CN1036014A - 制备[(5(6)(1h-唑-1-基甲基)苯并咪唑]氨基甲酸酯的方法 - Google Patents

制备[(5(6)(1h-唑-1-基甲基)苯并咪唑]氨基甲酸酯的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1036014A
CN1036014A CN89100752A CN89100752A CN1036014A CN 1036014 A CN1036014 A CN 1036014A CN 89100752 A CN89100752 A CN 89100752A CN 89100752 A CN89100752 A CN 89100752A CN 1036014 A CN1036014 A CN 1036014A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
acid
methyl
make
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN89100752A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1022245C (zh
Inventor
阿尔方斯·赫尔曼·玛格丽塔·雷梅卡斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN1036014A publication Critical patent/CN1036014A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1022245C publication Critical patent/CN1022245C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Abstract

具有驱虫性能的新的[(5(6)(1H-唑-1-基甲基) 苯并咪唑]氨基甲酸酯衍生物，含有这些化合物作为 活性成分的组合物，以及抑制蠕虫生长的方法。

Description

许多苯并咪唑氨基甲酸酯已被作为驱虫药。U.S.Pat.No.3657267中叙述的甲苯咪唑和氟苯哒唑，U.S.Pat.No.3915986中叙述的丙硫咪唑，U.S.Pat.No.3682952中叙述的氧苯哒唑以及U.S.Pat.No.3954791中叙述的苯硫哒唑酯是最成功的代表性实例。
本发明的苯并咪唑氨基甲酸酯与上述各例的区别在于：它们所含的苯并咪唑氨基甲酸酯部分总是在5（6）位处被1-H-唑-1-基甲基取代，并且具有良好的驱虫谱。
本发明涉及下式所示新的苯并咪唑氨基甲酸酯，及其可作药用的与酸形成的盐和立体化学异构体，
Figure 891007520_IMG8
其中R是C1-6烷基，C3-6环烷基，噻吩基或可被独立选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基至多3个取代基取代的苯基，
R1是C1-6烷基;
R2是氢或C1-6烷基;
Q是N或CH。
上述定义中，卤素通指氟、氯、溴和碘;“C1-6烷基”是指包括直链和支链的、含有1～6个碳原子的饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等;而C3-6环烷基通指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
应该理解，式（Ⅰ）中的1H-咪-1-基甲基部分在苯并咪唑环的5或6位上取代。
本发明中较好的化合物是式（Ⅰ）中的R1是C1-4烷基，尤其是甲基或乙基，和/或R2是氢的化合物。
本发明中更好的化合物是式（Ⅰ）中Q是CH和/或R是苯基或卤代苯基的化合物。
本发明的最好的化合物是选自〔5-〔（4-氟苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯及其可作药用的酸加成盐。
式（Ⅰ）所示的化合物一般可用式（Ⅱ）的苯并咪唑氨基甲酸酯或其酸加成盐使式（Ⅲ）所示的唑类发生N-烷基化制得。
Figure 891007520_IMG9
在上述或之后的反应式中所用的W是一个适当的离去基团，例如卤素，如氯、溴或碘，或磺酰氧基，如甲磺酰氧基，4-甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基以及类似活性离去基团。
