FI84058B - Nya, saosom mellanprodukter anvaendbara 4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenolderivat. - Google Patents

Description

84058

Uudet, välituotteina käyttökelpoiset 4-(4-fenyyli-l-piper-atsinyyli)fenolijohdannaiset

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 84 0781 5

Keksinnön kohteena ovat uudet, välituotteina käyttökelpoiset 4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)fenolijohdannaiset, joilla on kaava III

15 jossa Y on ryhmä, jolla on jokin seuraavista kaavoista 0 0 0 A 1 A 1 A 2 — N N-R —N N-R —N N-R^ 20 \cH_) \ \-C 3-1 2 2 0 0^ (a) (c) (d) ~Ά "’Ό N ' N -·1 ' j8

R RX

30 (g) (h) joissa R1, R2 ja R8 merkitsevät alempaa alkyyliä.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa kantahakemukselle myönnetyssä : 35 FI-patentissa 82 043 kuvattuja [[4-[4-(4-fenyyli-l-piper- atsinyyli)fenoksimetyyli ] -1,3-dioksolan-2-yyli ]metyyli] - 2 lH-imidatsoli- ja - 1H-1,2,4-triatsolijohdannaisia, joilla

on kaava I

84058 fi y 5 I ( X ) CH2—— C — Ar I—I— cV°-fy< γ 10 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-loja ja stereokemiallisia isomeerejä, jossa kaavassa Q on -N= tai -CH=;

Ar on mono-, di- tai trihalogeenisubstituoitu fenyyli; ja 15 Y merkitsee samaa kuin edellä kaavassa lii.

US-patenttijulkaisussa 4 144 346 on kuvattu joukko l-(l,4-dioksolan-2-yylimetyyli)-lH-imidatsoleja ja -1H- 1,2,4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyliaryylioksimetyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)metyyli-lH-imidatsolien ja -1H-1,2,4-20 triatsolien heterosyklisiä johdannaisia, joilla ilmoite taan olevan sienten ja bakteerien vastaisia ominaisuuksia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat tekniikan tasoa edustavista yhdisteistä paitsi kemiallisen rakenteensa puolesta myös siinä, että niiden tehokkuus Candida albi-.25 cans-kasvua vastaan systeemisen ja/tai paikallisen lääke annoksen jälkeen on parempi, minkä johdosta ne ovat erityisen sopivia emättimen kandidiaasin paikalliseen ja/tai systeemiseen käsittelyyn.

Edellä olevissa määritelmissä "halogeeni" tarkoit-30 taa fluoria, klooria, bromia tai jodia; ja "alempi alkyy-li" käsittää suorat ja haarautuneet hiilivetyryhmät, joissa on 1 - 6 hiiliatomia; niistä esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, butyyli, pentyyli, 35 heksyyli ym.

84058 3

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden valmistuksessa käytettyjen tiettyjen lähtöaineiden ja välituotteiden rakenteen esittämiseksi yksinkertaisemmin 2-Ar-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli- tai -1H-1,2,4-triatsol-l-yylime-5 tyyli)-l,3-dioksolan-4-yyliryhmää, jossa Ar merkitsee edellä määriteltyä, esitetään seuraavalla symbolilla D:

O

10 L _r , = D

CH2-—C-Ar 0 o

1 _L

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan Fl-patentin 15 82 043 patenttivaatimuksen mukaan valmistaa siten, että

a) o-alkyloidaan sopivassa reaktioinertissä väliaineessa fenoli, jolla on kaava III

20 HO— ^-N N——Y

\-/ \=/ (lii) reagenssilla, jolla on kaava II 25 D-CH2-W (II) jossa W tarkoittaa reaktiivista esteriryhmää, tai

b) syklisoidaan sopivassa reaktioinertissä väliai-30 neessa välituote, jolla on kaava XII

D-CH2-0-r Λ—N N—f -J— N-C-R (XII) R5 4 84058

jossa R5a on vety ja R6a on sopiva poistuva ryhmä, tai R5“ ja R6" muodostavat yhdessä suoran sidoksen, reagenssilla, jolla on kaava XIII tai XIV

5 H-Z-A-B-L (XIII) H-Z-A-B-L' (XIV) joissa Z, on O, NR1, NR2 tai NR4, A on ^C=0, NR5, CH2, 10 C(R3)2 tai CR6R7, ja B on ^C=0 tai CH2, tai A ja B muodos tavat yhdessä ryhmän -CH2-CH2-CH2-, L on sopiva poistuva ryhmä ja L' on sopivan poistuvan ryhmän prekursori, jolloin mahdollisesti L’ ensin muutetaan L:ksi, jolloin saadaan välituote, jolla on kaava XV 15 _ x D-CH2~0-^ —NH-C-Z-A-B-L (XV) 20 tai c) syklisoidaan sopivassa reaktioinertissä väliaineessa välituote, jolla on kaava XVII 25

X

D-CH2-0^-y/ ^^-NH-C-NH-R1 ‘ (XVn) 30

jossa R1· merkitsee samaa kuin R1, R2 tai R4, reagenssilla, jolla on kaava XVIII

35 W-A’-B-W (XVIII) 84058 5 jossa A' on ^C=0, NR5, CH2 tai C(R3)2, kaavan I-a 10 mukaiseksi yhdisteeksi, tai

d) syklisoidaan happamessa vesipitoisessa väliaineessa, joka sisältää karbonyyliryhmän luovuttavaa ainetta, välituote, jolla on kaava XX

15 S

D-CH2-0-^ ^-N N—-NH-C-N-NH2 (XX) R1 20 yhdisteeksi, jolla on kaava I-c D-CH2-0-^~~^S-N N—\—N·/ j| 25 2 \=y \ i \=7 n—-n (i-c) R1 tai 30 e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi,

jossa Y on ryhmä, jolla on kaava (k), (1) tai (m), amiini, jolla on kaava XXVVII

6 84058

ii-N

1' H

w I XXVII) 5 CH2 — C-hr 10 saatetaan reagoimaan sopivassa reaktioinertissä väliai neessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava

O S

L-C-O-OR^^ L-C-NR^r14 tai L-C-NR1^R ^ 15 ja haluttaessa N-alkyloidaan sopivassa reaktioinertissä väliaineessa yhdiste, jolla on kaava I-d-1 20

^_ ^-NH

D-CH2-0_^yN N~Y_y_"N\ I (I-d-1) 25

reagenssilla, jolla on kaava XXI

R1_a-W (XXI) 30 jossaq R1'® merkitsee samaa kuin edellä R1', paitsi vetyä, yhdisteeksi, jolla on kaava I-e-1 x 1- / \ / \ /"'' Λ ^— N - R a 35 D-CH2~o —1/ y—N N—(f N I (I-e-1) ^ B —A * 7 84058

tai yhdiste, jolla on kaava I-d-2 5 I

\-f \-/ \2=J N - A

H

vastaavasti reagenssilla, jolla on kaava XXI' 10 R1'*' -W (XXI’) jossa R1_a? merkitsee samaa kuin R1, R8 tai R10, yhdisteeksi, jolla on kaava I-e-2 15 o-o,(i e 2) 20 jossa Y' on ryhmä, jolla on jokin kaavoista (g) - (j), joissa kaavoissa D on ryhmä, jolla on kaava

» O

^ N

CH9-C -Ar o" -¾ I_I_ 30 ja mahdollisesti kaavan I mukainen yhdiste muutetaan tera peuttisesti aktiiviseksi, myrkyttömäksi happoadditiosuo-laksi sopivalla hapolla, tai päinvastoin happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi alkalilla, ja/tai valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen stereokemialliset isomee-35 rit.

84058 8

Ryhmä W, joka tarkoittaa reaktiivista esteritähdettä, on esimerkiksi halogeeni, edullisesti kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, kuten esim. metyylisul-fonyylioksi- tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksiryhmä.

5 Edellä esitetyn menetelmävaihtoehdon a) mukainen o- alkylointi, jossa lähtöaineena käytetään kaavan III mukaista fenolia, suoritetaan sopivasti reaktioinertissä liuottimessa tai sellaisten liuottimien seoksessa. Sopivia reaktioinerttejä liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt, 10 esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ym.; alemmat alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ym.; ketonit, esim. 2-propanoli, 4-metyyli-2-pentanoni ym.; eetterit, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ym.; N,N-dimetyyliformamidi (DMF); N, N-15 dimetyyliasetamidi (DMA); heksametyylifosforihappotriamidi (HMPT); dimetyylisulfoksidi (DMSO); nitrobentseeni; 1-me-tyyli-2-pyrrolidinoni ym. Reaktiossa vapautuneen hapon sitomiseen voidaan lisätä sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaattia tai -vetykarbonaattia, natrium-20 hydridiä tai orgaanista emästä, kuten N,N-dietyylietaani-amiinia tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia. Saattaa olla edullista muuttaa kaavan III mukainen substituoitu fenoli etukäteen metallisuolaksi, edullisesti natriumsuo-laksi, tavanomaisella menetelmällä, esim. saattamalla kaa-25 van III mukainen yhdiste reagoimaan metalliemäksen kanssa, kuten natriumhydridin, natriumhydroksidin tms. kanssa, ja käyttää sitten saatua metallisuolaa reaktiossa kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktion nopeuttamiseksi se suoritetaan sopivasti jonkin verran korotetussa lämpöti-30 lassa, edullisesti noin 80 - 130 °C:ssa.

Edellä esitettyjen menetelmävaihtoehtojen b) ja c) mukaiset syklisoinnit voidaan suorittaa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa, kuten alkoholissa, esim. butano-lissa, eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa tai 1,4-di-35 oksaanissa. Vaikka syklisointi voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa, niin reaktion nopeuttamiseksi on edullista 9 84058 käyttää jonkin verran korotettua lämpötilaa. Reaktio suoritetaan edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytysläm-pötilassa. Reaktion nopeuttamiseksi voidaan käyttää myös sopivia katalysaattoreita, esim. N,N-dimetyyli-4-pyridii-5 niamiinia.

Edellä esitetyssä menetelmävaihtoehdossa d) käytettävä hapan vesipitoinen liuos on esimerkiksi kloorivetyha-pon, rikkihapon tms. hapon vesiliuos.

Edellä esitetyn menetelmävaihtoehdon e) mukaiset N-10 alkyloinnit voidaan suorittaa tavallisella tavalla, esim.

sekoittamalla reaktantteja, edullisesti jonkin verran korotetussa lämpötilassa sopivassa orgaanisessa liuottimes-sa, kuten esimerkiksi dimetyylisulfoksidissa, N,N-dimetyy-liformamidissa ym., sopivan emäksen, kuten alkalimetalli-15 hydridin tai -karbonaatin läsnäollessa.

Edellä esitetyissä valmistuksissa emäsmuodossa saa dut kaavan I mukaiset lH-imidatsoli- ja -1H-1,2,4-triatso-li-johdannaiset voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä 20 sopivilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla ha poilla, kuten halogeenivetyhapoilla, esim. kloorivetyha-polla, esim. kloorivety- tai bromivetyhapolla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ym.; tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksi-25 etikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidi- karboksyyli-, propaanidikarboksyyli-, butaanidikarboksyy-li-, (Z)-2-buteenidikarboksyyli-, (E)-2-buteenidikarboks-yyli-, 2-hydroksibutaanidikarboksyyli-, 2,3-dihydroksibu-taanidikarboksyyli-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboks-30 yyli-, metanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla ym.

Suolat muutetaan puolestaan vastaaviksi vapaiksi emäksiksi tavallisella tavalla, esim. reaktiolla alkalin, 35 kuten natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa.

84058 ίο

Kaavasta I ilmenee, että niillä on rakenteessaan vähintään kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin diok-solaaniryhmän 2- tai 4-asemissa olevat hiiliatomit, ja yhdisteet voivat siten esiintyä erilaisina stereokemialli-5 sinä isomeerimuotoina.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden diastereomeerisiä rasemaatteja, joita merkitään cis- ja trans-muodoiksi noudattaen julkaisussa J. Org. Chem. 35 (9), ss. 2849 - 2867 (1970) esitettyä menetelmää, voidaan valmistaa erillisinä 10 tavanomaisin menetelmin. Sopivia menetelmiä, joita voidaan edullisesti käyttää, ovat esimerkiksi selektiivinen kiteytys ja kromatografiaerotus, esim. kolonnikromatografia.

Koska stereokemiallinen konfiguraatio on jo määrätty useissa välituoteyhdisteissä, esimerkiksi kaavojen II, 15 XII, XV, XVII ja XX mukaisissa välituotteissa, on mahdol lista erottaa cis- ja trans-muodot tässä vaiheessa tai myös aikaisemmassa vaiheessa, jonka jälkeen vastaavat kaavan I mukaisen yhdisteen muodot saadaan niistä edellä kuvatulla tavalla. Tällaisten välituotteiden cis- ja trans-20 muotojen erottaminen voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla siten kuin edellä kuvattiin yhdisteen I cis- ja trans-muotojen erottamisen yhteydessä.

On selvää, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen jakaa optisiksi isomeereiksi, 25 cis(+)-, cis(-)-, trans(+)- ja trans(-)-muodoiksi noudat taen alalla tunnettuja menetelmiä.

Useat edellä esitetyissä valmistusmenetelmissä käytetyistä välituotteista ja lähtöaineista ovat tunnettuja yhdisteitä ja muita voidaan valmistaa samankaltaisten yh-30 disteiden valmistuksesta tunnetuilla menetelmillä; jotkut näistä yhdisteistä ovat uusia, ja niiden valmistusta kuvataan seuraavassa.

Keksinnön kohteena olevia kaavan III mukaisia välituotteita voidaan yleisesti valmistaa alalla tunnetulla 35 tavalla kaavan XXII mukaisesta välituotteesta, jossa P on sopiva suojaryhmä; 11 84058 '•o-ö-GO'1 (XXII) 5 ^ suojaryhmän poistaminen 10 ^==/ x(III)

Menetelmä, jolla suojaryhmä P poistetaan, riippuu 15 P:n luonteesta. Esimerkiksi, kun P on metyyliryhmä, reak tio voidaan suorittaa happamessa hydrolysointiväliainees-sa, joka sisältää vahvaa ei-hapettavaa mineraalihappoa, esim. bromivetyhappoa jääetikassa.

Kaavan XXII mukaisia välituotteita voidaan valmis-20 taa syklisoimalla kaavan XXIII mukainen välituote kaavan V mukaisen amiinin avulla: H w P'0~O_V “ + "i (xxii) 25 —'h — (XXIII) w (V)

Reaktio suoritetaan sekoittamalla reaktantteja sopivassa polaarisessa liuottimessa, esim. veden ja sopivan 30 veden kanssa sekoittuvan orgaanisen liuottimen seoksessa, kuten veden ja 2-propanolin, 2-propanolin tms. seoksessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa reaktionopeuden parantamiseksi ja edullisimmin sopivan alkali- tai maa-alka-limetallijodidin, esim. kaliumjodidin läsnäollessa.

35 Sellaisia kaavan V mukaisia lähtöaineita, joissa Y

on jonkin kaavoista (a), (c), (d), (g) tai (h) mukainen 84058 12 ryhmä, voidaan valmistaa syklisoimalla kaavan XXIV mukainen reagenssi kaavan XXV mukaisen reagenssin avulla noudattaen syklisointimenetelmää, joka aikaisemmin kuvattiin menetelmän b) yhteydessä valmistettaessa kaavan I mukainen 5 yhdiste kaavojen XII ja XIII mukaisista yhdisteistä: r P' -NH—~^)—NH-B-A-L + -N-C-R _ 10 (XXIV) (XXV) (V)

Kaavassa XXIV P' on vety tai sopiva suojaryhmä, jolloin suojaryhmä tulisi syklisointireaktion jälkeen poistaa.

15 Kaavan V mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa myös vastaavista nitrojohdannaisista pelkistämällä tunnetulla pelkistysmenetelmällä, jota käytetään nitroryhmän pelkistykseen amiiniksi.

Kaavan XXII mukaisia välituotteita voidaan valmis-20 taa myös välituotteesta, jolla on kaava XXVI

25 saattamalla tämä reagoimaan kaavan XIII mukaisen yhdisteen kanssa edellä kuvatulla syklisointimenetelmällä, jota käy-30 tetään valmistettaessa kaavan I mukainen yhdiste menetel mällä b) kaavojen XII ja XIII mukaisista yhdisteistä.

Kaavan XII mukaisia välituotteita voidaan valmistaa kaavan XXVII mukaisesta amiinista saattamalla se reagoimaan kaavan XXVIII mukaisen reagenssin tai rikkihiilen 35 kanssa, jolloin saadaan vastaavasti välituote ΧΙΙ-a tai välituote Xll-b: 13 84058 ; 6 o-c„2-o-f>/ -^-6 5 L-C-R6 (XXVIII) ^ \=J \-/ \==/ + ' (Xll-a) o-cu^ohQ-nQxH^' N"2 (XXVII) 10 \+ cs2 "x* «-«,-β-οΟ1'©’ N’c’s ( XII-b) 15

Kaavojen XVII, XIX ja XX mukaisia välituotteita voidaan sopivasti valmistaa saattamalla kaavan XII mukainen välituote reagoimaan sopivan amiinijohdannaisen kanssa.

20 Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, näiden yhdisteiden far maseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereo-kemialliset isomeerimuodot ovat käyttökelpoisia sienten ja bakteerien vastaisia aineita. Näiden yhdisteiden on todettu olevan erittäin aktiivisia useita erilaisia sieniä vas-25 taan, joista esimerkkejä ovat Microsporum canis,

Stenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum,

Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotricum schenckii ja Saprolegnia species, 30 sekä bakteereja vastaan, joista esimerkkejä ovat

Ervsipelotrix insidiosa, stafylokokit, kuten Staphylococcus hemolyticus, ja streptokokit, kuten Streptococcus pyogenes. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat vahvan sekä paikallisen että systeemisen antimikrobisen ak-tiviteettinsa johdosta käyttökelpoisia hävitettäessä i4 84058 sieniä ja bakteereja tai estettäessä niiden kasvua, ja erityisesti niitä voidaan käyttää mikro-organismien aiheuttamista taudeista kärsivien käsittelyyn.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden vahvaa antimikro-5 bista aktiviteettia osoittavia koetuloksia on esitetty FI-patentissa 82 043.

vSeuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Jollei muuta mainita, niin kaikki osat ovat paino-osia.

Esimerkit 10 Λ. Välituotteiden valmistus

Esimerkki I

1 - (4 - n i. t ro f envy 1 i) - 2- im idä k sol id i non in ( 21 osaa) , jodimetaanin (16 osaa), kaliumhydroksidin (10 osaa) ja dimetyylisulfoksidin (200 osaa) seosta sekoitettiin huo-15 neen lämpötilassa 3 tuntia. Sitten lisättiin vielä 16 osaa jodimetannia ja 10 osaa kaliumhydroksidia, ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Reaktioseokseen lisättiin 300 osaa vettä ja seosta sekoitettiin. Saostunut tuote suodatettiin ja kiteytettiin 4-metyyli-2-penta-20 nonista, jolloin saatiin 16,5 osaa (74 %) l-metyyli-3-

(4-nitrofenyy1j)-2-imidatsolidinonia, sp. 214,1-215,5°C

(7) .

Samalla tavalla valmistettiin: 1-etyyli-3- (4-nitrofenyyli.) - 2-imidatsol idinoni , sp. 175,2°C 25 (8); 1-(1-metvylietyyli)-3-(4-nitrofenyyli)-2-imidatsolidinoni, sp. 161,7°C (9); l-butyyli-3-(4-nitrofenyyli)-2-imidatsolidinoni, sp. 130,0°C (10); ja 3Q 1-(4-nitrofenyyli)-3-propyyli-2-imidatso1idinoni, sp. 128,2°C (11).

Esimerkki n

Etyyli-2-^"(4 -aminof enyy li) arninc^? asetaatti-hydro-kloridin (2,7 osaa), etikkahappoanhydridin (1,1 osaa), natriumvetykarbonaatin (0,98 osaa), di kloorimetaanin 15 84058 (65 osaa) ja veden (50 osaa) seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-penta-5 nonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,9 osaa (68 %) etyyli-2-^Y”4-(asetyyliamino)-fenyyli^amino^asetaattia, sp. 119,5°C (12).

Esimerkki III

Etyyli-2-^^4-(asetyyliamino)fenyyl i^amino^asetaa-10 tin (25 osaa), 1-isosyanatobutaanin (20 osaa), N,N-dime-tyyli-4-pyridiiniamiinin (2 osaa) ja trikloorimetaa-nin (300 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 48 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin 180 osaa dimetyylibentseeniä ja 15 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 8 tuntia. Seoksen jäähdyttyä saostunut tuote suodatettiin, pestiin 2-propanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 25,5 osaa (83 %) N-^i-(3-butyyli-2,4-diokso-l-imidatso-lidinyyli) fenyyli^asetamidia, sp. 192,8°C (13).

20 Samalla tavalla valmistettiin: N-ζΑ-(3-metyyli-2,4-diokso-l-imidatsolidinyyli)fenyy1i7-asetamidi, sp. 262,7°C (14); N-^4-^3-(1-metyviietyyli)-2,4-diokso-l-imidatsolidi-nyyli^fenyyli^asetamidi, sp. 215°C (15); 25 N-^3-(3-etyyli-2,4-diokso-l-imidatsolidinyyli)fenvyli^-asetamidi, sp. 250,5°C (16); ja N-^*4 - ( 2,4 -diokso-3-propyyli-l-imidatsol idinyy 1 i) f enyy-li/asetamidi, sp. 212,3°C (17).

Esimerkki IV

3Q l-etvyli-3-(4-nitrofenyyli)-2-imidatsolidino- nin (12 osaa), tiofeenin 4-%:isen etanoliliuoksen (1 osa) ja metanolin (200 osaa) seosta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%:isen palladium/hiili-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu mää-35 rä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin 16 84C58 pois, ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,6 osaa (93 %) 1-(4-aminofenyy-li)-3-etyyli-2-imidatsolidinonia (18).

5 Samalla tavalla valmistettiin: 1-(4-aminofenyyli)-3-(1-metyylietyyli)-2-imidatsolidi-noni (19); 1-(4-aminofenyyli)-3-butvyli-2-imidatsolidinoni (20); 1-(4-aminofenvyli)-3-propyyli-2-imidatso1idinoni (21); ja 1q 1 - (4-aminofenyy 1 i)-3-*-metyy 1 i-2-imidatso 1 idinoni (22).

Esimerkki y N-^*4 - ( 2,4-diokso-3-propyyli-l-imidatsolidinyyli) -fenyyli^asetamidin (19,5 osaa) ja väkevän kloorivetyha-pon (480 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pa-15 lautusjäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, saostunut tuote suodatettiin ja liuotettiin metanolin ja veden seokseen. Liuos neutraloitiin natriumvetykarbonaat-tiliuoksel1 a, ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla.

Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin 20 saatiin 15 osaa (90 %) 1-(4-aminofenyyli)-3-propyyli-2,4 -imidatsolidiinidionia, sp. 133,2°C (23).

Samalla tavalla valmistettiin: 1-(4-aminofenyyli)-3-(1-metyy1 ietyy1i)-2,4-imidatsoli-diinidioni, sp. 109,4°C (24); 25 1-(4-aminofenyyli)-3-metvyli-2,4 -imidatsoi idiinidioni, sp. 201,5°C (25); l-(4-aminofenyyli)-3-etyyli-2,4-imidatsolidiinidioni, sp. 14 9,30(2 (26); ja 1-(4-aminofenyy1i-3-butyyli-2,4-imidatsolidiinidioni, 30 sp. 114,8°C (27).

Esimerkki VI

Ν,Ν-bis(2-kloorietyyli)-4-metoksibentseeniamii-nin (16,5 osaa), 1-(4-aminofenyyli)-3-metyyli-2-imidatso-l.idinoni.n (12,5 osaa), natriumvetykarbonaatin (11 osaa) 35 ja 1-butanolin (240 osaa) seosta kuumennettiin palautus- i7 8 4 C 5 8 jäähdyttäen ja sekoittaen 24 tuntia. Seos jäähdytettiin, siihen lisättiin 100 osaa vettä ja saatua seosta sekoitettiin. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja 1-butanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 17,5 osaa 5 (73 %) l-/4-/4-(4-metoksifenyyli) -l-piperatsinyyli^fenyy- 1 i.,7-3-metyyli-2-iinidatsolidinonia, sp. 240,9-241,0°C (28).

Samalla tavalla valmistettiin:

1-/4-/4-(4-metoksifenyyli) -l-piperatsinyyli/fenyyli?-3-(1-metyylietyyli)-2,4-imidatsolidiinidioni, sp. 214,2°C

10 <29>'· 3-etyvi i-1-/4-/4- (4-metoksifenyyli) -1-piperatsinyylx)-fenyy l.i/-2,4-imidatsolidiinidioni, sp. 228,0°C (30); 3-butyy11-1-/4 -/4 -(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyl x) -fenyyli,7-2 , 4-imidatsolidiinidioni, sp. 206,7°C (31); 1 5 1-/4-/4- (4-metoksifenyyli) -l-piperatsinyyli/fenyyliv}’-3- metyyli-2,4-imidatsolidiinidioni, sp. 258,7°C (32); ιγ«-Λ-< 4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/fenyyli/-3-propyyli-2,4-imidatsolidiinidioni, sp. 200,8°C (33); 1-etyy 1Ϊ-3-/4-/4- (4-metoksifenyyli) -1-piperatsinyyliy'-2Q f enyyl.iy'-2-imidatsolidiinidioni, sp. 246,3°C (34); 1-/4-/4-(4-metoksifenyyli) -1-piperatsinyyli/fenyyli/-3-(1-metyylietyyli)-2-imidatsolidinoni, sp. 234,5°C (35); l-butyyli-3-/4-(4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyv1 j^-fenvyli/-2-imidatsolidinoni, sp. 240,4°C (36); ja 25 1-/4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyl1/fenyyli/- 3-propyvli-2-imidatsolidinoni, sp. 252,0°C (37).

Esimerkki yjp

Fenyyli-/4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyy-li/fenyvli/karbamaatin (5 osaa), etyy li-/( 1-metvy lietyv-30 li)amino^asetaatin (3 osaa), N,N-dimetyyli-4-pyridiini- amiinin (1 osa) ja 1,4-dioksaanin (100 osaa) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen yön yli. Lämmin liuos kyllästettiin vedellä ja jätettiin jäähtymään. Liuos kaadettiin veteen ja uutettiin trikloorime-35 taanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin 18 84058 ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelisuoda-tuksella käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja metano-lin seosta (98:2, tilavuusosia). Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metvylibentseenistä, jolloin saa-^ tiin 3,7 osaa (73 %) 3-/"*4-^4-(4-metoksifenyyli)-l-piperat-sinvyli^fenyyli^-l- (1-metyy lie tyyli) -2,4-imidatsolidiini-dtonia, sp. 193,7°C (38).

Fenyyli-^4-^4-(4-metoksifenyvli)-l-piperatsinyyli7-fenyy1i^karbamaatin (24 osaa), etyyyli-N-butvyliglysii-^ nin (15,9 osaa), N,N-dimetyvli-4-pvridiiniamiinin (2 osaa) ja 1,4-dioksaanin (200 osaa) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen yön yli. Sitten seokseen lisättiin vettä, ja sekoittamista jatkettiin jonkin aikaa. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen ^ samalla sekoittaen. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja liuotettiin 150 osaan trikloorimetaania. Saatua liuosta sekoitettiin 30 minuuttia silikageelin (3 osaa) kanssa, silikageeli suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin butanolista. Tuote suodatet-20 tiin ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saa tiin 2,3 osaa l-butyyli-3-/4-/'4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyl i>7fenyyli/-2,4-imidatsolidiinidionia, sp. 183,7°C (39).

Esimerkki VIII

25 1-(4-isotiosyanatofenyy1i)-4 -(4-metoks i fenyyli)- piperatsiinin (15 osaa), 2,2-dimetoksi-N-metyylietaani-amiinin (6,5 osaa) dikloorimetaanin (195 osaa) seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin 4-metyyli-2-pen- on tanontssa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 19,4 osaa (95 %) N-(2,2-dimetoksietyyli)-N’-[A -f A-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli^fenyyli^-N-metyy-litioureaa, sp. 155,0°C (40).

is 84058

Samalla tavalla valmistettiin: N - (2,2-dime toksie tyyli)-N-e tyyli-N 1-^4-/4 -(4-metoks i-fenyyli)-l-piperatsinyyli7fenyyli^tiourea (41); N- (2,2-dimet oks ietyyli)-N 1-^4-^4 -(4-metoksifenyy1i)-1-5 pjperatsinyyli7-fenyyli7-N-(]-metvylietyyli)tiourea, sp. 139,7°C (42); ja N- (2,2-dimetoks ie tyy 1 i) -N' -fA -(4 - (4 -me toksif enyy 1 i ) -1 -pipera tsinyy1i^fenyyli^-N-(1-metyylipropyy11)tiourea, sp. 140°C (43).

10 Esimerkki IX

1-(4-isotiosyanatofenyyli)-4-(4-metoksife-nyy1i)piperäisi in i n (10 osaa), 3-butyyliarnino)-l-propa-nolin (6,3 osaa) ja dikloorimetaanin (130 osaa) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos 15 haihdutettiin ja jäännös trituroitiin 2-propanonissa.

Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,7 osaa (92 %) N-butyy 1 i-N-(3-hydroksipropyyli)-N 1-^4-/4 - Ηπιε toksif enyy li ) -l-piperatsinyyli^fenyyli^tioureaa, sp. 153,9°C (44).

20 B. Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistus

Esimerkki X

48-%:iseen Sromivedyn vesiliuokseen (75 osaa) lisättiin vähäinen määrä natriumvetysulfiittia. Sitten lisättiin 1,7 osaa N-butyyli-N-(3-hydroksipropyy1i)- 25 N'-^4-^4-(4 -me toks i f enyy li) -1-pipera ts inyy 1 i_7 f enyy 1 \J - tioureaa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 3 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanolin ja veden seokseen, liuos neutraloitiin natriumvetykarbonaattiliuoksella. Tuote uutettiin 30 dikloorimetaanilla, uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen elu-ointiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (92:2, ti-lavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haih-duLot. tiili. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote 20 84058 suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,6 osaa (38 %) 4-^4-^4-^(3-butyylitetrahydro-l,3-tiatsin-2-yli-deeni)aminq7fenyyli^-l-piperatsinyyli^tenolia, sp. 143,0°C (45) .

Esimerkki XI_ 5 1-^4-^4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7 fe- nvyli7-3-propyyli-2-imidatsolidinonin (7 osaa) ja 48-%:isen bromivctyhapon (225 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Seos jäähdytettiin, saostunut tuote suodatettiin, pestiin 2-propanolilla ja liuotettiin metanolin ja veden seokseen. Liuos neutraloitiin natriumvetykarbonaattiliuoksella. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla, uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin dikloorimetaanissa, tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 6 osaa 15 (89 %) 1-^4-ζ’Α-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyy1 \J- fenyyli/?-3-propyyli-2-imidatsolidinonia (46) .

Samalla tavalla valmistettiin: 1-etyy li-3-^4-^4 - (4 -hydroksi f enyyli) -1 -pipe rats inyyli^-fenyyli7-2-imidatsolidinoni, sp. +300°C (haj.) (47); 20 l-butyyli-3-^4-^4- (4-hydroksifenyyli) -l-piperatsinyyli,7- fenyyli^-2-imidatsolidinoni, sp. 217,5°C (48); 1-(A-ζΑ- (4-hydroksifenyyli) -l-piperatsinyyli^fenyyli7-3-(1-metyylietvyli)-2-imidatsolidinoni, sp. 250,0°C (49); l-butyvli-3-^*4-/"4- (4-hydroksifenyyli) -1-piperatsinyyli^-25 fenyyli7~2,4-imidatsolidiinidioni (50); 3-^4-^1-(4-hydroksi fenyyli) -1-piperatsinyyli^fenyyli^-l-(1-metyylietyyli)-2,4-imidatsolidiinidioni, sp. 244,1°C (51) ; 1-^4-^4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyy1i? fenyy1 -3 - 30 propvyli-2,4-imidatsolidiinidioni, sp. 210,9°C (52); 1-^4-^4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyy li7 f enyyl 1,/-3-(1-metyylietyyli)-2,4-imidatsolidiinidioni, sp. 249°C (53); 3-etyy 11-1-/4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/fe-35 ny y l i.J -2,4- imi da tso 1 id i in idion i , sp. 287,1°C (54); 21 84058 3-butyyli-1-/¾-/4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyy-li7fenyyli7-2,4-imidatsolidiinidioni, sp. 212,2°C (55); 1-/4-/4-(4-hydroksifenyyli)-l-piperatsinyyli7fenyyli/-3-metyv1i-2,4-imidatsolidiinidioni (56); ja 5 l-Z^-yA-^-hydroksifenyyli) -l-piperatsinyylifenyy 11.,/-3- metyyli-2-imidatsolidinoni (57).

Esimerkki XII

HBr-kaasua johdettiin kylmään 48-%:iseen HBr-vesi-liuokseen (150 osaa). Liuokseen lisättiin 18,3 osaa 10 N- (2,2-dimetoksietyyli) -N 1 “/*4-/4- (4-metoksifenyyli) -1- pipera tsinyyli/f enyyl O'-N- (1-me tyy lie tyyli) tioureaa, ja seosta sekoitettiin ensin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten 2 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Seos sai jäähtyä yön yli, saostunut tuote suodatettiin, pes-15 tiin 2-propanolilla ja liuotettiin metanolin ja veden seokseen. Liuos neutraloitiin natriumvetvkarbonaatti-liuoksella. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä keitettiin metanolissa. Seoksen jäähdyttyä siitä suodatet-20 tiin tuote, joka puhdistettiin kromatografoimalla silika-qeelikolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1-butanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin 25 saatiin 10,5 osaa (68 %) 4-/4-/^4-^/3-(1-metyylietyyli)-2 (311) -tiatsolylideeni/amino/fenyyli/-l-piperatsinyy li/-fenolia, sp. 215,7°C (58).

Esimerkki XIII

HBr-kaasua johdettiin samalla sekoittaen 48-%:ison 30 HBr-vesiliuoksen (150 osaa) ja natriumsulfiitin (1 osa) seokseen. Seokseen lisättiin 16,5 osaa N-(2,2-dimetoksi-etyyli)-N'-/^-/4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyy1i/fe-nyyli^-N-metvylitioureaa, ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pa 1 au tus jäähdyttäen 3 tuntia. Seos jäähdy!et-35 tiin, saostunut tuote suodatettiin, pestiin 2-propunol i1- 84058 la ja liuotettiin metanolin ja veden seokseen. Liuosta käsiteltiin natriumvetykarbonaatilla. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Saostunut tuote suodatettiin ja puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa 5 käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja elu-entti haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin dikloorime-taanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 6 osaa (44 %) 4-/¾-/4-/(3-metyy 1 i-2 (3H)-t ia tso-10 lylideeni) amino/fenyyli/-l -piperät s inyvli 7fenolia, sp. 225°C (59) .

Samalla tavalla valmistettiin: A-f4-3-etyy 1 i-2 OHJ-tiatsolylideenDamino^fenyyli^-l-piperatsinyyli^fenoli, sp. 198,6°C (60); ja 1 5 4-/^4-^4-^3- (1-metyy 1 ipropyyli) -2 (3H) - tiatsolylideeni7- amino^fenyy 1 ij?-l-piperatsinyyl i/fenoli , sp. 160°C (61).

C. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus kaavan III mukaisista yhdisteistä_

20 Esimerkki XIV

3-/4-/4- (4-hydroksifenyyli) -1-piperatsinyy 1 i,?-f enyy li|-l- (1 -metyy 1 ietyyli) -2,4-imidatsol idi in id ionin (4,2 osaa), cis-2-(2,4-dikloorifenvyli)-2-(lH-imidatsol-1-vylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanoii-metaanisulfo-25 naattiesterin (4,3 osaa), kaliumkarbonaatin (1,4 osaa) ja 4-metyyli-2-pentanonin (120 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 72 tuntia. Reaktio-seos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, 30 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99,5:0,5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentano-35 nista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin 120°C:ssa, jolloin saatiin 1,9 , osaa (25 %) cis-3-/4-[4-f4-[(2- (2,4-dikloo- rifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 23 84058 4-yyli7metoksi7fenyyli7-l-DiperatsinyYli>>7fenyyliy'-l- (1-

metyylietyyli)-2,4-imidatsolidiinidionia, sp. 177,6°C

(yhdiste 25).

5

Esimerkki XV

1-^4-^4-(4-hydroksifenyyli)-l-piperatsinyyli.7-fenyyli^-3-metyyli-2,4-imidatsolidiin idionin (3,4 osaa), cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-metyy1i)-1,3-dioksolaani-4-metanoii-metaan isulfonaatti- 1 0 esterin (3,4 osaa), kaliumkarbonaatin (2,8 osaa), dimetyy-lisulfoksidin (20 osaa) ja 1-butanolin (64 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Jäähtyneeseen seokseen lisättiin 200 osaa vettä.

Saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja 1-buta-15 ...

nolilla, kuivattiin ja puhdistettiin kromatografoimaila silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaa-nin ja metanolin seosta (99,5:0,5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 160 osasta 1-butanolia, jolloin saatiin 2,1 osaa 20 (33 %) cis-l-^’4-^4-^r4-^Y2-(2,4-dikloorifenyyli)-2- (1H-1,2,4-triätsoi-1-yviimetyvii)-1,3-dioksolan-4-yy1 ij-metoksi^fenyyli7-l-piperatsinyyli/fenyyli7-3-metyyli-2,4-imidatsolidiinidionia, sp. 236,8°C (yhdiste 26).

Samalla tavalla valmistettiin: 2^ cis-\-(4- f4-^4- f{2- (2 ,4 -dikloorifenyyli)-2-( lH-imidatsol- 1-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yyli7metoksiJ'fenyyli^-l-piperatsinyyliyfenyyli7-3-metyyli-2,4-imidatsolidiini-dioni, sp. 237,9°C (yhdiste 27).

Esimerkki XVI

*3 f\ J 1-^4-^4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyylij?- fenyyli^?-3- (1-metyylietyyli) -2,4-imidatsolidiinidionin (3,6 osaa), cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4 - triatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolääni-4-metanoii-mctaa- nisulfonaattiesterin (5,5 osaa), kaliumkarbonaatin (2 osaa) 35 ja 1-butanolin (160 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumen- 24 84058 nettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Seokseen lisättiin toinen annos cis-2-(2,4-dikloorifenvyli)-2-(lH-l,2,4-tria tsol-l-yylimetyy1i)-1,3-dioksolääni-4-metanoii-me-taanisulfonaattiesteriä (2,5 osaa) ja sekoittamista 5 ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin 2 tuntia.

Reaktioseos jäähdytettiin, ja siihen lisättiin 200 osaa vettä. Sekoitettaessa muodostunut sakka suodatettiin ja kiteytettiin 1-butanolista, jolloin saatiin 4,2 osaa (65 %) cis-l-/4-^4-^4-^y2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-10 1,2,4-triatsol-l-vylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yyli7- metoksi/fenyyli^-l-piperatsinvyli^fenyyli ,7-3-( 1-metyyli-etyyli)-2,4-imidatsolidiinidionia, sp. 227,1°C (yhdiste 28) .

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttäen siinä 15 ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistet tiin seuraavat yhdisteet: fj Cl 20 1 // λ cls CH;-cvt>cl V , I-L cv„_0_nQn,0JH'-r' 25

Yhdiste n°· Q R1 Sp. (°C) 30 29 CH (CH3)2CH 232,2 30 N n.C^Hg 180,7 31 CH C7H5 235,4 32 N C2H5 228,6 33 N n.C3H? 195,4 35 34 CH n.C3H7 199f5 25 84058

Esimerkki XVII

l-/4-^*4- (4-hydroksifenyyli) -l-piperatsinyyli^-fenyyli7-3-metyyli-2-imidatsolidinonin (5 osaa), cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-5 1,3-dioksolaani-4-metanoli-metaanisulfonaattiesterin (8,7 osaa), kaliumkarbonaatin (3 osaa) ja 1-butanolin (160 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdy ttäen yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 100 osaa vettä. Saostunut tuote suodatet-10 tiin, kuivattiin ja puhdistettiin kromatografoimalla sili- kageelikolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1, tilavuusosia) . Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1-butanolista, jolloin saatiin 7,8 osaa (82 %) 1 5 cis-1-^4-^4-^4-^2 - (2,4-dikloorifenyyli) -2-(lH-l,2,4- tiatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli^metoksi7-fenyy1i?-l-piperatsinyyli/fenyyli7-3-metyyli-2-imidatso-lidinonia, sp. 205,8°C (yhdiste 35).

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä sii- 20 na ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet:

O

0—l c„2-o- 84058 26

Yhdiste no· Q R1 sp. (°C) 5 36 N C2H5 198,3 37 CH C2H5 205,3 38 CH n-C4H9 159, 5 39 N n.C3H7 179,8-181,0 40 CH n.C3H7 189,2-191,3 10 41 CH l.C3H7 209,8-217,5 42 N i.C3H7 199,0-200,0 43 CH CH3 215,4 ^ Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yh disteet : Γ1 cis

20 CH.,-C^—Ar O

0 ? / \ / \ a—λ y N-R

I-1—cH,-0^Vhn ^ N-<y ^)~N\

Yhdiste 25 no. Q Ar R' Sp* (°C) 44 N 2,4-Cl2-C6H3 n.C4H9 152,2 45 N 4-C1-C.H, n.C.H7 194.3 46 N 2-Br,4-Cl-C6H3 n.C3H? 181,0 .30 47 CH 4-F-C.H, n.C.H, 175,1 48 N 2-Cl-C6H4 n.C3H7 162,2 49 N 4-Br-C6H4 n.C3H? 201,5 ja 50 CH 2-Cl,4-F-C6H3 n.C^ 161f6 _---------- 35 27 84058

Esimerkki XVIII

4-^4-^4-^(3-butyylitetrahydro-l, 3-tiatsin-2-ylideeni) aminq7fenyyli7-l-piperatsinyyli^7fenolin (3,3 osaa), cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triätso1-1-yyli-5 metyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanoli-metaanisulfonaatti- esterin (4,2 osaa), kaliumkarbonaatin (1,4 osaa) ja 2-propanolin (160 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 vrk. Lisättiin toinen annos (2,1 osaa) cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-tri-10 atsol-l-yy1imetyy1i)-1,3-dioksolaani-4-metanoli-metaani- sulfonaattiesteriä ja sekoittamista jatkettiin palautus-jäähdy tvslämpötilassa 2 vrk. Jäähtyneeseen seokseen lisättiin 300 osaa vettä. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja 2-propanolilla, kuivattiin ja suo-15 datettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla silika- geelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1, tilavuusosia) . Puhtaat fraktiot koottiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin ja 20 kuivattiin, jolloin saatiin 3,8 osaa (66 %) ¢15-4-^4-^4-((2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-metyyli) -1,3-dioksolan-4-yvli7metoksi/fenyyli^/-l-piperat-sinyyli?-N-(3-butyylitetrahydro-2H-l,3-tiatsin-2-yli-deeni)bentseeniamiinia, sp. 190,8°C (yhdiste 51).

25 Esimerkki XIX

4-/^-/4~( (3-metyyli-2(3H)-tiatsolylideeni)aminq^-fenyyli?-l-piperatsinyyliJ7fenolin (3 osaa), cis-2-(2,4-dikloor ifenyy 1 i) - 2- (lll-imidat sol-l-yy lime tyyli ) -1,3-diokso-laani-4-metanoli-metaanisulfonaattiesterin (3,5 osaa), 30 kaliumkarbonaatin (1,4 osaa) ja 2-propanolin (160 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen viikonlopun yli. Seokseen lisättiin toinen annos (3,5 osaa) cis-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yy1imetyy1i)-1,3-dioksolaani-4-metanoli-metaanisu 1fo-35 naattiesteriä ja 1,4 osaa kaliumkarbonaattia, ja sekoit- 28 8 4 0 58 tamista jatkettiin palautusjäähdytvslämpötilassa 24 tuntia. Seokseen lisättiin 200 osaa vettä. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja 2-propanolilla ja puhdistettiin silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin 5 trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1, tilavuus-osia) . Puhtaat fraktiot koottiin ja elunetti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1-butanolista, jolloin saatiin 4,1 osaa (74 %) cis-4-^-^4-^2-(2,4-dikloorife-nyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-10 yv 1 i/inetoks i?fenyy 1 i^-l-pi pe rats inyy l iy'-N- (3-metyyli-2- ( 311)-t ia tso.lv 1 ideeni) bentseen iami in ia , sp. 192,3°C (yhdiste 52) .

Samalla tavalla valmistettiin: 013-4-^4-^4-^2- ( 2,4-dikloorif enyyli) -2-(lH-l,2,4-triatsol-1 5 1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli?metoksiyfenyyli?-l- piperatsinyyli^-N- (3-etyyli-2 (311) - tiatsolylideeni) bent-seeniamiini, sp. 196,8°C (yhdiste 53); cis-4-^4-^4-^2-(2,4-dikloorifenyyli) -2- (lH-imidatsol-1-yylimetyy1i)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-l-20 piperatsinyvli^-N-(3-etyy1i-2(3H)-tiatsolylideeni)-bentseeniamiini, sp. 163,0°C (yhdiste 54); cis-4-^4-^4- f(2-(2,4-dikloor ifenyyli)-2-(lH-l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yyli/met.oksi<7-fenyyli^-l-piperatsinyyliy-N-(3-metyyli-2(3 H)-tiatsolvli-25 deeni)bentseeniamiini, sp. 177,5°C (yhdiste 55); c is-4-^4-/4-^"2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli7metoksi?fenyyli/-l- piperatsinyy1i^-N-(3-(1-metyylipropyyli)-2(3H)-tiatsoly-lideeni)bentseeniamiini, sp. 160,4°C (yhdiste 56); 30 cis-4-/^-^4-^r2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(lH-l,2,4- triatsol-l-yy lime tyyli) -1,3-dioksolan-4-yy1^metoksi^fe-nYYli?-l-piperatsinyyl i^-N- ( 3- (1-metyylipropyyli) -2 (311) -tiatsolylideeni)bentseeniamiini, sp. 151,4°C (yhdiste 57); cis-4-^4-^4-^2-(2,4 -dikloor if enyy 1 i) -2- (1H-1,2,4-tr iät soi-35 yy 1 imetyy 1 i ) , 3-d iokso 1 an-4-yy 1 ijmetoksi/fenyy lij-l- 29 84058 piperatsinyyli7-N-^3-(I-metyylietyyli)-2(3H)-tiatsolyli-deeni^bentseeniamiini, sp. 176,1°C (yhdiste 58)? ja cis-4-^4-^4-^2-(2,4-dikloorif enyyli) - 2-( lH-imidatsol-1-yviimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/metoksi7fenyyli^-l-5 piperatsinyyli7-N-/-3-(1-metyylietyyli) -2 (3H) -tiatsolyli-deeni/bentseeniamiini, sp. 178,6 C (yhdiste 59).

Esimerkki χχ l-butyyli-3-^4-/^-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli^fenyyli7-2,4-imidatsolidiinidionin (4,1 osaa), 10 cis-2-(4-brom ifenyy1i)-2-(1H-1,2,4-triatso1-1-yylimetyy li) -I,3-dioksolaani-4-metanoli-metaanisulfonaattiesteri-etaanidikarboksylaatin (1:1) (6,5 osaa), kaliumkarbo naatin (6,0 osaa), 1-propanolin (160 osaa) ja 1,4-diok-saanin (25 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 15 palautusjäähdyttäen 3 vrk. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin 3 kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen elu-20 ointiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentano-nista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 osaa (25 %) propyyli-cis-^M-/^-/^-/^-(4-bromifenyy-25 li)-2-(lH-l,2,4-tr iatsol-l-yylimetyy1i)-1,3-dioksolan-4- yvl i./roetoksi/fenyyli^-l-piperatsinyyli^fenyyliT'karbamaat- tia, sp. 214,4°C (yhdiste 175).

Samalla tavalla valmistettiin: cis-4-/4-/r4-/*/'2-(2,4-dik loor ifenyy li) - 2-(lH-l,2,4-30 v ' triatsol-l-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yyli>?metoksi7-fenyyli^-l-piperatsinyyli^-N-(l-metyyli-2-imidatsoli-dinylideeni)bentseeniamiini, sp. 161,9°C (yhdiste 176); ja c is -4 - fii-ζ(Τ>- ( 2,4-dikloorif enyyli) -2- (1H-1,2,4-tr iatsol- 1-yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yyl;i^metoksi7fenyyli7-l-pi. porat s j.nyv 1. i^-N- (1 -etvy ] i-2 - imidat soi id iny lideeni) -bentseeniamiini, sp. 184,0°C (yhdiste 177).

Claims (2)

1. 30 84058 Patenttivaatimus Uudet, välituotteina käyttökelpoiset 4-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli)fenolijohdannaiset, joilla on kaava III 5 ho~C3-,C3,-C3' (iii) 10 jossa Y on ryhmä, jolla on jokin seuraavista kaavoista ° 0 S A ! Ai A 2 —N N-R —N N-R —N N-R
2. 15 V'CH2>2 ^-^0 oi-^ (a) (c) (d) 20 "Ά Is R R 25 (g) (h) joissa R1, R2 ja R8 merkitsevät alempaa alkyyliä. 31 84058 Nya, säsom mellanprodukter användbara 4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenolderivat med formeln III 5 10 väri Y är en grupp med nägon av följande formler 0 0 0 1. n 15 ^-R —N N-R1 — N N-R2 (CH2>2 ^0)-1 20 <a) <C) <d> ~N=0 ~n^sJ N 1 N J 25 i8 K R R (9) (h) väri R1, R2 och R8 betecknar lägre alkyl.