DK166673B1 - 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoler og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoler og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK166673B1
DK166673B1 DK108891A DK108891A DK166673B1 DK 166673 B1 DK166673 B1 DK 166673B1 DK 108891 A DK108891 A DK 108891A DK 108891 A DK108891 A DK 108891A DK 166673 B1 DK166673 B1 DK 166673B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
phenyl
group
parts
piperazinyl
lower alkyl
Prior art date
Application number
DK108891A
Other languages
English (en)
Other versions
DK108891A (da
DK108891D0 (da
Inventor
Jan Heeres
Leo Jacobus Jozef Backx
Raymond A Stokbroekx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK108891A publication Critical patent/DK108891A/da
Publication of DK108891D0 publication Critical patent/DK108891D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166673B1 publication Critical patent/DK166673B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i DK 166673 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4r(4-phenyl-l-piperazinyl)phenoler, der er nyttige udgangsmaterialer ved fremstillingen af de i DK-patentansøgning nr. 1070/84 omhandlede [[4-[4-(4-phenyl- l-piperazinyl)phenoxymethyl]-l,3-dioxolan-2-yl]methyl]-lH-imidazoler og 5 lH-l,2,4-triazoler, samt en fremgangsmåde til fremstilling heraf.
4-(4-phenyl-l-piperazinyl)phenolerne ifølge opfindelsen har den almene formel (III)
R
hvor 15 R er hydrogen eller lavere alkyl, og Y er en gruppe med formlen a) ^—z
Λ I
20 eller en gruppe med formlen b) 1
Z_A
25 hvor Z er 0 eller NR1, hvor R1 er hydrogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, Ar, som er phenyl eller substitueret phenyl, hvilken substitueret phenyl har fra 1-3 substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere alkyl, lavere al kyl -30 oxy, nitro, amino og trifluormethyl, eller R1 er cycloalkyl, lavere alkyl, hvor lavere alkyl eventuelt er substitueret med et element udvalgt fra gruppen bestående af Ar, som har den ovenfor anførte betydning, lavere alkyloxy og cycloalkyl, eller R1 er pyrimidin, der eventuelt er substitueret med op til to substituenter udvalgt fra gruppen 35 bestående af lavere al kyl, amino, nitro, hydroxy, lavere alkyloxy, lavere alkylthio, halogen, phenyl, carboxyl og lavere alkyloxycarbonyl, X er 0, S eller NR2, hvor R2 er hydrogen eller lavere al kyl, A er >C=0,
O
NR eller methylen, hvor methyl en eventuelt er substitueret med op til 2 DK 166673 B1 to grupper udvalgt fra gruppen bestående af lavere al kyl og Ar, som har 3 den ovenfor anførte betydning, hvor R er hydrogen eller lavere al kyl, 1 3 eller R og R danner tilsammen en lavere alkandiylgruppe, forudsat at, 3 når A er NR , er Z forskellig fra oxygen, og B er >C=0 eller methylen, 5 hvor methylen eventuelt er substitueret med op til to grupper udvalgt fra gruppen bestående af lavere al kyl og lavere alkyloxy, eller A og B danner tilsammen en bi valent gruppe med formlen -ch2-ch2-ch2- (c), 10 -C(0)-CH2-C(0)- (d) eller C(0)-N-C(O)- (e), • 4
R
Λ hvori R er hydrogen eller lavere al kyl, eller når Y er en gruppe med 15 formlen (b), kan A og B også tilsammen danne en bivalent gruppe med formi en -CH=CH- (f) eller -N=CH- (g), 20 hvor ét hydrogenatom i gruppen (g) og op til to hydrogenatomer i grupperne (c), (d) eller (f) kan være erstattede af en lavere alkylgruppe, forudsat at, når -A-B- er en gruppe med formlen (g), er ovennævnte gruppe bundet til Z med dets nitrogenatom og ovennævnte Z er forskellig 25 fra 0.
DK-patentansøgning nr. 1070/84 omhandler IH-imidazoler og IH-1,2,4-triazoler med den almene formel Π— N 30 ™2-p C~nkI j_ I-L Ch2-«hØ-»(^-0- y 35 0) 3 DK 166673 B1 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemiske isomer-former heraf, hvori Q er -N= eller -CH-, Ar er phenyl eller substitueret phenyl, hvilken substitueret phenyl har fra 1-3 substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, 5 lavere al kyl, lavere alkyloxy, nitro, amino og trifluormethyl, R er hydrogen eller lavere al kyl, og Y er et radikal med formlen (a) ^—z
Aji 10 eller et radikal med formlen (b) -K" i—A 15 1 1 hvori Z er 0 eller NR , hvor R er hydrogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, Ar, som har den ovenfor anførte betydning, cycloalkyl, lavere al kyl, hvor lavere al kyl eventuelt er substitueret med et element udvalgt fra gruppen bestående af Ar, som har den ovenfor anførte betyd- 20 ning, lavere alkyloxy og cycloalkyl, eller R er pyrimidin, der eventuelt er substitueret med op til to substituenter udvalgt fra gruppen bestående af lavere alkyl, amino, nitro, hydroxy, lavere alkyloxy, lavere al kylthi o, halogen, phenyl, carboxyl og lavere al kyloxycarbonyl, 9 7 X er 0, S eller NR , hvor R er hydrogen eller lavere al kyl, A er >00, 25 NR eller methylen, hvor methylen eventuelt er substitueret med op til to grupper udvalgt fra gruppen bestående af lavere alkyl og Ar, som har den ovenfor anførte betydning, hvor R er hydrogen eller lavere al kyl, eller R1 og R3 danner tilsammen en lavere alkandiylgruppe, forudsat at, når A er NR , er Z forskellig fra oxygen, B er >C=0 eller methylen, hvor 30 methylen eventuelt er substitueret med op til to grupper udvalgt fra gruppen bestående af lavere al kyl og lavere alkyloxy, eller A og B danner tilsammen en bivalent gruppe med formlen -ch2-ch2-ch2- (c), 35 -C(0)-CH2-C(0)- (d) eller -C(0)-N-C(0)- (e), * 4 r 4 DK 166673 B1 hvori er hydrogen eller lavere alkyl, eller når Y er en gruppe med formlen (b), kan A og B også tilsammen danne en bivalent gruppe med formlen 5 -CH=CH- (f) eller -N=CH- (g), hvor ét hydrogenatom i gruppen (g) og op til to hydrogenatomer i grupperne (c), (d) eller (f) kan være erstattede af en lavere al kylgruppe, 10 forudsat at, når -A-B- er en gruppe med formlen (g), er ovennævnte gruppe bundet til Z med dets nitrogenatom og ovennævnte Z er forskellig fra 0.
lH-imidazolerne og lH-l,2,4-triazolerne med formlen (I) har anti-fungale og antibakterielle egenskaber og udviser en i forhold til den 15 fra US-patentskrift nr. 4.267.179 nærmestliggende kendte teknik overraskende kraftigere aktivitet over for Microsporum canis.
I de foregående definitioner anvendes udtrykket "halogen" generisk for fluor, chlor, brom og iod; udtrykket "lavere al kyl" omfatter både ligekædede og forgrenede carbonhydridgrupper med fra 1-6 carbonatomer, 20 som f.eks. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethyl-ethyl, propyl, 1-methylpropyl, 2-methyl propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende; "lavere alkenyl" henviser til alkenylgrupper med fra 2 til ca. 6 carbonatomer, som f.eks. 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl og lignende; "lavere alkynyl" henviser til alkynylgrupper med fra 2 til ca. 6 carbon-25 atomer, som f.eks. 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl og lignende; "cycloalkyl" omfatter cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl, og "lavere alkandiyl" står for bi valente ligekædede eller forgrenede alkandiylgrupper med fra 3-6 carbonatomer.
For at simplificere den strukturelle repræsentation af forbindel-30 seme (I) og visse udgangsmaterialer og mellemprodukter anvendt til fremstillingen heraf, vil 2-Ar-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl eller 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl-grupperne, hvori Ar er som tidligere defineret, herefter blive betegnet med symbolet D: 35 5 DK 166673 B1
Π-N
O* k —C-Ar c> o
5 I_L
= D
Forbindelserne med den almene formel (I) kan fremstilles ved 0-alkylering af en forbindelse ifølge opfindelsen med den almene formel 10 (III) med en reaktiv ester med den almene formel (II)
R
D—CH.-W + Y ^ylerj^s- (1) ^ \—J \ / \—r=/ reaktion ~ (II) (III) 15 I formlen (II) betyder W en reaktiv esterrest, som f.eks. halogen, fortrinsvis chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, som f.eks. methyl sul fonyloxy eller 4-methylphenyl sulfonyloxy og lignende. D, 20 R og Y i formel (II) og (III) ovenfor har de tidligere angivne betydninger.
Ovennævnte O-al kyleringsreaktion udføres almindeligvis i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel eller i en blanding af sådanne opløsningsmidler. Egnede reaktionsinerte opløsningsmidler er aromatiske 25 carbonhydrider, f.eks. benzen, methylbenzen, dimethyl benzen og lignende, en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol og lignende, en keton, f.eks. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon og lignende, en ether, f.eks. 1,4-dioxan, l,l'-oxybisethan, tetra-hydrofuran og lignende, N,N-dimethyl formamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMA), hexamethylphosphor-30 triamid (HMPT), dimethylsulfoxid (DMSO), nitro-benzen, 1-methyl-2-pyrro-1 idi non og lignende. Tilsætningen af en passende base, som f.eks. et al kalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, natriumhydrid eller en organisk base, som f.eks. Ν,Ν-diethylethan-amin eller N-(1-methyl ethyl)- 2-propanamin, kan udnyttes til optagelse af syren, der frigøres under 35 reaktionens forløb. Det kan vare fordelagtigt på forhånd at omdanne den substituerede phenol (III) til et metalsalt heraf, fortrinsvis natriumsaltet, på den sædvanlige måde, f.eks. ved omsætning af (III) med metalbaser, såsom natriumhydrid, natrium-hydroxid og lignende, og herefter 6 DK 166673 B1 anvende ovennævnte metalsalt i omsæt-ningen med (II). Noget forhøjede temperaturer er egnede til forøgelse af reaktionshastigheden, og mest foretrukket udføres reaktionen ved fra ca. 80°C til ca. 130°C.
4-(4-phenyl-l-piperazinyl)phenol erne ifølge opfindelsen med den 5 almene formel (III) fremstilles ud fra et mellemprodukt med formlen (XXII), hvori P er en passende beskyttende gruppe, ved at følge procedurer, der er kendte for fagmanden
R
10 ρ^Ο''(_Χ3Γ’1 (XXII) eliminering af den beskyttende gruppe (III) R og Y i formel (XXII) og (III) ovenfor har de tidligere angivne 20 betydninger.
Fremgangsmåderne til eliminering af den beskyttende gruppe P afhænger af P's natur. For eksempel kan reaktionen, når P er en methylgruppe, udføres i et surt hydrolyseringsmedium indeholdende en stærk, ikke-oxi-derende mineralsyre, f.eks. hydrogenbromidsyre i iseddike.
25 Mellemprodukterne med formlen (XXII) kan opnås ved cyclisering af et mellemprodukt med formlen (XXIII) med en amin med formlen (V) R w1 (ku) (XXIII) (V) hvor W' er en reaktiv esterrest, og P, R og Y har den ovenfor anførte 35 betydning.
Reaktionen udføres ved at røre reaktanterne sammen under tilstedeværelsen af et passende polært opløsningsmiddel, f.eks. vand, i blanding med et passende vand-blandbart organisk opløsningsmiddel, som f.eks. 2- 7 DK 166673 B1 propanol, 2-propanon og lignende, fortrinsvis ved forhøjet temperatur, for at forøge reaktionshastigheden og mest foretrukket under tilstedeværelse af et egnet alkali- eller jordalkalimetal iodid, som f.eks. kaliumiodid.
5 Mellemprodukterne (XXII) kan også fremstilles ved cycli sering af p-<KS>-0-(^Nk5g'R6 10 med et reagens med formlen H-Z-A-B-L (XIII) 15 hvor P, R, X, Z, A og B har de tidligere anførte betydninger, R® er S c c hydrogen, og R er en fraspaltelig gruppe, eller R og R tilsammen betegner en direkte binding, og L er en egnet fraspaltelig gruppe.
Ovennævnte cykl i seringsreaktion kan almindeligvis udføres i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel, som f.eks. en alkohol, f.eks.
20 butanol og lignende, en ether, f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioxan og lignende. Selv om cykl i seringsreaktionen kan udføres ved stuetemperatur, er noget forhøjede temperaturer egnede til at forøge reaktionshastigheden. Reaktionen udføres fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperaturen af reaktionsblandingen. Egnede katalysatorer, f.eks. N,N-dimethyl-4-pyri-25 dinamin, kan også forøge reaktionshasti heden.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Medmindre andet er angivet er alle dele heri efter vægt.
Fremstilling af udqanqsforbindel ser 30
Eksempel 1
En blanding af 21 dele l-(4-nitrophenyl)-2-imidazolidinon, 16 dele iodmethan, 10 dele kaliumhydroxid og 200 dele dimethyl sul foxid omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Endnu en portion på 16 dele iodmethan og 35 10 dele kaliumhydroxid tilsattes. Omrøringen fortsattes natten over. 300 dele vand sattes til reaktionsblandingen, og det hele omrørtes. Bundfaldet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav et udbytte på 16,5 dele (74%) l-methyl-3-(4-nitrophenyl)-2- 8 DK 166673 B1 .imidazolidon, smp. 214,1-215,5°C (7).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: l-ethyl-3-(4-nitrophenyl.)-2-imidazolidinon, smp. 175,2°C (8),
1-(1-methylethyl)-3-(4-n i tropheny1)-2-i mi dazoli d i non, smp. 161,70 C
5 (9), l-butyl-3-(4-nitrophenyl)-2-imidazolidinon, smp. 130,0°C (10) og l-(4-nitrophenyl)-3-propyl-2-imidazolidinon, smp. 128,2°C (11).
Eksempel 2 10 En blanding af 2,7 dele ethyl-2-[(4-aminophenyl)amino]acetat,hydro-chlorid, 1,1 del eddikesyreanhydrid, 0,98 dele natriumhydrogencarbonat, 65 dele dichlormethan og 50 dele vand omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen udkrystalli seredes fra en blan-15 ding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2/-oxybispropan, hvilket gav et udbytte på 1,9 dele (68%) ethyl-2-[[4-(acetylamino)phenyl]amino]acetat, smp.
119,5°C (12).
Eksempel 3 .
20 En blanding af 25 dele ethyl-2-[[4-(acetylamino)phenyl]amino]-acetat, 20 dele 1-isocyanatbutan, 2 dele N,N-dimethyl-4-pyridinamin og 300 dele trichlormethan omrørtes og til bagesval edes i 48 timer. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen omrørtes og tilbagesvaledes i 8 timer i 180 dele dimethyl benzen. Efter afkøling frafiltreredes bund-25 faldet, vaskedes med 2-propanol og tørredes til dannelse af 25,5 dele (83%) N-[4-(3-butyl-2,4-dioxo-l-imidazolidinyl)phenyl]acetamid, smp.
192,8°C (13).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: N-[4-(3-met hyl -2,4-d i oxo-1-i mi dazoli di ny1) phenyl]acetami d, smp.
30 262,7°C (14), N-[4-(3-(l-methylethyl)-2,4-dioxo-l-imidazolidinyl)phenyl]acetamid, smp. 215°C (15), N-[4-(3-ethyl-2,4-dioxo-l-imidazoli d i ny1)phenyl]acetamid, smp.
250,5°C (16) og 35 N-[4-(2,4-dioxo-3-propyl-1-imidazoli di nyl) phenyl]acetami d, smp.
212,3°C (17).
9 DK 166673 B1
Eksempel 4
En blanding af 12 dele l-ethyl-3-(4-nitrophenyl)-2-imidazolidinon, 1 del af en opløsning af thiophen i ethanol 4% og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% 5 palladium-på-trækul-katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan. Produktet frafil-treredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 9,6 dele (93%) l-(4-aminophenyl)-3-ethyl-2-imidazolidinon (18).
10 På lignende måde fremstilledes ligeledes: l-(4-aminophenyl)-3-(l-methylethyl)-2-imidazolidinon (19), 1-(4-aminophenyl)-3-butyl-2-imidazolidinon (20), 1-(4-aminophenyl)-3-propyl-2-imidazolidinon (21) og 1-(4-aminophenyl)-3-methyl-2-imidazolidinon (22).
15
Eksempel 5
En blanding af 19,5 dele N-[4-(2,4-dioxo-3-propyl-l-imidazolidi-nyl)phenylJacetamid og 480 dele koncentreret saltsyre omrørtes og tilbagesval edes i 5 timer. Reaktionsblandingen afkøledes, bundfaldet fra-20 filtreredes og opløstes i en blanding af methanol og vand. Opløsningen neutraliseredes med en natriumhydrogencarbonatopløsning, og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstraktet tørredes, filtreredes og inddampedes til dannelse af 15 dele (90%) 1-(4-aminophenyl)-3-propyl- 2,4-imidazolidindion, smp. 133,2°C (23).
25 På lignende måde fremstilledes ligeledes: 1-(4-ami nophenyl )-3-(1-methyl ethyl)-2,4-imidazoli di ndi on, smp.
109,4°C (24), 1-(4-aminophenyl)-3-methyl-2,4-imidazolidindion, smp. 201,5°C (25), l-(4-aminophenyl)-3-ethyl-2,4-imidazolidindion, smp. 149,3°C (26) 30 og l-(4-aminophenyl)-3-butyl-2,4-imidazolidindion, smp. 114,8°C (27). Eksempel 6
En blanding af 16,5 dele N,N-bis(2-chlorethyl)-4-methoxybenzen-35 amin, 12,5 dele l-(4-aminophenyl)-3-methyl-2-imidazolidinon, lidele natriumhydrogencarbonat og 240 dele 1-butanol omrørtes og tilbagesva-ledes i 24 timer. Efter afkøling tilsattes 100 dele vand, og det hele omrørtes. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes med vand og 1-butanol og 10 DK 166673 B1 tørredes, hvilket gav et udbytte på 17,5 dele (73%) l-[4-[4-(4-methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, smp. 240,9-241,0°C (28).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: 5 1-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-pi perazi nyl]phenyl]-3-(1-methyl ethyl) - 2,4-imidazolidindion, smp. 214,2°C (29), 3-iethyl-l-[4-[4"(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]pheny1]-2,4-imi-dazolidindion, smp. 228,0°C (30), 3-butyl-1-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-imi-10 dazolidindion, smp. 206,7°C (31), 1-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3-methyl-2,4-imi -dazolidindion, smp. 258,7°C (32), 1-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-3-propyl-2,4-imi-dazolidindion, smp. 200,8°C (33), 15 1-ethyl -3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-pi perazi nyl]phenyl]-2-i mi dazol- idindion, smp. 246,3°C (34), 1-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazi nyl]phenyl]-3-(1 -methyl ethyl)- 2-imidazolidindion, smp. 234,5°C (35), 1-butyl-3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-2-imidazol-20 idindion, smp. 240,4°C (36) og 1-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazi nyl]phenyl]-3-propyl-2-imi dazolidindion, smp. 252,0°C (37).
Eksempel 7 25 En blanding af 5 dele phenyl-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazi-nyl]phenyl]carbamat, 3 dele ethyl-[(1-methylethyl)amino]acetat, 1 del N,N-dimethyl-4-pyridinamin og 100 dele 1,4-dioxan omrørtes og tilbage-svaledes natten over. Den varme opløsning mættedes med vand og henstod til afkøling. Opløsningen hældtes i vand og ekstraheredes med trichlor-30 methan. Ekstraktet vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampe
des. Remanensen rensedes ved filtrering over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. Filtratet inddampedes, og remanensen udkrystalliseredes fra methylbenzen til dannelse af 3,7 dele (73%) 3-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-35 piperazinyl]phenyl]-l-(l-methylethyl)-2,4-imidazolidindion, smp. 193,7°C
(38).
En blanding af 24 dele phenyl-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazi-nyl]phenyl]carbamat, 15,9 dele ethyl-N-butylglycin, 2 dele N,N-dimethyl- 11 DK 166673 B1 4-pyridinamin og 200 dele 1,4-dioxan omrørtes og til bage-sval edes natten over. Vand til sattes og omrøringen fortsattes i et stykke tid. Reaktionsblandingen afkøledes, hældtes i vand, og det hele omrørtes. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes med vand og opløstes i 150 dele tri-5 chlormethan. Denne opløsning omrørtes i 30 minutter med 3 dele silica- gel. Sidstnævnte frafiltreredes, og filtratet inddampedes. Remanensen udkrystall i seredes fra butanol. Produktet fraf-il-treredes-og-tørredes i vakuum ved 60eC til dannelse af 2,3 dele 1-butyl-3-[4-[4-(4-methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-2,4-imidazolidindion, smp. 183,7°C (39).
10
Eksempel 8
En blanding af 15 dele l-(4-isothiocyanatphenyl)-4-(4-methoxy-phenyl)piperazin, 6,5 dele 2,2-dimethoxy-N-methyl-ethanamin og 195 dele dichlormethan omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen 15 inddampedes, og remanensen tritureredes i 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes til dannelse af 19,4 dele (95%) M-(2,2-di-methoxyethyl)-N'-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]phenyl]-N-methyl-thiourinstof, smp. 155,0°C (40).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: 20 N-(2,2-dimethoxyethyl)-N-ethyl-Ν'-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-pipera- zinyl]phenyl]thiourinstof (41), N-(2,2-dimethoxyethyl)-N'-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-phenyl]-N-(l-methylethyl)thiourinstof, smp. 139,7°C (42) og N-(2,2-dimethoxyethyl)-N'-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazi nyl]-25 phenyl]-N-(l-methylpropyl)thiourinstof, smp. 140°C (43).
Fremstilling af forbindelser med formlen (III)
Eksempel 9 30 a) En blanding af 10 dele (l-(4-isothiocyanatphenyl)-4-(4-methoxy- phenyl)piperazin, 6,3 dele 3-(butylamino)-1-propanol og 130 dele dichlormethan omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen tritureredes i 2-propanon. Produktet frafil-treredes og tørredes til dannelse af 12,7 dele (92%) N-butyl-N-(3-35 hydroxypropyl)-N'-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]thio-uri nstof, smp. 153,9°C (44).
b) Til 75 dele af en 48% brombrintesyreopløsning i vand sattes en lille mængde natriumhydrogensulfit. Dernæst tilsattes 1,7 dele N-butyl- 12 DK 166673 B1 N-(3-hydroxypropyl)-Ν'-[4- [4-(4-methoxyphenyl)-1-pi perazi nyl]phenyl]-thiourinstof. Det hele omrørtes og til bagesval edes i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen opløstes i en blanding af methanol og vand. Opløsningen neutraliseredes med en natriumhydrogencarbonatopløs- 5 ning. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstraktet vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over sil icage! under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten inddampedes. Remanensen udkrystalli seredes fra 2-propanol.
10 Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 0,6 dele (38%) 4-[4-[4-[(3-butyltetrahydro-l,3-thiazin-2-yliden)amino]-phenyl]-l-piperazinyl]phenol, smp. 143,0°C (45).
Eksempel 10 15 En blanding af 7 dele 1-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- phenyl]-3-propyl-2-imidazolidinon og 225 dele af en 48% brombrintesyre-opløsning omrørtes og tilbagesval edes i 5 timer. Efter afkøling frafil-treredes bundfaldet, vaskedes med 2-propanol og opløstes i en blanding af methanol og vand. Opløsningen neutraliseredes med en natriumhydrogen- 20 carbonatopløsning. Produket ekstraheredes med trichlormethan. Ekstraktet tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen tritureredes i dichlor-methan. Produktet frafiltreredes, hvilket gav et udbytte på 6 dele (89%) 1- [4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazi nyl]phenyl]-3-propyl -2-imidazolidi-non (46).
25 På lignende måde fremstilledes ligeledes: 1-ethyl-3-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-pi perazi nylIphenyl]-2-imi dazo-lidinon, smp. +300°C (dek.) (47), 1-butyl-3-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-pi perazi nyl ]phenyl]-2-imidazo-lidinon, smp. 217,5°C (48), 30 1-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-pi perazi nyl]phenyl]-3-(1-methyl ethyl) - 2- imidazolidinon, smp. 250,0°C (49), 1-butyl-3-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl ]phenyl]-2,4-imida-zolidindion (50), 3-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-l-(1-methyl ethyl )- 35 2,4-imidazolidindion, smp. 244,1°C (51), 1-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3-propyl-2,4-imi-dazolidindion, smp. 210,9°C (52), l-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-p i perazi nyl]phenyl]-3-(1-methyl ethyl)- DK 166673 B1 13 2,4-imidazolidindion, smp. 249°C (53), 3-ethyl-l-[4-[4-(4-hydroxyphenyl) - 1-piperazinyl]phenyl]-2,4-imi -dazolldindion, smp. 287,1°C (54), 3 -butyl -1 - [4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1 -pi perazi nyl ] phenyl ] -2,4- imi -5 dazolidindion, smp. 212,2°C (55), 1-[4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl ]phenyl ] -3-methyl -2,4- imi -- dazolidindion (56) og - - ...
1- [4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl Iphenyl ] -3-methyl -2-imida-zolidinon (57).
10
Eksempel 11
Luftformigt hydrogenbromid bobledes igennem 150 dele af en kold 48% brombrintesyreopløsning i vand. 18,3 dele N-(2,2-dimethoxyethyl)-N'-[4-[4- (4-methoxyphenyl) -1 - p i perazi nyl ] phenyl ] - N- (1 -methyl ethyl) thi our i nstof 15 tilsattes, og det hele omrørtes først i 1 time ved stuetemperatur og i 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling natten over frafiltreredes bundfaldet, vaskedes med 2-propanol og opløstes i en blanding af methanol og vand. Opløsningen neutraliseredes med en natriumhydrogen-carbonatopløsning. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstraktet 20 tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen kogtes i methanol.
Efter afkøling frafiltreredes produktet og rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsam-ledes, og eluenten inddampedes. Remanensen udkrystalli seredes fra 1-25 butanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav et udbytte på 10,5 dele (68%) 4-[4-[4-[[3-(l-methylethyl)-2(3H)-thiazolyliden]amino]-phenyl]-l-piperazinyl]phenol, smp. 215,7°C (58).
Eksempel 12 30 Luftformigt hydrogenbromid bobledes igennem en omrørt blanding af 150 dele 48% brombrintesyreopløsning i vand og 1 del natriumsulfit. 16,5 dele N-(2,2-dimethoxyethyl)-N'-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-phenyl]-N-methylthiourinstof tilsattes, og det hele omrørtes og tilbage-svaledes i 3 timer. Efter afkøling filtreredes bundfaldet fra, vaskedes 35 med 2-propanol og opløstes i en blanding af methanol og vand. Opløsningen behandledes med natriumhydrogencarbonat. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Bundfaldet frafi 1 treredes og rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan 14 DK 166673 B1 og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten inddampedes. Remanensen tritureredes i dichlormethan. Produktet frafiltreredes og tørredes til dannelse af 6 dele (44%) 4-[4-[4-[(3-methyl-2(3H)-thiazolyliden)amino]phenyl]-l-piperazinyl]phenol, 5 smp. 225°C (59).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: 4- [4- [4- [(3-ethyl -2 (3H) - thi azol y-Tiden) ami no]phenyl ] - 1-pi perazi nyl ] -phenol, smp. 198,6°0 (60) og 4-[4-[4-[[3-(1-methyl propyl)-2(3H)-thiazolyliden]amino]phenyl]-Ι-ΙΟ piperazinyl ]phenol, smp. 160°C (61).
Anvendelse af forbindelser med formlen (III) ifølge opfindelsen ved fremstillingen af forbindelser med formlen (I) ifølge DK-patentansøgninq nr. 1070/84 15
Eksempel 13
En blanding af 4,2 dele 3-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-phenyl]-l-(l-methylethyl)-2,4-imidazolidindion, 4,3 dele cis-2-(2,4-di-chl orphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-di oxolan-4-methanol-methan-20 sulfonat(ester), 1,4 dele kaliumcarbonat og 120 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og tilbagesval edes i 72 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstraktet vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blan-25 ding af trichlormethan og methanol (99,5:0,5 efter volumen) som eluent.
De rene fraktioner opsamledes, og eluenten inddampedes. Remanensen ud-krystalli seredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes ved 120°C til dannelse af 1,9 dele (25%) cis-3-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]-30 methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-l-(l-methyl-ethyl)-2,4-imidazoli-dindion, smp. 177,6°C (forbindelse 25).
Eksempel 14
En blanding af 3,4 dele l-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-35 phenyl]-3-methyl-2,4-imidazolidindion, 5,6 dele cis-2-(2,4-dichlor-phenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-methanolmethan-sulfonat(ester), 2,8 dele kaliumcarbonat, 20 dele dimethyl sulfoxid og 64 dele 1-butanol omrørtes og tilbagesval edes i 3 timer. Efter afkøling 15 DK 166673 B1 tilsattes 200 dele vand. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes med vand og med 1-butanol, tørredes og rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99,5:0,5 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten 5 inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 160 dele 1-butanol, hvilket gav et udbytte på 2,1 del (33¾) cis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlor-phenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dvoxolan-4-yl]methoxy]-pheny1]-1-pi perazi ny1]phenyl]-3-methyl-2,4-imi dazoli d i nd i on, smp.
236,8°C (forbindelse 26).
10 På lignende måde fremstilledes ligeledes: cis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-3-methyl-2,4-imidazolidindion, smp. 237,9°C (forbindelse 27).
15 Eksempel 15
En blanding af 3,6 dele l-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-phenyl]-3-(l-methylethyl)-2,4-imidazolidindion, 5,5 dele cis-2-(2,4-d i chlorp heny 1)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-d i oxolan-4-methanol-methansulfonat(ester), 2 dele kaliumcarbonat og 160 dele 1-butanol om-20 rørtes og tilbagesvaledes i 3 timer. Dernæst tilsattes endnu en portion på 2,5 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)- 1.3- dioxolan-4-methanol-methansulfonat(ester), og omrøringen under tilbagesvaling fortsattes i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøledes, og 200 dele vand tilsattes. Efter omrøring frafiltreredes bundfaldet og udkry- 25 stalliseredes fra 1-butanol, hvilket gav et udbytte på 4,2 dele (65%) cis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)- 1.3- di oxolan-4-yl]-metboxy]phenyl]-1-piperaz i nyl]phenyl]-3-(1-methyl -ethyl)-2,4-imidazolidindion, smp. 227,1°C (forbindelse 28).
Idet samme fremgangsmåde fulgtes og idet tilsvarende mængder af de 30 egnede udgangsmaterialer anvendtes, fremstilledes ligeledes: ni
Q'V»·^ )-y ClS
m2—‘'<~\_J-C1 \ 35 ^0-00¾ 16 DK 166673 B1
Forbindelse Smp.
nr. Q R1 i °C
5 29 CH (CH3)2CH 232,2 30 N n-C4H9 180,7 31 - CH----C2H5 ---- 235,4 32 N C2H5 228,6 33 N n-C3H7 195,4 10 34 CH n-C3H7 199,5
Eksempel 16
En blanding af 5 dele l-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]-15 phenyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, 8,7 dele cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol -1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-methanol -methansulfonat-(ester), 3 dele kaliumcarbonat og 160 dele 1-butanol omrørtes og tilbagesval edes natten over. Reaktionsblandingen afkøledes og 100 dele vand tilsattes. Bundfaldet filtreredes fra, tørredes og rensedes ved søjle-20 kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-methan og methanol (99:1 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 1-butanol til dannelse af 7,8 dele (82%) cis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di-chlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-25 phenyl]-l-piperazinyl]phenyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, smp. 205,8°C (forbindelse 35).
Idet samme fremgangsmåde fulgtes og idet tilsvarende mængder af de egnede udgangsmaterialer anvendtes, fremstilledes ligeledes: 17 DK 166673 B1 O y s y , I—L ch2-o -Ø-Q-CKj" 10 Forbindelse Smp.
nr. Q R1 i eC
36 N C2H5 198,3 15 37 CH C2H5 205,3 38 CH n-C4Hg 159,5 39 N n-C3H7 179,8-181,0 40 CH n-C3H7 189,2-191,3 41 CH i-C3Hy 209,8-217,5 20 42 N i-C3H7 199,0-200,0 43 CH CH3 215,4 18 DK 166673 B1 På lignende måde fremstilledes ligeledes: n
5 O
CH,-C<-—A.r O
2 0^ 0 _ .__ ___ \-n-R
i—lCH2.o-ø-nq N-fyN_i 10
Forbinde! se Smp.
nr. Q Ar R1 i eC
15 44 N 2,4-Cl2-C6H3 n-C4H9 152,2 45 N 4-Cl-C6H4 n-C3H7 194,3 46 N 2-Br,4-Cl-C6H3 n-C3H7 181,0 47 CH 4-F-C6H4 n-C3H7 175,1 48 N 2-C1-C6H4 n-C3H? 162,2 20 49 N 4-Br-C6H4 n-C3H7 201,5 50 CH 2-Cl,4-F-C6H3 n-C3H7 161,6
Eksempel 17
En blanding af 3,3 dele 4-[4-[4-[(3-butyltetrahydro-l,3-thiazin-2-25 yliden)amino]phenyl]-l-piperazinyl]phenol, 4,2 dele cis-2-(2,4-dichlor-phenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethy1)-l,3-dioxo1an-4-methanolmethan-sulfonat(ester), 1,4 dele kaliumcarbonat og 160 dele 2-propanol omrørtes og til bagesvaledes i 3 dage. Endnu en portion på 2,1 del cis-2-(2,4-di~ chlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanol-30 methansulfonat(ester) tilsattes, og omrøringen fortsattes i 2 dage ved til bagesval ingstemperatur. Efter afkøling tilsattes 300 dele vand. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes med vand og 2-propanol, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved filtrering over silica-gel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 35 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav et udbytte på 3,8 dele (66%) cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl- 19 DK 166673 B1 methyl)-1,3-dioxol an-4-yljmethoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]-N-(3-butyl-tetrahydro-2H-l,3-thiazin-2-yliden)benzenamin, smp. 190,8°C (forbindelse 51).
5 Eksempel 18
En blanding af 3 dele 4-[4-[4-[(3-methyl-2(3H)-thiazolyliden)-amino]phenyl]-l-piperazinyl]phenol, 3,5 dele cis-2-(2,4-dichlorpheny1)- 2-(IH-imidazol-1-yl methyl)-1,3-di oxolan-4-methanol-methansulfonat-(ester), 1,4 dele kaliumcarbonat og 150 dele 2-propanol omrørtes og 10 til bagesvaledes weekenden over. Endnu en portion på 3,5 dele cis-2-(2,4-d i chiorphenyl)-2-(lH-imi dazol-1-ylmethyl)-1,3-di oxolan-4-methanol-methansulfonat(ester) og 1,4 dele kaliumcarbonat tilsattes, og omrøringen fortsattes i 24 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling tilsattes 200 dele vand. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes med vand og 2-15 propanol og rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten inddampedes. Remanensen udkrystalli seredes fra 1-butanol, hvilket gav et udbytte på 4,1 del (74¾) cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-20 methyl) -1,3-dioxol an-4-yl ]methoxy]phenyl ] -1-pi perazi nyl ] -N- (3-methyl -2(3H)-thiazolyliden)benzenamin, smp. 192,3°C (forbindelse 52).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l, 2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-d i oxolan-4-yljmethoxy]phenyl]-1-pi perazi nyl]-N-(3-ethyl-25 2(3H)-thiazolyliden)benzenamin, smp. 196,8°C (forbindelse 53), cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl ]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]-N-(3-ethyl-2(3H)-thiazoly-1 iden)benzenamin, smp. 163,0°C (forbindelse 54), cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-30 methyl )-1,3 -dioxol an-4-yl Jmethoxy ] phenyl ] -1 -pi perazi nyl ] -N- (3 -methyl -2(3H)-thiazolyliden)benzenamin, smp. 177,5°C (forbindelse 55), cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-d i oxol an -4-yl Jmethoxy] phenyl ] -1 -pi perazi nyl ] -N- (3 - (1 -methyl propyl) -2(3H)-thiazolyliden)benzenamin, smp. 160,4°C (forbindelse 56), 35 cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl- methyl )-1,3-dioxol an-4-yl ]methoxy]phenyl ] -1 -piperazi nyl ]-N- (3- (1 -methyl -propyl)-2(3H)-thiazolyliden)benzenamin, smp. 151,4°C (forbindelse 57), cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl- 20 DK 166673 B1 methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]-N-[3-(l-methyl-ethyl)-2(3H}-thiazolyliden]benzenamin, smp. 176,1°C (forbindelse 58) og cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-di oxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-pi perazinyl]-N-[3-(1-methylethyl)-2(3H)-5 thiazolylidenjbenzenamin, smp. 178,6°C (forbindelse 59).
Eksempel 19 ---
En blanding af 2,2 dele N-methyl-l,2-ethandiamin, 5 dele cis-l-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-10 yl]methoxy]phenyl]-4-(4-isothiocyanatophenyl)piperazin og 130 dele di-chlormethan omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsattes 2,6 dele kviksølv(II)oxid og omrøring ved stuetemperatur fortsattes i 4 dage. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet afdampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en 15 blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elue-ringsmidlet afdampedes. Remenansen krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon til opnåelse af 2,5 dele (47%) cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlor-phenyl)-2-(IH-1,2,4-triazol-1-yl methyl)-1,3-dioxolan-4-yl ]methoxy]-20 phenyl]-l-piperazinyl-N-(l-methyl-2-imidazolidinyliden)benzenamin, smp.
161,9°C (forbindelse 176).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: ci s-4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-tri azol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-l-piperazinyl]-N-(l-ethyl-2-25 imidazolidinyliden)benzenamin, smp. 184,0°C (forbindelse 177).

Claims (2)

  1. 21 DK 166673 B1 1. 4-(4-phenyl-l-piperazinyl)phenoler med formlen (III) 5. y hohv^iv!vn"C5^/ 111 hvor 10. er hydrogen eller lavere al kyl, og Y er en gruppe med formlen x\ >) Λ 1 Έ—A 15 eller en gruppe med formlen M ,x-B -N·/ I
    20 Z—A hvor Z er 0 eller NR1, hvor R1 er hydrogen, lavere alkenyl, lavere alkynyl, Ar, som er phenyl eller substitueret phenyl, hvilken substitueret phenyl 25 har fra 1-3 substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere alkyl, lavere alkyloxy, nitro, amino og trifluormethyl, eller R1 er cycloalkyl, lavere al kyl, hvor lavere al kyl eventuelt er substitueret med et element udvalgt fra gruppen bestående af Ar, som har den ovenfor anførte betydning, lavere 30 alkyloxy og cycloalkyl, eller R1 er pyrimidin, der eventuelt er substitueret med op til to substituenter udvalgt fra gruppen bestående af lavere alkyl, amino, nitro, hydroxy, lavere alkyloxy, lavere alkylthio, halogen, phenyl, carboxyl og lavere alkyloxycarbonyl, X er O, S eller 2 2 3 NR , hvor R er hydrogen eller lavere al kyl, A er >C=0, NR eller 35 methylen, hvor methylen eventuelt er substitueret med op til to grupper udvalgt fra gruppen bestående af lavere al kyl og Ar, som har den ovenfor 3 1 anførte betydning, hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, eller R og R danner tilsammen en lavere alkandiylgruppe, forudsat at, når A er 22 DK 166673 B1 o NR , er Z forskellig fra oxygen, og B er >C=0 eller methylen, hvor methyl en eventuelt er substitueret med op til to grupper udvalgt fra gruppen bestående af lavere al kyl og lavere alkyloxy, eller A og B danner tilsammen en bivalent gruppe med formlen 5 -ch2-ch2-ch2- (c), -C(0)-CH2-C(0)- (d) eller -C(0)-N-C(0)- (e), I a R4 10 hvori er hydrogen eller lavere al kyl, eller når Y er en gruppe med formlen (b), kan A og B også tilsammen danne en bivalent gruppe med formlen
    15 -CH=CH- (f) eller -N=CH- (g), hvor ét hydrogenatom i gruppen (g) og op til to hydrogenatomer i grupperne (c), (d) eller (f) kan være erstattede af en lavere alkylgruppe, 20 forudsat at, når -A-B- er en gruppe med formlen (g), er ovennævnte gruppe bundet til Z med dets nitrogenatom og ovennævnte Z er forskellig fra 0.
  2. 2. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (III) 25 ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man eliminerer en beskyttende gruppe P fra forbindelsen med formel (XXII) 30 xxu hvor Y og R har den ovenfor anførte betydning.
DK108891A 1983-02-28 1991-06-07 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoler og fremgangsmaade til fremstilling deraf DK166673B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47040583A 1983-02-28 1983-02-28
US47040583 1983-02-28
US06/569,122 US4619931A (en) 1983-02-28 1984-01-09 [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US56912284 1984-01-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK108891A DK108891A (da) 1991-06-07
DK108891D0 DK108891D0 (da) 1991-06-07
DK166673B1 true DK166673B1 (da) 1993-06-28

Family

ID=27043078

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK107084A DK164454C (da) 1983-02-28 1984-02-27 Oeoe4-oe4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethylaa-1,3-dioxolan-2-ylaa-methylaa-1h-imidazoler og -1h-1,2,4-tetrazoler, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK91783A DK78391D0 (da) 1983-02-28 1991-04-29 Oeoe4-oe4-(4-substitueret phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethylaa-1,3-dioxolan-2-ylaa-methylaa-1h-imidazoler og -1h-1,2,4-triazoler, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme
DK108891A DK166673B1 (da) 1983-02-28 1991-06-07 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoler og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK107084A DK164454C (da) 1983-02-28 1984-02-27 Oeoe4-oe4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethylaa-1,3-dioxolan-2-ylaa-methylaa-1h-imidazoler og -1h-1,2,4-tetrazoler, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK91783A DK78391D0 (da) 1983-02-28 1991-04-29 Oeoe4-oe4-(4-substitueret phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethylaa-1,3-dioxolan-2-ylaa-methylaa-1h-imidazoler og -1h-1,2,4-triazoler, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4619931A (da)
EP (1) EP0118138B1 (da)
JP (2) JPH0742285B2 (da)
AU (1) AU559461B2 (da)
CA (1) CA1271194A (da)
DE (1) DE3478686D1 (da)
DK (3) DK164454C (da)
ES (3) ES8506007A1 (da)
FI (1) FI82043C (da)
GR (1) GR79146B (da)
IE (1) IE56939B1 (da)
IL (1) IL71066A (da)
NO (1) NO160138C (da)
NZ (1) NZ207100A (da)
PT (1) PT78156B (da)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
DE3609598A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609597A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3609596A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
GR1000302B (el) * 1988-07-01 1992-05-12 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης παραγωγων 2,4-διυδρο-3η-1,2,4-τριαζολ-3-ονης.
GR1000298B (el) * 1988-07-01 1992-05-12 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης παραγωγων 2,4-διυδρο-3η-1,2,4-τριαζολ-3-ονης.
GR1000330B (el) * 1988-07-01 1992-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης παραγωγων 2,4 διυδρο-3η-1,2,4-τριαζολ-3-ονης.
GR1000297B (el) * 1988-07-01 1992-05-12 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης παραγωγων 2,4-διυδρο-3η-1,2,4-τριαζολ-3-ονης.
GB8817315D0 (en) * 1988-07-20 1988-08-24 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
NZ233502A (en) * 1989-06-09 1991-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions
US5023258A (en) * 1989-06-20 1991-06-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
US5486625A (en) * 1994-07-08 1996-01-23 Schering Corporation Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents
US5667983A (en) * 1994-10-24 1997-09-16 Chiron Diagnostics Corporation Reagents with enhanced performance in clinical diagnostic systems
WO1996013499A1 (en) * 1994-10-27 1996-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-b synthesis inhibitors
US5625064A (en) * 1995-04-19 1997-04-29 Schering Corporation Process for the preparation of triazolones
TW457240B (en) * 1995-04-20 2001-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors
TW593312B (en) 1997-07-11 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals
JP4473350B2 (ja) * 1997-07-11 2010-06-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ２，４，４−三置換−１，３−ジオキソラン抗菌・抗カビ剤
DE19822678A1 (de) * 1998-05-20 1999-11-25 Bayer Ag Substituierte 1,3-Diaza-2-(thi)oxo-cycloalkane
SK15772001A3 (sk) 1999-05-04 2002-12-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Antifungálne étery
CA2384757A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazine derivatives
US6673373B2 (en) 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
JP2007523861A (ja) * 2003-06-20 2007-08-23 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎ−フェニル−ピペラジン誘導体および５ｈｔ２ｃレセプター関連疾患の予防方法または処置方法
JP5231707B2 (ja) * 2004-03-31 2013-07-10 大日本印刷株式会社 フェノール置換環状アミンの新規アシル化法
JPWO2006064780A1 (ja) * 2004-12-14 2008-06-12 塩野義製薬株式会社 便秘治療剤
US8153416B2 (en) * 2008-12-10 2012-04-10 Thesis Chemistry, Llc Process for manufacture of optically active 2-(acyloxymethyl)-1,3-oxathiolanes using enzymatic resolution
WO2010099518A2 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Thesis Chemistry, Llc Method for manufacture of 2-oxoimidazolidines
RU2448962C1 (ru) * 2011-02-08 2012-04-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова" Способ получения 1,4-бис(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиперазина
DK3003038T3 (da) 2013-06-07 2019-11-11 Scripps Research Inst 2h-1,2,3-triazolderivater som inhibitorer af fibrose
KR102548066B1 (ko) 2014-12-10 2023-06-26 더 스크립스 리서치 인스티튜트 섬유증의 소분자 억제제
AU2018321287A1 (en) * 2017-08-20 2020-04-02 University Of Connecticut Azole analogues and methods of use thereof
US11999701B1 (en) 2023-10-23 2024-06-04 King Faisal University 4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-phenyl-1H-imidazol-1-yl as an antimicrobial compound

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4160841A (en) * 1977-01-31 1979-07-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4368200A (en) * 1978-06-23 1983-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4287195A (en) * 1978-07-14 1981-09-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4503055A (en) * 1979-03-26 1985-03-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4402957A (en) * 1979-04-04 1983-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles

Also Published As

Publication number Publication date
EP0118138A1 (en) 1984-09-12
NO840735L (no) 1984-08-29
NZ207100A (en) 1986-04-11
US4619931A (en) 1986-10-28
ES8507541A1 (es) 1985-09-01
DK107084A (da) 1984-08-29
FI840781A0 (fi) 1984-02-27
ES8505364A1 (es) 1985-05-16
IE840463L (en) 1984-08-28
ES530138A0 (es) 1985-05-16
ES530140A0 (es) 1985-06-01
ES8506007A1 (es) 1985-06-01
CA1271194A (en) 1990-07-03
DK164454B (da) 1992-06-29
ES530139A0 (es) 1985-09-01
GR79146B (da) 1984-10-02
IE56939B1 (en) 1992-02-12
JPH0742285B2 (ja) 1995-05-10
FI82043B (fi) 1990-09-28
IL71066A (en) 1987-12-20
EP0118138B1 (en) 1989-06-14
DK164454C (da) 1992-11-09
DK108891A (da) 1991-06-07
DK78391A (da) 1991-04-29
JPS59172486A (ja) 1984-09-29
AU2509784A (en) 1984-09-06
JPH05246999A (ja) 1993-09-24
AU559461B2 (en) 1987-03-12
DE3478686D1 (de) 1989-07-20
FI840781A (fi) 1984-08-29
FI82043C (fi) 1991-01-10
DK108891D0 (da) 1991-06-07
NO160138C (no) 1989-03-15
DK107084D0 (da) 1984-02-27
NO160138B (no) 1988-12-05
JPH0764823B2 (ja) 1995-07-12
PT78156B (en) 1986-07-17
DK78391D0 (da) 1991-04-29
PT78156A (en) 1984-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK166673B1 (da) 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoler og fremgangsmaade til fremstilling deraf
DK167356B1 (da) 4-oe4-(substitueret phenyl)-1-piperazinylaaphenoler og fremgangsmaade til fremstilling deraf
CA1149386A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenyl- piperazin-1-ylaryloxymethyl-1,3-dioxolan- 2-yl)methyl-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
AU600107B2 (en) 4-(4-(4-((2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1h-azolylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)-1-piperazinyl)phenyl) triazolones
AU678278B2 (en) Azole compounds, their production and use
US4287195A (en) Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA2331187C (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
US6197972B1 (en) Triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors
US4368200A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
IE71196B1 (en) Antifungal 4(4-(4-(4-((2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)-1-piperazinyl)phenyl)triazolones and imidazolones
US4735942A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4861879A (en) [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
NO173866B (no) Mellomprodukter for fremstilling av ((4-(4-(-4-fenyl-1-piperazinyl)fenoksymetyl)-1,3-dioksolan-2-yl)-metyl)-1h-imidazoler og 1h-1,2,4-triazoler
FI84058B (fi) Nya, saosom mellanprodukter anvaendbara 4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenolderivat.
NO175150B (no) Mellomprodukt for fremstilling av nye derivater av ((4-(4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenoksymetyl)1,3-dioksolan-2-yl)metyl)-1H-imidazoler og -1H-1,2,4-triazoler
KR810000676B1 (ko) 디옥소란의 헤테로 고리치환체 제조방법
DK160428B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (4-phenylpiperazin-1-yl-aryl-oxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1h-imidazol- eller 1h-1,2,4-triazolderivater, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller stereokemisk isomere former deraf
JPS6345391B2 (da)
MXPA00011152A (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
PT87815B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 2,4-di-hidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed