PL173540B1 - Podstawione (pirydynoamino)benzizoksazole i sposób wytwarzania podstawionych (pirydynoamino)benzizoksazoli - Google Patents

Podstawione (pirydynoamino)benzizoksazole i sposób wytwarzania podstawionych (pirydynoamino)benzizoksazoli

Info

Publication number
PL173540B1
PL173540B1 PL93300804A PL30080493A PL173540B1 PL 173540 B1 PL173540 B1 PL 173540B1 PL 93300804 A PL93300804 A PL 93300804A PL 30080493 A PL30080493 A PL 30080493A PL 173540 B1 PL173540 B1 PL 173540B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
hydrogen
lower alkyl
benzisoxazole
Prior art date
Application number
PL93300804A
Other languages
English (en)
Other versions
PL300804A1 (en
Inventor
Richard C. Effland
Joseph T. Klein
Lawrence L. Martin
Gregory M. Shutske
Kevin J. Kapples
John D.Iv Tomer
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PL300804A1 publication Critical patent/PL300804A1/xx
Publication of PL173540B1 publication Critical patent/PL173540B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

1. Podstawione (pirydynoamino)benzizo ksazole o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, W oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. 6. Sposób wytwarzania podstawionych (piry dynoammo)benzizoksazoli o wzorze 1 , w którym R 1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, W oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy- cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym W ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem chloro pirydyny z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1 , w którym R1 oznacza atom wodoru, i ewentualnie zwiazek ten poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R 9-Hal, w którym R 9 oznacza nizsza grupe alkilowa z wytworzeniem zwiazku, w któ- rym R 1 oznacza nizsza grupe alkilowa. WZÓR 1 WZÓR 2 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, W oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz sposób ich wytwarzania.
Sposób wytwarzania podstawionych (pirydynoamino)benzizoksazoh o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, W oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym W ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chloropirydyny z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, i ewentualnie związek ten poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R9-Hal, w którym R9 oznacza niższą grupę alkilową z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową.
Jeżeli nie stwierdzono lub nie wskazano inaczej, następujące określenia w całym opisie i załączonych zastrzeżeniach mają następujące znaczenia.
Określenie niższy alkil oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla. Przykłady niższego alkilu obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl oraz pentyl i heksyl o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu.
Określenie chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
W całym opisie oraz załączonych zastrzeżeniach podane wzory chemiczne obejmują wszystkie stereo-, optyczne lub tautomeryczne izomery, jeżeli izomery takie występują.
Związki według wynalazku wytwarza się stosując jeden lub dwa etapy syntezy opisane poniżej.
Wyjściowy 3-amino-1,2-benzizoksazol o wzorze 2 można wytworzyć, stosując różne znane w technice metody. I tak, na przykład, związek o wzorze 2 można wytworzyć zgodnie
173 540 z procedurą przedstawioną na schemacie 1, a opisaną w Shutske i Kapples, J. Heterocyclic Chem. 26, 1293 (1989).
Związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chloropirydyny, uzyskując związek o wzorze 3 odpowiadający związkowi o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór. Reakcję przedstawiono na schemacie 2.
Typowo reakcję tę prowadzi się w rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter bis (2-metoksyetylowy), eter dietylowy, dimetoksy etan, dioksan lub tetrahydrofuran; lub w polarnym aprolitycznym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylo-2-pirolidon, heksametylofosforamid lub sulfotlenek dimetylowy lub w protycznym rozpuszczalniku takim jak etanol lub izopropanol, w temperaturze pomiędzy 20°C i 150°C.
W ewentualnym drugim etapie związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z halogenkiem o wzorze Rę-Hal, w którym R9 oznacza niższą grupę alkilową, w temperaturze około -10°C do 80°C, korzystnie pomiędzy 0°C do 25°C, uzyskując związek o wzorze 4 odpowiadający związkowi o wzorze 1, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową. Reakcję tę przedstawiono na schemacie 3.
Typowo reakcję tę prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, rozpuszczalnik eterowy lub aromatyczny węglowodór, w obecności odpowiedniej zasady takiej jak wodorek sodu lub potasu, lub t-butanolan potasu.
Związki o wzorze 1 według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwdepresyjne.
Użyteczność jest oznaczana za pomocą zdolności tych związków do hamowania aktywności monoaminooksydazy (enzym) i tym samym do wzrostu poziomu biogennych amin w mózgu. Zdolność ta stanowi o użyteczności związków jako środka przeciwdepresyjnego.
Zahamowanie aktywności monoaminooksydazy typu A i typu B w synaptosomach mózgu szczura
Celem jest oznaczenie selektywnego zahamowania dwóch postaci monoaminooksydazy (MAO).
Wprowadzenie
Metaboliczna deaminacja amin była znana od ponad tysiąca lat, ale całkiem niedawno Johnston (1) opisał dwie postacie monoaminooksydazy, zwane typem A i typem B. Istnienie dwóch tych postaci jest oparte na różnych właściwościach podłoża i inhibitora. Serotonina (5HT) i norepinefryna (NE) są podłożami dla typu A MAO, β-fenetyloamina (PEA) i benzyloamina są podłożami dla typu B MAO, podczas gdy dopamina (DA) i tyramina są podłożami dla obydwu typów. Klorgjna jest selektywnym inhibitorem dla enzymu typu A, deprenyl i pargilina są selektywnymi inhibitorami dla enzymu typu B, a tranylcypromina i iproniazid są inhibitorami nieselektywnymi (2). Wiadomo jest, że inhibitory MAO posiadają właściwości przeciwdepresyjne. Aczkolwiek dostępne są różne metody pomiaru aktywności MAO, opisane tu metody ' dotyczą ekstrakcji radioznakowanych deaminowanych metabolitów [3H]-5HT lub [ Ι4Ο|-β-fenetyloaminy. Procedura ta umożliwia jednoczesny bądź indywidualny pomiar aktywności MAO-A i MAO-B.
Procedura
A. Reagenty
1. Bufor fosforanowy (0,5 M), pH 7,4; 134,4 g NaH2PO4 · 7H2O, uzupełniony do 11 destylowaną H2O(A) 17,3 g Na2HPO4, uzupełniony do 250 ml destylowaną H2O(B) nastawiono pH A na 7,4 przez powolne dodawanie B (objętość według potrzeby)
Rozcieńczono 1:10 destylowaną H2O (0,05 M bufor fosforanowy pH 7,4)
2. 0,25 M sacharoza (buforowany fosforanowy):
21,5 g sacharozy, uzupełniono do 250 ml za pomocą 0,05 M buforu fosforanowy
3. Podłoże dla MAO-A:
a. Stosowano serotoninę kreatyninę SO4 (5HT) z firmy Sigma Chemical Company mM roztwór podstawowy sporządzono w 0,01 N HCl. Użyto go do osłabienia specyficznej aktywności [3H]-5HT.
173 540
b. Stosowano [3H]-5-hydroksytryptaminę kreatyninę SO4 (7,4 + 11,1) 10Bg/mmol z firmy New England Nuclear.
c. Dodano 12 μΐ [3H]-5HT do 2 ml 5 mM roztworu 5HT.
(Końcowe stężenie aminy w próbie wynosi 200 μ M: patrz poniżej).
4. Podłoże dla MAO-B
a. Stosowano β-fenetyloaminę (PEA) z firmy Sigma Chemical Company. 5 mM roztwór podstawowy sporządzono w 0,01 N HCl. Użyto go do osłabienia specyficznej aktywności [14C]-PEA.
b. Stosowano chlorowodorek /ł-[etylo-1-i4C]-fenetyloaminy (14,8 + 18,5) · 10”Bg/rmnol z firmy New England Nuclear.
c. Dodano 12 μΐ [^Cj-PEA do 2 ml 5 mM roztworu PEA. (Końcowe stężenie aminy w próbie wynosi 200 μ M: patrz poniżej).
5. Równe ilości podłoży MAO-A (5HT) i MAO-B (PEA) połączono w celu jednoczesnego badania obydwu typów MAO, tzn. mieszany roztwór podstawowy zawierał 2,5 mM 5HT i 2,5 mM PEA, a 40 μΐ tego mieszanego roztworu dało końcowe stężenie każdej aminy w próbie o wartości 200 μ M. W przypadku badania tylko jednego typu MAO, pojedyncze roztwory podstawowe należy rozcieńczyć 1:1 wodą destylowaną przed dodaniem 40 μΐ do mieszaniny inkubacyjnej, co oznacza takie samo 200 μ M końcowe stężenie aminy.
B. Sporządzanie tkanki
Samce szczurów rasy Wistar, o wadze 150 - 250 gramów, zabito i mózgi błyskawiczne usunięto. Mózg pozbawiony móżdżka homogenizowano w 30 objętościach chłodzonej lodem buforowanej fosforanem 0,25 M sacharozy, używając homogenizatora Potter-Elvejhem. Homogenizat odwirowano przy 1000 g przez 10 minut i supernatant (S1) dekantowano i odwirowano ponownie przy 18000 g przez 20 minut. Powstały osad (P2) ponownie zawieszono w świeżej 0,25 M sacharozie i służył on jako źródło tkanki dla mitochondrialnego MAO.
C. Próba μΐ 0,5 bufor fosforanowy, pH 7,4 μ 1 H 2O lub właściwe stężenie leku
400 μ 1 zawiesina tkanki
Probówki inkubowano wstępnie przez 15 minut w 37°C i próbę rozpoczęto przez dodanie 40 μΐ połączonych podłoży [3H]-5HT i ['^Cj-PEA w odstępach 15-sekundowych.
Probówki inkubowano przez 30 minut w 37°C i reakcję przerwano przez dodanie 0,3 ml 2N HCl. Wartości czystej tkanki oznaczano przez dodanie kwasu przed radioaktywnym podłożem. Tlenowe produkty reakcji ekstrahowano za pomocą octanu etylu/toluenu (1:1). Do probówek dodano 5 ml tej mieszaniny. Uzyskaną mieszaninę wirowano przez 15 sekund aby wyekstrahować deaminowane metabolity do fazy organicznej, którą oddzielono od fazy wodnej. Probówki umieszczono w łaźni aceton/suchy lód, aby wymrozić warstwę wodną. Kiedy została ona wymrożona, górną warstwę organiczną zlano do fiolki scyntylacyjnej. Dodano 10 ml cieczy scyntylacyjnej i próbki obliczono, stosując oznaczenie okienkowe dla 14C w jednym kanale i dla 3h w drugim kanale. Wartości IC50 oznaczono w analizie log - probitowej.
Odnośniki
1. J. P. Johnston: Some observations upon a new inhibitor of monoamine oxidase in brain tissue. Biochem. Pharmacol. 17; 1285 - 1297 (1968).
2. C. J. Fowler i S. B. Ross: Selective inhibitors of monoamine oxidase A and B: biochemical, pharmacological and clinical properties. Med. Res. Rev. 4: 323 - 328 (1984).
3. M. V. Kindt, S. K. Youngster, P. K. Somalia, R. C. Duvoisin i R. E. Heikkila: Role of monoamine oxidase-A (MAO-A) in the bioactivation and nigrostriatal dopaminergic neurotoxicity of the MPTP analog. 2'Me-MPTP. Eur. J. Pharmacol. 46: 313 - 318 (1988).
Wyniki próby zahamowania monoaminooksydazy dla reprezentatywnych związków według wynalazku przedstawiono w tabeli 1.
173 540
Tabela 1
Związek Stężenie inhibitora MAO-A -IC50 (mM) MAO-B
3-[(4-pirydynylo)amino]-1,2-benzizo- ksazol 0,64 3,9
6-chloro-3- [(4-pirydynylo) -amino] -1,2benzizoksazol 2,8 51
(Związki kontrolne) Deprenyl 0,14 0,016
Tranylcypromina 0,19 0,12
Aktywność przeciwdepresyjną oceniano w dalszych etapach tego wynalazku w oparciu o zapobieganie wywołanej tetrabenazyną ptozie u myszy. Metody badań i wyniki są opisane poniżej.
Zapobieganie wywołanej tetrabenazyną ptozie u myszy
Tetrabenazyna (TBZ), podobnie jak rezerpina, wywołuje u myszy depresję behawioralną z towarzyszącą jej ptozą. Związki przeciwdepresyjne, zarówno inhibitory monoaminooksydazy, jak i związki tricykliczne, są znane z zapobiegania lub antagonizowania tych efektów, przy czym' stopień antagonizmu pozostaje w korelacji z kliniczną skutecznością. Zapobieganie wywołanej TBZ ptozie u myszy jest stosowane jako wstępna selekcja dla możliwej aktywności przeciwdepresyjnej. Stosowano następującą metodę według wynalazku:
Używano samców myszy, o wadze 20 do 30 g, w grupach testowanych po 5 osobników. Wszystkie związki rozpuszczono lub zawieszono wraz z odpowiednim środkiem powierzchniowo czynnym w destylowanej wodzie i podawano w objętości 10 ml/kg wagi ciała. Sporządzono roztwór TBZ z metanosulfonianu i podawano w stężeniu 60 mg zasady na kg przez iniekcję dootrzewnową (i.p.).
Czas wstępnego leczenia mierzono od podania dawki do obserwacji. Po upływie 30-minutowego czasu wstępnego, jednocześnie podano TBZ i lek. Grupie kontrolnej podano rozpuszczalnik i TBZ w identycznych odstępach, jak w grupie, której podawano lek. W pierwszej selekcji lek podawano i.p. i badano grupę złożoną z pięciu osobników. Do określenia zakresu dawki wykorzystano grupę ośmiu zwierząt.
minut po podaniu TBZ, osobniki umieszczono w pojedynczych plastikowych pojemnikach (2,67 x 2,03 x 1,52 m) w warunkach białego szumu i w minutę po przeniesieniu, zwierzęta poddano ocenie na ptozę według następującej skali: zamknięte oczy = 4, oczy zamknięte w 3/4 = 3, oczy zamknięte w 1/2 = 2, oczy zamknięte w 1/4 = 1, oczy otwarte = 0. Całkowita punktacja w każdej pięcioosobowej grupie w pierwszej selekcji będzie zatem wynosiła od 0 do 20, i te właśnie punkty są stosowane jako wskaźniki aktywności leku.
Punktację w grupie kontrolnej, której podano nośnik, stosowano jako wyznacznik ważności każdego testu. Jeżeli punktacja w grupie kontrolnej wynosiła mniej niż 17, wyniki odrzucano i test powtarzano. Procent zahamowania ptozy oblicza się według poniższego wzoru:
(Punkty w grupie kontrolnej - punkty w grupie z lekiem) ιηηψ Punkty w grupie kontrolnej x 0
Dla obliczenia ED50 podaje się cztery lub pięć dawek, aby uzyskać szacunkowe wartości podane w nawiasie i tylko punkty od 27 do 32 w grupie kontrolnej z nośnikem przyjmuje się jako gwarancję dokładności obliczenia ED50.
Do oceny wartości ED50 stosuje się analizę regresji liniowej i 95% przedział ufności.
Wyniki dla niektórych związków według wynalazku przedstawione są w tabeli 2 wraz z wynikami dla dezypraminy (związek znany ze stanu techniki).
173 540
Tabela 2
Związek ED50 (mg/kg)
3-[(pirydynylo)amino]-1,2-benzizoksazol 13,5 (i.p.)
Dezypramina (związek znany ze stanu techniki) 2,3 (p.o.)
Skuteczne ilości związków według wynalazku mogą być podawane pacjentowi za pomocą różnych metod, np. doustnie jako kapsułki lub tabletki, pozajelitowo w postaci jałowych roztworów lub zawiesin, a także w niektórych przypadkach dootrzewnowo w postaci jałowych roztworów. Produkty końcowe w postaci wolnej zasady, skuteczne jako takie, mogą być formułowane i podawane w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, aby poprawić ich trwałość, polepszyć krystalizację, zwiększyć rozpuszczalność itp.
Kwasy użyteczne do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych według wynalazku obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i nadchlorowy, jak również kwasy organiczne, takie jak winowy, cytrynowy, octowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy i szczawiowy.
Związki aktywne według wynalazku mogą być podawane doustnie, np. z obojętnym rozcieńczalnikiem lub z jadalnym nośnikiem, lub mogą zawierać się w kapsułkach żelatynowych lub mogą być sprasowane w tabletki. Związki aktywne do leczniczego podawania doustnego według wynalazku mogą być połączone z zarobkami i stosowane w postaci tabletek, pastylek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gum do żucia itp. Preparaty te powinny zawierać przynajmniej 0,5% związku aktywnego, ale ilość ta może być zmieniana w zależności od określonej postaci i korzystnie może zawierać się pomiędzy 4% i 70% na wagę dawki jednostkowej. Ilość związku aktywnego w takich kompozycjach jest taka, aby osiągnięta została odpowiednia dawka.
Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku są wytwarzane tak, że jednostkowa dawka doustna zawiera od 1,0 do 300 miligramów związku aktywnego.
Tabletki, pigułki, kapsułki, pastylki itp. mogą także zawierać następujące składniki: składnik wiążący, taki jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna; zaróbkę, taką jak skrobia lub laktoza, środek rozdrabniający, taki jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana i tym podobny środek smarujący, taki jak stearynian magnezu lub Sterotex; środek poślizgowy, taki jak koloidalny dwutlenek krzemu, jak również można dodawać środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna lub środek zapachowy, taki jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub zapach pomarańczowy. Kiedy dawka jednostkowa ma postać kapsułki, może ona zawierać, w dodatku do materiałów powyższego typu, także ciekły nośnik, taki jak olej tłuszczowy. Inne postacie dawek jednostkowych mogą zawierać różne inne materiały, które modyfikują fizyczną postać dawki jednostkowej, np. jako powłoki. I tak, tabletki lub pigułki mogą być powleczone cukrem, szelakiem, lub innym środkiem powlekającym rozpuszczalnym w jelitach. Syrop, oprócz związku aktywnego, może zawierać sacharozę jako środek słodzący, środki konserwujące, barwniki i środki barwiące oraz środki zapachowe. Substancje używane do wytwarzania tych różnych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w używanych ilościach.
Związki aktywne do terapeutycznego podawania pozajelitowego mogą być połączone z roztworem lub zawiesiną. Preparaty te powinny zawierać przynajmniej 0,1% związku aktywnego, ale ilość ta może zmieniać się i wynosić od 0,5 do około 30% w stosunku do wagi środka. Ilość związku aktywnego w tych kompozycjach jest taka, aby osiągnięta została odpowiednia dawka. Korzystnie kompozycje i preparaty według wynalazku są wytwarzane w taki sposób, aby jednostkowa dawka pozajelitowa wynosiła od 0,5 do 100 miligramów związku aktywnego.
Roztwory i zawiesiny mogą również obejmować następujące składniki: jałowy rozcieńczalnik, taki jak woda do iniekcji, roztwór solanki, ciekłe tłuszcze, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki; środki
173 540 przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiammotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany oraz środki do regulowania toniczności, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparaty pozajelitowe mogą być zawarte w gotowych do użycia strzykawkach lub fiolkach do wielokrotnego użycia wykonanych ze szkła lub plastyku.
Przykłady związków według wynalazku obejmują:
3-[(4-pirydyi'nyo)amino]-1,2-benzizoksazol;
3-[(1-propylo) (4-pirydynylo)amino]-1,2-benzizoksazol;
6-chloro-3-[(4-pi^y^j^y^n^yo):am.ino]-1,2-benzizoksazol;
6-chloro-3-[(4-pi^(^jyn^yl3)(:^:^0^:^l0)a^i^o]-1,2-benzizoksazol.
Następujące przykłady są przedstawione w celu zilustrowania wynalazku.
Przykład I. 3-[(4-pirydynylo)amino]-1,2-benzizoksazol
Mieszaninę 3-amino-1,2-benzizoksazolu (9,94 g, 74,18 mmoli, wytworzonej zgodnie z metodą opisaną przez G. M. Shutske i K. J. Kapples, w J. Heterocyclic Chem., 26, 1293 (1989), chlorowodorku 4-chloropirydyny (22,27 g, 197 mmoli) i 1-metylo-2-pirolidynonu mieszano energicznie w 130°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono NaHCO3 i ekstrahowano octanem etylu, po czym warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii (florisil, octan etylu) i następnie roztarto z eterem dietylowym, uzyskując 4,04 g (26% wydajności) rozdrobnionego ciała stałego. 2,0 g porcję rozpuszczono we wrzącym metanolu i traktowano węglem drzewnym (Darco), po czym produkt krystalizowano uzyskując 1,38 g bladożółtych kryształów, temp. topnienia 203“C (z rozkładem).
Analiza:
Obliczono dla C12H9N3O: 68,24% C 4,29% H 19,89% N
Znaleziono: 68,14% C4,12% H 20,06% N
Przykład II. Maleinian3-[(1-propylo)(4-pirydynyIo)amino]-1,2-benzizoksazolu
Do zawiesiny pentanu przemytego wodorkiem sodu (0,48 g, 11,99 mmoli) w DMF (10 ml) w 0°C dodano kroplami roztwór 3-[(4-pirydynyk>)amino]-1,2-benzizoksazolu (2,41 g, 11,42 mmole) w DMF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 minut, po czym dodano 1 -bromopropan (1,09 ml, 11,99 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. i dodatkowo dodano wodorek sodu, po czym ogrzewano ją w temperaturze 60°C przez pół godziny. Po oziębieniu mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i eter dietylu i warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono (MgSO4). Wytworzony roztwór potraktowano węglem drzewnym (Darco), aby pozbawić go żółtego zabarwienia i przefiltrowano na kolumnie z octanem etylu, aby usunąć zanieczyszczenia polarne. Frakcje zawierały 750 mg produktu. Maleinian otrzymano z roztworu metanol/eter dietylowy w ilości 912 mg z dwóch rzutów, temp. topnienia 145 - 146,5°C.
Analiza:
Obliczono dla C15H15N3O · C4H4O4: 61,78% C 5,18% Η N
Znaleziono: 61,68% C5,07% H 11,36% N
Przykład III.
Część A: 3-amino-6-chloro-1,2-benzizoksazol
4-chloro-2-[((izopropylideno)amino)oksy]benzonitryl (30 mg) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz. w mieszaninie 1:1 etanolu i 5% HCl (11). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zalkalizowano za pomocą nasyconego NaHCO3, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, wysuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując ciało półstałe. Roztarto je z pentanem i wysuszono pod próżnią w 50°C przez 3 godz., uzyskując 17,9 g produktu. W wyniku rekrystalizacji z octanu etylu/heptanu otrzymano próbkę analityczną, temp. topnienia 130 - 130,5°C.
Analiza:
Obliczono dla C7H5CIN2O: 49,97% C 2,99% H 16,62% 16
Znaleziono: 49,70% C 2,93% H 16,6H&!^
173 540
Część B: Maleinian 6-chloro-3-[(4-pirydynylo)amino]-1,2-benzizoksazolu
Do roztworu 3-amino-6-chloro-1,2-benzizoksazolu (5,0 g, 29,67 mmoli) w NMP (60 ml) dodano chlorowodorku 4-chloropirydyny (9,1 g). Mieszaninę tę energicznie mieszano, ogrzewając w 130°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i zobojętniono za pomocą nasyconego NaHCO3, po czym dodano wodę i otrzymano gęsty brązowy osad (całkowita objętość 600 ml), który filtrowano, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Następnie poddano go szybkiej chromatografii (7 x 15 cm kolumna, żel krzemionkowy) eluując najpierw octanem etylu i następnie 10% metanolem/octanem etylu, uzyskując 1,93 g produktu zanieczyszczonego NMP. Utworzony w metanolu maleinian rekrystalizowano z etanolu, uzyskując 1,17 g produktu o temperaturze topnienia 203°C (z rozkładem), po uprzednim wysuszeniu pod wysoką próżnią nad przepływającymi ksylenami.
Analiza:
Obliczono dla C^óClNsOs: 53,15% C 3,34% H 11,62% N
Znaleziono: - 53,02% C3,14% H 11,44% N
Przykład IV. Maleinian 6-chloro-3-[(4-pirydynyk:))(propylo)amino]-1,2-benzizoksazolu
Do zawiesiny pentanu przemytej chlorkiem sodu (380 mg, 9,49 mmoli) w DMF (5 ml) dodano 1-bromopropan (0,862 ml), i następnie wkroplono 6-chloro-3-(4-pirydynylo)amino-1,2-benzizoksazol (2,33 g, 9,49 mmoli) w DMF (10 ml). Po mieszaniu przez 1,5 godziny, dodatkowo dodano 0,3 ml 1-bromopropanu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 60°C przez pół godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i rozdzielono pomiędzy eter dietylowy i wodę, wytworzoną mieszaninę przefiltrowano, odzyskując 6-chloro-3-[1-propylo-N-4(lH)pirydynylo;]-1,2-benzizoksazol, który jest głównym produktem reakcji. Fazę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne połączono, przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), zatężono i poddano szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy) z octanem etylu, uzyskując 354 mg czystego produktu w postaci oleju. Maleinian utworzony w metanolu zatężono, rekrystalizowano z metanolu/eteru dietylowego i wysuszono pod wysoką próżnią w warunkach P2O 5 i przepływającego etanolu, uzyskując 274 mg produktu w postaci puszystego ciała stałego, temp. topn. 141 - 146,5°C.
Analiza:
Obliczono dla C^H^NsOCl · C4H4O4: 56,51% C 4,49% H 10,41% N
Znaleziono: 56,60% C4,42% H 10,57% N.
173 540
WZÓR 1
173 540
(CH3)2C“N0H
KOtBu.DMF
CN
SCHEMAT 1
173 540
+
WZÓR 2 ί| -HCl
WZÓR 3
SCHEMAT 2
173 540
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione (pirydynoamino)benzizoksazole o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, W oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[(4-pirydynylo)amino]-1,2-benzizoksazoL·
  3. 3. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[(1-propylo)-(4-pirydyiylo)amino]-1,2-benzizoksazol.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, którym jest 6-chloro-3-[(4-pirydynylo)amino]-1,2-benzizoksazol.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest 6-chloro-3-[(4-pirydynylo)(propylo)ammo]1,2-benzizoksazol.
  6. 6. Sposób wytwarzania podstawionych (pirydynoaminojbenzizoksazoli o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, W oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym W ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chloropirydyny z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, i ewentualnie związek ten poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R9-Hal, w którym R9 oznacza niższą grupę alkilową z wytworzeniem związku, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową.
PL93300804A 1992-10-21 1993-10-21 Podstawione (pirydynoamino)benzizoksazole i sposób wytwarzania podstawionych (pirydynoamino)benzizoksazoli PL173540B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/964,546 US5328920A (en) 1991-04-17 1992-10-21 Substituted (pyridinylamino)-indoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL300804A1 PL300804A1 (en) 1994-05-16
PL173540B1 true PL173540B1 (pl) 1998-03-31

Family

ID=25508677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300804A PL173540B1 (pl) 1992-10-21 1993-10-21 Podstawione (pirydynoamino)benzizoksazole i sposób wytwarzania podstawionych (pirydynoamino)benzizoksazoli

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5328920A (pl)
EP (1) EP0594000B1 (pl)
KR (1) KR100297651B1 (pl)
AT (1) ATE168689T1 (pl)
AU (1) AU665637B2 (pl)
CA (1) CA2108800A1 (pl)
DE (1) DE69319830T2 (pl)
DK (1) DK0594000T3 (pl)
ES (1) ES2120463T3 (pl)
FI (1) FI934611L (pl)
GR (1) GR3027574T3 (pl)
HU (1) HUT68875A (pl)
IL (1) IL107330A (pl)
NO (1) NO300806B1 (pl)
NZ (1) NZ248991A (pl)
PL (1) PL173540B1 (pl)
RU (1) RU2083575C1 (pl)
ZA (1) ZA937823B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3057763B2 (ja) * 1995-06-06 2000-07-04 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体
US5668154A (en) * 1995-06-06 1997-09-16 Hoechst Marion Roussel Inc. Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazoles and -benzisothiazoles
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
AU720466B2 (en) * 1996-12-27 2000-06-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. N-(pyridinylamino)isoindolines and related compounds
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
AU2002243451A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-16 Sention, Inc. Use of catecholamine reuptake inhibitors to enhance memory
GB0217920D0 (en) * 2002-04-23 2002-09-11 Aventis Pharm Prod Inc Interleukin-4 Gene Expression inhibitors
AU2003239150A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-substituted amino-1h-indole-2-carboxylic acid and 3-substituted amino-benzo
MX2007001169A (es) * 2004-08-02 2007-03-12 Hoffmann La Roche Derivados de benciloxi como inhibidores de la oxidasa de monoamina b.
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
EP2069359B1 (en) * 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
ATE531720T1 (de) * 2006-08-21 2011-11-15 Genentech Inc Aza-benzofuranylverbindungen und anwendungsverfahren dafür

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3166987D1 (en) * 1980-09-18 1984-12-06 Asahi Chemical Ind 3-aminoindazole derivatives and process for preparation thereof
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
US4717658A (en) * 1985-12-03 1988-01-05 Miles Inc. Gram negative bacteria screening method with horseshoe crab amebocyte lysate (LAL)
DE3852335T2 (de) * 1987-04-24 1995-05-11 Hoechst Roussel Pharma N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
US4954502A (en) * 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles

Also Published As

Publication number Publication date
NO300806B1 (no) 1997-07-28
GR3027574T3 (en) 1998-11-30
NO933772L (no) 1994-04-22
IL107330A0 (en) 1994-01-25
AU4912593A (en) 1994-05-05
PL300804A1 (en) 1994-05-16
HU9302979D0 (en) 1994-01-28
FI934611A7 (fi) 1994-04-22
US5328920A (en) 1994-07-12
FI934611A0 (fi) 1993-10-19
ES2120463T3 (es) 1998-11-01
DE69319830D1 (de) 1998-08-27
DK0594000T3 (da) 1999-04-26
EP0594000B1 (en) 1998-07-22
AU665637B2 (en) 1996-01-11
FI934611L (fi) 1994-04-22
NO933772D0 (no) 1993-10-20
ZA937823B (en) 1994-05-19
KR100297651B1 (ko) 2001-10-24
ATE168689T1 (de) 1998-08-15
DE69319830T2 (de) 1999-01-14
CA2108800A1 (en) 1994-04-22
IL107330A (en) 1998-04-05
HUT68875A (en) 1995-08-28
EP0594000A1 (en) 1994-04-27
RU2083575C1 (ru) 1997-07-10
KR940009182A (ko) 1994-05-20
NZ248991A (en) 1996-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173540B1 (pl) Podstawione (pirydynoamino)benzizoksazole i sposób wytwarzania podstawionych (pirydynoamino)benzizoksazoli
KR100340372B1 (ko) 치환된 3-(아미노알킬아미노)-1,2-벤즈이속사졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
ES2246535T3 (es) Derivados de pirrol o de pirazol triciclicos.
EP0669920B1 (en) Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
PL205507B1 (pl) Pochodna β-karboliny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
IL96708A (en) Compounds 1-) Hydrocarbyl elliptical (-3-) Transformed phenyl (-xanthine, preparation and pharmaceutical preparations containing them
PT97776A (pt) Processo para a preparacao de derivados de azol e de composicoes farmaceuticas que os contem
CS258483B2 (en) Method of new thienopyridones production
KR870001072B1 (ko) 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법
FI111367B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet
KR100201509B1 (ko) 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
PL167465B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 1, 2, 3, 4-tetrahydrocyklopenta[b]-indolu PL PL PL
CA2108941A1 (en) Pyrazolo¬4,3-c|pyridines, a process for their preparation and their use as serotonin reuptake inhibitors
DD255344A5 (de) Heteroaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4654350A (en) Gaba-agonistic imidazo(4,5-c)pyridines useful as pharmaceuticals
AU2002325493B2 (en) Condensed Polycyclic Compounds
JP2749259B2 (ja) テトラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドールメタンアミン類および関連化合物、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用
CZ2000462A3 (cs) 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidinové deriváty, jejich příprava a použití
KR100309215B1 (ko) 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸
CZ222893A3 (en) SUBSTITUTED (PYRIDINYLAMINO)-BENZISOXAZOLES AND BENZO(b)THIOPHENES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND USE AS MEDICAMENTS
IE70597B1 (en) 3- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) -4-pyridinamines and derivatives
DK169948B1 (da) Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf
SK17602000A3 (sk) N-benzodioxanylmetyl-1-piperidyl-metamínové zlúčeniny majúce afinitu k 5-ht receptorom
JPH0291063A (ja) 新規な６，１１‐ジヒドロ‐ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン‐５，５‐ジオキシド誘導体，その塩及びその製造法
JPH01279864A (ja) 新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体