该N-烷基化反应可以方便地在适当溶剂中通过搅拌反应物来进行。合适的溶剂例如：有芳烃，如苯、甲苯、二甲苯等;酮，如丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚，如1，4-二噁烷、乙醚，四氢呋喃等;极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、硝基苯、二甲亚砜、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰胺、苄腈等;或这些溶剂的混合物。加入适当的碱可以吸收反应过程中生成的酸，合适的碱例如有碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醇盐、氢化物或氨基化物，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、氨基钠等，或有机碱如叔胺，如N，N-二乙基乙胺、N-异丙基-2-丙胺、4-乙基吗啉、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-十一-7-烯等。此外使式（Ⅲ）的1H-唑与上面限定的适当的碱反应，先将之转化为其适当的盐的形式，如碱金属或碱土金属盐，再与式（Ⅱ）的烷基化试剂反应可能是有利的。在某些情况下，加入碘化物盐、尤其是碱金属碘化物是适宜的。搅拌和较高的温度可以增加反应速度;更具体地说，可以在反应混合物的回流温度进行反应。另外，在惰性气体，如无氧的氩气或氮气保护下进行上述N-烷基化反应可能是有利的。另外，可以采用技术上已知的相转移催化反应条件进行上述N-烷基化反应。
式（Ⅰ）化合物也可以通过使式（Ⅳ）的苯并咪唑氨基甲酸酯或其酸加成盐与式（Ⅴ）的1，1′-羰基双〔1H-唑〕如1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕反应来制备。
Figure 891007520_IMG10
上述反应可方便地在下述适当溶剂中进行：例如醚，如1，4-二噁烷、四氢呋喃;卤代烃，如二或三氯甲烷;烃，如苯、甲苯;酮，如丙酮、4-甲基-2-戊酮;极性非质子溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，或这些溶剂的混合物。为了提高反应速度，将反应混合物加热是有利的，最好加热到反应混合物的回流温度。
式（Ⅰ）化合物也可以通过用式（Ⅶ）的适当的脲或异硫脲衍生物与式（Ⅵ）的适当取代的苯二胺或其酸加成盐环合来制备。
式（Ⅵ）和（Ⅶ）中符号R、R1、R2和Q的意义与前面式（Ⅰ）中所述的意义相同，其中的X是S或O，R3是氢或基团-COOR1。
假定式（Ⅶ）的中间体可以互变异构体形式存在，没有确定的理论依据，用下面示意式作暂时性的解释。
Figure 891007520_IMG12
这种互变异构体当然具有式（Ⅶ）的意义。
在适当的酸，例如羧酸，如甲酸、乙酸或丙酸存在下，在适当溶剂中搅拌反应物，就可以方便地进行式（Ⅶ）与（Ⅵ）的环化反应。为了提高反应速度，可适当提高反应温度，最好在反应混合物的回流温度下进行反应。在某些情况下，加压下进行反应可能有利。适当的溶剂包括有机溶剂，如低级链烷醇，如甲醇、乙醇、异丙醇及类似醇类;芳烃，如苯、甲苯、氯苯等;卤代烃类，如三氯甲烷、二氯甲烷、三氯乙烷、三氯乙烯等;腈类，如乙腈;和其它普通极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等类似溶剂。也可以使用这些溶剂与水的混合物，如水与低级链烷醇的混合物。
式（Ⅰ）的苯并咪唑氨基甲酸酯也可通过使式（Ⅵ）的苯二胺或其酸加成盐与式（Ⅷ）的氰基氨基甲酸酯反应来制备。
也可以通过技术上已知的方法来完成上述反应，例如按照U.S.Pat.3682952和3969526号中所述的方法，使式（Ⅵ）的苯二胺或其酸加成盐与式（Ⅷ）的氰基氨基甲酸酯在适当溶剂中反应，还可以往反应混合物中加入酸，例如一种无机酸，如盐酸。上述适当溶剂的实例有如水;低级醇，如甲醇、乙醇;酮，如丙酮;极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶;或这些溶剂的混合物。适当提高温度可能有利于增加反应速度，更具体地说，反应可在30至100℃间进行。式（Ⅷ）的氰基氨基甲酸酯最好原位制备，即使式（Ⅸ）的适当的卤甲酸酯（如氯甲酸酯）与氨基氰或其钙盐的水溶液、在适当的碱（如碱金属碳酸盐或氢氧化物）存在下反应。
或者，使式（Ⅵ）的苯二胺与式（Ⅹ）的溴化氰反应，并且使该反应生成的2-氨基苯并咪唑（Ⅺ）与适当的卤甲酸酯（Ⅸ）（如氯甲酸酯）反应，来制备式（Ⅰ）的苯并咪唑氨基甲酸酯。
Figure 891007520_IMG13
或者，按照文献中所述的由适当取代的苯二胺制备有关苯并咪唑氨基甲酸酯的相似方法来制备式（Ⅰ）的苯并咪唑氨基甲酸酯。例如在“The    Chemistry    of    Heterocyclic    Compounds”Vol.40，Part.1，1-60页，J.Wiley    &    Sons，New    York（1981）及其中所引的参考资料和专利中叙述了很嗾饫喾椒ā?
在前面和之后所述的所有制备中可以按照技术上公知的方法，如萃取、蒸馏、结晶、研制和层析，将反应产物从反应混合物中反离和需要时进一步纯化。
也可以按照技术上已知的官能基转变方法使式（Ⅰ）化合物彼此转化。
用适当的酸处理式（Ⅰ）化合物，可将其转变为其有治疗活性的、无毒的酸加成盐，这些酸的实例有如无机酸，如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸等，和硫酸、硝酸、磷酸等;或有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z）-2-丁烯二酸、（E）-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似酸类。相反，通过用碱处理也可以将盐的形式转变成游离碱形式。式（Ⅰ）化合物的水合物形式或溶剂化物形式也在本发明范围内。
在前述制备反应中的中间体和原料中，某些是已知化合物，它们可以按照制备上述或类似化合物的技术上已知的方法来制备，另一些是新化合物。一些这类制备方法将在后面详述。
其中W表示适当离去基团的式（Ⅱ）中间体可以按照技术上已知的标准方法将式（Ⅳ）的醇转变为离去基团而制得。卤化物通常由化合物（Ⅳ）与适当卤化剂反应来制备，卤化剂的实例有亚硫酰氯、磺酰氯、五氯化磷、溴化氢、五溴化磷、磷酰氯等。当离去基团是碘化物时，它最好由相应的氯化物或溴化物、通过用碘置换上述卤素的方法来制备。其它的离去基团如甲磺酸酯和4-甲基苯磺酸酯，可通过由醇和适当的磺酰卤分别与如甲磺酰氯或4-甲基苯磺酰氯反应来制得。
例如式（Ⅵ）的苯二胺可以按照下述反应步骤由适当取代的式（Ⅻ）的酮来制备。在适当的溶剂如甲醇中，用适当的还原剂如硼氢化钠使式（Ⅻ）的酮还原，随后按照前面所述的由式（Ⅳ）和（Ⅴ）制备式（Ⅰ）化合物的同样方法，继续与式（Ⅴ）的1，1′-羰基双〔1H-唑〕反应。由此得到的中间体（ⅩⅣ）中的硝基官能团再进行硝基-氨的还原反应，反应方法是在含氢介质中、在适量催化剂如铂/炭、钯/炭、阮内镍等存在下，搅拌中间体（ⅩⅣ）。
Figure 891007520_IMG14
这里没有给出某些原料和中间体的具体制备方法，这些原料和中间体一般是已知的以及/或都是可以按照文献中所述的制备类似已知化合物时所用的已知方法来制备。
引用的上述所有参考文件都并在此处作为参考。
本发明的式（Ⅰ）化合物和某些中间体的结构中具有至少一个不对称碳原子。这一手性中心可以R和S构型存在，这里R和S标记符合J.Org.Chem.35卷，2849-2867（1970）中所述的规则。
本发明化合物的立体化学纯的异构体可通过技术上已知的方法制得。非对映异构体可以通过物理分离方法，如选择性结晶和层析技术，（如逆流分配法）分离得到，对映体可以通过旋光性酸与之形成的非对映体盐选择结晶或类似方法而实现彼此分离。
立体化学纯的异构体也可由相应的适当原料的立体化学纯的异构体制得，但须发生的反应是立体有择的。
式（Ⅰ）化合物的立体化学异构体自然是包括在本发明的范围内。
式（Ⅰ）化合物及其可作药用的酸加成盐和立体化学异构体具有驱虫性能，具体说，它们对温血动物（人类或动物）的寄生虫具有广谱的活性，包括成熟的和未成熟的寄生虫，具有代表性的例子有线虫类，如寄生于火鸡和雉鸡的气管比翼线虫（Syngamus    trachea），寄生于鸡的鸡蛔虫属和异刺线虫属，寄生于猫的猫弓蛔虫和管形钩口（线虫）属（Ankylostoma    tubaeforme），寄生于狗的犬弓蛔虫、狮弓蛔线虫、窄头钩虫属（Uncinaria    Stenocephala）、犬钩口线虫和狐鞭虫（Trichuris    Vulpis），寄生于猪和大鼠的旋毛虫，寄生于羊的网尾（线虫）属（Dictyocaulus    filaria）和毛圆线虫（Trichostrongyliden），以及特别是绦虫，如寄生于大鼠的缩小膜壳绦虫，寄生于狗的豆状绦虫、水泡绦虫、羊绦虫和犬复孔绦虫，寄生于猫的巨颈绦虫，寄生于羊的蒙尼（绦虫）属和Anitellina    sp，瑞列属，肥颈泡尾绦虫等。具体地说，发现本发明化合物对人类和有重要经济价值的动物，如羊、牛、马、猪和家禽的各种肠道蠕虫感染具有很高活性，并且对这些宿主具有很低的内吸毒性。
可以通过例如“人工方法使大鼠感染缩小膜壳绦虫”试验和“人工方法使狗感染豆状绦虫”试验来证明式（Ⅰ）化合物的驱虫性能，进而说明本发明化合物的有用的驱虫性能。
从主题化合物的有用的驱虫性能考虑，可以将它们制成各种便于用药的各种药物剂型。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的具体化合物（其碱或其酸加成盐形式）作为活性组分与在药物中可用的载体充分混合成混合物，根据给药所需的制剂形式，可以选用多种载体形式。这些药物组合物最好制成适合于口服、直肠给药、经皮给药或胃肠外注射给药的单位剂量形式。例如在制备口服剂量形式的组合物时，可以使用任何一种通常的药用介质，如水、甘醇类、油类、醇类等，用于口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液;或固体载体如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂。由于片剂和胶囊剂容易服用，代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，很明显要用固体载体。对于胃肠外用药，载体通常包括无菌水，至少大部分是水，当然例如为了增加溶解度，也可以包括其它成分。例如制备注射溶液时的载体包括盐水、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制成注射悬浮液，所用载体为适当的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体可以包括增渗剂和/或适当的润湿剂，也可以结合使用微量的任意性质的添加剂，这些添加剂应不对皮肤产生明显的有害作用。所述的添加剂使得经皮肤给药更容易和/或有助于制备所需制剂。这些制剂可以各种方式给药，例如经皮斑涂，点涂，淋浇，软膏。由于式（Ⅰ）化合物的酸加成盐比其相应的碱形式具有更高的水溶解度，很明显，更适用于制备水制剂。
为了易于给药和剂量恒定，将上述药物制剂制成剂量单位形式是特别有利的。本说明书和权利要求书中所用的剂量单位形式是指适于作为单位剂量的物理分立单位，每个单位中含有与所需药物载体混合的、为产生预期治疗效果计算出的预定量的活性组分。这种剂量单位形式的例子有片剂（包括裸露的或包衣的片剂）、胶囊剂、丸剂、粉末包装、包药干糊片、注射液或悬浮液、一茶匙容量、一大汤匙容量等，以及它们的分离的多倍量。
在大量饲养有重要经济价值的动物的情况下，特别是对家禽和鸟类，将式（Ⅰ）化合物、或以预混物或浓集物形式直接加入到饲料中是有利的。此外，也可以将式（Ⅰ）化合物溶于或悬浮在饮用水中给药。
由于式（Ⅰ）化合物的驱虫性能，很明显，本发明也提供了驱虫组合物，其中包括能有效驱虫数量的式（Ⅰ）化合物（或单独使用，或与其它活性治疗成分如氯氰碘柳胺混合使用），并混以适当载体。
由于本发明化合物具有有效的抗蠕虫活性，因而成为防治寄生虫生长的有利工具，更具体地说，它们可以有效地用于治疗患有寄生虫病的宿主。因此本发明提供了防治温血动物中寄生虫生长的方法，即用能有效治虫数量的式（Ⅰ）化合物、其可作药用的酸加成盐或其可能的立体异构体治疗患有此类寄生虫病的宿主。
从本发明给出的试验结果，在治疗患有此类寄生虫病的温血动物方面富有经验的人们将会很容易地决定有效用量。一般来说，这一有效用量是1-100毫克/千克体重，更好的范围是2.5-25.0毫克/千克体重，最好一次服用。
下面的实例是为了说明而不是限制本发明的范围。除非另有说明，所有的份都为重量。
A.中间体的制备
实例1
a）在30-35℃下，将9.6份〔5（6）-（4-氟苯基）-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯、3份四氢硼酸钠、96份甲醇、30份水和15份2N氢氧化钠溶液的混合物搅拌48小时。滤出沉淀的产物并用丙酮洗涤。在50℃干燥以后，该产品在水中搅拌，预先加乙酸酸化。过滤并在60℃干燥，产生3.2荨?-〔（4-氟苯基）羟基甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯，熔点300℃;（中间体1）。
b）将6.3份〔5-〔（4-氟苯基）羟基甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯在60份乙酸中的溶液用溴化氢饱和，在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发，得到的残余物为9.18份（99.9%）的〔5-〔溴代（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯-氢溴酸盐（中间体2）。
实例2
a）于20份（4-氨基-3-硝基苯基）（4-氟苯基）酮在120份甲醇中搅拌着的溶液中加入3.8份四氢硼酸钠。将整个反应混合物在室温搅拌30分钟。加入12份乙酸并将混合物搅拌15分钟。蒸发以后，残余物中加入水。用异丙醚萃取产物。将萃取液干燥、过滤并蒸发，得到的残余物为20份的（99%）4-氨基-α-（4-氟苯基）-3-硝基苯甲醇（中间体3）。
b）在搅拌下，于20份4-氨基-α-（4-氟苯基）-3-硝基苯甲醇、0.1份氢化钠50%分散液和135份四氢呋喃的溶液中，加入16份1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕。将整个反应物回流搅拌2小时。除去溶剂，残余物中加入水。分出油层，溶于二氯甲烷中，干燥、过滤并蒸发。残余物用65份二氯甲烷和45份苯的混合物结晶。滤出沉淀，蒸发滤液。残余物用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和甲醇混合物（90∶10体积比）洗脱。收集纯组份，蒸发洗脱剂。残余物用52份二氯甲烷和54份苯的混合物结晶。滤出产品并干燥，得到5.1份（21.2%）4-〔（4-氟苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-2-硝基苯胺;熔点147.4℃（中间体4）。
c）将6.24份4-〔（4-氟苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-2-硝基苯胺、1份4%的噻吩甲醇溶液和200份甲醇的混合物在常压和室温下用2份5%铂/炭催化剂氢化。吸收掉计算量的氢气以后，滤出催化剂，蒸发滤液，得到的残余物为5.6份4-〔（4-氟苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1，2-苯二胺（中间体5）。
用类似的方法制得：
4-〔（1H-咪唑-1-基）苯基甲基〕-1，2-苯二胺，为残余物（中间体6）;
4-〔（1H-咪唑-1-基）（噻吩-2-基）甲基〕-1，2-苯二胺，为残余物（中间体7）;和
4-〔（3-氯苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1，2-苯二胺，为残余物（中间体8）。
B.最终化合物的制备
实例3
将8.3份4-〔（3-氯苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1，2-苯二胺和4.8份（亚氨基甲氧基甲基）氨基甲酸甲酯在150份三氯甲烷和10份乙酸中的溶液在回流温度搅拌3天。冷至室温后，将反应混合物倒入碎冰中。用氢氧化铵中和全部反应混合物。将有机层干燥、过滤并蒸发。残余物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物（98∶2，体积比）作洗脱液。收集纯组分，蒸发洗脱剂。残余物在丙酮和乙醚的混合物中结晶。滤出产品并干燥，得到2.9份（28.7%）〔5-〔（3-氯苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕-氨基甲酸甲酯;熔点168.5℃（化合物1）。
按类似方法还制得：
〔5-〔（1H-咪唑-1-基）苯基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯;熔点286.0℃（化合物2）;
〔5-〔（1H-咪唑-1-基）（噻吩-2-基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯;熔点194.7℃（化合物3）。
〔5-〔（4-氟苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯;熔点211.1℃（化合物4）;和
〔5-〔1-（1H-咪唑-1-基）丁基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯;熔点230.4℃（化合物5）。
实例4
将9.18份〔5-〔溴（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯-氢溴酸盐、12.3份2-甲基-1H-咪唑和56.4份N，N-二甲基甲酰胺在室温下搅拌17小时。用300份水稀释混合物。将沉淀的产品滤出来，溶于二氯甲烷中。将有机层干燥、过滤并蒸发。残余物用硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷、甲醇和用氨饱和的甲醇的混合物（90∶5∶5体积比）作洗脱液。收集纯组份、蒸发洗脱液。残余物在27份乙酸乙酯中重结晶。滤出产品，用乙醚洗涤并干燥，得到2.6份（34.2%）〔5-〔（4-氟苯基）（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯;熔点＞300℃（化合物6）。
以类似的方法还制得：
5-〔（4-氟苯基）（4-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯;熔点249.9℃（化合物7）;和
〔5-〔（4-氟苯基）（5-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯;熔点＞300℃（分解）（化合物8）。
实例5
往11.5份1H-1，2，4-三唑在141份N，N-二甲基甲酰胺中搅拌着的溶液中加入4.2份氢化钠的50%分散液。室温下搅拌30分钟后，将混合物冷却，加入13.77份〔5-〔溴（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯一氢溴酸盐。在室温下搅拌混合物3小时。加入1.8份乙酸后，将N，N-二甲基甲酰胺层真空蒸发。将残余物溶在水中。滤出沉淀的产品，用水和异丙醚洗涤，溶于二氯甲烷。将有机层干燥、过滤并蒸发。残余物用硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷和甲醇的混合物（93∶7，体积比）作洗脱剂。收集第二个级份并蒸去洗脱剂。残余物进一步用硅胶柱层析纯化，用三氯甲烷和甲醇（93∶7，体积比）混合物作洗脱剂。收集纯组份，蒸发洗脱剂。残余物用甲醇洗涤并干燥，得3.1份（28.2%）〔5-〔（4-氟苯基）（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯;熔点，250.0℃（化合物9）。
实例6
将6份〔5-〔环丙基（羟基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯、4.8份1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕和178份四氢呋喃的混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物蒸发。残余物用水洗涤后溶于三氯甲烷中。将有机层干燥、过滤并蒸发。残余物在硅胶柱上进行层析纯化两次，用三氯甲烷、甲醇和用氨饱和的甲醇的混合物（90∶5∶5体积比）作洗脱剂。收集纯组份，蒸发掉洗脱剂。残余物在72份乙酸乙酯中结晶。滤出残物并干燥，得到3.2份（44.4%）〔5-〔环丙基（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯;熔点217.8℃（化合物10）。
实例7
将5份〔5-〔（4-氟苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯、10份盐酸异丙醇溶液和400份丙酮的混合物在回流温度搅拌过夜。冷至室温后，将产品滤出并干燥，得到5.6份（87.1%）〔5-〔（4-氟苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯二盐酸盐半水合物;熔点280.4℃（化合物11）。
C.生物学实例
式（Ⅰ）化合物的强驱虫活性可通过下述的试验数据清楚地得到证实，给出这些数据仅仅是为了说明所有式（Ⅰ）化合物的有用的驱虫活性，既不限制可防治寄生虫的范围，也不限制式（Ⅰ）化合物的范围。
实例8：“大鼠的人工感染缩小膜壳绦虫”试验
通过在湿滤纸上软化孕节片的方法，从大鼠中的成熟绦虫收集缩小膜壳绦虫卵。以杂拟谷盗作为缩小膜壳绦虫的中间宿主。将此甲虫禁食六天后，将其放在滤纸上，使其摄入绦虫卵。摄入后17天时，使受感染的甲虫无痛苦致死并软化，由腹膜腔收集似囊尾蚴幼虫。
用管饲法使幼鼠口服感染10个似囊尾蚴。两周时幼虫长成成虫。在用式（Ⅰ）化合物单次治疗以前，收集大鼠粪便样品，以确认它已受感染。
口服式（Ⅰ）化合物之后九天时，将大鼠解剖，记录蠕虫数量。将经过药物处理和未经药物处理对照组中蠕虫数量进行对比，计算出药物的效能。
例如用2和4号化合物以20毫克/千克剂量处理一次后，显示出100%活性。
实例9：“用狗进行人工感染豆状绦虫”试验
由受感染的狗的粪便中收集豆状绦虫节片，经软化及流水洗涤后，将节片悬浮液通过53μ的筛子收集虫卵。将虫卵计数，并且将1000个虫卵用管饲法喂幼兔。
5星期后，该兔的腹膜腔内就有了感染的豆状囊尾蚴。将该兔解剖后，收集囊尾蚴，并用胶囊喂给Beagle狗吃。感染的数量是15个囊尾蚴。
在人工方法感染后两个月时，将狗转移到隔离的笼内，笼底是金属丝编的，通过粪便检验确认它已感染绦虫。
用式（Ⅰ）化合物对狗进行一次处理后，每天收集粪便，共4天。记录排出的节片和头节。在口服式（Ⅰ）化合物后七天时，将狗解剖，以肠内存在（或不存在）头节为基础，测定出化合物的效能。
例如，在以2.5毫克/千克剂量单次处理后，3和4号化合物显示出100%活性。
D.组合物实例
下述实例说明适于温血动物内吸使用的、剂量单位形式的本发明的典型药物组合物。
所有这些实例中使用的“活性成分”（A.I.）涉及式（Ⅰ）化合物或其可作药用的酸加成盐或立体化学异构体。
实例10：口服滴剂
在60～80℃将500克活性成分溶于0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷却至30～40℃后，往其中加入35升聚乙二醇，仔细搅拌混合物。然后往其中加入1750克糖精钠在2.5升纯化水中的溶液，并且边搅拌边加入2.5升可可调料和适量聚乙二醇，使体积达50升，得到含10毫克（每毫升）活性成分的口服滴液。将得到的溶液装入适当容器中。
实例11：口服液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1份4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升沸腾的纯水中。取此溶液3升，于其中先溶入10克2，3-二羟基丁二酸，然后溶入20克活性成分。将后一溶液与前一溶液的其余部分合并，并于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%的山梨醇溶液。将40克糖精钠溶于0.5升水中，于其中加入2毫升悬钩子香精和2毫升醋栗香精。将后一溶液与前一溶液合并，加入适量水，使体积达20升，得到每茶匙（5毫升）含5毫克活性成分的口服液。将所得溶液装入适当溶器中。
实例12：胶囊
将20克活性成分、6克月桂基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬脂酸镁在一起剧烈搅拌。再将所得混合物装进1000个适当的硬明胶胶囊中，每个含20毫克活性成分。
实例13：包衣片剂
片核的制备
将100克活性成分、570克乳糖和200克淀粉一起仔细混合，然后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon-K90
Figure 891007520_IMG15
）在约200毫升水中的溶液将之湿润。将湿的粉状混合物过筛，干燥，再过筛。然后于其中加入100克微晶纤维素（Avicel
Figure 891007520_IMG16
）和15克氢化植物油（Sterotex ），将全部混合物仔细混合，并压制成10，000片，每片含10毫克活性成分。
包衣
往10克甲基纤维素（Methocel 60 HG
Figure 891007520_IMG18
）在75毫升变性乙醇中的溶液里加入5克乙基纤维素（Ethocel 22 cps
Figure 891007520_IMG19
）在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后往其中加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶于75毫升二氯甲烷中。将后一溶液加到前一溶液中，然后往其中加入2.5克十八烷酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升浓的颜料悬浮液（Opaspray K-1-2109
Figure 891007520_IMG20
），将全部物料搅匀。用由此得到的混合物在包衣装置中将片核包衣。
实例14：注射液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于大约0.5升沸腾的注射用水中。冷却至约50℃后，在搅拌下于其中加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克活性成分。将溶液冷至室温，并补充适量注射用水，体积达1升，得到每毫升4毫克活性成分的溶液。通过过滤使溶液消毒（U.S.P.ⅩⅦp.811），并装入无菌容器中。
实例15：栓剂
将3克活性成分溶解在3克2，3-二羟基丁二酸在25毫升聚乙二醇400中的溶液里。将12克表面活性剂（SPAN ）和适量三甘油酯（Witepsol 555
Figure 891007520_IMG22
）达300克一起熔化。将后一混合物与前一溶液仔细混合。将由此得到的混合物倒进37-38℃的模中，形成100个栓剂，每个栓剂含30毫克活性成分。

Claims (4)

1、制备式(I)所示化合物，其可作药用的盐或立体化学异构体的方法，
Figure 891007520_IMG1
其中R是C1-6烷基，C3-6环烷基，噻吩基或可被各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的至多三个取代基任意取代的苯基，
R1是C1-6烷基；
R2是氢或C1-6烷基；
Q是N或CH；
并且其中1H-唑-1-基甲基部分是取代在苯并咪唑环的5位或6位上；该方法的特征在于
a)用式(Ⅱ)的苯并咪唑氨基甲酸酯或其酸加成盐使式(Ⅲ)的唑发生N-烷基化反应，需要时，可在惰性溶剂中和在一种碱存在下进行反应：
Figure 891007520_IMG2
Figure 891007520_IMG3
其中W表示一个活性离去基团；或者
b)在惰性溶剂中，使式(ⅤI)的苯并咪唑氨基甲酸酯或其酸加成盐与式(Ⅴ)的1，1′-羰基双[1H-唑]反应，
c)在惰性溶剂中、在一种酸存在下，使式(ⅤⅡ)的脲或异硫脲与式(ⅤI)的苯二胺或其酸加成盐发生环化反应，
Figure 891007520_IMG5
d)使式(ⅤI)的苯二胺或其酸加成盐与式(ⅤⅢ)的氰基氨基甲酸酯在惰性溶剂中反应，
Figure 891007520_IMG6
式(ⅤⅢ)化合物可以通过使氨基氰或其钙盐与卤甲酸酯halo-COOR1(IX)在惰性溶剂中反应现场制备；或者
e)使式(ⅤI)的苯二胺与溴化氰反应，
Figure 891007520_IMG7
并使生成的2-氨基苯并咪唑(XI)与卤甲酸酯halo-COOR1(IX)在惰性溶剂中反应；
如果需要，可按照技术上已知的官能团转变方法使式(I)化合物相互转变；并且如果还需要，可通过用酸处理的方法，把式(I)化合物转变为治疗有效的、无毒的酸加成盐；或者反过来，用碱将与酸形成的盐转变成游离碱形式；以及/或制备其立体化学异构体。
2、根据权利要求1的方法，其中在原料化合物中R1是甲基或乙基，R2是氢。
3、根据权利要求2的方法，其中在原料化合物中Q是CH，R是苯基或卤代苯基。
4、根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是〔5-〔（4-氟苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯，在所用原料中，W代表一个活性离去基团，Q是CH，R是4-氟苯基，R1是甲基，R2是氢。
CN89100752A 1988-02-12 1989-02-11 制备[(5(6)(1h-唑-1-基甲基)苯并咪唑]氨基甲酸酯的方法 Expired - Fee Related CN1022245C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/155,464 US4826862A (en) 1988-02-12 1988-02-12 Anthelminthic [(5(6) (1H-azole-1-ylmethyl)benzimidazole]carbamates
US155,464 1988-02-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1036014A true CN1036014A (zh) 1989-10-04
CN1022245C CN1022245C (zh) 1993-09-29

Family

ID=22555544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN89100752A Expired - Fee Related CN1022245C (zh) 1988-02-12 1989-02-11 制备[(5(6)(1h-唑-1-基甲基)苯并咪唑]氨基甲酸酯的方法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4826862A (zh)
EP (1) EP0328203A3 (zh)
JP (1) JPH01228986A (zh)
CN (1) CN1022245C (zh)
AU (1) AU605406B2 (zh)
DK (1) DK64089A (zh)
FI (1) FI890654A (zh)
IL (1) IL89249A (zh)
MA (1) MA21493A1 (zh)
MY (1) MY104979A (zh)
NO (1) NO172438C (zh)
NZ (1) NZ227801A (zh)
PH (1) PH27056A (zh)
PT (1) PT89659B (zh)
SU (1) SU1706389A3 (zh)
TN (1) TNSN89015A1 (zh)
ZA (1) ZA891079B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4943574A (en) * 1987-06-01 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5039677A (en) * 1987-06-01 1991-08-13 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-(1H-azol-1-ylmethyl)-1-(pyrimidinyloxy)-1H benzotriazoles
US5072453A (en) * 1990-03-08 1991-12-17 Nathaniel Widder Body protection system
US5374615A (en) * 1990-10-31 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives
PH31175A (en) * 1990-10-31 1998-03-20 Squibb & Sons Inc Indole and benzimi-dazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives.
GB9115272D0 (en) * 1991-07-15 1991-08-28 Pfizer Ltd Benzimidazole anthelmintics
GB9115273D0 (en) * 1991-07-15 1991-08-28 Pfizer Ltd Benzimidazole anthelmintics
DE4142731A1 (de) * 1991-12-21 1993-06-24 Hoechst Ag Biozide polymerisate und polymerisatdispersionen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB9205368D0 (en) * 1992-03-12 1992-04-22 Pfizer Ltd Benzimidozole anthelmintic agents
US5278181A (en) * 1992-05-12 1994-01-11 Board Of Regents Acting On Behalf Of The University Of Michigan Soluble alkyl[5-[amino (phenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl] carbamate anthelmintics
US20040170735A2 (en) * 2002-04-05 2004-09-02 Mcneil-Ppc, Inc. Methods and compositions for altering the sweetness delivery profile of sucralose
US20040086605A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Sox Thomas E. Composition for delivering a high intensity sweetener
WO2004099744A2 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Sensitech Inc. Methods and apparatus for indicating temperature-related events

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3935209A (en) * 1973-03-12 1976-01-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
US3969526A (en) * 1973-05-29 1976-07-13 Smithkline Corporation Anthelmintic 5-heterocycliothio and oxy-2-carbalkoxyaminobenzimidazles
US4512998A (en) * 1980-10-20 1985-04-23 Schering Corporation Anthelmintic benzimidazole carbamates
NZ221729A (en) * 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
MA21493A1 (fr) 1989-10-01
IL89249A0 (en) 1989-09-10
PT89659B (pt) 1994-02-28
US4826862A (en) 1989-05-02
DK64089D0 (da) 1989-02-10
EP0328203A2 (en) 1989-08-16
CN1022245C (zh) 1993-09-29
NO890579D0 (no) 1989-02-10
JPH01228986A (ja) 1989-09-12
DK64089A (da) 1989-08-13
FI890654A0 (fi) 1989-02-10
EP0328203A3 (en) 1990-03-14
NO890579L (no) 1989-08-14
TNSN89015A1 (fr) 1991-02-04
NO172438B (no) 1993-04-13
NO172438C (no) 1993-07-21
SU1706389A3 (ru) 1992-01-15
ZA891079B (en) 1990-10-31
AU605406B2 (en) 1991-01-10
FI890654A (fi) 1989-08-13
PH27056A (en) 1993-02-01
IL89249A (en) 1993-03-15
AU2966589A (en) 1989-08-17
MY104979A (en) 1994-07-30
PT89659A (pt) 1989-10-04
NZ227801A (en) 1990-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1022245C (zh) 制备[(5(6)(1h-唑-1-基甲基)苯并咪唑]氨基甲酸酯的方法
CN1112928C (zh) Cgmp磷酸二酯酶抑制剂在制备治疗阳茎障碍的药物中的用途
CN1091101C (zh) 取代哌啶衍生物和含它们的药物
CN1105111C (zh) 吡嗪化合物
TW534908B (en) Nodulisporic acid derivatives
CN1087340A (zh) 哌啶衍生物及其制备和在治疗学上的应用
CN1227841A (zh) 作为5－ht1a拮抗剂的哌嗪衍生物
FR2786185A1 (fr) 3-aminomethylpyrrolidines, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes pour les preparer
BE898278A (fr) Benzoxazines antipsychotiques.
CN1044909C (zh) 吲哚衍生物
CS240974B2 (en) Production method of n formyl a n-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidincarboxamides
CN104169276A (zh) 作为抗寄生物剂的手性异噁唑啉氮杂环丁烷衍生物的制备方法
CN1301259A (zh) 用作抗糖尿病剂的α－(1－哌嗪基)乙酰氨基芳烃羧酸衍生物
CN1036957A (zh) 抗病毒用四氢咪唑并[1,4]苯并二氮杂 -2-酮类化合物，
CN88101541A (zh) 新的苯并嗪衍生物及其制备方法
CN1045582A (zh) [5(6)(苯并异-，苯并异噻-或吲唑-3基)-1h-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸酯
EP2814825B1 (en) Dihydrofuran azetidine derivatives as antiparasitic agents
EP0500853B1 (de) Phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CN1083476A (zh) 喹啉衍生物的富马酸盐
CN1177352A (zh) 促动力噁二唑类
EP0187012B1 (en) Novel compositions
CN1038646A (zh) 新的碱性基取代的5-卤代-噻吩并异噻唑-3(2h)-酮1，1-二氧化物，它们的制备方法和包含这些化合物的药物制剂
CN1046281C (zh) 药理活性的对映体及其制备方法
US2920013A (en) Anthelmintic compositions containing nitrostilbenes and method of using
CN1204135C (zh) 具有镇咳活性的1，3－二氧环戊烷

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee