JPS6229575A - 新規な（４−置換−ピペラジニル）ピリダジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏ
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、　）、２４．５９−６３（１９８１
）において、多くの１１１−イミダゾリルービリグラン
類が記載されており、一方、ヨーロッパ特許公告第５５
，５８３号、米国特許１４，１１０．４５０号、同第４
，１０４．３８５号及び同第２，９８５゜６５７号にお
いて、多くのピペラジニル、ピロリジニル及びピペリノ
ニル置換されたビリグラン類が中間体として記載されて
いる。ヨー口・７パ特許公告１９．６５５号において、
まｊこ中間体として３−クロロ−６−［４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル］ピリダジン及ゾ１
−クロロ−４−（４−ヒドロキシピペリジ７）７タラジ
ンが記載されている。更に、抗アドレナリン、抗ヒスタ
ミン及Ｃ／ｍ痛活性を有する化合物として、多くの置換
された１−ビペラノニルーピリダノン類がジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー、灸、５４１〜５４
５（１９６３）、同町、１０４〜１０７（１９６５）及
び同臣、２９５−３０１（１９７２）に記載されている
。

本発明の化合物はビリグシン部分における特異的置換に
よって、そして殊にその有用な鎮痛及び鎮咳特性によっ
て、上に引用した当該分野の従来の化合物とは異なる。

本発明は構造式的に式 式中、Ｒは水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ヒ
ドロキシまたはフェニルであり；輸は整数２または３で
あり； Ｒ１，Ｒ２、Ｒ１及びＲ４は各々独立して、水素または
ｃ、−Ｃ，アルキルであるか；或いは［３及びＲ４は異
なる炭素原子において置換され、Ｒ″及びＲ４は一緒に
なって２価の基−ＣＩ＋２−Ｃ）Ｉ２−を形成すること
ができ；Ｒ５は（アリール）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（
アリール）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（アリール）（ヒド
ロキシ）Ｃ＋−Ｃｉアルキルまたはくアリール）（オキ
ソ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；ここに、アリールはハ
ロ、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、トＩノフルオロメチル、ニト
ロ、アミ／、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、ヒドロキシ及
びＣ３〜Ｃ６アルキルオキシカルボニルよりなる群から
各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換されて
いてもよいフェニル；チェニル；及びす７タレニルであ
る、 （こよって表すことができる新規なとリグノンアミン類
、そのトオキシド型、製薬学的に許容し得る酸付加塩及
びその可能な立体化学的異性体型に関する。

一■−記の定義において用いた如き「ハロ」なる用語は
フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードに対する一般的名
称であり；［Ｃ１〜Ｃ，アルキル」は炭素原子１〜６個
を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば
メチル、エチル、１−メチルエチル、１．１−ジメチル
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含
まれることを意味し；ｒｃｚ〜Ｃ６アルケニル」は炭素
原子２〜６個を有するアルケニル基、例えば２−プロペ
ニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル等
を示し；「０２〜Ｃ６アルキニル」は炭素原子２〜６個
を有するアルキニル基、例えば２−プロピニル、２−フ
チニル、３−ブチニル、２−ペンチニル等ヲ示す。

Ｒ３及び／またはＲ４が飽和環部分の２個の窒素原子に
架橋している基Ｃｍ１１２−またはＣＨ２−Ｃ）１２の
同一もしくは相異なる炭素原子において置換され得るこ
とは明白である。

式（１）の化合物の該Ｎ−オキシドは、１個または数個
の窒素原子がいわゆるＨ−オキシド型に酸化された式（
Ｉ）の化合物からなることを意味する。好ましいＮ−オ
キシドはＲ’、Ｒ’及びＲ５をもつ飽和環系に位置する
１個のみ酸化された窒素を含むものである。

本発明の範囲内で好ましい化合物はＲがハロであり、Ｒ
５が３−アリール−２−プロペニルであり、Ｒ’、Ｒ２
、Ｒ３及びＲ４が水素であり、そして論が２である化合
物である。

本発明の範囲内で最も好ましい化合物は、３−クロロ−
６−［４−（３−フエニル−２−プロペニル）−１−ビ
ペラノニル１ビリグノン、その製薬学的に許容し得る酸
付加塩及びその可能な立体化学的異性体型からなる群よ
り選ばれる。

一般に式（１）の化合物は当該分野において公知のＮ−
アルキル化法に従って、式（ｎ）のアミンを式（１）の
試薬と反応させて製造することができる。

（ＩＩＩ）　　　　　（Ｉｆ） 式（ＩＩＩ）において、胃は適当な反応性の離脱性基（
ｔｅａｖｉｎｇｇｒｏｕｐ）、例えばハロ、即ち、フル
オロ、クロロ、ブロモまたはヨード、或いはスルホニル
オキシ基、例えばメチルスルホニルオキシまたは４−メ
チルフェニルスルホニルオキシ、ＣＩ〜Ｃ６アルキルオ
キシまたはＣ３〜Ｃ６アルキルチオ基を表す。

式（ＩＩ）と式（Ｉ［Ｉ）の化合物との反応を有利には
不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等；ｆ氏級アル
カ／−ル、例えばメタ／−ル、エタ／−ル、■−ブタ７
−ル等；ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−
２−ペンタノン等；エーテル、例えば１，４−ジオキサ
ン、１．１’　−オキシビスエタン、テトラヒドロフラ
ン等；双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ツメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）；Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド（ＤＭＡ）；ジメチルスルホキシド（ＤＩ４ＳＯ
）；ニトロ１ンゼン；１−メチル−２−ピロリジノン；
等巾で行うことができる。反応過程中に遊離する酸を採
り上げるために、適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸
塩または重炭酸塩、水素化ナトリウム或いは有機塩基、
例えばＮ、Ｎ−ノエチルエタンアミンまたはＮ−（１−
メチルエチル）−２−プロパンアミンの添加を利用する
ことができる。成る場合には、ヨウ化物塩、好ましくは
アルカリ金属ヨウ化物の添加が適当である。またこのア
ルキル化反応を、随時上記の塩基の存在下において、反
応体を共に混合及び／または溶融することによって行う
こともできる。やや昇温を用いて、反応速度を高めるこ
とがでとる。

また式（１）の化合物を、式（ＩＩ）及び式（ｌｉｔ）
から出発して弐Ｎ）の製造に対して上に述べた同様の方
法に従って、式（ＩＶ）のアミンを式（ＩＶ）の試薬で
Ｎ−アルキル化して製造することができる。

（ＩＶ）　　　　　　　　　（Ｖ） 式（Ｖ）において、−は上に定義した意味を有する。

またＲ５が３−アリール−３−オキソ−プロピルである
式（１）の化合物は、ホルムアルデヒドまたはその重合
体型の存在下において、適当な溶媒、例えばアルコール
、例えばメタノール、エタノール、２−フロバ／−ル等
巾で適当な１−アリール−エタ７ンを式（ＩＶ）のビベ
ラノンと反応させて製造することができる。

また式（１）の化合物を適当な基変換反応によって相互
に転化することができる６例えばＲ５が（アリール）（
オえソ）Ｃ，−Ｃ，アルキルである式（１）の化合物を
、適当な還元反応によって、例えば適当な溶媒、例えば
アルコール、例えばメタノール及びエタノール中で出発
化合物を複合金属水素化物、例えば水素化ナトリウムで
処理して、Ｒ５が（７リール）（ヒドロキシ）０１〜Ｃ
６アルキルである式（１）の化合物に転化することがで
きる。

Ｒ５が（アリール）Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである式（１
）の化合物を、還元反応を行う際に当該分野において公
知の方法に従って、例えば適当な触媒、例えば木炭に担
持させた白金、木炭に担持させたパラジウム等の触媒の
存在下において出発化合物を水素で処理して、Ｒ５が（
アリール）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである式（１）の化合
物に転化することがでさる。

Ｒｓが（アリール）（ヒドロキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル
である式（１）の化合物を適当な消去反応によって、Ｒ
５が（アリール）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである式（１）
の則応する化合物に転化することができる。この転化は
前者の化合物を好ましくは高温で適当な酸性溶液と反応
させて行うことができる。適当な酸性溶液には水入１／
＊たは有機溶媒、例えばメタノール、エタノール等との
混合物におけるＩｌｌまたはそれ以上の酸例えば硫酸、
塩化水素酸、酢酸等が含まれる。

或いは、出発ヒドロキシ含有化合物を、好ましくは適当
な溶媒、例えばピリジン、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミ
ド（Ｄｔ４Ｆ）等の存在下において適当な親水剤、例え
ば塩化ホスホリル、塩化チオニル、三塩化リンと反応さ
せることができる。

バがハロである式（１）の化合物を、適当な溶媒、好ま
しくは対応するアルコール中にて出発化合物を適当なア
ルカリ金属アルコレートと反応させて、ＲがＣ３〜Ｃ６
アルキルオキシである対応する化合物に転化することが
できる。更に、Ｒがハロである式（１）の化合物を適当
な加水分解反応によって、例えば出発物質を塩基性水溶
液で処理して、式（１）の対応する化合物に転化するこ
とができる。

Ｒがハロである化合物を当該分野において公知の水添分
解法に従って、即ち、出発化合物を適当な触媒、例えば
木炭に担持させたパラジウム等の触媒の存在下において
、適当な溶媒中で水素雰囲気下にて加熱して、Ｒが水素
である対応する化合物に転化することができる。

式（１）の化合物を、３価の窒素をそのトオキシド型に
転化するための当該分野において公知の方法に従って、
対応するＮ−オキシド型に転化することができる。かか
るＮ−酸化反応は出発化合物を適当な有機または無機過
酸化物と反応させることによって行なわれる。適当な無
機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過
酸化カリウム、過酸化バリウム等であることができ；適
当な有機過酸化物はバーオ斗シ酸、例えば過安息香酸ま
たはハロ置換された過安息香酸、例えば３−クロロ過Ｉ
Ｌ香酸等、パーオキソフルカン酸、例えばパーオキソ酢
酸等、アルキルヒドロパーオキシド、例えばｊｅｒｔ、
−ブチルヒドロパーオキシドからなることができる。適
当な溶媒は例えば水、低級アルカ／−ル、例えばメタ／
−ル、エタノール、プロパツール、ブタ／−ル等、炭化
水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベン
ゼン等、ケトン、例えば２−プロパ７ン、２−ブタノン
等、ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン
、Ｆジクロロメタン等、及びかかる溶媒の混合物である
。反応速度を高めるために、反応混合物を加熱すること
が適当であることがある。

上記の全て及び以下の％Ｌ造において、反応生成物を反
応混合物から単離することができ、そして必要に応じて
、当該分野において一般に公知の方法に従って、更に精
製することができる。

式（１）の化合物は塩基特性を有し、従って該化合物は
適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例
えば塩化水素酸、臭化水素酸等、及び硫酸、硝酸、リン
酸等；或いは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒド
ロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソ
プロピオン酸、シェフ酸、プロパンジオン酸、ブタンジ
オン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブ
テンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオンｆｉ、２．
３−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１
，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチル
ベンゼンスルホン ルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−７ミノー
２ーヒドロキシ安息香酸等で処理して、その治療的に活
性な無毒性の酸付加塩に転化することができる。

逆に、塩型をアルカリで処理して遊離塩基型に転化する
ことができる。　上記の製造における多くの申開体及び
出発物質は公知の化合物であり、これらのものは例えば
ヨーロッパ特許出願公告第５５。

５８３号及び米国特許第２，９８５，６５７号に記載さ
れた如き当該分野において公知の方法に従って製造する
ことができる。

式（ＩＩ）の申開体は式（Ｖｒ）の環式アミンを式（Ｖ
）の試薬でアルキル化し、かくして、式（■）の中間体
を製造し、次に基Ｐを除去して製造することができる。

式（Ｖｌ）及び式（■）において、Ｐは適当な保．Ｊ基
、例えばＣ，〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル、アリー
ルメトキシカルボニル、アリールメチル、アリールスル
ホニル等である。式（■）におけるＰの除去を一般に当
該分野において公知の方法に従って、例えば、アルカリ
または酸性媒質中で加水分解して行うことができる。

’Ｒ’ （■）　　　　　　（Ｖ） ｆｉ＋ （■） 式（■）の中間体は式（Ｖｌ）の環式アミンを式（１）
のビリグノンと反応させ、次に式（■）における保護基
Ｐを除去することによって有利に！ｌｉ！逍することが
できる。

一＼へへ （■） 本発明の化合物はその構造式中に数個の不斉炭素原子を
有している．これらのキラル（ｃｂｉｒａｌ）中心の各
々はＲ−及びＳ−立体配置において存在することができ
、このＲ−及びＳ−表示法はジャーナル・オフ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｂｃ伯．）、垣
、２８４９〜２８６７（１９７０）に記載された規則と
一致する。

更に、本発明の化合物はＥ−またはＺ−型で存在するこ
とができ、またこのＥ−及び２−表示法はジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー、坦、２８４９〜２
８６７（１９７０）に記載された規則と一致する。

式（１）の化合物の純粋な立体化学的異性体型は当該分
野において公知の方法を適用して得ることができる、ノ
アステレオ異性体は物理的分離法、例えば分別結晶及び
クロマトグラフ法、例えば向流分配によって分離するこ
とができ、エナンチオマーはそのノアステレオマ−塩を
光学的活性酸によって分別結晶させて相互に分離するこ
とができる。

また純粋な立体化学的異性体型は、反応が立体特異的に
起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体化
学的異性体型から誘導することができる。

式（１）の化合物の立体化学的異性体型は当然本発明の
範囲内に含まれるものとする。

式（１）の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加
塩は極めて興味ある薬理学的特性を有する。

更に詳細には、本化合物は有効な鎮痛剤であり、該化合
物をそのままで定温動物における痛みを抑制するために
用いることができる。また本化合物は鎮咳特性を有し、
この特性により該化合物は咳の処置に有用であり、そし
て更に本化合物は抗ウィルス活性を示す。弐Ｎ）の化合
物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩の有用な特性
を例えば［尾の引っ込め試験」（”Ｔｈｅ　Ｔａ１ｌ　
Ｗｉｔｌ＋ｄｒａｗａｌ　Ｔｅ５ｔ″）及び［ラットに
おける酢酸−誘発された悶え試験］（Ｔｈｅ　　Ａｃｅ
ｔｉｃ　　Ａｃ１ｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ　　Ｗｒｉｔｈｉ
ｎｇ　ｉｎ　　ＲａｔｓＴｅｓｔ”）によって立証する
ことができる。

式（１）の化合物及びその酸付加塩は、その有用な薬理
学的特性のために、＃ｔ４補剤及び鎮咳剤として極めて
有用である。この有用な薬理学的特性にかんがみて、本
化合物は投与目的の、ために種々な製薬学的形態に組成
物化することができる。

本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成分と
して塩基または酸付加塩型における特定の化合物の製薬
学的有効量を製薬学的に許容し得る担体との十分な混合
物として配合し、この担体は投与に望ましい組成物の形
態に応じて、広く種々な形態をとることができる。製薬
学的組成物は好ましくは経口、肛門部投与、経皮または
非経腸注射に適する一体となった投与形態が望ましい。

例えば経口投与形態における組成物を製造する際に、普
通の製薬学的媒質、例えば経口用液体調製物、例えば懸
濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の場合には、水、
グリコール、油、アルコール等；或いは粉剤、欠削、カ
プセル剤及び錠剤の場合には、固体の担体、例えば殿粉
、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を用い
ることができる。投与の容易さのために、錠剤及びカプ
セル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、この場合
に固体の製薬学的担体を用いることは明白である。非経
腸用組成物に対しては、担体は通常中なくとも大部分が
無菌の水からなるが、例えば溶解を助けるために他の成
分を含ませることがでトる。例えば注射溶液は塩水溶液
、グルコース溶液または塩水及びグルコース溶液の混合
物からなる担体によって製造することができる。また注
射可能な懸濁液を製造することができ、この場合、適当
な液体担体、懸濁剤等を用いることができる。経皮投与
に適する組成物においては、随時担体は浸透増強剤及び
／または適当な湿潤剤がらなり、該担体は随時小割合に
おいてあらゆるａ類の適当な添加物と配合されていても
よく、該添加物は皮膚に認められるほどの有害な作用を
もたらさぬものである。該添加物は皮膚への投与を促進
することがでさ、そして／または所望の組成物を製造す
るために助けとなることがで終る。これらの組成物を種
々な方法で、例えば経皮脂剤、点滴、軟膏として投与す
ることができる。

式（１）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもその水に
対する溶解度が増加するために、水性組成物の製造にお
いて明らかにより適している。

投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となった投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らがじゆ決められた量を含有する。

かかる投与単位形態の例は錠剤（刻み目付または被覆さ
れた錠剤を含む）、カプセル剤、火剤、粉剤小包、ウェ
ハース、注射溶液または懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ
一杯分等、及びその分けた倍量である。

本化合物の鎮痛活性にかんがみて、本発明は定温動物に
おける痛みを予防または防除する方法を提供することが
明白である。該方法は製薬学的担体との配合物として式
（Ｈの化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容し
得る酸付加塩またはその立体化学的異性体型の鎮痛的に
有効量を全身的に投与することからなる。

定温動物における痛みを予防または防除する際に、当該
分野に精通せる者にとっては後記の試験結果から有効量
を容易に決定することができる。

特定の場合に応じて、投与する活性成分の量は広範囲に
変えることができるが、一般に約０．１Ｂ／に８体重〜
２５０ｍｇ／に８体重、好ましくは０．５ωｇ／ｋｇ体
重〜５０ｍＢ／ｋｇ体重の投薬量を１回またはくり返し
投与することが有効であることがわかった。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、その全て
の解釈において本発明の範囲を限定するものではない。

実施例中、特記せぬ限り、全ての部は重量部である。

”ＬＩＬｚ月ｌ 実施例１ メチルベンゼン９００９中のへキサヒドロ−１１１−１
，４−ジアゼピン３００部の撹拌された溶液に３，６−
ノクロロビリダジン７５ｎを加えた。全てを４時間撹拌
し、そして還流させた。反応混合物を蒸発させた。残渣
に水を加えた。生成物をトリクロロメタンで抽出した。

抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣を２−プロパツール及びエタノール中で塩酸塩に変
えた。塩を瀘別し、乾燥し、１−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）−へキサヒドロ−１１１−１，４−ノアゼ
ビンー塩酸塩２８部（２２％）を得た（１）。

同様の方法において、また次のものを９１造した：４−
（６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル）−１−
ピベラノンカルボン酸エチル；融点１３２．２℃（２）
；ヘキサヒドロ−１−（６−フエニル−３−ピリダジニ
ル）−１１（−１，４−ジアゼピン、残渣として（３）
；３−クロロ−６−（３−メチル−１−ピペラジニル）
ピリグシン；融点７８．６℃（４）； シス＝（Ｅ）−２，５−ツメチル−１−（３−フエニル
−２−プロペニル）ビペラノン、残渣として（５）；及
び３−クロロ−６−（３，５−ツメチル−１−ピペラジ
ニル）ビリグノン（６）。

実施例２ ４−（６−クロロ−５−メチル−３−ビリグツニル戸１
−ビベラノンカルボン酸エチル２２部、水酸化カリウム
２８部屋Ｖ１−ブタノール１６０部の混合物を１１流下
で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させた。水を加えた
。

生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。２，２′−オキシビスプロ
パンを加えた。生成物を瀘別し、乾燥し、３−クロロ−
４−メチル−６−（１−ピペラジニル）ビリグツ２１フ
部（１００％）を得た（７）。

実施例３ （Ｅ）−（３−クロロ−１−プロペニル）ベンゼン１５
．３部、２−７チルビベ２ノン１２部、炭酸カリウム２
８．５部及びＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド２２５部の
混合物を６５°Ｃで一夜撹拌した０反応混合物を氷水中
に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上で、溶離剤とトリクロロメタン及びメタノールの混合
物（９６：４容量比）を用いてカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。純粋な７ラクシ３ンを補集し、溶
離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で塩酸塩
に変えた。塩を瀘別し、乾燥し、（Ｅ）−３−メチル−
１−（３−フエニル−２−プロペニル）ビペラノン二塩
酸塩８．２７部（２８，６％）を得た；融、α２０２°
Ｃ（８）。

Ｂ、目・　八　の！ｉ！友 実施例４ ３．６−ノクロロピ１１ダジン３．８部、１−（３−フ
エニル−２−プロペニル）ビベラノン４．１部、炭酸ナ
トリウム６．４ｇ及びＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド１
８０部の混合物を６５°Ｃで一夜攪拌した。反応混合物
を氷水中に注いだ。生成物を瀘別し、ジクロロメタンに
溶解した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゾル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及び〆り／−ルの混合物（９８：２容量
比）を用いてカラムクロマトグラフィーによりて精製し
た。純粋な７ラクシヨンを補集し、溶離剤を蒸発させた
。残渣を２−プロパ／−ルから結晶させた。生成物を瀘
別し、乾燥し、（Ｅ）−３−クロロ−６＝（４−（３−
フエニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル］ビリ
グジン３．７部（５８，８％）を得た；融点１２９．０
℃（１）。

同様の方法において、また次のものを製造した：（Ｅ）
−３−クロロ−６−［２−メチル−４−（３−フエニル
−２−プロペニル）−１−ピペラジニル１ビリグノンー
塩酸塩半水和物：融点１３８．４℃（２）。

実施例５ ３．６−ノプロモピリダジン６部、！−（３−フエニル
−２，−プロペニル）ピペラジン４．１部、炭酸ナトリ
ツム６．４部及びＮ、Ｎ−ツメチルアセトアミド１８０
１ｆｌＳの混合物を６５°Ｃで一夜撹拌した。反応混合
物を氷水中に注いだ。生成物を瀘別し、ジクロロメタン
に溶解した。

この溶液を水で洗浄し、乾燥し、瀘過し、そして蒸発さ
せた。残渣をエタノール及Ｖ２−プロパツールの混合物
から結晶させた。生成物を瀘別し、乾燥し、（Ｅ）−３
−ブロモ−６−［４−（３−フエニル−２−プロペニル
）−１−ビベラノニル］ピリダジン２．９部（４０，３
％）を得り；融点１３４．６°Ｃ（３）。

実施例６ ＜３−クロロ−１−フロベニル）ベンゼン３ｇ、３−メ
トキシ−６−（１−ピペラジニル）ビリグツ２３部、炭
酸ナトリウム３．２部及びＮ、Ｎ−ツメチルアセトアミ
ド９０部の混合物を６０℃で一夜撹拌した。反応混合物
を水中に注いだ。生成物を瀘別し、トリクロロメタンに
採り入れた。この溶液をシリカゾル上で、溶離剤として
トリクロロメタン及びメタノールの混合物（９７：３容
量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによってＩｌ
ｌな。有機層を乾燥し、瀘過し、そして蒸発させた。残
渣を２−プロパ／−ルから結晶させた。生成物を瀘別し
、乾燥し、（Ｅ）−３−メトキシ−６−［４−（３−フ
エニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル１ビリグ
ノン１部（２１％）を得た；融点１３５．０℃（４）。

実施例７ ４−９０ロー１−（３−クロロ−１−７’ロベニル）ベ
ンゼン４．７ｇ、３−クロロ−６−（１−ピペラジニル
）ビリグツ２４部、炭酸ナトリツム５．３部及びＮ、Ｎ
−ツメチルホルムアミド７２部の混合物を６５℃で一夜
撹拌した。反応混合物を蒸発させた。水を加えた。生成
物を瀘別し、水で洗浄し、トリクロロメタンに溶解した
。有８１層を乾燥し、瀘過し、そして蒸発させた。残渣
をメタ７−ル及び２−プロパツールの混合物から結晶さ
せた。生成物を瀘別し、乾燥し、（Ｅ）−３−クロロ−
６−［４−［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペ
ニル］−１−ピペラジニル］ビリグジン４．５部（６４
％）を得た：融点１７７．９℃（５）。

同様の方法において、また次のものを製造した：実施例
８ ３−フエニル−２−プロピノールメタンスルホネート（
エステル）６．９部、３−クロロ−６−（１−ピペラジ
ニル）ビリグツ２６部、炭酸ナトリウム９．５４部及び
Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド１８０部の混合物を±６
５°Ｃで一夜撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、生成
物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、瀘過
し、そして蒸発させｊこ。残渣を２−プロパツールから
結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、３−クロロ−６
−［４−（３−フエニル−２−プロピニル）−１−ピペ
ラジニル１ヒ’）　ｒ　シン７．８８′１ｓ（８３，１
％）を得た；融点１２３，２°Ｃ（２０）。

実施例９ （Ｅ）−（３−クロロ−１−プロペニル）ベンゼン３．
５部、３−クロロ−６−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）ビリグツ２４．８部、炭酸ナトリウム６．４部及び
４−メチル−２−ペン７７２２００部の混合物を、水分
離器を用いて、還流下で週末にわたって撹拌した。冷却
後、水を加え、１（りを分離しｒこ。有８！層を乾燥し
、瀘過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゾル上で、
溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物
（９８，５：１．５容量比）を用いてカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。純粋な７ラクシａンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパ／−ルから
結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、（Ｅ）−３−ク
ロロ−６−［３−メチル−４−（３−フエニル−２−プ
ロペニル）−１−ピペラジニル］ピリダジン１部（１３
，５％）を得た；融点１１７．２℃（２１）。

同様の方法において、また次のものをｇｌ造しｊこ：（
Ｅ）−３−クロロ−６−［２−メチル−４−（３−フエ
ニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル］ピリダジ
ン（２２）；（Ｅ）−３−クロロ−６−（２，３−ツメ
チル−４−（３−フエニル−２−フロベニル）−１−ピ
ペラジニル］ピリダジン（２３）；（シス）−（Ｅ）−
３−クロロ−６−［２，５−ツメチル−４−（３−フェ
ニ１ルー２−フロベニル）−１−ピペラジニル１ビリグ
ノンー塩酸塩；融点１２３，０℃（２４）；（Ｅ）−３
−クロロ−６−［３，５−ツメチル−４−（３−フエニ
ル−２−プロペニル）−１−ピベラノニル］ピリダジン
；融点１２９．８℃（２５）；及１ （Ｅ）−３−クロロ−６−［２，６−シメチルー４−（
３−フエニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル］
ピリダジン（２６）。

実施例１０ ２−プロパ／−ル２００部中の３−フエニル−６−（１
−ピペラジニル）ビリグノン７．２部の溶液を塩化水素
で飽和しｒ：、２−プロパ／−ルで酸性にした。１−７
エ二ルエタノン４．３部及びポリ（オキシメチレン）０
．９部を加え、全体を３時間撹拌した。ポリ（オキシメ
チレン）０．９部の添加後、全体を週末にわｒこって撹
拌し且つ還流させｊこ。生成物を濾別し、乾燥し、１−
７ヱニルー３−［４−（６−７ヱニルー３−ビリグツニ
ル）−１−ビペラノニル１−１−プロパ／ンニ塩酸塩６
．９部（５１，６％）を得ｔこ；融点１９１’Ｃ（２７
）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを９１造した： ３−［４−（６−クロロ−３−ビリグツニル）−１−ビ
ベラノニル］−１−フエニル−１−プロパノン；融点１
３８．２°Ｃ（２８）；及び ３−［４−（６−クロロ−５−メチル−３−ビリグツニ
ル）−１−ピペラジニル］−１フェニルー１−プロパ／
ン；融点１３１゜３’Ｃ（２９）。

実施例１１ ３−［４−（６−クロロ−３−ビリグツニル）−１−ピ
ペラジニル］−ｔ−７，ニル−１−プロパ７ン３Ｍ及び
メタノール８０部の撹拌された混合物に水素化ホウ素ナ
トリウム０．７６部を一部づつ加えた。添加終了後、撹
拌を室温で２０時間続けた。反応混合物を蒸発させた。

水を加えた。生成物をトリクロロメタンで抽出した。

抽出液を乾燥し、瀘過し、そして蒸発させた。残渣を２
−プロパツール及び２．２′　−オキシビスプロパンの
混合物から結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、４−
（６−クロロ−３−ビリグツニル）−〇−フェニルー１
−ビベラノンプロパ７−ル２．５部（８３％）を得た；
融点１４４．５℃（３０）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： α−フエニル−４−（６−フエニル−３−ビリグツニル
）−１＝ビベラジンプロバノール；融点１６２，９°Ｃ
（３１）。

実施例１２ ３−クロロ−６−（４−（３−フエニル−２−プロピニ
ル）−１＝ピペラジニル］ビリグノン６．３ｇ、メタノ
ール中の４％チオフェン溶ｆｉ３部及びメタノール１２
０部の混合物を木炭に担持させた５％白金触媒２部と共
に常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収し
た後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカ
ゾル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアセトニ
トリルの混合物（７０：３０容量比）を用いてカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。

純粋な７ラクシ９ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を２−プロパ／−ルから結晶させた。生成物を濾別し
、乾燥し、（Ｚ）−３−クロロ−６−［４−（３−フエ
ニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル１ビ＋）ｆ
’ノン１．６部（２５，４％）を得た；融点１１Ｂ、Ｏ
’Ｃ（３２）。

実施例１３ ベンゼンメタ／−１１３０部中のナトリウム１．２８′
ｌＳの撹拌された溶液に（Ｅ）−３−クロロ−６−［４
−（３−７ヱニル−２−プロペニル ７、９部を加え、撹拌を±１７０°Ｃで６時間続けた。

冷却後、水及びジクロロメタンを加えｊこ６分離した有
機層を乾燥し、瀘過し、そして蒸発させた。残渣をシリ
カゾルにで、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノ
ールの混合物（９８．５：１．５容量比）を用いてカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な７ラク
シツンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。

残渣を２−プロパ７ールから結晶させた．生成物を濾別
し、乾燥し、（Ｅ）−６−［４−（３−フエニル−２−
プロペニル）−１−ピペラジニル］−３（２１１）−ビ
リダジノン０，８ｉ（１０．７％）を得た；融点１７４
．８℃（３３）。

実施例１４ ２−プロパツール８０部中の（Ｅ）−３−クロロ−６−
［４−（３−フエニル−２−７’ロベニル）−１−ピペ
ラジニル１ピリダジン３．９３部の撹拌された溶液に、
２−プロβ７２４０部中の（２）−２−ブテンジオン酸
１．５部の温溶液を加えた．塩を濾別し、乾燥し、（Ｅ
）−３−クロロ−６＝（４−（３−フエニル−２−フロ
ベニル）−１−ピペラジニル１ピリダジン（ｚ）−２−
ブテンジオン酸）　（１：１）５．３部（９８．４％）
を得た；融点１７９．８℃（３４）。

同様の方法において、また次のものを製造した：（Ｅ）
−３−クロロ−６−（４−（３−フエニル−２−プロペ
ニル）−１−ピペラジニル］ビリグノンー塩酸塩；融点
２４５．８’Ｃ　（３５）； （＋）−（Ｅ）−３−クロロ−６−［４−（３−フエニ
ル−２−プロペニル戸１ーピペラジニル１ビリグノン［
８−（Ｒ★，Ｒ＊）］−］２．３ーノヒドロキシブタン
ノオエート１：１）半水和物：融点１３１．９℃；［α
］θ＝＋９．６７　（ｃ＝１％、メタノール＞（３６）
；及１ （Ｅ）−３−クロロ−６−［４−（３−７二二ルー２−
プロペニル）−１−ピペラジニル】ビリダジンニ塩酸塩
；融点２４９．７’Ｃ（３７）。

実施例１５ トリクロロメタン３００部中の（Ｅ）−３−クロロ−６
−［４−（３−フエニル−２−プロペニル）−１−ビベ
ラノニ？し］ビリグノン１０ｉ’ｌＳの撹拌され且つ冷
却されたく水浴、−１５°Ｃ）溶液に３−クロロベンゼ
ンカルボパーオキソイック酸５．５部を一回で加えた。

混合物を室温で３時開反応させ、再び冷却し、−夜で室
温にした。冷却しながら更に３−クロロベンゼンカルボ
パーオキソイック酸５．５部を加え、混合物を室温にし
た。この混合物を炭酸水素す）　＋７ウム溶液で２回洗
浄した。有８！層を乾燥し、瀘過し、そして±３８゛Ｃ
で蒸発させた。残渣を２−プロパ／−ル中で２　、３　
１Ｌ’ｉ問撹件した．沈殿した生成物を濾別し、トリク
ロロメタン、メタ／−ル及ゾ水酸化アンモニウム（９０
：１０：１容量比）の混合物に溶解し、この混合物を、
溶離剤として同一混合物を用いて、シリカゲル上で瀘過
した。

所望の７ラクシタンを蒸発させ、残渣を２，２′　−オ
キシビスプロパン中で沸騰させた。生成物を濾別し、ア
セトニトリルから結晶させた。生成物を濾別し、真空下
で乾燥し、（Ｅ）−３−りロロー６−［４−（３−フエ
ニル−２−フロベニル）−１−ピペラジニル１ピリダジ
ン、４−オキシド１．２部（１１．３％）を得た；融点
１４１．７“Ｃ（３８）。

旺釆３１’−　　−、１１ 式（１）の化合物及びその薬理学的に許容し得る酸付加
塩の有用な薬理学的特製を「尾の引っ込め試験」及び［
ラットにおける酢酸−誘発された悶え試験」によって立
証することができる。

実施例１６ Ｌ些肚ユ込及ス１ 体重２００±５ｇの雄ウィスター（１４ｉｓｔｅｒ）ラ
ットを一夜断食させ、水は十分に与えた。塩化ナトリウ
ムで等張にした種々な濃度の試験化合物を試験動物に経
口的に投与した。かくして処置したラットを個々の拘束
かごに入れた。投与して種々な期間後、５５℃の一定温
度で水を満たしたコツプの中に尾の底部の５ｃｍ部分を
浸漬した。典型的な尾の引っ込め反応を浸漬後１０秒間
評価した。ｍｇ／ｋｇ体重におけるＥＤ５．値を、試験
動物の５０％において１０秒問を越えて典型的な尾の引
っ込め反応を抑制し得る試験化合物の投薬量として決定
した。多数の式＜１）を有する化合物及びその製薬学的
に許容し得る酸付加塩にか１する該ＥＤｓｏ値を１１表
に示した。

実施例１７ ムム上起Ｊ已た動」眉二４兄−された層成］ｕ（ラット
における酢酸−誘発された悶試験は試験化合物の鎖捕特
性の評価に対する有用な手段であることが知られている
［これについてはドラッグ・リサーチ（ＤｒｕｇＲｅｓ
ｅａｒｃｈ）、２５．１５０５−１５０９（１９７５）
参照１゜ 九九 体重的１００ｇのウィスター・ラットを用いた。ラット
に１％酢酸水溶液０．５ｍｌを腹腔的注射し、観察する
ために個々のガラス容器に入れた。注射後１０分以内に
少なくとも１０回の悶えを示すラットを選んだ。５分後
（酢酸処置して１５分後）、試験化合物を投与した。４
５分後（酢酸処置して６０分後）、動物を１５分間観察
し、この開の悶え回数を数えた。試験動物の５０％にお
ける最少有効投薬量（ＥＤ、。）を、試験動物の５０％
において１５分開開観察期間中に悶え数を１５回以下に
減じ得るｍｇ／ｋｇ体重における投薬量として決定した
。

多数の式（１）を有する化合物及びその製薬学的に許容
し得る酸付加塩に対する該ＥＤ５゜値を第１表に示した
。

剃」−友 旺一【閥１Ｌｕ 次の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。

これらの実施例に用いた如き「活性成分」（＾、■、）
は式（１）の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸
付加塩に関する。

実施例１８：経口用ドロップ ＾、１．５００ｇを２−ヒドロキシプロピオン酸０，５
１及びポリエチレングリコール１．５１に６０〜８０’
Ｃｒ溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレング
リコール３５１を加え、この混合物を十分に撹拌した。

次に精製水２．５１中のナトリウムサッカリン１７５０
ｇの溶液を１加え、撹拌しながら、ココア風味剤２．５
１及び容量５０１にするために十分な量のポリエチレン
グリフールを加え、１ｍ１当たり＾、　Ｉ、　ＩＯＢか
らなる経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を適
当な容器に充填した。

実施例１９：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９８及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１ｇを沸騰している精製水４１！に溶
解した。この溶液３Ｎ中にまず２．３−ジヒドロキシブ
タンジオイック酸１０８、その後、＾、１．２０ｇを溶
解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液し
、これに１．２．３−プロパントリオール１２１２及び
７０％ソルビトール溶液３１を加えた。ナトリウムサッ
カリン４０ｇを水０．５１に溶解し、きいちごエツセン
ス２齢ｒ及びグーズベリーエッセンス２ｍｉ’を加えた
。後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加元て容
量２ＯＮにし、茶さじ一杯（５社）当たり活性成分２０
Ｂからなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な
容器に充填した。

実施例２０：　カプセル剤 八、Ｉ、２０ｇ、ラツリル硫酸ナトリウム６ｇ、殿粉５
６８、ラクトース５６８、コロイド状二酸化ケイ＄０．
８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを共にはげ
しく撹拌した。次に生じた混合物を活性成分各２＋ｌｓ
ｇからなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに
充填しｒこ。

実施例２１：フィルム−被覆した錠剤 綻ぶズｉへ翌り一 ＾、　Ｉ、　１００ｇ、ラクトース５７０ｇ及び殿粉２
００ｇの混合物を十分に混合し、その後、本釣２００＠
ｉ’中のドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピ
ロリドン［コリトン−Ｋ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ　９０
■］１０８の溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふる
いにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた１次に微結晶性
セルロース［アビセル（Ａｖｉｅｅｌｏ月１００ｇ及び
水素添加した植物脂［ステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅ
ｘ■）］１５ｇを加えた。全体を十分に混合し、錠剤に
圧縮し、各々活性成分！Ｏｍｇを含有する１０，０００
個の錠剤を得た。

ｌ 変性エタ／−ルア５ｍ？ｊｚのメチルセルロース［メト
セル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）６０　ＩＩに■］１０ｇの溶
液に、ジクロロメタン１５０ａｊｉ中のエチルセルロー
ス［エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）２２　ｃｐｓ０１５ｇ
の溶液を加えた。次にジクロロメタン７５ｍ１及び１．
２．３−プロパントリオール２．５τ偽ｌを加えた。ポ
リエチレングリコール１０ｇを′／ｆ！融し、そしてジ
クロロメタン７５ｍ１に溶解した。後者の溶液を曲者に
加え、次にオクタデカン酸マグネシウム２，５ｇ、ポリ
ビニルピロリドン５ｇ及び濃色素懸濁液［オバスブレイ
（Ｏｐａｓｐｒａｙ）Ｋ−１−２１０９■１３０ｍ１を
加え、全体を均質化した。

被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。

実施例２２：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇ及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２ｇを注射用の沸騰本釣０．
５ｅに溶解した６約５０’Ｃに冷却後、撹拌しながら乳
酸４ｇ、プロピレングリコール０，０５．及び＾、Ｉ、
４ｇを加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量の注
射用水を補足して容１１１にし、ＩＩＩＩＮ当ｔこり＾
、ｌ、４＋ａｇの溶液を得ｔこ。この溶液を濾過によっ
て滅菌しくｕ、ｓ、ｐ。

Ｘｉｐ、８１１）、無菌の容器に充填した。

実施例２３：生薬 ＾、１．３ｇヲポリエチレングリフール４００２５＋＋
＋Ｎ中の２．３−ジヒドロキシブタンジオイック酸３ｇ
の溶液に溶解した。表面活性剤［スパン（ＳＰＡＮｏ）
］１２８及び３００ｇにするために十分な量のトリグリ
セリド［ワイテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）５５５■］
を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分に混
合した。かくして得られた混合物を３７〜３８°Ｃの温
度で型に注ぎ、各々活性成分３０−８を含有する１００
個の生薬を製造した。

［１［Ｍ人　ノヤンセン・７アーマシユーチカ・ナーム
ローゼ・７エン７−トシャツ ブ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルオキシ
   、ヒドロキシまたはフエニルであり； ｍは整数２または３であり； Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々独立して、水
   素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであるか；或いはＲ＾
   ３及びＲ＾４は異なる炭素原子において置換され、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４は一緒になって２価の基−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＿２−を形成することができ；Ｒ＾５は（アリール）Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、（アリール）Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   アルキニル、（アリール）（ヒドロキシ）Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルまたは（アリール）（オキソ）Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルであり；ここに、アリールはハロ、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ＿
   １〜Ｃ＿６アルキルオキシカルボニルよりなる群か ら各々独立に選ばれる３個までの置換基で 随時置換されていてもよいフエニル；チエ ニル；及びナフタレニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩またはその可能な立体化学的異性体型。 ２、Ｒがハロであり、Ｒ＾５が３−アリール−２−プロ
   ペニルであり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４が水
   素であり、そしてｍが２である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３、化合物が３−クロロ−６−［４−（３−フエニル−
   ２−プロペニル）−１−ピペラジニル］ピリダジンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、適当な製薬学的担体及び活性成分として式▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルオキシ
   、ヒドロキシまたはフエニルであり； ｍは整数２または３であり； Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々独立して、水
   素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであるか；或いはＲ＾
   ３及びＲ＾４は異なる炭素原子において置換され、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４は一緒になって２価の基−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＿２−を形成することができ；Ｒ＾５は（アリール）Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、（アリール）Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   アルキニル、（アリール）（ヒドロキシ）Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルまたは（アリール）（オキソ）Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルであり；ここに、アリールはハロ、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ＿
   １〜Ｃ＿６アルキルオキシカルボニルよりなる群か ら各々独立に選ばれる３個までの置換基で 随時置換されていてもよいフエニル；チエ ニル；及びナフタレニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩またはその可能な立体化学的異性体型の
   鎮痛的有効量からなる組成物。 ５、Ｒがハロであり、Ｒ＾５が３−アリール−２−プロ
   ペニルであり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４が水
   素であり、そしてｍが２である特許請求の範囲第４項記
   載の組成物。 ６、化合物が３−クロロ−６−［４−（３−フエニル−
   ２−プロペニル）−１−ピペラジニル］ピリダジンであ
   る特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルオキシ
   、ヒドロキシまたはフエニルであり； ｍは整数２または３であり； Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々独立して、水
   素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであるか；或いはＲ＾
   ３及びＲ＾４は異なる炭素原子において置換され、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４は一緒になって２価の基−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＿２−を形成することができ；Ｒ＾５は（アリール）Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、（アリール）Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   アルキニル、（アリール）（ヒドロキシ）Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルまたは（アリール）（オキソ）Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルであり；ここに、アリールはハロ、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ＿
   １〜Ｃ＿６アルキルオキシカルボニルよりなる群か ら各々独立に選ばれる３個までの置換基で 随時置換されていてもよいフエニル；チエ ニル；及びナフタレニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩またはその可能な立体化学的異性体型の
   鎮痛的有効量を定温動物に全身的に投与することを特徴
   とする痛みにかかった定温動物における痛みの予防また
   は防除方法。 ８、Ｒがハロであり、Ｒ＾５が３−アリール−２−プロ
   ペニルであり、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４が水
   素であり、そしてｍが２である特許請求の範囲第７項記
   載の方法。 ９、化合物が３−クロロ−６−［４−（３−フエニル−
   ２−プロペニル）−１−ピペラジニル］ピリダジンであ
   る特許請求の範囲第７項記載の方法。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルオキシ
   、ヒドロキシまたはフエニルであり； ｍは整数２または３であり； Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々独立して、水
   素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであるか；或いはＲ＾
   ３及びＲ＾４は異なる炭素原子において置換され、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４は一緒になって２価の基−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＿２−を形成することができ；Ｒ＾５は（アリール）Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、（アリール）Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   アルキニル、（アリール）（ヒドロキシ）Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルまたは（アリール）（オキソ）Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルであり；ここに、アリールはハロ、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ＿
   １〜Ｃ＿６アルキルオキシカルボニルよりなる群か ら各々独立に選ばれる３個までの置換基で 随時置換されていてもよいフエニル；チエ ニル；及びナフタレニルである、 を有する化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容
   し得る酸付加塩またはその可能な立体化学的異性体型を
   製造するにあたり、 ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のアミンを反応に不活性な溶媒中にて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表す、 の試薬でＮ−アルキル化するか；或いは ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のアミンを反応に不活性な溶媒中にて式 Ｗ−Ｒ＾５（Ｖ） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表す、 の試薬でＮ−アルキル化するか；または随時式（ I ）
   の化合物を当該分野において公知の基変換法に従って相
   互に転化し、必要に応じて、式（ I ）の化合物を好ま
   しくは反応に不活性な溶媒中にて過酸化物で処理してＮ
   −オキシド型に転化し；そして更に必要に応じて、式（
   I ）の化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無
   毒性の酸付加塩型に転化するか、または逆に、酸付加塩
   をアルカリによって遊離塩基型に転化し；そして／また
   はその立体化学的異性体型を製造する ことを特徴とする上記式（ I ）の化合物、そのＮ−オ
   キシド型、製薬学的に許容し得る酸付加塩またはその可
   能な立体化学的異性体型の製造方法。 １１、３，６−ジクロロピリダジンまたはその酸付加塩
   を適当な反応に不活性な溶媒中にて１−（３−フエニル
   −２−プロペニル）ピペラジンと反応させ；そして必要
   に応じて、かくして得られる化合物を適当な酸で処理し
   て治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化するか、ま
   たは逆に、酸付加塩をアルカリによって遊離塩基型に転
   化することを特徴とする（Ｅ）−３−クロロ−６−［４
   −（３−フエニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニ
   ル］ピリダジンまたはその製薬学的に許容し得る酸付加
   塩からなる群より選ばれる化合物の製造方法。