon elegyéből átkristályosítjuk, így 1,6 rész (13,2%) fenti terméket kapunk.
Op.: 259,7 ’C (100-c jelzésű vegyület).
7-[ 1 -(IH-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-3-propil2(lH)-kinoxalinon előállításához a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagél seítségével, oldószerként diklór-metán, 2-propanol és ammónium-hidroxid 90:10:0,1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az oldószert betöményítjük. A maradékot acetonitril és 1,1’oxi-biszetán elegyéből átkristályosítjuk. A kicsapódott anyagot leszűrjük, majd átkristályosítjuk metanol és acetonitril elegyéből, ezután kétszer metanol, etil-acetát és 2propanol elegyéből. így 1,45 rész (12,0%) fenti terméket kapunk. Op.: 176,0 ’C (140-c jelzésű).
β) 3-etil-6-[(l H-imidazol-1-il)-2-metil-propil]-2(lH)-kinoxalinon; op.: 203,7 ’C (104-c jelzésű vegyület) és 3-elil-7-[(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]-2(lH)-kinoxalinon (314-c jelzésű vegyület). E vegyületeket a 23-c-a példa szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2-oxo-pentánsav helyett 2-oxo-butánsavat használunk.
HU 211 686 A9
24- c. Példa rész 4-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]1,2-benzol-diamint és 12,5 rész 2-oxo-1,3-propán-dikarbonsav-dietil-észtert 80 rész etanolban oldunk. Az oldatot 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk.
A reakcióelegyet ezután betöményítjük, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Ehhez szilikagélt, és eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az eluálószert betöményítjük. A maradékot acetonitril és etanol elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk. Ily módon 3,1 rész (14,0%) 3,4-dihidro-7-[l-(lH-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-3-oxo-2-kinoxalin-karbonsav-etil-észtert kapunk.
Op.: 229,7 ’C (107-c jelzésű vegyület).
Az átkristályosításnál kapott szűrletet betöményítjük. a maradékot acetonitril és etanol elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk. Ily módon 2,2 rész (10%) 3,4-dihidro-6-[l-(lH-imidazol1- il)-2-metil-propil]-3-oxo-2-kinoxalin-karbonsav-etilésztert kapunk.
Op.: 184,8 ’C (116-c jelzésű vegyület).
25- c. Példa
7. rész N-[4-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]2- nitro-fenil]-3-oxo-benzol-propánamidot, 7,03 rész kálium-karbonátot és 70 rész vizet elegyítünk. Az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, jmajd 3 n sósavoldattal 7-es pH-ra állítjuk be. A terméket diklór-metánnal (3x104 rész) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük, a maradékot etanolban felvesszük. A kapott terméket leszűrjük. szárítjuk. Ilymódon 5,1 rész (73,0%) 3-benzoil-61 -(1 H-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-2( 1 H)-kinoxalin onN4-oxid-monohidrátot kapunk.
Op.: 210 ’C (154-c jelzésű vegyület).
26- c. Példa rész N-[4-[(3-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]-2-nitro-fenil]-3-oxo-bután-amidot és 120 rész nátrium-hidroxid-oldatot (6,5%) elegyítünk, az elegyet 15 percig 80 ’C hőmérsékleten kevertetjük. ezután az elegyet lehűtjük, 10,25 rész (100%) 6-[(3-klór-fenil)(lH)-imidazol-l-il)-metil]-2(lH)-kinoxalinon-N4-oxidot kapunk (175-c jelzésű vegyület).
27- c. Példa rész 4-klór-N-[4-[2-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-lil)-propil]-2-nitro-fenil]-benzol-acetamidot és 49 rész piridint elegyítünk, az elegyhez keverés közben 3,6 rész 2-metil-2-propanol-káliumsót adunk nitrogén atmoszférában. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges vízhez öntjük. Az egészet 3 n sósavval semlegesítjük, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez szilikagélt és CH2CI2/CH3OH 98:2 arányú elegyét használjuk. A keresett frakciókat elkülönítjük, betöményítjük, így 6,6 rész (61,8%) 3-(4klór-fenil)-6-[2-metil-1 (1 Η-1,2,4-triazol-1 -il)-propil]2(lH)-kinoxalinon-N4-oxidot kapunk (221-c jelzésű vegyület)
28- c. Példa
14,5 rész 3-fluor-N-[N-[l-(lH-imidazol-l-il)-2metil-propil]-2-nitro-fenil]-benzoI-acetamidnak 49 rész piridinnel és 10 rész 20%-os kálium-hidroxiddal készült oldatát 1 óra hosszat 85 ’C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután tört jégre öntjük, majd 2n kénsav oldattal semlegesítjük. Az egészet betöményítjük, a maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagél valamint diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid (95:5:05) térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az eluálószert bepároljuk. A maradékot diklór-metán és 2,2’-oxi-biszpropán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk. így 4,3 rész (67,6%) 3-(3-fluor-fenil)-6-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]-2(lH)-kinoxalinon-N4-oxidot kapunk.
Op.: 212,9 (166-c jelzésű vegyület).
29- c. Példa rész 4-(l H-imidazol-l-il-metil)-l,2-benzol-diamint, 4 rész etán-dikarbonsav-dietil-észtert és 40 rész metanolt elegyítünk. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük, szárítjuk. így 4 rész (62,3%) 6-(lH-imidazoll-il-metil)-2,3(lH,4H)-kinoxalin-diont kapunk.
Op.: >300 ’C (315-c jelzésű vegyület).
30- c. Példa rész 6-[l-(lH-imidazol-l-il)-pentil]-3-fenil2(l)kinoxalin-N4-oxidot 80 rész metanolban oldunk, az oldatot 2105 Pa nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük, a művelethez 0,5 rész Raney-nikkel katalizátort használunk. Ezután a katalizátort diatomaföld segítségével leszűrjük, a szűrletet betöményítjük. A maradékot acetonitril bői átkristályosítjuk, így 2,5 rész (87,2%) 6-[ 1 -(1 H-imidazol-l-il)-pentil]-3-fenil-2( 1H)kinoxalinont kapunk.
Op.: 192,4 ’C (162-c jelzésű vegyület)
31- c. Példa
10,25 rész 6-[(3-kIór-fenil)-( 1 H-imidazol-l-il)-metil]-2(lH)-kinoxalinon-N4-oxidot, 120 rész 6,5%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 120 rész vizet elegyítünk, az elegyet 1 óra óra hosszat Parr-féle készülékben 3105 Pa nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük, ehhez 10 rész Raney-nikkel katalizátort használunk nitrogén atmoszférában. Az elegyet leszűrjük diatomaföldön, a szűrletet 3 n sósav-oldattal 7-es pH-re állítjuk. A kapott terméket diklór-metán és metanol elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen. Ehhez eluálószerként
HU 211 686 A9 diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-butanon, 2-propanon és l,l’-oxi-biszetán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, így 0,95 rész (9,7%) 6-[(2-klór-fenil)-(l H-imidazol-1il)-metil]-2( 1 H)-kinoxalinont kapunk.
Op.: 253,0 ’C (176-c jelzésű vegyület)
32- c Példa
3,9 rész 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-[l-(lH-imidazoll-il)-2-metil-propil]-2(lH)-kinoxalinon-N4-oxidot, 3,3 rész nátrium-ditionátot, 55,3 rész etanolt és 30 rész vizet elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával fél óra hosszat forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd víz és diklór-metán elegyével kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Ehhez szilikagélt és eluálószerként CH2C12/CH3OH 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. A keresett frakciókat elkülönítjük. betöményítjük, a maradékot metanol és etil-acetát elegyével átkristályosítjuk, így 2,1 rsz (56,4%) 3(3.4-dimetoxi-fenil)-6-[ 1 -(1 H-imidazol-1 -il)- 2-metil propil]-2( 1 H)-kinoxalinont kapunk.
Op.: 242.6 ’C (236-c jelzésű vegyület).
33- c. Példa rész 7-( 1 H-imidazol-l-il-metil)-3-metil-2(lH)-kinoxalinont, 0,3 rész, 50%-os nátrium-hidroxid diszperziót és 28 rész Ν,Ν-dimetil-formamidot elegyítünk, az elegyet 1.5 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez 2 rész jód-metánt adunk, majd a keverési szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 12 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet szárazra bepároljuk, a maradékot vízzel és kálium-karbonáttal felvesszük, majd diklór-metánnal extrahálunk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és diklór-metán, valamint metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk eluálószerként. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 2,2’-oxi-boszpropán és 2-propanon elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, ily módon 2,2 rész (66,8%) 7-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dimetil-2(lH)kinoxalinon-hemihidrátot kapunk.
Op.: 128,6 ’C (79-c jelzésű vegyület).
34- c. Példa rész 6-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-3-metil2(lH)-kinoxalinont, 3,3 rész nátrium-hidroxidot, és 30 rész vizet elegyítünk, az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. 5 rész hidroxil-amin-O-szulfonsavat adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 20 ’C hőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük. A keletkezett terméket diklór-metánnal (3 x 65 rész) extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk; ehhez szilikagélt és eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanon és Ι,Γ-oxi-biszetán elegyéből átkristályosítjuk. A keletkezett terméket leszűrjük és szárítjuk. így 2 rész (38,2%) l-amino-6-[(lH-imidazol-l-il)-fenilmetil]-3-metil-2(lH)-kinoxalinont kapunk.
Op.: 192,8 ’C (85-c jelzésű vegyület).
35- c. Példa
4,25 rész 3,4-dihidro-7-[l-(lH-imidazol-l-il)-2metil-propil]-3-oxo-2-kinoxalin-karbonsav-etil-észtert 20 rész n-nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk, az oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyhez híg kénsav oldatot adunk, amíg az elegy pH-ja 5,5 nem lesz. Az elegyet betöményítjük, a maradékot piridinből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, ily módon 1 rész (24,6%) 3,4dihidro-7-[ 1 -(1 H-imidazol- 1-il)-2-metil-propil]-3-oxo2-kinoxalin-karbonsavat kapunk.
Op.: 237,5 ’C (129-c jelzésű vegyület)
36- c. Példa rész 7-( 1 H-imidazol- l-il-metil)-3-metil-2(lH)-kinoxalinont és 40 rész foszforil-kloridot visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 300 rész jeges vízzel felvesszük, majd az egészet káliumkarbonáttal semlegesítjük. A keletkezett terméket 65 rész diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, a szerves oldószert ledesztilláljuk. A maradékot l,l’-oxi-biszetánból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk. Ily módon 1,6 rész (59,4%) 3-klór-6-(lH-imidazol1 -il-metil)-2-metil-kinoxalint kapunk.
Op.: 115,8 ’C (22-c jelzésű vegyület).
37- c. Példa
0,3 rész nátriumnak 24 rész 1 -propanollal készült oldatát 2,4 rész 3-klór-6-(l H-imidazol-1-il-metil)-2-metilkinoxalinhoz adjuk. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő segítségével. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot 65 rész diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szüljük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagél valamint diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot pentán és 2,2’-oxi-biszpropán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk. Ily módon 1,5 rész (57,1%) 6-( 1 H-imidazol-1-il-metil)-2metil-3-propoxi-kinoxalint kapunk.
Op.: 85,5 ’C (24-c jelzésű vegyület).
38- c. Példa
5,5 rész 3-k]ór-6-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil42
HU 211 686 A9 propil]-2-metil-kinoxalint, 9 rész 40%-os vizes N-metil-metán-amint és 48 rész metanolt elegyítünk. Az egyet 12 óra hosszat 140 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet lehűtjük, szárazra pároljuk, majd oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Ehhez szilika- 5 gélt és eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, az eluálószert betöményítjük. A maradékot petroléterből átkristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szántjuk. Ily módon 0,9 rész (15,9%) 7-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil]N,N-3-trimetil-2-kinoxazolin-amint kapunk.
Op.: 116,7 °C (47-c jelzésű vegyület).
A 14-c-38-c példák szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi 7-c-ll-c táblázatban felsorolt vegyületeket.
A táblázatokban feltüntetjük, hogy melyik példa szerint jártunk el (példa száma a 2. oszlopban van feltüntetve).
7-c. Táblázat (25) általános képletű vegyületek
| Vegy. száma | Pl. sz. | R | -x’=x2- | Y | Op. (“C)/bázis/só |
| 1-c | 19-c | H- | -CH=CH- | 145,6 ‘C/0,5 H2O/2,5 (COOH)2 | |
| 2-c | - | H- | -CH=CH- | H- | - |
| 3-c | - | H- | -CH=CH- | c6h5- | - |
| 4-c | - | H- | -CH=CH- | 4C1-C6H4- | - |
8-c. Táblázat (26) általános képletű vegyületek
| Vegy. száma | Pl. sz. | R | -x'=x2- | Y | P | R24 | R25 | Op. CC)/bázis/só |
| 5-c | 17-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | H- | 126,8 |
| 6-c | 17-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | ch3- | ch3- | 82,9/H2O |
| 7-c | 17-c | H- | -CH=CH- | ch3- | 6 | H- | H- | 135,1 |
| 8-c | 17-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | C6H5- | c6h5- | 159,3 |
| j 9-c | 18-c | H- | -CH=CH- | i-C3H7 | 6 | H- | H- | 128,6 |
| 10-c | 18-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | H- | H- | 144,1 |
| 11-c | 18-c | H- | -CH=CH- | 4F-C6H4- | 6 | H- | H- | 131,6 |
| 12-c | 18-c | H- | -CH=CH- | c2h5- | 6 | H- | H- | 72,4 |
| 13-c | 18-c | H- | -CH=CH- | 2-tienil | 6 | H- | H- | 93,7 |
| 14-c | 18-c | H- | -CH=CH- | 4F-C6H4- | 6 | CH3- | CH3- | 82,0/H2O |
| 15-c | 18-c | H- | -CH=CH- | 3F-C6H4- | 6 | H- | H- | 79,7 |
| 16-c | 18-c | H- | -CH=CH- | 2F-C6H4- | 6 | H- | H- | 79,7 |
| 17-c | 18-c | H- | -CH=CH- | ch3- | 6 | CH3- | ch3- | 76,2/0,5 H2O |
| 18-c | 18-c | H- | -CH=CH- | 3C1-C6H4- | 6 | H- | H- | 70,3/0,5 H2O |
| 19-c | 18-c | H- | -CH=CH- | c6h5 | 3C1-C6H4- | ch3- | ch3- | 81,4 |
| 20-c | 36-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | Cl- | ch3- | 164,7 |
| 21-c | 37-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | CH3O | CH3- | 117,7 |
| 22-c | 36-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | Cl- | ch3- | 115,8 |
| 23-c | 37-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | CH3O | ch3- | 151,8 |
| 24-c | 37-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | c3h7o | ch3- | 85,5 |
| 25-c | 37-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | Í—C3H7O— | ch3- | 109,6 |
| 26-c | 36-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | Cl | ch3- | - |
| 27-c | 37-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | C3H7O | ch3- | 132,0 |
| 28-c | 37-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | í—C3H7O— | ch3 | 117,5 |
| 29-c | 37-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | 1//-imidazolil | ch3- | 164,1 |
| 30-c | 18-c | H- | -CH=CH- | 2F-C6H4- | 6 | CH3- | ch3- | 94,5 |
HU 211 686 A9
| Vegy. száma | Pl. sz. | R | -X'=X2- | Y | P | R24 | r25 | Op. (Cybázis/só |
| 31-c | 37-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | ch3o- | ch3 | 150,7 |
| 32-c | 37-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | c3h7o- | ch3- | 125,6 |
| 33-c | 36-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | Cl- | H- | - |
| 34-c | 37-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | ch3o- | H- | 121,0 |
| 35-c | 18-c | H- | -CH=CH- | 2C1-C6H4- | 6 | HH- | H- | 114,7 |
| 36-c | 36-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 7 | Cl- | ch3- | - |
| 37-c | 37-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 7 | CH3O- | ch3- | 131,2 |
| 38-c | 36-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | Cl- | H- | |
| 39-c | 37-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | ch3o- | H- | 123,2 |
| 40-c | 18-c | H- | -CH=CH- | 4CH3-C6H4- | 6 | H- | H- | 132,9 |
| 41-c | 14-c | H- | -CH=CH- | H- | 5 | H- | H- | 121,2 |
| 42 -c | 18-c | H- | -CH=CH- | 3CF3-C6H4- | 6 | H- | H- | 96,5/H2O |
| 43-t | 36-c | H- | -CH=CH- | í-CjHt- | 6 | Cl- | ch3- | - |
| 44-c | 38-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7 | 6 | NH2- | ch2- | 238,2 |
| 45-c | 36-c | H- | -CH=CH- | i-C3H7 | 7 | Cl- | ch3 | - |
| 46-c | 37-c | H- | -CH=CH- | >-c3h7 | 7 | CHjO- | ch3- | 124,6 |
| 47-c | 38-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7 | 7 | (CH3j2N- | ch3- | 116,7 |
| 48-c | 15-c | CHj— | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | H- | 134,5 |
| 49-c | 15-c | H- | -CH=N- | c6h5- | 6 | H- | H- | 96,0 |
| 50-c | 15-c | H- | -N=CH- | c6h5- | 6 | H- | H- | 98,1 |
| 5,.e _ | 16-c | H- | -CH=CH- | 1 H-imidazol-1il | 6 | H- | H- | 240,3/2* |
| 52-c 1| | - | H- | -CH=N- | C6H5- | 6 | CHj- | ch3- | - |
| 53-c | - | H- | -CH=N- | í.c3h7- | 6 | CHj- | ch3- | - |
| 54-c | - | CHj- | -CH=CH- | í.c3h7- | 6 | H- | H- | - |
| 55-c | H | -CH=CH- | -ch3-c=c | 6 | H- | H- | - | |
| 56-c | 1 | H | -CH=CH- | ch3-ch=ch- | 6 | H- | H- | - |
= 4 metil-benzolszulfonát p jelöli az lH-azol-l-il-metil-csoportnak a kinoxalingyűrűn elfoglalt helyét.
9-c. Táblázat (27) általános képletű vegyületek
| Vegy. sz. | Pl. sz. | R | x'=x2 | Y | P | r26 | R27 | n | Op. CC) bázis/só |
| 57-c | 20-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | ch3 | 0 | 254,0 |
| 58-c | 20-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | H- | ch3- | 0 | 297,6 |
| 59-c | 20-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | H- | ch3 | 0 | 271,3 |
| 60-c | 20-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 7 | H- | ch3- | 0 | 218,4 |
| 61-c | 22-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | H- | H- | 0 | 253,6 |
| 62-c | 22-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | H- | H- | 0 | 272,9 |
| 63-c | 34-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | NH2- | ch3- | 0 | 178,8 |
| 64-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 3-CF3-C6H4 | 6 | H- | ch3 | 0 | >300 (boml.) |
| 65-c | 20-c | H- | -CH=CH- | CHj- | 6 | H- | ch3- | 0 | 268,2 |
| 66-c | 20-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | H- | c6h5- | 0 | 293,8 |
| 67-c | 20-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | H- | c6h5- | 0 | 203,1 |
HU 211 686 A9
| Vegy. SZ. | Pl. sz. | R | X‘=X2 | Y | P | R26 | r27 | n | Op. CC) házi s/só |
| 68-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 2F-C6H4 | 6 | H- | ch3 | 0 | 273,5 |
| 69-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 3F-C6H4- | 6 | H- | ch3- | 0 | 275,0 |
| 70-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 4F-C6H4- | 6 | H- | ch3- | 0 | 271,7 |
| 71-c | 20-c | H- | -CH=CH- | í.C3H7- | 7 | H- | ch3- | 0 | 249,8 |
| 72-c | 33-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | ch3- | ch3- | 0 | 191,0 |
| 73-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 3C1-C6H4- | 6 | H- | ch3 | 0 | 270,9 |
| 74-c | 44-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | C4H9— | ch3- | 0 | 116,0 |
| 75-c | 33-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | C4H<r- | ch3- | 0 | 139,9 |
| 76-c | 33-c | H- | -CH=CH- | C6Hj- | 6 | ch3- | ch3- | 0 | 214,5 |
| 77-c | 20-c | H- | -CH=CH- | ]—C3H7— | 6 | H- | ch3- | 0 | 192,5 |
| 78-c | 20-c | H- | -CH=CH- | C3H7- | 6 | H- | ch3- | 0 | 234,0 |
| 79-c | 33-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | ch3- | ch3 | 0 | 128,6/0,5H2O |
| 80-c | 33-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | c4h9- | ch3- | 0 | 128-4 |
| 81-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 3C1-C6H4- | 7 | H- | ch3- | 0 | 201,9/0,5H20 |
| 82-c | 20-c | H- | -CH=CH- | CHj | 7 | H- | ch3- | 0 | 228,8 |
| 83-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 3F-C6H4- | 7 | H- | ch3- | 0 | 209,9 |
| 84-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 4F-C6H4- | 7 | H- | ch3- | 0 | 177,3/0,5 H2O |
| 85-c | 34-c | H- | -CH=CH- | CeHj- | 6 | nh2- | ch3- | 0 | 192,8 |
| 86-c | 22-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | H- | 0 | 225,0 |
| 87-c | 20-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | H- | * | 0 | 208,1 |
| 88-c | 20-c | H- | -CH=CH- | H- | 7 | H- | * | 0 | 223,4 |
| 89-c | 20-c | H- | -CH=CH- | i-C3H7 | 6 | H- | CeHj- | 0 | 2-9,6 |
| 90-c | 22-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7 | 6 | H- | c6h5- | 0 | 246,3 |
| 91-c | 20-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 7 | H- | C6Hj- | 0 | 281, |
| 92-c | 34-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | nh2- | ch3- | 0 | 220,7 |
| 93-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 3-piridinil | 6 | H- | ch3- | 0 | 237,4/0,5 H2O |
| í 94-c 1___i | 22-c | H- | -CH=CH- | i-C3H7- | 6 | H- | H- | 0 | 198,2 |
| 95-c | 22-c | H- | -CH=CH- | CéHj- | 7 | H- | H- | 0 | 187,6 |
| 96-c | 20-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | C6Hj- | 0 | 251,0 |
| 97-c | 20-c | H- | -CH=CH- | c.C3H5- | 6 | H- | ch3- | 0 | 275,1 |
| 98-c | 20-c | H- | -CH=CH- | í-C4H9- | 6 | H- | ch3- | 0 | 205,4 |
| 99-c | 20-c | H- | -CH=CH- | c.C3H5- | 7 | H- | ch3- | 0 | 203,0 |
| 100-c | 23-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | C3Ht- | 0 | 259,7 |
| 101-c | 20-c | H- | -CH=CH- | í-C3H^ | 6 | H- | í-C4H9- | 0 | 197,4 |
| 102-c | 20-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 7 | H- | í-C4H9- | . 0 | 173,5 |
| 103-c | 20-c | H- | -CH=CH- | C2H5- | 6 | H- | ch3- | 0 | 211,9 |
| 104-c | 23-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | C2H5- | 0 | 203,7 |
| 105-c | 20-c | H- | -CH=CH- | Í—C4H9- | 7 | H- | ch3- | 0 | 189,0 |
| 106-c | 20-c | H- | -CH=CH- | H- | í-CjHt- | 7 | Í—C3H7— | 0 | 186,7 |
| 107-c | 24-c | H- | -CH=CH- | i-C3H7- | 6 | H- | -COOC2H5 | - | 229,7 |
| 108-c | 20-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | ch3- | ch3- | 0 | 132,6/0,5H2O |
| 109-c | 20-c | H- | -CH=CH- | c2h5- | 7 | H- | ch3- | 0 | 197,4 |
| 110-c | 20-c | H- | -CH=CH- | C4H9- | 6 | H- | ch3- | 0 | 201,6 |
| 111-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 4-Cl-C6H4- | 6 | H- | ch3- | 0 | 228,7 |
| 112-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 4-Cl-C6H4- | 7 | H- | ch3- | 0 | 160,8 |
| 113-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 4-CH3O- c6h4- | 6 | H- | ch3- | 0 | 199,7 |
| 114-c | 23-c | H- | -CH=CH- | QHj- | 6 | H- | c2h5 | 0 | 280,0 |
HU 211 686 A9
| Vegy. sz. | Pl. sz. | R | X'=X2 | Y | P | r26 | R27 | n | Op. (’C) bázis/só |
| 115-c | 23-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 7 | H- | c2h5 | 0 | 211,2 |
| 116-c | 24-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 7 | H- | -cooc2h5 | 0 | 184,8 |
| 117-c | 20-c | H- | -CH=CH | í-C3H7- | 6 | H- | Í-C3H7 | 0 | 187,4 |
| 118-c | 22-c | H- | -CH=CH- | í—C4H9— | 7 | H- | H- | 0 | 203,6 |
| 119-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 4-CH3-C6H4- | 7 | H- | ch3- | 0 | 150,4 |
| 120-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 4-CH3-C6H4- | 6 | H- | ch3- | 0 | 222,5 |
| 121-c | 20-c | H- | -CH=CH- | c4h9- | 7 | H- | ch3- | 0 | 143,1 |
| 122-c | 22-c | H- | -CH=CH- | 2-tienil- | 7 | H- | H- | 0 | 223,1 |
| 123-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 2-tienil— | 6 | H- | ch3- | 0 | 254,5 |
| 124-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 4-CH3O- c6h4- | 7 | H- | ch3- | 0 | 203,5 |
| 125-c | 20-c | H- | -CH=N- | í-C3H7 | 7 | H- | ch3- | 0 | 204,8 |
| 126-c | 20-c | H- | -CH=CH- | c.QH,,- | 6 | H- | ch3- | 0 | 174,8 |
| 127-c | 20-c | H- | -CH=CH- | c.C3H5- | 6 | H- | c6h5- | 0 | >300 |
| 128-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 2-tienil- | 7 | H- | ch3- | 0 | 229,6 |
| 129-c | 35-c | H- | -CH=CH- | i-C3H7 | 6 | H- | HOOC- | 0 | 237,5 |
| 130-c | 22-c | H- | -CH=CH- | c.C3H5- | 7 | H- | H- | 0 | 234,6 |
| 131-c | 22-c | H- | -CH=CH- | C3Ht- | 7 | H- | H- | 0 | 168,5 |
| 132-c | 20-c | H- | -CH=CH- | ch3- | 6 | H- | c6h5- | 0 | >300 |
| ] 33-c | 22-c | H- | -CH=CH- | c.C3H5- | 6 | H- | H- | 0 | 224,2 |
| 134-c | 20-c | H- | -CH=CH- | C.C5H9- | 6 | H- | c6h5- | 0 | 127,9 |
| 135-c | 20-c | H- | -CH=CH- | c.C6H„- | 6 | H- | C6H5- | 0 | 193,4 |
| 136-c | 22-c | H- | -CH=CH- | ch3- | 7 | H- | H- | 0 | 252,4 |
| 137-c | 20-c | H- | -CH=CH- | c2h5- | 6 | H- | C6Hj- | 0 | >300 |
| 138-c | 22-c | H- | -CH=CH- | CjH-y- | 6 | H- | H- | 0 | 161,9 |
| 139-c | 22-c | H- | -CH=CH- | c.C6H„- | 7 | H- | H- | 0 | 278,9 |
| 140-c | 23-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 7 | H- | CjH·;- | 0 | 176,0 |
| 141-c | 20-c | H- | -CH=CH- | í-C4H9- | 6 | H- | c6h5- | 0 . | 245,0 |
| 142-c | 22-c | H- | -CH=CH- | c2h5- | 7 | H- | H- | 0 | 201,3 |
| 143-c | 22-c | H | -CH=CH- | c.C5H9- | 7 | H- | H- | 0 | >300 |
| 144-c | 22-c | H- | -CH=CH- | C4H9- | 7 | H- | H- | 0 | 170,0 |
| 145-c | 20-c | H- | -CH=CH- | C4H9- | 7 | H- | CfiHj- | 0 | 198,4 |
| 146-c | 20-c | H- | -CH=CH- | c.C5H9- | 6 | H- | ch3- | 0 | 221,1 |
| 147-c | 20-c | H- | -CH=CH- | QHt- | 6 | H- | CeHj- | 0 | 249,4 |
| 148-c | 22-c | H- | -CH=N- | í.c3h7- | 6 | H- | H- | 0 | 209,2 |
| 149-c | 20-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | ch3- | 0 | 211,0 |
| 150-c | 20-c | H- | -CH=CH- | c2h5- | 7 | H- | c6h5- | 0 | 272,2 |
| 151-c | 26-c | H- | -CH=CH- | í.C3H7- | 6 | H- | H- | 1 | 208,7 |
| 152-c | 25-c | H- | -CH=CH- | ch3- | 6 | H- | C6H5-CO- | 1 | 260,4 |
| 153-c | 25-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | H- | c6h5-co- | 1 | 250,4 |
| 154-c | 25-c | H- | -CH=CH- | i.C3H7- | 6 | H- | C6Hj-CO- | 1 | 210,0/H20 |
| 155-c | 28-c | H- | -CH=CH- | í.c3h7- | 6 | H- | 4C1-C6H4- | 1 | 181,3 |
| 156-c | 28-c | H- | -CH=CH- | í.C3H7- | 6 | H- | 4F-C6H4 | 1 | 205,3 |
| 157-c | 30-c | H- | -CH=CH- | í.C3H7- | 6 | H- | 4F-C6H4- | 0 | 240,8 |
| 158-c | 28-c | H- | -CH=N- | í.c3h7- | 6 | H- | c6h5- | 1 | - |
| 159-c | 30-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | c6h5- | 0 | 249,4 |
| 160-c | 30-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 4C1-C6H4- | 0 | 236,6 |
| 161-c | 28-c | H- | -CH=CH- | c4h9- | 6 | H- | c6h5- | 1 | 240,5 |
HU 211 686 A9
| Vegy. SZ. | Pl. sz. | R | x’=x2 | Y | P | R26 | R27 | n | Op. CC) bázis/só |
| 162-c | 30-c | H- | -CH=CH- | C4H9- | 6 | H- | c6h5- | 0 | 192,4 |
| 163-c | 30-c | H- | -CH=CH- | i—C3H7- | 6 | H- | C6H5-CO- | 0 | 161,5/0,5H2O |
| 164-c | 28-c | H- | -CH=CH- | c3h7- | 6 | H- | 3CI-C6H4- | 1 | 177,4 |
| 165-c | 30-c | H- | -CH=CH- | i-C3H7- | 6 | H- | 3C1-C6H4- | 0 | 179,7/H2O |
| 166-c | 28-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3F-C6H4- | 1 | 212,9 |
| 167-c | 30-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3F-C6H4- | 0 | 255,6 |
| 168-c | 30-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | H- | c6Hj-co- | 0 | 268,9 |
| 169-c | 30-c | H- | -CH=CH- | ch3- | 6 | H- | CO— | 0 | 192,8 |
| 170-c | 28-c | H- | -CH=CH- | 4C1-C6H4- | 6 | H- | C6Hj- | 1 | 186,2 |
| 171-c | 26-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | H- | H- | 1 | - |
| 172-c | 30-c | H- | -CH=CH- | 4C1-C6H4- | 6 | H- | c6h5- | 0 | 166,3/0,5 H2O |
| 173-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 4-íC3H7-C6H4- | 6 | H- | ch3- | 0 | 237,6 |
| 174-c | 20-c | H- | -CH=CH- | 4-ÍC3H7- c6h4- | 7 | H- | ch3- | 0 | 210,4 |
| 175-c | 26-c | H- | -CH=CH- | 3C1-C6H4- | 6 | H- | H- | 1 | - |
| 176-c | 31-c | H- | -CH=CH- | 3C1-C6H4- | 6 | H- | H- | 0 | 253,0 |
| 177-c | 21-c | H- | -CH=CH- | 3C1-C6H4- | 7 | H- | í—C4H9— | 0 | 215,2 |
| 178-c | 21-c | H- | -CH=CH- | 3C1-C6H4- | 6 | H- | Í-C4H9 | 0 | 209,7 |
| 179-c | 23-c | H- | -CH=CH- | 3-Cl-C6H4- | 7 | H- | c3h^ | 0 | 187,5 |
| 180-c | 23-c | H- | -CH=CH- | 3-Cl-C6H4- | 6 | H- | C3Ht- | 0 | 204,1 |
| 181-c | 21-c | H- | -CH=CH- | 3-Cl-C6H4- | 6 | H- | í-C3H7- | 0 | 188,8 |
| 182-c | 26-c | H- | -CH=CH- | c.C6H„- | 6 | H- | H- | 1 | - |
| 183-c | 31-c | H- | -CH=CH- | c.C6H„- | 6 | H- | H- | 0 | 275,7 |
| 184-c | 26-c | H- | -CH=CH- | 4-Cl-C6H4- | 6 | H- | H- | 1 | - |
| 185-c | 31-c | H- | -CH=CH- | 4-Cl-C6H4- | 6 | H- | H- | 0 | 149,2 |
| í 186-c | 26-c | H- | -CH=CH- | C.C5Hg- | 6 | H- | H- | 1 | - |
| 187-c | 31-c | H- | -CH=CH- | C.CjHg- | 6 | H- | H- | 0 | 229,5 |
| 188-c | 28-c | H- | -CH=CH- | 3-Cl-C6H4- | 6 | H- | c6h5- | 1 | 236,1 |
| í 189-c | 26-c | H- | -CH=CH- | ch3- | 6 | H- | H- | 0 | - |
| 190-c | 31-e | H- | -CH=CH- | ch3- | 6 | H- | H- | 0 | 263,8 |
| 191-c | 23-c | H- | -CH=CH- | 4-Cl-C6H4- | 6 | H- | C3Ht- | 0 | 216,5 |
| 192-c | 23-c | H- | -CH=CH- | 4-CI-C6H4- | 7 | H- | C3H7- | 0 | 222,0 |
| 193-c | 21-c | H- | -CH=CH- | 4-Cl-C6H4- | 6 | H- | -ch2- CH(CH3)2 | 0 | 200,3 |
| 194-c | 21-c | H- | -CH=CH- | 4-Cl-C6H4- | 7 | H- | -ch2- CH(CH3)2 | 0 | 203,9 |
| 195-c | 21-c | H- | -CH=CH- | 4-Cl-C6H4- | 6 | H- | í-C3H7- | 0 | 200,9 |
| 196-c | 30-c | H- | -CH=CH- | 3-Cl-C6H4- | 6 | H- | c6h5 | 0 | 245,5 |
| 197-c | 26-c | H- | -CH=CH- | C2Hs- | 6 | H- | H- | 1 | - |
| 198-c | 31-c | H- | -CH=CH- | C2Hs- | 6 | H- | H- | 0 | 200,6 |
| 199-c | 25-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | CgH^—co— | 1 | 186,5/0,5 H2O |
| 200-c | 26-c | H- | -CH=CH- | 4F-C6H4- | 6 | H- | H- | 1 | - |
| 201-c | 31-c | H- | -CH=CH- | 4F-C6H4- | 6 | H- | H- | 0 | 259,5 |
| 202-c | 26-c | H- | -CH=CH- | 2F-C6H4- | 6 | H- | H- | 1 | - |
| 203-c | 31-c | H- | -CH=CH- | 2F-C6H4- | 6 | H- | H- | 0 | 220,3 |
| 204-c | 26-c | H- | -CH=CH- | 3F-C6H4- | 6 | H- | H- | 1 | - |
| 205-c | 31-c | H- | -CH=CH- | 3F-C6H4- | 6 | H- | H- | 0 | 135,4/0,5 H2O |
| 206-c | 34-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | nh2- | ch3- | 0 | - |
HU 211 686 A9
| Vegy. sz. | Pl. sz. | R | X’=X2 | Y | P | r26 | R27 | n | Op. (’C) bázis/só |
| 207-c | 28-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | c6h5- | 1 | - |
| 208-c | 30-c | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | H- | C6H5- | 0 | 259,3 |
| 209-c | 28-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 2CH3- c6h4- | 1 | - |
| 21 O-c | 3O-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 2CH3-C6H4- | 0 | 154,2/0,5 H2O |
| 21 l-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3-OCH,- C6H4- | 1 | - |
| 212-c | 3O-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3-OCH3- c6h4- | 0 | 225,0 |
| 213-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 2F-C6H4- | 1 | - |
| 214-c | 3O-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 2F-C6H4- | 0 | 230,1 |
| 215-c | 27-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | 4F-C6H4- | 1 | - |
| 216-c | 3O-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | 4F-C6H4- | 0 | 268,0 |
| 217-c | 28-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 4-CH3- c6h4- | 1 | - |
| 218-c | 3O-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 4-CH3- c6h4- | 0 | 221,9 |
| 219-c | 27-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | 3F-C6H4- | 1 | - |
| 220-c | 30-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | 3F-C6H4- | 0 | 202,3 |
| 22 l-c | 27-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | 4-Cl-C6H4- | 1 | - |
| 222-c | 30-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | 4-Cl-C6H4- | 0 | 274,6 |
| 223-c | 27-c | ch3- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | c6h5- | 1 | - |
| 224-c | 3O-c | ch3- | -CH=CH- | i-C3H7- | 6 | H- | C6Hs- | 0 | 252,5 |
| 225-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 4-Br-C6H4- | 1 | - |
| 226-c | 3O-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 4-Br-C6H4- | 0 | 226,0 |
| 227-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3,4- f2c6h3- | 1 | - |
| 228-c | 3O-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3,4- f2c6h3- | 0 | 218,0 |
| 229-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3CH3- c6h4- | 1 | - |
| 23O-c | 3O-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3CH3 C6H4- | 0 | 230,4 |
| 23 l-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 4-OCH3- c6h4- | 1 | - |
| 232-c | 3O-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 4-OCH3- c6h4- | 0 | 157,8/H2O |
| 233-c | 27-c | H- | -CH=CH- | 3,4C12-C6H3 | 6 | H- | C6H5“ | 1 | - |
| 234-c | 30-c | H- | -CH=CH- | 3,4C12-C6H3 | 6 | H- | c6h5- | 0 | 262,5 |
| 235-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3,4(OCH3)2- c6h3- | 1 | - |
| 236-c | 32-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H | 3,4(OCH3)2- c6h3- | 0 | 242,6 |
| 237-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 2,4C12- c6h3- | 1 | - |
| 238-c | 32-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7H- | 6 | H- | 2,4C12- c6h3- | 0 | 178,0 |
| 239-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 2-naftil | 1 | 0 |
| 240-c | 32-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 2-naftil- | 0 | 274,9 |
| 24 l-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3,4,5(OCH3)3 -c6h2- | 1 | - |
HU 211 686 A9
| Vegy. sz. | Pl. sz. | R | x'=x2 | Y | P | R26 | R27 | n | Op. (’C) bázis/só |
| 242-c | 32-c | H- | -CH=CH- | i-C3H7- | 6 | H- | 3,4,5(OCH3)3 -C6H2- | 0 | 266,6 |
| 243-c | 27-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | 3-tienil- | 1 | - |
| 244-c | 32-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | 3-tienil- | 0 | 269,9 |
| 245-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 2-tienil- | 1 | - |
| 246-c | 32-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 2-tienil- | 0 | 276,0 |
| 247-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 2-OCH3- c6h4- | 1 | - |
| 248-c | 32-c | H- | -CH=CH- | Í—C3H7— | 6 | H- | 2-OCH3- c6h4- | 0 | 169,8 |
| 249-c | 27-c | H- | -CH=CH- | i-C3H7- | 6 | H- | 1 -naftil- | 1 | -1 |
| 250-c | 32-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 1-naftil- | 0 | 183,5 |
| 251-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 4-OC2H5- c6h4- | 1 | - |
| 252-c | 32-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 4-OC2H5- c6h4- | 0 | 129,5 |
| 253-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 2-Cl-C6H4- | 1 | - |
| 254-c | 32-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 2-Cl-C6H4- | 0 | 172,5 |
| 255-c í | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3-OH- c6h4- | 1 | - |
| 1 256-c | 32-c _ | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3-OH- C6H4- | 0 | 252,6 |
| 257-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3-Br-C6H4- | 1 | - |
| 258-c | 32-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3-Br-C6H4- | 0 | 157,8/1/2H2O |
| 259-c | 20-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 7 | H- | 3-piridinil- | 0 | 298,7 |
| 260-c | 23-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 7 | H- | CjH^— | 0 | 188,5 |
| 261-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3-tienil- | 1 | - |
| 262-c | 32-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 4-tienil | 0 | 273,1 |
| 263-c | 23-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | C3H^ | 0 | 187,3 |
| i 264-c | 23-c | H- | -CH=N- | >-c3h7- | 6 | H- | C2H5~ | 0 | 194,8 |
| 265-c | 27-c | H- | -CH=N- | 1—C3H7- | 6 | H- | 2-tienil- | 1 | - |
| 266-c | 32-c | H- | -CH=N- | i-C3H7- | 6 | H- | 2-tienil- | 0 | >300 (dec.) |
| 267-c | 27-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 2CI-6F- C6H3- | 1 | - |
| 268-c | 32-c | H- | -CH=CH- | í-c3h7- | 6 | H- | 2C1-6- c6h3- | 0 | 165,4 |
| 269-c | 27-c | H- | -CH=CH- | i—C3H7— | 6 | H- | 3Br-4OH- c6h3- | 1 | - |
| 270-c | 32-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3Br-4OH- C6H3- | 0 | 241,4 |
| 271-c | 20-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 7 | H- | 3-piridinil- | 0 | 294,2 |
| 272-c | 27-c | H- | -CH=N- | C2Hj- | 6 | H- | C6Hs- | 1 | - |
| 273-c | 32-c | H- | -CH=N- | C2Hj- | 6 | H- | CöHj- | 0 | 272,0 |
| 274-c | 27-c | H- | -CH=N- | i—C4H9— | 6 | H- | CsHj- | 1 | - |
| 275-c | 32-c | H- | -CH=N- | í—C4H9— | 6 | H- | c6h5- | 0 | 220,1 |
| 276-c | 27-c | H- | -N=CH- | i-C3H7- | 6 | H- | 4F-C6H4- | 1 | - |
| 277-c | 32-c | H- | -N=CH- | Í-C3H7- | 6 | H- | 4F-C6H4- | 0 | 250,0 |
| 278-c | 27-c | H- | -CH=N- | c4h9- | 6 | H- | 3F-C6H4- | - | |
| 279-c | 32-c | H- | -CH=N- | C4H5- | 6 | H- | 3F-C6H4- | 0 | 132,9 |
| 280-c | 23-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 7 | H- | c2h5- | 0 | 163,9/0,5H2O |
HU 211 686 A9
| (Si | Pl. sz. | R | x'=x2 | Y | P | r26 | R27 | n | Op. (’C) bázis/só |
| 281-c | 27-c | H- | -CH=CH- | i-C3H7- | 6 | H- | 3-C1-4OH- c6h3- | 1 | - |
| 282-c | 32-c | H- | -CH=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3C1-4OH- c6h3- | 0 | 237,0 |
| 283-c | 20-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | 3-piridinil- | 0 | 236,3 |
| 284-c | 27-c | H- | -N=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | CfiHj- | 1 | - |
| 285-c | 32-c | H- | -N=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | C6Hj- | 0 | 210,2 |
| 286-c | 27-c | H- | -CH=N- | C3Ht- | 6 | H- | 2-CH3- c6h4- | 1 | - |
| 287-c | 32-c | H- | -CH=N- | c3hf | 6 | H- | 2-CH3- c6h4- | 0 | 230,8 |
| 288-c | 27-c | H | -N=CH- | i-C3H7- | 6 | H- | 3-Cl-C6H4- | 1 | - |
| 289-c | 32-c | H- | -N=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3-Cl-C6H4- | 0 | 176,7 |
| 290-c | 27-c | H- | -CH=N- | 1—C^Hg— | 6 | H- | 2CH3- c6h4- | 1 | - |
| 291-c | 32-c | H- | -CH=N- | i-C4H9- | 6 | H- | 2CH3- c6h4- | 0 | 168,3 |
| 292-c | 27-c | H- | -CH=N- | c2h5- | 6 | H- | 2CH3- c6h4- | 1 | - |
| 293-c | 32-c | H- | -CH=N- | c2h5- | 6 | H- | 2CH,- C6H4- | 0 | 187,0 |
| 294-c | 27-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | 3-Cl-C6H4- | 1 | - |
| 295-c | 32-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | 3-Cl-C6H4- | 0 | 183,6 |
| 296-c | 27-c | H- | -N=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3F-C6H4- | 1 | - |
| 297-c | 32-c | H- | -N=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | 3F-C6H4- | 0 | 213,2 |
| 298-c | 27-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | 2F-C6H4- | 1 | - |
| 299-c | 32-c | H- | -CH=N- | í-C3H7- | 6 | H- | 2F-C6H4- | 0 | 125,8 |
| 300-c | 27-e | H- | -CH=N- | c4h,- | 6 | H- | c6h5- | 1 | - |
| 301-c | 32-c | H- | -CH=N- | c4h9- | 6 | H- | C6H5- | 0 | 183,3 |
| 302-c | 27-c | H- | -CH=N- | c4h9- | 6 | H- | 2-CH3- c6h4- | 1 | - |
| 303-c | 32-c | H- | -CH=N- | C4Hc,- | 6 | H- | 2-CH3- c6h4- | 0 | 176,4 |
| 304-c | 27-c | H- | -CH=N- | -c3h7- | 6 | H- | 3F-C6H4- | 1 | - |
| 305-c | 32-c | H- | -CH=N- | C3Hr | 6 | H- | 3F-C6H4- | 1 | 210,5 |
| 306-c | 27-c | H- | -CH=N- | c3h^ | 6 | H- | C6Hs- | 1 | - |
| 307-c | 32-c | H- | -CH=N- | C3Ht- | 6 | H- | C6H5- | 0 | 206,3 |
| 308-c | 27-c | H- | -CH=CH- | c2h5- | 6 | H- | 2-CH3- c6h4- | 1 | - |
| 309-c | 32-c | H- | -CH=CH- | c2h5- | 6 | H- | 2-CH3- c6h4- | 0 | 202,2 |
| 310-c | - | H- | -N=CH- | í-C3H7- | 6 | H- | ch3- | 0 | - |
| 311-c | - | H- | -CH=CH- | IW-imidazol-l- il | 6 | H- | ch3- | 0 | - |
| 312-c | - | H- | -CH=CH- | i-C3H7- | 6 | c6h5-ch2 | ch3- | 0 | - |
| 313-c | - | H- | -CH=CH- | 3-Cl-C6H4- | 7 | H- | í-C3H7- | 0 | - |
| 314-c | - | H- | -CH=CH- | Í-C3H7- | 7 | H- | c2h5- | 0 | - |
= CH(CH3)COOC2H5
HU 211 686 A9
10-c.Táblázat (28) általános képletű vegy ületek
| Vegy száma. | Pl. sz. | R | x‘=x2 | Y | P | R28 | R29 | Op.('C)/bá- zis/só |
| 315-c | 29-c | H- | -CH=CH- | H- | 6 | H- | H- | >300 |
| 316-c | - | H- | -CH=CH- | c6h5- | 6 | ch3- | ch3- | - |
| 317-c | - | H- | -CH=CH- | Í-C3H7- | 6 | ch3 | ch3 | - |
C-c. Farmakológiai példák A találmány szerinti vegyületek kedvező farmakológiai tulajdonságait az alábbi példák szemléltetik.
39- c. Példa
Exogén transz-retinsav metabolizmusa 200-210 g súlyú, Wistar törzshöz tartozó hím patkányokat vivőanyaggal (PEG 200) vagy 40 mg/testtömeg kg dózisú (I-c) általános képletű vegyületekkel kezelünk. Egy óra eltelte után az állatokat éterrel anesztetizáljuk, majd a nyaki érbe 0,50 ml, 20 gg transzretinsavat tartalmazó fiziológiás sóoldatot adunk be. Ezen injekció beadása után 2 órával az állatokat a fej eltávolításával leöljük, a vért heparinon összegyűjtjük. Vérmintákat készítünk, (1000 g-ot 15 percig centrifugálva), ezután a plazmában elvégezzük a transzretinsav tartalom meghatározását. A mintákat magas nyomású folyadék kromatográfiával tisztítjuk, 30 nm-en, UV-méréssel, ellenőrizzük a retinsav tartalmat. Az értékeléshez külső standardot használunk; a csúcs alatti területet integráljuk. A fent leírt vizsgálati körülmények között a vivőanyaggal kezelt állatokból nyert plazma nem mutatott retinsav tataimat (<0,5 ng = ml); ezzel szemben az 5-c, 9-c, 11-c, 12-c, 13-c, 15-c, 16-c, 18-c, 57-c, 68-c, 70-c, 86-c, 89-c, 94-c, 97-c, 103-c, 123-c, 132-c, 133-c, 134-c, 141-c, 146-c, 147-c, 148-c, 149-c, 151-c, 157-c, 161-c, 181-c, 183-c, 187-c, 198-c, 201-c, 210-c, 262-c, 263-c, 263-c, 295-c és 299-c jelzésű vegyületek 40 g/testtömeg kg dózisával kezelt állatok plazmájában legalább 10 ng/mg transz-retinsav volt kimutatható.
40- c. Példa
Endogén transz-retinsav metabolizmusa 200-210 g testtömegű, Wistar törzshöz tartozó hím patkányokat orálisan vivőanyaggal (PEG 200) vagy 40 mg/kg testtömeg dózisú (I-c) általános képletű vegyülettel kezelünk. A kezelést követően 21 óra eltelte után az állatok fejét eltávolítjuk, az állatot leöljük, a vért heparinon összegyűjtjük. A vér-mintákat centrifugáljuk (1000 g-ot 15 percig centrifugálva), a plazmát transzretinsav tartalom meghatározásához használjuk. A mintákat magas nyomású folyadék kromatográfiával tisztítjuk, majd a retinsavat 350 nm-en UV méréssel ellenőrizzük. Az értékeléshez külső standardot használunk, a csúcs alatti területet integráljuk. A vivőanyaggal kezelt állatok plazmájában retinsav nem volt kimutatható (<0,5 ng/ml); ezzel szemben az 5-c, 77-c, 94-c, 127-c, 151-c, 170-c, 183-c, 187-c, 190-c, 197-c, 201-c, 205-c, 208-c, 210-c, 212, c, 216-c, 218-c, 232-c, 246-c, 259-c,
260-c, 262-c, 263-c, 264-c, 266-c, 271-c, 273-c, 275-c, 277-c, 279-c, 280-c, 285-c, 287-c, 289-c, 291-c, 293-c, 295-c, 299-c, 301-c, 307-c és 309-c jelzésű vegyületekkel kezelt állatok plazmájában legalább 1 ng/ml transzretinsav volt kimutatható.
D) Készítmény példák
Az alábbi készítmények segítségével mutatjuk be azt, hogy milyen gyógyászati készítményeket állíthatunk elő a találmány szerinti eljárással készült vegyületekből.
A példákban szereplő hatóanyag megjelölés az (I) általános képletű vegyületeket, e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóit jelöli.
41. Példa
Orális cseppek
500 g hatóanyagot oldunk fel 0,5 liter 2-hidroxi-propánsavban és 1,5 liter polietilén-glikolban 60-80 C hőmérsékleten. Az elegyet ezután 30-40 ‘C-ra lehűtjük, ehhez 35 liter polietilén-glikolt adunk, majd az elegyet alaposan elkeverjük. Ezután ehhez 1750 g nátrium-szacharinnak 2,5 liter tisztított vízzel készült oldatát adjuk, majd keverés közben 2,5 liter kakaóízt és polietilén-glikolt q.s. adagolunk, ezzel az elegy térfogatát 50 literre kiegészítjük. Ily módon olyan orális csepphez való oldatot kapunk, amely ml-enként 0,01 g hatóanyagot tartalmaz.
A kapott oldatot megfelelő üvegekbe letöltjük.
42. Példa
Orális oldat g 4-hidroxi-benzoesav-meül-észtert, 1 rész 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert oldunk fel 4 liter forrásban lévő tisztított vízben. Ebből az oldatból 3 litert kiveszünk, ebbe először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, majd ezután 20 g hatóanyagot oldunk fel. Ez utóbbi oldathoz hozzáadjuk az előzőekben megmaradt 1 liter oldatot, majd 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70%-os szorbitol oldatot adagolunk hozzá. 40 g nátrium-szacharint feloldunk 0,5 liter vízben, ehhez az oldathoz 2 ml málna és 2 ml egres eszenciát adunk. Ez utóbbi oldatot a fentiek szerint elkészült oldathoz adjuk, vízzel az egészet 20 literre kiegészítjük. By módon olyan orális oldatot kapunk, amely 5 ml-enként, azaz teáskanál térfogatban 0,005 g hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot leszűrjük és üvegekbe letöltjük.
43. Példa
Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilícium51
HU 211 686 A9 dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot erélyesen elkeverünk. A kapott elegyet ezután 1000 db megfelleő kemény zselatin kapszulába töltjük, minden egyes kapszula 0,02 g hatóanyagot tartalmaz.
44. Példa
Filmmel bevont tabletták
Tabletta-mag készítése
100 g hatóanyagot 570 laktózzal és 200 g keményítővel elkeverünk. Az alaposan elkevert elegyet 5 g nátrium-dodecil-szulfátnak és 10 g polivinil-pirrolidonnak (kollidon-K 90 R) 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük. A nedves por elegyet szitán áttörjük, szárítjuk, majd újra szitáljuk. Ehhez az anyaghoz 100 g mikrokristályos cellulózt (AvicelR) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (SterotexR) adunk. Az egészet alaposan elkeverjük, tabletta formába préseljük; így 10 000 tablettát kapunk, amelyek tablettánként 0,01 g hatóanyagot tartalmaznak.
Bevonat g metil-cellulóz (Methocel 60 HGR) 75 ml denaturált etanollal készült oldatához 5 g etil-cellulóznak (Ethocel 22 cpsR) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegyhez ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml
1,2,3-propán-triolt adunk. 10 g polietilén-glikolt megolvasztunk és 75 ml diklór-metánban feloldunk. Az így kapott oldatot a fentiek szerint előállított oldathoz adjuk, majd az egészet 2,5 g oktadekánsav-magnéziumsól, 5 g polivinil-pirrolidont és 30 ml tömény színező szuszpenziót (Opaspray K-l-2109 R) keverünk, majd az egészet homogenizáljuk. Ezzel a bevonattal a fentiek szerint előállított tablettaanyagot bevonó készülékben bevonjuk.
45. Példa
Injekciós oldat
1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 0,2 g
4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert oldunk fel 0,5 liter forrásban lévő, injekciós célra alkalmas vízben. Az oldatot mintegy 50 ’C-ra lehűtjük és ehhez keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd injekciós célokra alkalmas vízzel 1 liter térfogatra kiegészítjük; ily módon oloyan oldatot kapunk, amely ml-enként 0,004 g hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot szűréssel sterilezzük (amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyv XVII, 811. oldal), majd az oldatot steril ampullákba töltjük.
46. Példa
Kúpok g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavnak 25 ml 400-as polietilén-glikollal készült oldatában. Az oldathoz 12 g felületaktív anyagot (SPAN R) trigliceriddel (Witepsol 555R) 300 g-ra kiegészítünk és megolvasztjuk.
Ez utóbbi elegyet a fentiek szerint előállított oldattal elkeverjük. Az így kapott elegyet formákba öntjük 37-38 ’C hőmérsékleten. 100 db kúpot kapunk, amely kúponként 0,03 g hatóanyagot tartalmaz.
47. Példa
2%-os krém mg sztearil-alkoholt, 2 mg cetil-alkoholt, 20 mg szorbitán-monosztearátot és 10 mg izopropil-mirisztátot kettősfalú edénybe viszünk, majd az elegyet mindaddig melegítjük, míg teljesen meg nem olvad. Az elegyet ezután 200 mg propilén-glikol, 15 mg poliszorbát (60) és tisztított víz elegyéhez adjuk. Az elegyítést 70-75 ’C hőmérsékleten végezzük homogenizátorban. Ezután az emulziót hagyjuk lehűlni 25 ’C hőmérséklet alá, miközben az elegyet folyamatosan keverjük. 20 mg hatóanyagot, 1 mg poliszorbátot (80-as) és tisztított vizet, továbbá 2 mg nátrium-szulfitnak tisztított vízzel készült oldatát adjuk állandó keverés közben a fentiek szerint előállított emulzióhoz.
A kapott krémet megfelelő tubusokba letöltjük.
48. Példa
2%-os, helyi alkalmazásra szánt gél
200 mg hidroxi-propil-p-ciklodextrint adunk tisztított vízhez, ehhez 2 mg hatóanyagot adunk keverés közben. Az oldathoz sósavat adagolunk, míg az oldat teljesen tiszta nem lesz, majd nátrium-hidroxiddal az oldat pH-ját 6,0 értékre állítjuk. Ezt az oldatot 10 mg karragén PJ-nek 50 mg propilén-glikollal készült diszperziójához adjuk keverés közben. Miközben az elegyet kevertetjük. a hőmérsékletet lassan 50 ’C-ra emeljük, majd az elegy hőmérsékletét hagyjuk 35 ’C-ra lehűlni. Az elegyhez ekkor 50 mg 95 v/v %-os alkoholt adunk. A kapott elegyet tisztított vízzel 1 g-ra kiegészítjük. az egészet homogenizáljuk.
49. Példa
2%-os, helyi alkalmazásra szánt krém
200 mg hidroxi-propil β-ciklodextrinnek tisztított vízzel készült oldatához 2 mg hatóanyagot adunk keverés közben. Ehhez sósavat adunk, míg az oldat teljesen fel nem tisztul, majd az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal pH 6,0 értékre állítjuk. Keverés közben 50 mg glicerolt és 35 mg poliszorbát (60)-at adagolunk hozzá, az elegyet 70 ’C hőmérsékleten tartjuk. A kapott elegyet ezután 100 g ásványolaj, 20 mg sztearil-alkohol, 20 mg cetil-alkohol, 20 mg glicerin-monosztearát és 20 mg szorbát 60 elegyéhez adjuk 70 ’C hőmérsékleten, miközben az elegyet lassan kevertetjük. Ezután az elegyet 25 ’C hőmérséklet alá lehűtjük, az elegyet vízzel 1 g-ra kiegészítjük, majd homogénre elkeverjük.
50. Példa
2% lipozóm készítmény g mikronizált hatóanyagot, 20 g foszfatidíl-kolint, 5 g koleszterint, 10 g etil-alkoholt elegyítünk. Az elegyet 50-60 C hőmérsékleten tartjuk, amíg tiszta oldatot nem kapunk, majd ezt 0,2 g metil-parabén, 0,02 g propil-parabén, 0,15 g dinátrium-edetát és 0,3 g nátrium-kloridnak tiszta vízzel készült oldatához adjuk homogenizálás közben. 0,15 g hidroxi-propil-metil-cellulózt 100 g tiszta vízben oldunk, ezt a fenti elegyhez adjuk, az egészet keverjük mindaddig, amíg a duzzadás teljessé nem válik.
HU 211 686 A9
51. Példa
2%-os lipozóm készítmény g foszfatidil-kolint, 1 g koleszterint és 7,5 g etil-alkoholt elegyítünk; 40 ’C-ra melegítjük az elegyet, ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg az oldat fel nem tisztul. 2 g mikronizált hatóanyagot tisztított vízben oldunk fel és 40 ’C hőmérsékleten kevertetjük. A fenti alkoholos oldatot lassan a vizes oldathoz adjuk az elegyet 10 percig homogenizálva. 1,5 g hidroxi-propilmetil-cellulóz tiszta vízzel készült oldatát fenti elegyhez adagoljuk, miközben kevertetjük az elegyet mindaddig, amíg a duzzadás teljes nem lesz. A kapott oldatot 5,0 pH-ra állítjuk 1 N nátrium-hidroxid segítségével, majd tisztított vízzel 100 g-ra feltöltjük.
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) Általános képletű vegyület, e vegyület gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói vagy sztereoizomerjei, az (I) általános képletben-X‘=X2-jelentése kétértékű csoport, így-CH=CH- (x)-CH=N- (y) vagy-N=CH- (z) csoport,R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,Y jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport. 3-7 szénatomos cikloalkil-, Ar1, Ar2-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport,Z jelentése (a-1), (a-2), (a-3) vagy (a-4) általános képletű csoport, amely képletekben R1, R4 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Árucsoport,R2, R5, R8 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Alcsoport,R3, R6 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,R7 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, amino- vagy mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoport,Z jelentése (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) vagy (b-6) általános képletű csoport, amely képletben R13, R17 és R22 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, Ar2, Ar2- (1-6 szénatomos alkil)-, amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkilj-amino-csoport,R14, R16 és R21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, Ar2 vagy Ar2-( 1-6 szénatomos alkilj-csoport,R15, R18 és R20 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Ar2 (1-6 szénatomos alkilj-csoport,R19 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport,R23 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, Ar2-(l-6 szénatomos alkil)-, aminovagy mono(l-6 szénatomos alkilj-amino-csoport,X3 jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy Z jelentése (c-l), (c-2), (c-3), (c-4) vagy (c-5) általános képletű csoport, amely képletekbenR24 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkiljamino-, Ar2 agy imidazolilcsoport,R25 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy Ar1-csoport,R26 és R30 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, Ar2-(l-6 szénatomos allkil)-, amino- vagy mono(l-6 szénatomos alkilj-amino-csoport,R27 és R31 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, Ar2, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, Ai^-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, amino-karbonil- vagy cianocsoport, vagy R31 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,R28, R29, R32, R33 és R34 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy AAO-ő szénatomos alkilj-csoport, n értéke 0 vagy 1;Ar’ jelentése fenil-, szubsztituált fenilcsoport; naftil-, piridinil-, imidazolil-, triazolil-, tienil-, furil- vagy tiazolilcsoport, ésAr2 jelentése fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol az Ar1 és Ar2 csoportokban szereplő szubsztituált fenilcsoport 1, 2 vagy 3, egymástól független szubsztituenst, így halogénatomot, hidroxi-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkilj-amino-, nitro- karboxil-, formil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot hordozhat.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, aholR jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,Y jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, szubsztituált fenil-, piridil-, imidazolil- vagy tienilcsoport, ésZ jelentése (a-1), (a-2), (a-3) vagy (a-4) általános képletű csoport, aholR1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R10, R” és R12 jelentés egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésR7 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom vagyZ jelentése (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) vagy (b-6) általános képletű csoport, ahol R13 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy fenilcsoport,HU 211 686 A9R14 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,R15 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoporttal szubsztitutált 1-4 szénatomos alkilcsoport,R16, R17, R18, R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R21 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy fenil-(l —4 szénatomos alkil)-csoport,R22 jelentése hidrogénatom, amino- vagy monovagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, ésR23 jelentése hidrogénatom, vagy Z jelentése (c-1), (c-2), (c-3), (c-4) vagy (c-5) általános képletű csoport, aholR24 jelentése hidrogénatom i-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)amino-, fenil-, szubsztituált fenil- vagy imidazolcsoport,R25 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport,R26 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos, fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport. vagy szubsztituált fenilcsoport,R27 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos alkil)-, fenil-, szubsztituált fenil-, karboxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxil-, fenil-karbonil-, szubsztituált fenil-karbonil-, naftil-, tienil-. furanil- piridil- vagy imidazolcsoport,R28 és R29 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R3Ü jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil- vagy szubsztituált fenilcsoport,R31 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, szubsztituált fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, naftil-, tienil-, piridil- vagy imidazolilcsoport,R32 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésR33 és R34 jelentése hidrogénatom.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol -X'=X2 egy (x) vagy (y) csoport, ésY jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, imidazolil-, piridil-, tienil- vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy tirfluor-metil-csoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, aholZ jelentése (a-1) általános képletű csoport, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom,R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, ésY jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; vagyZ jelentése egy (a-2) általános képletű csoport, ahol R4, R5 és R6 jelentése hidrogénatom,Y jelentése hidrogénatom, 1-4 alkil-, ciklopropilvagy adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; vagyZ jelentése egy (a-3) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R8 jelentése hidrogénatom,R’jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, ésY jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil-, ciklohexil-, imidazolil-, tienilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése egy vagy két egymástól független halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport; vagyZ jelentése egy (a-4) általános képletű csoport, amelybenR10 és R12 jelentése hidrogénatom,R11 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport ésY jelentése hidrogénatom; vagyZ jelentése egy (b-2) általános képletű csoport, ahol R15 jelentése hidrogénatom,R16 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésY jelentése hidrogénatom. 1-4 szénatomos alkil-, piridil- vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; vagyZ jelentése egy (b-3) általános képletű csoport, ahol R17 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, ésY jelentése fenil- vagy halogén-fenil-csoport; vagy Z jelentése egy (b-5) általános képletű csoport, aholR20 jelentése hidrogénatom,R21 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, ésY jelentése hidrogénatom, fenil- vagy halogén-fenilcsoport; vagyZ jelentése egy (b-6) általános képletű csoport, ahol R22 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport,R13 jelentése hidrogénatom, ésY jelentése hidrogénatom vagy fenil- vagy halogénfenilcsoport; vagyZ jelentése egy (c-1) általános képletű csoport, ahol R24 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-,1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, amino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, fenil- vagy imidazolilcsoport,R25 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport, ésY jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, tienil-, imidazolil- vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport; vagyZ jelentése egy (c-2) általános képletű csoport, aholHU 211 686 A9R26 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, amino- vagy fenilcsoporttal szubsztitutált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésR27 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, naftil-, tienil-, piridil-, imidazolil-, fenil- vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport, ésY jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, imidazolil-, tienil-, piridil- vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése (a-1) általános képletű csoport,R jelentése hidrogénatom,-X*=X2-jelentése (x) vagy (y) képletű csoport,Y jelentése izopropil-, fenil-, vagy halogén-fenil-csoport,R1 és R2 jelentése hidrogénatom, ésR3 jelentése metilcsoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése (b-2) általnos képletű csoport,-X'=X2-jelentése (x) vagy (y) képletű csoport,R jelentése hidrogénatom,R15 jelentése hidrogénatom,R16 jelentése hidrogénatom, ésY jelentése fenil-, halogén-fenil- vagy propilcsoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Z jelentése (c-2) általános képletű csoport,-X‘=X2-jelentése (x) vagy (y) képletű csoport,R jelentése hidrogénatom,Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport,R26 jelentése hidrogénatom,R27 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, naftil-, tienil-, piridil-, imidazolil-, fenil- vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül metil-csoport, halogénatom, hidroxil- vagy metilcsoport, és n értéke 0.
- 8. Készítmény,amely inért hordozóanyagot és kívánt esetben egyéb adalékanyagokat tartalmaz, hatóanyagként hatékony mennyiségű, az 1-7 igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
- 9. Eljárás emlősök kezelésére, akik olyan betegségben szenvednek, amelyre sejtek megnövekedett burjánzása és/vagy abnormális differenciálódása jellemző, amelynek során az emlősöknek szisztematikus vagy topikális adagolással hatékony mennyiségű 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet adagolunk.
- 10. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű azolszármazékot vagy e vegyület alkálifémsóját - a képletben R és -X’=X2jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos -, egy (ΙΠ) általános képletű kinolin-, kinolinon- vagy kinoxalin-származékkal N-alkilezünk, e képletben Y és Z jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, W jelentése reakcióképes leszakadó csoport, vagyb) az (I-x) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, Y és Z jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos -, egy (II-x) általános képletű azolszármazékot, a képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadottnál azonos és p1 jelentése védőcsoport, egy (ΙΠ) általános képletű kinolin-, kinolinon-, kinazolin- vagy kinoxalin-származékkal N-alkilezünk, a képletben Y és Z jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, W jelentése reakcóképes leszakadó csoport, vagyc) az (I-y) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, Y és Z jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos -, valamely (Il-y) általános képletű azolszármazékot - R jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - valamely (III) általános képletű kinolin-, kinolinon-, kinazolin- vagy kinoxalin-származékkal - a képletben Y és Z jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, W jelentése leszakadó csoport -, N-alkilezünk, majd a kapott (I-b) általános képletű triazóliumsót dezamináljuk, vagyd) (V) általános képletű vegyületet - a képletben Y és Z jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos -, megfelelő oldószerben (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben R, -X’=X2- jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, vagye) (VII) általános képletű keton- vagy aldehid-származékot - a képletben Y és Z jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos -, valamely (II) általános képletű azolszármazékkal - a képletben R és -X’=X2jelentése a (I) általános képletnél megadottal azonos -, reduktív alkilezünk, keverés és melegítés közben hangyasavban vagy formamidban, valamint savas katalizátorjelenlétében vagyf) az (I-a-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben, R, R1, R2, R3, -X*=X2- és Y jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos -, egy (IX) általános képletű közbenső terméket - a képletben R, R1, R2, R3, -X'=X2- és Y jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos -, sav jelenlétében ciklizálunk, vagyg) az (I-a-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, R*, R2, R3, -X'=X2- és Y jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos -, valamely (X) általános képletű közbenső terméket ciklizálunk megfelelő Lewis-sav jelenlétében - a (X) általános képletben R, R1, R2, R3, -X*=X2- és Y jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos -, vagyh) (I-a-1) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, R1, R2, R3, -X!=X2- és Y jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - valamely (XI) általános képletű közbenső terméket - a képletben R, R1, R2, R3, -X*=X2- és Y jelentése az (I) általánosHU 211 686 A9 képletnél megadottal azonos sav jelenlétében ciklizálunk, vagyi) (1-a-l) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben, R, R1, R2, R3, -X’=X2- és Y jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos -, valamely (XII) általános képletű vegyüleet - a képletben R1, R2, R3, -X’=X2- és Y jelenttése az (I) általános képletnél megadottal azonos - ciklizálunk, vagyj) (l-a-2) általános képletű vegyületek elállítására a képletben R, R4, R5, R6, -X'=X2 és Y jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos -, valamely (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben R, R4, R5, R6, -X*= X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyülettel megadottal azonos - ciklizálunk, vagyk) az (I-a-3) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, R7, R8, R9, - X'=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R, R7. R8, R9, -X'=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, dehidratálószer jelenlétében ciklizálunk, vagyl) (I-a-3) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, R7, R8, R9, - X’=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél mgadottal azonos -, valamely (VIII) általános képletű anilinszármazékokat, ahol a képletben R, -X‘=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XV) általános képletű, α,β-telítetlen karbonilszármazékkal - a képletben R7, R8 és R9 jelentése a fenti -, sav és gyenge oxidálószer jelenlétében reagáltatunk, vagym) (I-a-3) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, R7, R8, R9, -X'=X2- és Y jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos -, valamely (XVI) általános képletű orto-acil-anilin-származékokat, a képletben R, R9, -X'=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos, (XVII) általános képletű ketonnal vagy aldehiddel - a képletben R7 és R8 jelentése az (1) általános képletű vegyületnél megadottal azonos, kondenzálhatunk, vagyn) (I-a-4-a) általános képletű vegyület előállítására- a képletben R, Rn, R12, -X'=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos ,(XVIII) általános képletű közbenső terméket, a képletben R, Rh,R12’ -X'=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos, dehidratálószer jelenlétében ciklizálunk vagyo) (I-b-1) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, R13, R14, -X’=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XIX) általános képletű közbenső terméket - a képletben R, R14, -X*=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, (XX) általános képletű karbonsavval - a képletben R13 jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, vagy e vegyület funkciós származékával közömbös oldószerben ciklizálunk, vagyp) (I-b-1) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, R13, R14, -X'=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XXI) általános képletű közbenső terméket - a képletben R, R13, R14, X*=X2 és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos közömbös oldószerben ciklizálunk, vagyq) (I-b-2) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, R15, R16, X‘=X2, X3 Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos valamely (ΧΙΧ-a) általános képletű vegyületet - a képletben R, R15, R16, X*=X2 és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos valamely (XXII) általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése leszakadó csoport X3 jelentése oxigén- vagy kénatom -, ciklizálunk, vagyr) (I-b-2) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, R15, R16, -X'=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott azonos -, valamely (XXIII) általános képletű vegyületet - a képletben R, R13, R16, X’=X2, X3 és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos és L1 jelentése kilépő csoport -, közömbös oldószerben redukálószerjelenlétében redukálunk és kondenzáltatunk, vagys) (I-b-3) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, R17, -X2=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XXIV) általános képletű vegyületet - a képletben R, R17. -X'=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos - közömbös oldószerben ammóniával reagáltatunk, vagyt) (I-b-4) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, R18, R19, X'=X2, X3 és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos valamely (XXV) általános képletű közbenső terméket- a képletben R, R18, R19, X‘=X2, X3 és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos és L1 jelentése leszakadó csoport-, ammóniával reagáltatunk, vagyu) (I-b-4) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, R18, R19, X'=X2, X3 és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XXVI) általános képletű közbenső terméket- a képletben R, R18, R19, X'=X2, X3 és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, dehidratálószer jelenlétében ciklizálunk, vagyw) (I-b-5) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, R20, R21, X’=X2, X3 és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XXVII) általános képletű vegyületet - a képletben R, R20, R21, X*=X2 és Y jelentése az (I) általános képletű vegyülettel - a képletben L kilépő csoport, X3 jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, közömbös oldószerben kondenzáltatunk, vagyx) (I-b-6) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben R, R22, R23, -X*=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XXVIII) általános képletű vegyületet - a képletben R, R23, -X’=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, egy (XXIX) általános képletű karbonsavval - a képletben R22 jelen56HU 211 686 A9 tése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos - vagy e vegyület funkciós származékával ciklizálunk, vagyy) (I-c-1 -a) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, R25, -X'=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XXX-a) általános képletű orto-benzol-diaminszármazékot - a képletben R, -X’=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos egy (XXXI) általános képletű 1,2-diketonnal közömbös oldószerben reagáltatunk, vagyz) (I-c-2-a) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, R26, R27, -X’=X2- és Yjelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos valamely (XXX-b) általános képletű orto-diamin-származékot - a képletben R, R26, -X’=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megástál azonos egy -HO-C(=O)-C(=O)-R27 képletű a-ketosavval vagy e vegyület funkciós származékával közömbös oldószerben ciklizálunk, vagy aa) (I-c-2-a) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben, R, R26, R27, -X'=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XXXIII-b) általános képletű közömbös származékot - a képletben R, R26, R27, -X’=X2- és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos közömbös oldószerben reagáltatunk, vagy bb) valamely (I-c-2-b) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, R26, R27, -X'=X2- és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos valamely (XXXIV-a) általános képletű orto-nitro-anilid-származékot - a R, R26, R27, -X'=X2- és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos amely megfelelő aktíváit metilncsoportot tartalmaz, közömbös oldószerben ciklizálunk. hogy cc) (I-c-2-b) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, R26, R27, -X‘=X2 és Yjelentése a fentiekben megadottal azonos -, valamely (XXXIV-b) általános képletű orto-anilid-származékot - a R, R26, R27, -X’=X2- és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos és p jelentése egy aktiváló csoport -, közömbös oldószerben ciklizálunk, vagy dd) (I-c-3) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, R28, R29, -X’=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XXX-c) általános képletű közbenső terméket - a képletben R, R28, R29, X*=X2 és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos -, oxálsavval vagy e vegyület funkciós származékával reagáltatunk, ee) az (I-c-4) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, R30, R31, R32, -X’=X2- és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XXX-d) általános képletű vegyületet - a képletben R, R30, R32, -X’=X2- és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos -, (XXXVI) általános képletű alfa-halogénsawal vagy e vegyület funkciós származékával közömbös oldószerben kondenzáltatunk, vagy ff) (I-c-4-a) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, R31, R32, -X’=X2- és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos -, valamely (XXXVII) általános képletű ortonitro-fenil-glicin-származékot - a képletben R, R31, R32, X*=X2 és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos -, közömbös oldószerben redukálunk, vagy gg) (I-x) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, Y és Z jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XXXVIll) általános képletű közbenső terméket ciklizálunk, majd a kapott (IXL) általános képletű vegyületet deszulfuráljuk, vagy hh) az (I-y) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Y és Z jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal azonos -, valamely (XL) általános képletű közbenső terméket - a képletben Y és Zjelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - s-triazinnal reagáltatunk, majd adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületekben a csoportokat egy másik csoporttá alakítjuk át, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savval kezelve gyógyászatilag alkalmas, nemtoxikus savaddícós sóvá alakítjuk vagy a savaddíciós sót lúggal kezelve felszabadítjuk a megfelelő bázikus alakot, és/vagy a kapott vegyületeket sztereoizomerré alakítjuk.
- 11. (I) általános képletű vegyület, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sója vagy sztereokémiái izomerjei, ahol X’=X2, Y, Z és R jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal a megkötéssel, hogy amikor1. -X’=X2- jelentése -CH=CH- (x) kétértékű csoport,2. R jelentése hidrogénatom,3. Zjelentése (a-1) vagy (a-2) általános képletű csoport, és4. R1. R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése egyidejűleg hidrogénatom, akkorY jelentése hidrogénatomtól, 1-10 szénatomos alkilcsoporttól, Ar1 vagy Arí-fl-ó szénatomos alkilj-csoport tál eltérő.
- 12. Készítmény, amely egy all. igénypontban definiált (I) általános képletű vegyületet, inért vivőanyagot és kívánt esetben egyéb adalékanyagokat tartalmaz.
- 13. (I) általános képletű vegyület, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti. Lényegében ahogy a (12-a)-(21-a) példában, a (ll-b)-(18-b) példában, a (14-c)-(38-c) példában, a (22-a)-(77-a) vegyületszámmal, a (19-b)-(47-b) vegyületszámmal vagy a (39c)-(317-c) vegyületszámmal le van írva.
- 14. Eljárás (I) általános képletű vegyület, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, előállítására, lényegében ahogy a (12-a)-(21-a) példában, a (1 l-b)-(18-b) példában vagy a (14-c)-(38-c) példában le van írva.
- 15. Készítmény, amely egy (I) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, tartalmaz, lényegében ahogy a 4151. példák valamelyikében le van írva.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888827821A GB8827821D0 (en) | 1988-11-29 | 1988-11-29 | (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives |
| GB888827822A GB8827822D0 (en) | 1988-11-29 | 1988-11-29 | (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives |
| GB888827820A GB8827820D0 (en) | 1988-11-29 | 1988-11-29 | (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211686A9 true HU211686A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=27264207
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896220A HU205106B (en) | 1988-11-29 | 1989-11-28 | Process for producing 1h-azol-1-yl-(methyl)-substituted quinoline-, quinazoline- or quinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU95P/P00329P HU211686A9 (en) | 1988-11-29 | 1995-06-22 | (1-h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896220A HU205106B (en) | 1988-11-29 | 1989-11-28 | Process for producing 1h-azol-1-yl-(methyl)-substituted quinoline-, quinazoline- or quinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0371564B1 (hu) |
| JP (1) | JP2916181B2 (hu) |
| CN (3) | CN1033752C (hu) |
| AT (1) | ATE124941T1 (hu) |
| AU (1) | AU620946B2 (hu) |
| CA (1) | CA2002864C (hu) |
| CY (1) | CY1920A (hu) |
| DE (1) | DE68923430T2 (hu) |
| DK (1) | DK172748B1 (hu) |
| ES (1) | ES2088889T3 (hu) |
| FI (1) | FI101964B (hu) |
| GR (1) | GR3017351T3 (hu) |
| HK (1) | HK118196A (hu) |
| HU (2) | HU205106B (hu) |
| IE (1) | IE67803B1 (hu) |
| IL (1) | IL92486A (hu) |
| MY (1) | MY105871A (hu) |
| NO (1) | NO174509B (hu) |
| NZ (1) | NZ231441A (hu) |
| PT (1) | PT92448B (hu) |
| RU (1) | RU1780536C (hu) |
| ZW (1) | ZW15889A1 (hu) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2550456B2 (ja) * | 1990-11-06 | 1996-11-06 | 山之内製薬株式会社 | 縮合ピラジン誘導体 |
| DE4107038A1 (de) * | 1991-03-01 | 1992-09-03 | Schering Ag | Triheteroarylmethane, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| ES2094567T3 (es) * | 1992-10-27 | 1997-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la 4-quinolinilo con actividad anti-helicobacter. |
| NO306992B1 (no) * | 1993-01-28 | 2000-01-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene |
| ATE196145T1 (de) * | 1993-06-17 | 2000-09-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Phosphonsäurediesterderivate |
| TW316902B (hu) * | 1994-12-28 | 1997-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| US6110911A (en) * | 1995-06-07 | 2000-08-29 | Warner-Lambert Company | Cyclic amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
| MY132385A (en) * | 1995-08-31 | 2007-10-31 | Novartis Ag | 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalinyl derivatives |
| TW349948B (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| SI1162201T1 (sl) * | 1995-12-08 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (Imidazol-5-il)metil-2-kinolinonski derivati kot inhibitorji farnezil protein transferaze |
| US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
| TW591030B (en) | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| CA2288140C (en) * | 1997-04-25 | 2007-04-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
| TW403740B (en) | 1997-06-10 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
| WO1999029674A1 (en) | 1997-12-11 | 1999-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Retinoic acid mimetic anilides |
| ES2237125T3 (es) * | 1998-08-27 | 2005-07-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados de quinolin-2-ona utiles como agentes anticancerigenos. |
| IL143859A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2-annelated quinoline derivatives |
| CA2413002A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-12-19 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel pyrazinone derivatives |
| US7067531B2 (en) | 2000-09-25 | 2006-06-27 | Angibaud Patrick Rene | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
| WO2002024682A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| ATE409189T1 (de) | 2000-09-25 | 2008-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase-hemmende 6- heterocyclylmethyl-chinolin und chinazol-derivate |
| AU2001293829A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives |
| AU2002214056A1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives |
| US7129356B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives |
| KR100417705B1 (ko) * | 2001-07-24 | 2004-02-11 | 한국화학연구원 | 4-아졸일-2-퀴놀리논 유도체 및 이를 포함하는 살균제조성물 |
| CA2481480C (en) | 2002-04-15 | 2011-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
| FR2860235A1 (fr) * | 2003-09-29 | 2005-04-01 | Yang Ji Chemical Company Ltd | Utilisation d'un compose de formule (i) inhibiteur de l'aromatase a des fins therapeutiques et composes de formule (i) en tant que tels |
| MY154363A (en) * | 2003-11-20 | 2015-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly (adp-ribose) polymerase inhibitors |
| CN1882547B (zh) * | 2003-11-20 | 2011-04-13 | 詹森药业有限公司 | 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的6-烯基和6-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮 |
| WO2005054201A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
| US7928104B2 (en) * | 2003-11-20 | 2011-04-19 | Dominique Jean-Pierre Mabire | 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors |
| CN1890224B (zh) | 2003-12-05 | 2011-06-08 | 詹森药业有限公司 | 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的6-取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮 |
| SG151250A1 (en) | 2003-12-10 | 2009-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2- quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
| EA014955B1 (ru) | 2004-06-30 | 2011-04-29 | Янссен Фармацевтика Н. В. | Производные фталазина в качестве ингибиторов parp |
| UA88012C2 (uk) | 2004-06-30 | 2009-09-10 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні хіназоліндіону як інгібітори parp |
| ATE498613T1 (de) | 2004-06-30 | 2011-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chinazolinonderivate als parp-hemmer |
| US8436006B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-05-07 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8426429B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-04-23 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8383637B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-02-26 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| JP4643948B2 (ja) * | 2004-08-23 | 2011-03-02 | 大日本住友製薬株式会社 | キナゾリノン化合物の安定化方法 |
| WO2007092839A2 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Macrocycle derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
| US7868022B2 (en) | 2006-02-06 | 2011-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| KR101307497B1 (ko) * | 2006-04-19 | 2013-09-11 | 주식회사 동진쎄미켐 | 디이미다졸계 화합물 및 이를 이용한 유기발광소자 |
| US7429589B2 (en) * | 2006-04-27 | 2008-09-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Mono-nitration of aromatic compounds via nitrate salts |
| WO2008024963A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Serenex, Inc. | Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives |
| EP2134691B1 (en) | 2007-03-08 | 2012-01-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors |
| PL2215075T3 (pl) | 2007-10-26 | 2014-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodne chinolinonu jako inhibitory PARP |
| CN101925578B (zh) | 2008-01-28 | 2012-11-28 | 詹森药业有限公司 | 可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的6-取代-硫代-2-氨基-喹啉衍生物 |
| AU2009228945B2 (en) | 2008-03-27 | 2013-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors |
| WO2009118382A1 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors |
| GB0914767D0 (en) * | 2009-08-24 | 2009-09-30 | Sterix Ltd | Compound |
| JP2013540145A (ja) * | 2010-10-21 | 2013-10-31 | ウニベルシテート デス ザールランデス | コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的ｃｙｐ１１ｂ１阻害剤 |
| US9199975B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-12-01 | Asana Biosciences, Llc | Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17 |
| JP6105594B2 (ja) * | 2011-09-30 | 2017-03-29 | エンドゥ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 癌処置用ｃｙｐ１７阻害剤としてのイミダゾール誘導体 |
| PE20150778A1 (es) | 2012-10-16 | 2015-05-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de ror-gamma-t |
| WO2014062667A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
| KR20150070348A (ko) | 2012-10-16 | 2015-06-24 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제 |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| AU2014334619A1 (en) | 2013-10-15 | 2016-04-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| ES2742843T3 (es) * | 2013-10-15 | 2020-02-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2101115A (en) * | 1980-10-23 | 1983-01-12 | Pfizer Ltd | Thromboxane synthetase inhibitors |
| US4792561A (en) * | 1986-05-29 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors |
| NZ221729A (en) * | 1986-09-15 | 1989-07-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| FR2629456B1 (fr) * | 1988-03-31 | 1991-07-05 | Esteve Labor Dr | Derives des acides 7-(1-imidazolyl),1,4-dihydro-4-oxo-6,8-difluoro-1-cyclopropyl-3-quinoleincarboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
-
1989
- 1989-11-14 CA CA002002864A patent/CA2002864C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-17 NZ NZ231441A patent/NZ231441A/en unknown
- 1989-11-25 MY MYPI89001638A patent/MY105871A/en unknown
- 1989-11-28 DK DK198905994A patent/DK172748B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 ZW ZW158/89A patent/ZW15889A1/xx unknown
- 1989-11-28 AU AU45646/89A patent/AU620946B2/en not_active Ceased
- 1989-11-28 ES ES89203014T patent/ES2088889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-28 AT AT89203014T patent/ATE124941T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 FI FI895687A patent/FI101964B/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 HU HU896220A patent/HU205106B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 IL IL92486A patent/IL92486A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 DE DE68923430T patent/DE68923430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-28 NO NO894734A patent/NO174509B/no unknown
- 1989-11-28 RU SU894742543A patent/RU1780536C/ru active
- 1989-11-28 IE IE378289A patent/IE67803B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 EP EP89203014A patent/EP0371564B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-29 CN CN89108925A patent/CN1033752C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-29 JP JP1307793A patent/JP2916181B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-29 PT PT92448A patent/PT92448B/pt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-02 CN CN94117801A patent/CN1036002C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-02 CN CN94117802A patent/CN1036003C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00329P patent/HU211686A9/hu unknown
- 1995-09-13 GR GR950402466T patent/GR3017351T3/el unknown
-
1996
- 1996-07-04 HK HK118196A patent/HK118196A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-07 CY CY192097A patent/CY1920A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211686A9 (en) | (1-h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives | |
| JP3404749B2 (ja) | Ｎ―［４―（ヘテロアリールメチル）フェニル］―ヘテロアリールアミン | |
| US5151421A (en) | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoxaline derivatives | |
| US5037829A (en) | (1H-azol-1-ylmethyl) substituted quinazoline derivatives | |
| IE61823B1 (en) | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives | |
| HU220608B1 (hu) | 1,3-Dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra valamint intermedierjeik | |
| US5674886A (en) | Triazolylated teritiary amine compound or salt thereof | |
| KR0149162B1 (ko) | (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 유도체 | |
| RU2165419C2 (ru) | 6-[триазолил-[3-(трифторметил)фенил]метил]-2-хинолиноны и -хинолинтионы, композиция и способ ее получения | |
| US5185346A (en) | (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives | |
| US5612354A (en) | (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives | |
| JP2500849B2 (ja) | トリアゾリル置換３級アミノ化合物又はその塩 | |
| IE48762B1 (en) | Heterocyclic derivatives of(4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles,processes for preparing them and compositions containing them | |
| PH26050A (en) | (1H-azol-1=ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives |