PT1443925E - Derivados de naftiridina, sua preparação e sua utilização como inibidores de isoenzimas de fosfodiesterase 4 (pde4) - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE NAFTIRIDINA, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DE ISOENZIMAS DE FOSFODIESTERASE 4 (PDE4)"

Esta invenção relaciona-se com compostos orgânicos, com a sua preparação e com a sua utilização como fármacos. 0 pedido de patente internacional WO 98/18796 descreve derivados de 8-aril-l,7-naftiridina que são inibidores de PDE IV e podem ser utilizados para tratar doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias, e.g. asma.

Hersperger et al., Med. Chem. 2000, 43, páginas 675-682 descreve 1,7-naftiridinas 6,8-dissubstituidas como inibidores potentes e selectivos de fosfodiesterases de tipo 4D e métodos para a preparação desses compostos.

Num aspecto, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I

2 ΡΕ1443925 em forma livre ou de sal, em que R1 é um grupo aromático monovalente com até 10 átomos de carbono, e R2 é C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de Ci-C4-alquilo, carboxi, Ci-C8-alcoxicarbonilo e aminocarbonilo. "Ci-Ce-alquilo" tal como aqui utilizado representa Ci-Cs-alquilo de cadeia linear ou ramificada, que pode ser, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopro-pilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo linear ou ramificado, hexilo linear ou ramificado, heptilo linear ou ramificado ou octilo linear ou ramificado. Preferencialmente, Ci-C8-alquilo é C4-C4-alquilo. "Ci-C8-alcoxi" tal como aqui utilizado representa Ci-C8-alcoxi de cadeia linear ou ramificada que pode ser, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi linear ou ramificado, hexiloxi linear ou ramificado, heptiloxi linear ou ramificado ou octiloxi linear ou ramificado. Preferencialmente, Ci-C8-alcoxi é C4-C4-alcoxi. "Ci-Ce-alquiltio" tal como aqui utilizado representa Ci-Cg-alquiltio de cadeia linear ou ramificada, que pode ser, por exemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, 3 ΡΕ1443925 isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio linear ou ramificado, hexiltio linear ou ramificado, heptiltio linear ou ramificado ou octiltio linear ou ramificado. Preferencialmente, Ci-C8-alquiltio é Ci-C4-alquiltio. "Ci-Cs-halogenoalquilo" tal como aqui utilizado representa Ci-C8-alquilo tal como aqui definido anterior-mente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, preferencialmente um, dois ou três átomos de halogéneo. "Ci-Cs-halogenoalcoxi" tal como aqui utilizado representa Ci-C8-alcoxi tal como aqui definido anterior-mente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, preferencialmente um, dois ou três átomos de halogéneo. "C3-C8-cicloalquilo" tal como aqui utilizado representa cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono no anel, por exemplo um grupo monocíclico tal como ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo- heptilo ou ciclooctilo, qualquer dos quais pode estar substituído por um ou mais, usualmente um ou dois, grupos Ci-C4-alquilo, ou um grupo bicíclico tal como biciclo- heptilo ou biciclooctilo. Preferencialmente "C3-C8-ciclo-alquilo" é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo.

Acilo tal como aqui utilizado representa 4 ΡΕ1443925 alquilcarbonilo, por exemplo Ci-C8-alquilcarbonilo em que Ci-Cs-alquilo pode ser um dos grupos Ci-C8-alquilo aqui referidos anteriormente, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; cicloalquilcarbonilo, por exemplo C3-C8-cicloalquilcarbonilo em que C3-C8-cicloalquilo pode ser, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo; heterociclilcarbonilo com 5 ou 6 membros com um ou dois heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre no anel, tal como furilcarbonilo, tetra-hidrofurilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo ou piridil-carbonilo; arilcarbonilo, por exemplo Cê-Cio-arilcarbonilo tal como benzoílo; ou aralquilcarbonilo, por exemplo C6 a Cio-aril-Ci-C4-alquilcarbonilo tal como benzilcarbonilo ou feniletilcarbonilo. "Ci-C8-alcoxicarbonilo" tal como aqui utilizado representa Ci-Cs-alcoxi tal como aqui definido anteriormente ligado através de um seu átomo de oxigénio a um grupo carbonilo. "Ci-Cs-halogenoalcoxicarbonilo" tal como aqui utilizado representa Ci-C8-halogenoalcoxi tal como aqui definido anteriormente ligado através de um seu átomo de oxigénio a um grupo carbonilo. "Ci-C8-hidroxialcoxicarbonilo" e "Ci-C8-alcoxi-Ci-C8-alcoxicarbonilo" tal como aqui utilizado representam C4-C8-alcoxicarbonilo tal como aqui definido anteriormente em 5 ΡΕ1443925 que o grupo Ci-C8-alcoxi está substituído por hidroxilo ou por mais um grupo Ci-C8-alcoxi respectivamente. "Carboxi-Ci-C8-alcoxi" tal como aqui utilizado representa Ci-C8-alcoxi tal como aqui definido anterior-mente substituído por carboxi. "Halogéneo" ou "halogeno" tal como aqui utilizado pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo; preferencialmente é flúor, cloro ou bromo. R1 pode ser, por exemplo, fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes electro-atrac-tores, preferencialmente seleccionados de ciano, halogéneo, carboxilo, aminocarbonilo, Ci-C8-halogenoalquilo ou Ci-C8-halogenoalcoxi, preferencialmente um ou dois desses substituintes e/ou opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo, hidroxilo, Ci-C8-alcoxi ou Ci-C8-alquiltio, ou R1 pode ser um grupo aromático heterocíclico com até 10 átomos no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, preferencialmente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, por exemplo um grupo heterociclilo tal como furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, triazolilo, tetra-zolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo ou benzimidazolilo, grupo heterociclilo esse que pode estar não substituído ou substituído e.g. por pelo menos um Ci-C8-alquilo, halogéneo ou Ci-C8-alcoxi. Os grupos R1 preferidos incluem (a) fenilo substituído por ciano, halogéneo 6 ΡΕ1443925 (particularmente flúor ou cloro), carboxi ou Ci-C4-haloge-noalcoxi, e opcionalmente por Ci-C4-alquilo ou Ci-C4-alcoxi, (b) fenilo substituído por Ci-C4-alcoxi e (c) um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 átomos no anel e um ou dois heteroátomos no anel. R2 pode ser, por exemplo, um grupo C3-C8-cicloalquilo tal como ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclo-hexilo, metilciclo-hexilo, dimetilciclo-hexilo, ciclo-heptilo, biciclo-heptilo ou ciclooctilo, opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado de Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi, carboxilo, Ci-C8-alcoxicarbonilo, Cq-C8-halogenoalcoxicarbonilo, Ci-C8-hidroxialcoxicarbonilo, Ci-C8-alcoxi-Ci-C8-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, Ci-C8-alquilaminocarbonilo, di (Ci-C8-alquil)aminocarbonilo, hi-droxilo, acilo ou Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ciano, carboxilo ou Ci-C8-alcoxicarbonilo. Preferencialmente, R2 é C5-C7-cicloalquilo substituído por Ci-C4-alquilo, carboxilo, Ci-C8-alcoxicarbonilo ou aminocarbonilo .

Os compostos preferidos de fórmula I em forma livre ou de sal incluem aqueles em que R1 é fenilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados de ciano, halogéneo, carboxilo ou aminocarbonilo, e opcionalmente por Ci-C8-alcoxi, ou R1 é fenilo substituído por Ci-C4-alcoxi, hidroxilo ou C1-C4- 7 ΡΕ1443925 alquiltio, e R2 é C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de Ci-C4-alquilo, carboxilo, Ci-C8-alcoxicarbonilo ou aminocarbonilo.

Compostos preferidos adicionais de fórmula I em forma livre ou de sal incluem aqueles em que R1 é fenilo substituído por um ou dois substituintes seleccionados de ciano, halogéneo, carboxilo ou aminocarbonilo meta em relação ao anel de naftiridina indicado e opcionalmente por Ci-C4-alcoxi orto em relação ao anel de naftiridina indicado, ou R1 é fenilo substituído por C1-C4-alcoxi meta em relação ao anel de naftiridina indicado, e R2 é Cs-Cv-cicloalquilo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte seleccionados de carboxilo e C1-C4- alcoxicarbonilo.

Outros compostos preferidos de fórmula I em forma livre ou de sal incluem aqueles em que R1 é fenilo opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alquiltio, -SO-Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi e Ci-C8-halogenoalcoxi, ou fenilo fundido com um anel heterocíclico com 3 a 8 átomos no anel ΡΕ1443925 de que até 4 podem ser átomos de carbono e até 4 podem ser heteroátomos; e R2 é C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte seleccionado do grupo que consiste em carboxilo e carboxi-Ci-Cs-alcoxi.

Compostos preferidos adicionais de fórmula I em forma livre ou de sal incluem aqueles em que R1 é fenilo opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alquiltio, -SO-C1-C4-alquilo, C4-C4-alcoxi e C4-C4-halogenoalcoxi, ou fenilo fundido com um anel heterocíclico com 5 ou 6 átomos no anel dos quais até 4 podem ser átomos de carbono e até 2 podem ser heteroátomos; e R2 é Cs-Cv-cicloalquilo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte seleccionado do grupo que consiste em carboxilo e carboxi-C4-C4-alcoxi.

Os compostos representados pela fórmula I são capazes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I incluem os de ácidos inorgânicos, por exemplo, halogeno ácidos tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, 9 ΡΕ1443925 ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluo-roacético, ácido propiónico e ácido butírico, hidroxi ácidos alifáticos tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos tais como ácido maleico ou ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tais como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético ou ácido trifenilacético, hidroxi ácidos aromáticos tais como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido l-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, e ácidos sulfó-nicos tais como ácido metanossulfónico ou ácido benze-nossulfónico.

Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I por procedimentos conhecidos para formação de sais.

Os compostos de fórmula I que têm grupos ácidos, e.g. carboxilo, também são capazes de formar sais com bases, em particular bases farmaceuticamente aceitáveis tais como as bem conhecidas na técnica; sais adequados desses incluem sais de metais, particularmente sais de metais alcalinos ou metais alcalino terrosos tais como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais com amoníaco ou aminas orgânicas ou bases heterocíclicas farmaceuticamente aceitáveis tais como etanolaminas, benzilaminas ou piridina. Estes sais podem ser preparados a 10 ΡΕ1443925 partir de compostos de fórmula I por procedimentos conhecidos para formação de sais.

Os compostos de fórmula I em forma livre ou de sal podem existir em formas estereoisoméricas de acordo com a orientação de unidades ligadas ao anel cicloalifático. A invenção abrange ambos esses estereoisómeros individuais, í.e. isómeros cis e trans, bem como as suas misturas. Quando R1 ou R2 contêm um átomo de carbono assimétrico, os compostos de fórmula I em forma livre ou de sal existem em formas isoméricas opticamente activas individuais ou como misturas suas, e.g. como misturas racémicas ou diastereo-méricas. A invenção abrange tanto os isómeros R e S opticamente activos individuais como as suas misturas, e.g., misturas racémicas ou diastereoméricas.

Compostos de fórmula I específicos especialmente preferidos são os aqui descritos adiante nos Exemplos. A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula I em forma livre ou de sal que compreende

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(A) reacção de um composto de fórmula II 11 ΡΕ1443925

opcionalmente em forma protegida, em que R1 é como aqui definido anteriormente e L é um átomo ou grupo de saida, por exemplo halogéneo ou um grupo sulfoniloxi alifático ou aromático tal como trifluorometilsulfoniloxi, com um composto de fórmula III

X-R2 III opcionalmente em forma protegida, em que R2 é como aqui definido anteriormente e X é um átomo ou grupo de saída que é reactivo com L na fórmula II para formar uma ligação directa entre R2 e o anel de naftiridina indicado, seguida por desprotecção se necessário; (B) reacção de um composto de fórmula I, em que R2 é cicloalquilo substituído por um grupo Ci-C8-alcoxicarbo-nilo, para converter o grupo alcoxicarbonilo num grupo carboxilo; (C) para a preparação de compostos de fórmula I em que R2 é um grupo cicloalifático substituído por carboxi-Ci-C8-alcoxi, hidrólise de um composto de fórmula I em que R2 é um grupo cicloalifático substituído por Ci-C8-alcoxicar-bonil-Ci-Cg-alcoxi; ou (D) para a preparação de compostos de fórmula I quando R1 é fenilo substituído por -SO-Ci-Cg-alquilo, oxidação de 12 ΡΕ1443925 um composto de fórmula I em que R1 é fenilo substituído por Ci-Cg-alquiltio; e (ii) recuperação do produto em forma livre ou de sal.

Quando L na fórmula II é um grupo sulfoniloxi aromático, X pode ser, por exemplo, um grupo YM- em que Y é halogéneo tal como iodo e M é um metal tal como zinco ou magnésio. A variante (A) do processo pode ser efectuada utilizando procedimentos conhecidos para reacção de átomos ou grupos de saída ou analogamente, por exemplo tal como aqui descrito nos Exemplos. Quando X na fórmula III é YM-, o composto YMR2 pode ser formado in situ por reacção do metal M e do halogeneto YR2; quando M é zinco, esta reacção in situ é convenientemente efectuada na presença de dibro-moetano e um halogeneto de trialquilsililo, preferencialmente num solvente, e.g. um éter tal como tetra-hidrofurano (THF), sendo as temperaturas de reacção adequadas de 25 a 50°C. A reacção do composto de fórmula II com YMR2 pode ser efectuada na presença de um catalisador de um metal de transição, particularmente um catalisador de complexo de paládio-cetona, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e um halogeneto de amónio quaternário tal como iodeto de tetrabutilamónio, convenientemente num solvente, e.g. uma mistura de um éter tal como THF e N-metil-pirrolidona (NMP), sendo as temperaturas de reacção adequadas desde 25 a 50°C. Quando se deseja minimizar a possibilidade de 13 ΡΕ1443925 reacção de grupos funcionais que não os que participam na reacção desejada, esses grupos funcionais podem ser protegidos por grupos protectores convencionais. A variante (B) do processo pode ser efectuada utilizando procedimentos conhecidos para conversão de grupos alcoxicarbonilo em grupos carboxilo, e.g. hidrólise com um hidróxido de metal alcalino aquoso, ou analogamente como aqui descrito adiante nos Exemplos. A variante (C) do processo pode ser efectuada utilizando procedimentos conhecidos na técnica para a hidrólise de ésteres a ácidos carboxílicos, e.g. utilizando ácido trifluoroacético, ou analogamente como aqui descrito adiante nos Exemplos. A variante (D) do processo pode ser efectuada utilizando procedimentos conhecidos na técnica para a oxidação de grupos sulfanilo a grupos sulfinilo, e.g. utilizando ozono ou peróxido de hidrogénio, ou analogamente como aqui descrito adiante nos Exemplos.

Os compostos de fórmula II podem ser preparados como descrito no WO 98/18796 ou analogamente, por exemplo como aqui descrito adiante nos Exemplos. Os compostos de fórmula III podem ser preparados por procedimentos conhecidos, por exemplo in situ como aqui descrito anterior-mente e adiante (nos Exemplos). 14 ΡΕ1443925

Quando aqui se faz referência a grupos funcionais protegidos ou a grupos protectores, os grupos protectores podem ser escolhidos de acordo com a natureza do grupo funcional, por exemplo como descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., Second Edition, 1991, referência essa que também descreve procedimentos adequados para substituição dos grupos protectores por hidrogénio.

Os compostos de fórmula I em forma livre podem ser convertidos em forma de sal, e vice versa, de modo convencional. Os compostos em forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos contendo um solvente utilizado para cristalização. Os compostos de fórmula I podem ser recuperados de misturas reaccionais e purificados de modo convencional. Os isómeros, tais como enantiómeros, podem ser obtidos de modo convencional, e.g. por cristalização fraccionada ou sintese assimétrica a partir dos materiais de partida correspondentemente substituídos assimetricamente, e.g. opticamente activos.

Os compostos de fórmula I em forma livre ou de sal são úteis como fármacos. Em conformidade a invenção também proporciona um composto de fórmula I em forma livre ou de sal para utilização como um fármaco. Os compostos de fórmula I em forma livre ou de sal, daqui em diante referidos alternativamente como "AGENTES DA INVENÇÃO", apresentam actividade inibidora de nucleotido fosfodies-terase (PDE) cíclica, selectiva para a isoenzima de tipo 4. 15 ΡΕ1443925 OS AGENTES DA INVENÇÃO possuem propriedades anti-inflamatórias, anti-hiperreactividade das vias aéreas e broncodilatadoras. Possuem ainda actividades imunossupres-sora e inibidora da secreção de TNFa. As actividades farmacológicas podem ser demonstradas em métodos de ensaio, por exemplo como se segue:

Ensaio de inibição de isoenzimas de PDE4

Clonagem: Construções de cADN de PDE4 flanqueadas por Gateway contendo regiões codificantes das três isoenzimas, PDE4A humana, PDE4B humana e PDE4D humana, são geradas por PCR e transpostas para o vector vai-vem GATEWAY pDONOR-201. Além disso é introduzido um marcador 6-histidina por PCR na extremidade do terminal carboxilo de cada uma das construções para facilitar a purificação das proteínas. Após verificação da sequência, as construções de PDE4 são transpostas para o vector de expressão GATEWAY pDEST-8. São seleccionados recombinantes positivos e transpostos em estirpe DHlOBac de E. coli e os bacmideos produzidos transfectados em células SF21 utilizando "Bac-To-Bac" (Invitrogen Life Technologies). As transfecções positivas são seleccionadas e utilizadas para gerar stocks virais de titulo elevado para utilização em expressão de proteínas.

Expressão de PDE4: Cultiva-se células Sf21 até uma densidade de 2 x 106 células/mL e são infectadas com baculovírus contendo PDE4A, PDE4B ou PDE4D3 humana até uma 16 ΡΕ1443925 multiplicidade de infecção (m.o.i.) de 1 durante 72 horas. As células infectadas são colhidas por centrifugação a 1.400 g durante 4 minutos a 4°C e os sedimentos das células são congelados a -80°C. As células de insecto Sf21 (Spodoptera frugiperda 21) são mantidas em rotina a densidades entre 3 x 105 e 3 x 106 células/mL em meio SF00 isento de soro (Invitrogen Life Technologies). As células Sf21 (1 x 109) são ressuspensas em 100 mL de tampão de lise frio (4°C) (Na2HP04 a 50 mM, NaCl a 200 mM, imidazole a 10 mM) . As células são incubadas em gelo durante 30 minutos depois centrifugadas a 15.000 g durante 20 minutos a 4°C.

Purificação de PDE4: As proteínas PDE4 marcadas com 6 histidina são isoladas dos lisados de células em bruto por uma estratégia de purificação em porções com Ni-NTA (QIAGEN). A resina Ni-NTA é primeiramente pré-lavada para retirar o conservantes etanol e equilibrada com tampão de lise. O lisado das células é adicionado (10 mL de suspensão de resina Ni-NTA a 50% por 50 mL de lisado) e suavemente feito rodar num misturador a 4°C durante 1-2 horas. A amostra é então centrifugada a 1.000 g durante 5 minutos a 4°C utilizando uma centrífuga de bancada Denley. O sobrenadante é removido e a resina é lavada 3 vezes com 50 mL de tampão de lavagem gelado (Na2HP04 a 50 mM, NaCl a 300 mM e imidazole a 20 mM) seguido por centrifugação a 1.000 g durante 5 min a 4°C. A proteína marcada com 6His é eluída da resina com 3 x 5 mL de tampão de eluição gelado (NaH2PC>4 a 50 mM, NaCl a 300 mM, imidazole a 250 mM) e recolhida por centrifugação a 1.000 g durante 5 minutos a 17 ΡΕ1443925 4°C. Os sobrenadantes são então combinados antes da permuta de tampão e concentração utilizando um concentrador VivaScience 20 mL 5K 0,2 μΜ. As amostras são divididas em alíquotas e armazenadas a -20°C.

Electroforese em SDS-PAGE: As amostras de PDE4 purificada são analisadas por SDS-PAGE utilizando minigeles com gradiente de 8-16% (Novex) e as amostras são desnaturadas a 100°C em tampão de redução das amostras (Tris-HCl a 62 mM pH 6,8, glicerol a 10%, SDS a 3%, 0-mercaptoetanol a 5%, azul de bromofenol a 0,02%) durante 3 min antes da aplicação. Também são aplicados padrões de MW pré-corados com Novex SeeBlue. Os geles são corridos a 25 mA constantes. Os geles são corados com reagente Azul Brilhante de Coomassie (GelCode Colloidal Coomassie G-250 Blue Stain Reagent, Pierce) de acordo com o procedimento do fabricante.

Análise por transferência de Western: As amostras são analisadas em geles com gradiente de 8-16% da Novex tal como descrito acima. O gel é então transferido a húmido para membrana de PVDF Millipore Immobilon-P utilizando o método de transferência de tanque com Tris-HCl pH 8,8 a 25 mM, glicina a 192 mM, tampão de transferência de metanol a 15% a 80 mA durante 16 h. A imunossondagem é realizada em tampão TTBS (Tris-HCl pH 7,6 a 20 mM, NaCl a 0,9% (p/v), Triton x-100 a 0,05% (v/v), caseína a 0,5% (p/v)) com um anticorpo monoclonal anti-6his (QIAGEN) a uma diluição de 1:1000. Utiliza-se um conjugado de fosfatase alcalina IgG 18 ΡΕ1443925 anti-murganho como o anticorpo secundário (Sigma A9919) a uma diluição de 1:10000 e as proteínas são visualizadas com substrato BCIP/NBT preparado a partir de comprimidos (Sigma) de acordo com o procedimento do fabricante.

Ensaio de PDE4: O ensaio baseia-se na tecnologia de ensaio de proximidade de cintilações da Amersham Pharmacia Biotech (Scintillation Proximity Assay, SPA). A enzima é diluida com tampão de diluição da enzima (Tris-HCl a 10 mM, pH 7,5 contendo EDTA a 1 mM) de forma a obter 10-30% de hidrólise do substrato total durante o ensaio. A reacção enzimática é iniciada por adição de 10 pL da enzima diluida a 80 pL de substrato (0,1 pCi de [3H]-cAMP, cAMP a 1 pM) e 10 pL de solução de inibidor numa placa de microtitulação com 96 poços. Após 30-60 minutos de incubação à temperatura ambiente a reacção é parada por adição de 50 pL de pérolas de PDE SPA (20 mg/mL) . Após 30 minutos a placa é centrifugada (3000 g, 10 minutos) e contada (Packard TopCount).

Prepara-se soluções mãe de inibidor em sulfóxido de dimetilo (DMSO) a 100% e dilui-se com DMSO/água para se obter 10 concentrações para abranger a gama de 0-100% de inibição. A concentração de DMSO é mantida constante a 1% (v/v) ao longo do ensaio. A concentração à qual ocorre 50% de inibição (IC50) é determinada a partir de curvas de inibição-concentração de modo convencional. Dentro do grupo de 19 ΡΕ1443925 isoenzimas de PDE4, os AGENTES DA INVENÇÃO genericamente apresentam selectividade para inibição de isoenzimas de PDE4D em relação a PDE4A, PDE4B e PDE4C. Os compostos dos Exemplos 1, 3, 10, 12, 14 e 15 têm valores da IC50 de 38, 9, 25, 21, 57 e 9 nM respectivamente para inibição de PDE4D no ensaio acima referido.

Tendo em conta a sua inibição da ligação de PDE4, OS AGENTES DA INVENÇÃO são úteis no tratamento de patologias mediadas por PDE4, particularmente patologias inflamatórias. O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profiláctico.

Em conformidade, OS AGENTES DA INVENÇÃO são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias, resultando, por exemplo, em redução da lesão dos tecidos, hiperactividade brônquica, remodelação ou progressão da doença. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais é aplicável a presente invenção incluem asma de qualquer tipo ou génese incluindo quer asma intrínseca (não alérgica) quer asma extrínseca (alérgica), asma fraca, asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida na sequência de infecção bacte-riana ou virai. O tratamento da asma deve ser entendido como abrangendo também o tratamento de indivíduos, e.g. com menos do que 4 ou 5 anos de idade, que apresentam sintomas de sibilação e diagnosticados ou susceptíveis de diagnóstico como "crianças sibilantes", uma categoria estabelecida 20 ΡΕ1443925 de doentes que suscita grande preocupação médica e agora frequentemente identificada como asmáticos incipientes ou de fase precoce. (Por conveniência esta patologia asmática especifica é referido como "síndroma da criança sibilante" ) . A eficácia profiláctica no tratamento da asma será evidenciada pela frequência ou gravidade reduzidas de ataque sintomático, e.g. de ataque asmático agudo ou bronconstritor, melhoramento da função pulmonar ou hiperreactividade melhorada das vias respiratórias. Pode ainda ser evidenciada por requisitos reduzidos de outra terapêutica sintomática, i.e. terapêutica para ou destinada a restringir ou fazer abortar um ataque sintomático quando ocorre, por exemplo anti-inflamatório (e.g. corticoste-róide) ou broncodilatador. A vantagem profiláctica na asma pode em especial ser evidente em indivíduos com tendência para "asma matutina". A "asma matutina" é uma síndrome asmática conhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, e.g. no período entre cerca das 4 e 6 da madrugada, i.e. num período normalmente substancialmente distante de qualquer terapêutica da asma sintomática previamente administrada.

Outras doenças e patologias inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais é aplicável a presente invenção incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndroma do esforço respiratório no adulto/agudo (ARDS), doença obstrutiva crónica das vias aéreas ou dos pulmões (COPD, 21 ΡΕ1443925 COAD ou COLD), incluindo bronquite crónica ou dispneia a ela associada, enfisema, bem como exacerbação de hiperreactividade das vias aéreas na sequência de outra terapêutica com fármacos, em especial outra terapêutica com fármacos inalados. A invenção também é aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou génese incluindo, e.g., bronquite aguda, araquidica, catarral, cruposa ou tisica. Outras doenças e patologias inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais é aplicável a presente invenção incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, vulgarmente ocupacional, dos pulmões, frequentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, quer crónica quer aguda, e provocada pela inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou etiologia, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.

Tendo em consideração a sua actividade anti-inflamatória, a sua influência sobre a hiperreactividade das vias aéreas e o seu perfil em relação à inibição de isoenzimas de PDE4, em especial como inibidores selectivos do tipo 4, os AGENTES DA INVENÇÃO são úteis para o tratamento, em especial o tratamento profiláctico, de doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas. Assim por administração continuada e regular durante período de tempo prolongados OS AGENTES DA INVENÇÃO são úteis a proporcionar protecção antecipada contra a recorrência de ataques broncoconstritores ou outros ataques sintomáticos na sequência de doença obstrutiva ou inflamatória das vias 22 ΡΕ1443925 aéreas ou para o controlo, melhoramento ou inversão do estado basal dessa doença.

Tendo em consideração a sua actividade bronco-dilatadora os AGENTES DA INVENÇÃO são úteis como broncodilatadores, e.g. para o tratamento da broncocons-trição crónica ou aguda, e.g. para o tratamento sintomático de doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas.

Tendo em consideração a sua actividade como inibidores selectivos da libertação de TNF-α, os agentes DA INVENÇÃO também são úteis para a subregulação ou inibição da libertação de TNF-α, e.g. para o tratamento de doenças ou patologias em que a libertação de TNF-aestá implicada ou desempenha um papel mediador, e.g. doenças ou patologias com uma etiologia que envolvem ou compreende libertação de TNF-α mórbida, por exemplo indesejável, excessiva ou desregulada, em especial para o tratamento de caquexia ou choque por endotoxinas e no tratamento de SIDA [cf. Sharief et al., Mediators of Inflammation, 1 323-338 (1992)], o tratamento de caquexia associada a libertação de TNF-α ou a níveis no soro sanguíneo de TNF-α mórbidos de qualquer origem, incluindo caquexia na sequência de, e.g. infecção bacteriana, virai ou parasítica ou de privação ou deterioração da função humoral ou outra orgânica, e.g. renal, o tratamento de caquexia neoplásica, malárica e vérmica, caquexia resultante de disfunção das glândulas pituitária, tiróide ou timo bem como caquexia urémica e, em especial, o tratamento da caquexia relacionada com SIDA, 23 ΡΕ1443925 i.e. caquexia na sequência de ou associada a infecção por VIH. 0 método da invenção também é aplicável ao tratamento do choque séptico, e.g., patologias de choque resultantes de infecção bacteriana. A este respeito deve notar-se que a presente invenção proporciona um método para o tratamento de choque séptico tal qual bem como de patologias na sequência de ou sintomáticas de choque séptico, por exemplo ARDS.

Os AGENTES DA INVENÇÃO são ainda aplicáveis ao tratamento de doenças resultantes da infecção por VIH, e.g. SIDA, e.g. para melhoramento ou controlo do avanço dessa doença.

Tendo em consideração o seu perfil em relação à inibição de isoenzimas de PDE e/ou inibição da libertação de TNF-α, bem como a sua actividade imunossupressora, os AGENTES DA INVENÇÃO também são úteis como agentes imunossupressores, e.g. para o tratamento de doenças auto-imunes, em particular para o tratamento de doenças autoimunes em que estão implicados processos inflamatórios ou que têm um componente ou etiologia inflamatória, ou como agentes anti-inflamatórios para o tratamento de doença inflamatória em particular para o tratamento de doença inflamatória em que estão implicadas reacções autoimunes ou que têm um componente ou etiologia autoimune. Exemplos de doenças dessas às quais é aplicável a presente invenção 24 ΡΕ1443925 incluem doenças hematológicas autoimunes (e.g. anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura dos glóbulos vermelhos e trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondrite, esclerodermia, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite activa crónica, miastenia grave, sindroma de Steven Johnson, psilose idiopática, doença inflamatória do intestino autoimune (e.g. colite ulcerosa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumonite por hiper-sensibilidade crónica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, diabetes juvenil (diabetes mellitus de tipo I), uveite (anterior e posterior), queratoconjuntivite seca e queratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem sindroma nefrótica, e.g. incluindo sindroma nefrótica idiopática ou nefropatia com alteração minima), bem como doenças inflamatórias e/ou hiperproliferativas da pele tais como psoriase, dermatite atópica, pênfigo e, em particular, dermatite de contacto, e.g. dermatite de contacto alérgica.

Os AGENTES DA INVENÇÃO são em especial úteis para o tratamento de artrite e outras doenças reumáticas ou inflamatórias, especialmente para o tratamento de artrite reumatóide.

Como imunossupressores dos AGENTES DA INVENÇÃO são ainda úteis na prevenção da rejeição de enxertos, e.g. para a manutenção de transplantes de orgãos alogénicos ou outros semelhantes, e.g. em relação a transplantes do rim, 25 ΡΕ1443925 fígado, pulmão, coração, coração-pulmão, intestino, medula óssea, pele ou córnea.

Tendo em consideração o seu perfil em relação à inibição de isoenzimas de PDE, em especial o seu perfil como inibidores selectivos do tipo 4, os AGENTES DA INVENÇÃO são úteis ainda para o tratamento de doenças envolvendo o empobrecimento de cálcio dos tecidos, em especial doenças degenerativas dos ossos e das articulações envolvendo empobrecimento de cálcio, especialmente osteo-porose. A este respeito são ainda úteis para o tratamento de doenças inflamatórias alérgicas tais como rinite, conjuntivite, dermatite atópica, urticária e alergias gastrointestinais; como vasodilatadores, e.q. para o tratamento de angina, hipertensão, isquémia/lesão de reperfusão, insuficiência cardíaca congestiva e demência multi-enfarte; e para o tratamento de outras patologias em que está indicada a inibição de PDE 4, por exemplo, depressão, patologias e doenças caracterizadas por função cognitiva diminuída incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson e acidente vascular.

Os AGENTES DA INVENÇÃO também são úteis como agentes co-terapêuticos em associação com outras fármacos tais como fármacos anti-inflamatórios, broncodilatadores, anti-histamínicos ou imunossupressores, particularmente no tratamento de doenças inflamatórias e.q. doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, doenças auto-imunes 26 ΡΕ1443925 ou rejeição de enxertos tais como as aqui mencionadas anteriormente, por exemplo como potenciadores da actividade terapêutica desses fármacos ou como um meio para reduzir a dosagem necessária ou efeitos secundários potenciais desses fármacos. Um agente da invenção pode ser misturado com o outro fármaco numa composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou depois do outro fármaco. Esses fármacos anti-inflamatórios incluem esteróides, em particular glucocorticosteróides tais como budesonido, beclametasona, fluticasona, cicle-sonido ou mometasona, antagonistas de LTB4 tais como os descritos na US 5 451 700 e antagonistas de LTD4 tais como montelukast e zafirlukast, agonistas do receptor de dopa-mina tais como cabergolina, bromocriptina, ropinirole e 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]-sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis (sendo o cloridrato Viozan®, Astra-Zeneca). Esses fármacos broncodilatadores incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarinicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio e brometo de tiotrópio, e agonistas do adrenoceptor beta-2 tais como salbutamol, terbutalina, salmeterol e, especialmente, formoterol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula I da publicação internacional PCT N° WO 00/75114, documento esse que é aqui incorporado por citação, preferencialmente compostos dos seus Exemplos, especialmente um composto de fórmula ΡΕ1443925 27 Ο

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<3HL e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os fármacos anti-histaminas co-terapêuticas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prome-tazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina e cloridrato de fexofenadina. Os fármacos imunossupressores co-terapêuticos incluem, e.g. fármacos ciclopéptidos, ciclo-peptolidos ou macrolidos, por exemplos fármacos pertencentes à classe das ciclosporinas, e.g. ciclosporinas A ou G, os fármacos tacrolimus (também conhecido como FK 506), ascomicina e rapamicina e os seus vários congéneres e derivados conhecidos.

Pode utilizar-se associações de AGENTES DA INVENÇÃO e esteróides, agonistas beta-2 ou antagonistas de LTD4, por exemplo, no tratamento de COPD ou, particularmente, de asma. Pode utilizar-se associações de AGENTES DA INVENÇÃO e agentes anticolinérgicos ou anti-muscarínicos, inibidores de PDE4, agonistas do receptor de dopamina ou antagonistas de LTB4, por exemplo, no tratamento de asma ou, particularmente, de COPD. Pode utilizar-se associações de AGENTES DA INVENÇÃO e fármacos imunossupressores no tratamento de qualquer doença ou 28 ΡΕ1443925 patologia que requeira tratamento imunossupressor tal como aqui descritas anteriormente.

Outras associações co-terapêuticas úteis dos AGENTES DA INVENÇÃO incluem associações com inibidores de PDE3 tais como as descritas no WO 00/66123, e.g. revi-zinona, cilostamida, amipizona, siguazodan, carbazeran, bemoradan, motapizona e, particularmente, milrinona, enoxi-mona e pimopendan, especialmente para tratamento de patologias caracterizadas por obstrução aguda ou crónica de vasos e/ou brônquios e/ou inflamação aguda ou crónica, e.g. bronquite obstrutiva aguda, asma brônquica ou COPD.

De acordo com o que foi referido anteriormente, a presente invenção também proporciona um método para o tratamento de uma doença mediada por PDE4 que compreende a administração a um indivíduo, particularmente um ser humano dela necessitado, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui descrito anteriormente. Noutro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui descrito anteriormente, para utilização na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por PDE4.

De acordo com o que foi referido anteriormente, a presente invenção também proporciona um método para o tratamento de uma doença inflamatória, particularmente uma 29 ΡΕ1443925 doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas, que compreende a administração a um indivíduo, particularmente um ser humano dela necessitado, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuti-camente aceitável, tal como aqui descrito anteriormente. Noutro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui descrito anteriormente, para utilização na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória, particularmente uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas.

Os AGENTES DA INVENÇÃO podem ser administrados por qualquer via apropriada, e.g. oralmente, por exemplo na forma de um comprimido ou cápsula; parentericamente, por exemplo intravenosamente; topicamente na pele, por exemplo no tratamento de psoríase; intranasalmente, por exemplo no tratamento de rinite; ou por inalação, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas.

Num aspecto adicional, a invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo como substância activa um composto de fórmula I em forma livre ou na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Essas composições podem ser preparadas utilizando diluentes ou excipientes conven- 30 ΡΕ1443925 cionais e técnicas conhecidas na especialidade galénica. Assim as formas de dosagem orais podem incluir comprimidos, cápsulas e formulações de libertação controlada tais como formulações encapsuladas ou em dissolução numa matriz, formulações em sistemas osmóticos ou formulações com resina de permuta iónica. As formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, geles ou sistemas de administração transdérmica, e.g. pensos. As composições para inalação podem compreender formulações em aerossol ou outras atomizáveis ou formulações em pó seco.

Quando a composição compreende uma formulação em aerossol, preferencialmente contém, por exemplo, um propulsor hidro-fluoro-alcano (HFA) tal como HFAl34a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica tais como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoactivos tais como ácido oleico ou trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume tais como lactose.

Quando a composição compreende uma formulação em pó seco, preferencialmente contém, por exemplo, um composto de fórmula I com um diâmetro de partícula até 10 micrometros, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veículo, tal como lactose, com a distribuição de tamanho de partículas desejada e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho do produto devida a humidade. 31 ΡΕ1443925

Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, preferencialmente contém, por exemplo, um composto de fórmula I dissolvido, ou suspenso, num veiculo contendo água, um co-solvente tal como etanol ou propileno glicol e um estabilizador, que pode ser um tensoactivo. A invenção também inclui (A) um composto de fórmula I tal como aqui descrito anteriormente em forma livre, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou solvato, em forma inalável; (B) um medicamento inalável compreendendo esse composto em forma inalável conjuntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável em forma inalável; (C) um produto farmacêutico compreendendo esse composto em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação contendo esse composto em forma inalável.

As dosagens utilizadas na prática da invenção variarão é claro dependendo, por exemplo, da patologia específica a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração oral são da ordem de 0,5 a 200 mg, enquanto que as dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem desde 0,1 a 10 mg. A invenção é ilustrada pelos Exemplos seguintes. A 6-amino-8-bromo-l,7-naftiridina utilizada nos Exemplos é preparada como descrito no WO 98/18796. 32 ΡΕ1443925

Exemplo 1: Éster etílico do ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico 6-amino-8-(3-cianofenil)-1,7-naftiridina A uma mistura de tetra-hidrofurano (THF) (80 mL) e carbonato de sódio 2 N (34 mL, aquoso) adiciona-se 6-amino-8-bromo-l,7-naftiridina (4,007 g), trifenilfosfina (0,37 g) e ácido 3-cianofenilborónico (3,23 g). A mistura é desgaseifiçada sob árgon três vezes e depois adiciona-se bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (0,4 g) e a mistura é desgaseifiçada sob árgon mais três vezes. A mistura é aquecida a 80°C sob árgon durante 16 horas, depois arrefecida e filtrada. A mistura é diluída com acetato de etilo e lavada com hidróxido de sódio 2 N, depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio a camada orgânica é evaporada e suspensa em éter. O precipitado sólido assim obtido é o composto em epígrafe, que é separado por filtração. P.f. 182-184°C. HRMS[M+H]+ encontrado = 247,1.

6-Triflurometanossulfonil-8-(3-cianofenil)-17-naftiridina -Composto A A uma solução de 6-amino-8-(3-cianofenil)-1,7-naftiridina (4,058 g) em dimetilformamida (DMF) (22 mL) sob árgon a 0°C adiciona-se ácido trifluorometanossulfónico (11 mL). A mistura é agitada a 0°C durante 10 minutos e depois adiciona-se lentamente nitrito de sódio (2,26 g) . O banho 33 ΡΕ1443925 de arrefecimento é depois retirado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura resultante é diluída com acetato de etilo e lavada com água, NaOH 2 M e de novo com água. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, depois concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em coluna, eluindo com tolueno:acetona 10:0,5 para dar o composto em epígrafe. P.f. 102-104°C. MS (m/e) = 380,1

Ester etílico do ácido 4-iodo-ciclo-hexanocarboxílico -Composto B A uma solução fria (0°C) com agitação de éster etílico do ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico (1,0 g, 5,80 mmol) em CH2CI2/CCI4 1:2 (52 mL) adiciona-se trifenilfosfina (1,82 g, 6,96 mmol), imidazole (473 mg, 6,96 mmol) e iodo (1,79 g, 7,08 mmol). Deixa-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente e é agitada de um dia para o outro. A reacção é desactivada pela adição de tiossulfato de sódio saturado (ca. 50 mL) e agitada até a solução ficar límpida. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com CH2CI2 (3 x 30 mL) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com tiossulfato de sódio (30 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), secas com MgS04 anidro, filtradas e evaporadas a pressão reduzida até um sólido oleoso. A purificação por cromatografia "flash" a seco, em gel de sílica de 15-40, eluindo com 3% de acetato de etilo/iso-hexano dá o composto em epígrafe como um óleo incolor transparente. 34 ΡΕ1443925 Éster etílico do ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]nafti-ridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico

Um balão é carregado com zinco em pó activado (742 mg, 11,13 mmol), THF (1,80 mL) e 1,2-dibromoetano (25 pL, 0,284 mmol). A suspensão é aquecida a refluxo durante 3 minutos e depois deixada arrefecer antes da adição de cloreto de trimetilsililo (29 pL, 0,227 mmol). A mistura é agitada durante 15 minutos, depois adiciona-se Composto B (1,60 g, 5,67 mmol) e a mistura é agitada a 35° durante 1,5 horas. Um segundo balão é carregado com Pd(dibenzilideno-acetona)2 (101 mg, 0,176 mmol), 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno (98 mg, 0,176 mmol), N-metilpirrolidinona (NMP) (3 mL) :THF (1 mL), iodeto de tetrabutilamónio (2,79 g, 7,56 mmol) e Composto A (956 mg, 2,52 mmol) e o conteúdo é adicionado ao primeiro balão a 35°C. A reacção é agitada durante 2 horas, depois desactivada pela adição de água (15 mL) e agitada durante dez minutos. Adiciona-se depois acetato de etilo (40 mL) e agita-se durante 5 minutos. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com ácido cítrico a 5% (25 mL), água (2 x 25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (40 mL), seca com MgS04 anidro, filtrada e evaporada até um óleo viscoso castanho. A purificação é por cromatografia "flash" a seco utilizando gel de sílica de qualidade 15-40, eluindo com 30% de acetato de etilo/iso-hexano para dar o composto em epígrafe como uma goma cor de laranja. MH+ 386,0. 35 ΡΕ1443925

Exemplo 2: Ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico

Uma solução de hidróxido de lítio (6,5 mg, 0,155 mmol) em água (160 pL) é adicionada a uma solução de éster etilico do ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico (60 mg, 0,155 mmol) em NMP (0,16 mL). Depois de completada, a reacção é diluída com água e lavada com acetato de etilo (5 mL). A camada aquosa é acidificada com ácido cítrico a 5% e o produto é extraído com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e MgSC>4 anidro, filtrada e evaporada. A purificação por croma-tografia "flash" utilizando gel de sílica de qualidade 40-63 e eluindo com 1,5% de CH3OH:0,5% de CH3COOH:dicloro-metano dá o composto em epígrafe. MH+ 357,0. P.f. 179,8-180,3°C.

Exemplo 3: Ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il] -ciclo-hexanocarboxílico

Sal de potássio do ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1, 7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico (24 mg, 0.067 m mol) ) é dissolvido em metanol (c. a. 2 mL) e adiciona-se K2CO3 (4,6 mg, 0,035 mmol). A suspensão é ultra-sonicada durante 15 minutos ou até o K2CO3 estar dissolvido. A evaporação do metanol e trituração subsequente do sal resultante com acetato de etilo e éter dietílico seguida por secagem dá o composto em epígrafe. MH+ 357,0 (ácido mãe). P.f. > 250°C. 36 ΡΕ1443925

Exemplo 4: Ácido 4-[8-(3-carbamoíl-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico

Adiciona-se hidróxido de sódio (4 M, 0,5 mL) a uma solução de éster etílico do ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1, 7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico (65 mg, 0,168 mmol) em NMP/CH30H/H20 (0,50 mL, 8:1:1) e a solução é deixada com agitação de um dia para o outro. A solução é acidificada com ácido cítrico aquoso a 5% e extraída com acetato de etilo (3 x 10 mL) . A camada orgânica é seca sobre solução aquosa saturada de cloreto de sódio, MgS04 anidro, filtrada e evaporada a pressão reduzida até uma goma amarela. A purificação é por HPLC preparativa orientada por espectrometria de massa (coluna: Xterra ms c8 5 pm 19 x 50 mm) para dar o composto em epígrafe. MH+ APCI 376,0.

Exemplo 5: Ácido 3-[6-(4-carboxi-ciclo-hexil)-[l,7]naftiri-din-8-il]-benzóico

Este é preparado analogamente ao Exemplo 4, a purificação é por HPLC preparativa orientada por espectrometria de massa (coluna: Xterra c8 5 pm 19 x 50 mm) dando o composto em epígrafe. MH+ APCI 377,1.

Exemplo 6: Éster etílico do ácido 4-[8-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico

Este é preparado analogamente ao Exemplo 1, a partir de éster 8-(5—fluoro-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiri- 37 ΡΕ1443925 din-6-ílico do ácido trifluorometanossulfónico como o material de partida. MH+ APCI 409,0.

Exemplo 7: Ácido 4-[8-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-[1,7]nafti-ridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico

Este é preparado analogamente ao Exemplo 2, a partir do produto do Exemplo 6, sendo o produto purificado por HPLC orientada por espectrometria de massa (coluna: Xterra ms c8 5 pm 19 x 50 mm) para dar o composto em epígrafe como uma goma amarela. MH+ 381,1.

Exemplo 8: Sal de sódio do ácido 4-[8-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxilico

Este é preparado analogamente ao Exemplo 3, a partir do produto do Exemplo 7, utilizando Na2CC>3 anidro. MH+ 381,1 (observado o ácido mãe).

Exemplos 9 a 19

Por procedimentos análogos aos dos Exemplos apropriados acima referidos, e utilizando materiais de partida apropriados, obtém-se os compostos de fórmula I identificados na Tabela I conjuntamente com os dados de caracterização por espectrometria de massa (MS: APCI MH+) . Os compostos são obtidos em forma livre, excepto no Exemplo 11 que é isolado como o sal de potássio. ΡΕ1443925 38

Tabela I

Ex. No R1 Rí MS Q f 1 __ L çX 10 & I Ç γ· "OM ma ;χ (XHj -n Λ 9 y°xASN miM U x / '"- Ά 12 i r i F 358.6 13 Λ Λ l. A τ'* "ΌΗ 367.0 kAa ΑΧ 14 X UL ocf. f 417.65 15 X Γ P Ó pXX 37¾ ,05 16 \ Λ ,"- 'τ-'^-ΟΗ 39S.87 •K >J 17 Λ ^ L 347.06 1 J / 'v'J ΡΕ1443925 39

Ex. No R1 MS 1.9, Λ O asas KA» /Χ,χ F 10 1 •07.18 S / £'0 I 1 »77.12 -Jx f | /Ly 21 Λ o. i 'oh •301.16 17 22 | I .333.71 ! i .Ai

Exemplo 10: Ácido 4-[8-(3-metoxi-fenil)-[l,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico

Adiciona-se hidróxido de potássio (2 M, 0,9 mL) a uma solução de éster etilico do ácido 4-[8-(3-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico (230 mg, 0,6 mmol) em THF/etanol (6 mL:2 mL) e aquece-se a 80°C durante 3 horas. A solução é depois diluída com acetato de etilo (120 mL) e extraída com água. A camada aquosa é levada a pH 4 com HC1 1 M para dar um precipitado branco, que é extraído com diclorometano (DCM) . A camada de DCM é 40 ΡΕ1443925 lavada com água, depois seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o produto desejado. P.f. 209-212°C. MS (AP+) 362,9 Éster etílico do ácido 4-[8-(3-metoxi-fenil)-[1,7]naftiri-din-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico

Este composto é preparado de modo análogo ao composto éster etílico do ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico a partir de éster 8-(3-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-ílico do ácido trifluorometanossulfónico. A purificação é por cromato-grafia seguida por trituração com éter para dar um sólido branco. MS (AP+) 391,0 Éster 8-(3-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-ílico do ácido trifluorometanossulfónico

Este composto é preparado de modo análogo ao Composto A. MS (TOF ES +) 384,97

Exemplo 11: {4-[8-(3-Ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]- ciclo-hexiloxi}-acetato de potássio

Adiciona-se carbonato de potássio (10,1 mg, 0,074 mmol) em água (1 mL) a uma solução de ácido {4-[8-(3-ciano-fenil)- [1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexiloxi}-acético (59 mg, 0,15 mmol) em metanol (6 mL) . A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrada 41 ΡΕ1443925 e concentrada. 0 produto é liofilizado de água (x 3) e depois seco a 40°C em vácuo durante 18 horas. A recrista-lização de CH2Cl2/éter dá o produto. P.f. 148-150°C (decomp.) MS (ES+)[M+H]+ 388,1635 Ácido {4 - [8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-he-xiloxi}-acético

Adiciona-se ácido trifluoroacético (TFA) (2 mL) a uma solução de éster terc-butilico do ácido {4-[8-(3-ciano-fenil) -[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexiloxi}-acético (182 mg, 0,41 mmol) em CH2C12 (2 mL) a 0°C. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, concentrada e azeotropada com tolueno (x 3). A purificação por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 7% de metanol em CH2C12 dá o produto. MS (ES+) [M+H] 388,04 Éster terc-butílico do ácido {4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]-naftiridin-6-il]-ciclo-hexiloxi}-acético

Adiciona-se 1,2-dibromoetano (12 pL) a uma suspensão de zinco em pó (589 mg, 9,0 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (0,9 mL). A mistura é aquecida a refluxo durante 3 minutos depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Adiciona-se cloreto de trimetilsililo (TMSC1) (15 pL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Éster terc-butílico do ácido (4-iodo-ciclo-hexiloxi)-acético (cisrtrans = ca. 1:1) (680 mg, 2,0 mmol) em THF (1 mL) é adicionado através de um 42 ΡΕ1443925 seringa e a mistura é aquecida a 40°C durante 2 horas. Adiciona-se uma solução de BU4NI i.e. iodeto de tetrabutilamónio (1,1 g, 3,0 mmol), Pd(dba)2 i.e. dibenzilidenoacetona paládio (40 mg, 0,07 mmol), dppf i.e. 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (39 mg, 0,07 mmol) e Composto A (372 mg, 1,0 mmol) em THF (2 mL)/NMP (2 mL) e a mistura é aquecida a 40°C durante 18 horas e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e filtrada sobre Celite. O filtrado é lavado com NH4CI aquoso saturado (x 1), ácido cítrico aquoso a 10% (x 1), água (x 1) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (x 1), seco (MgSCh), filtrado e concentrado. A purificação por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 30% de acetato de etilo em iso-hexano dá o produto trans. MS (ES+) [M+H]+ 444,10 Éster terc-butílico do ácido (4-iodo-ciclo-hexiloxi)-acético

Adiciona-se trifenilfosfina (1,18 g, 4,49 mmol), imidazole (0,31 g, 4,49 mmol) e iodo (1,14 g, 4,49 mmol) a uma solução de éster terc-butílico do ácido (4-hidroxi-ciclo-hexiloxi)-acético (cis:trans = ca. 1:1) (0,86 g, 3,74 mmol) numa mistura de CH2C12 (10 mL)/CCl4 (20 mL) a 0°C. O banho de arrefecimento é retirado e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adiciona-se Na2S203 aquoso saturado (10 mL) e a mistura é agitada durante 15 minutos. As camadas são separadas e a camada aquosa é re-extraída com CH2C12 (x 3) . Os extractos 43 ΡΕ1443925 orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (x 1), secos (Na2SC>4), filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 5% de acetato de etilo em iso-hexano dá o produto.

Exemplo 12: Ácido 4-[8-(3-fluorofenil)-[l,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico

Adiciona-se hidróxido de lítio (1 M (aq), 24,3 mL, 24,3 mmol) a uma solução de éster etílico do ácido 4-[8-(3—fluorofenil)-[1, 7]-naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocar-boxilico (4,60 g, 12,14 mmol) em THF/metanol (40 mL:20 mL) e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes orgânicos são removidos por evaporação, depois o resíduo aquoso é diluído com água e basificado a pH 9 com KOH 1 Μ. A camada aquosa é depois lavada com acetato de etilo (3 x). A camada aquosa é acidificada a pH 4 com HC1 1 M para dar um precipitado branco, que é extraído com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo é depois seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o produto desejado como uma espuma amarela. Trituração adicional com HC1 1 M dá o produto como um pó amarelo pálido (2,153 g) . MS (AP+) 350,6 Éster etílico do ácido 4-[8-(3-fluorofenil)-[1,7]naftiri-din-6-il)-ciclo-hexanocarboxílico

Este composto é preparado de modo análogo ao composto éster etílico do ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)- 44 ΡΕ1443925 [1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico a partir de éster 8-(3-flurofenil)-[1,7]naftiridin-6-ílico do ácido trifluorometanossulfónico. A purificação é por cromato-grafia seguida por trituração com éter para dar um sólido branco. MS (AP+) 378,98 Éster 8-(3-fluorofenil)-[1,7]-naftiridin-6-ílico do ácido trifluorometanossulfónico

Este composto é preparado de modo análogo ao Composto A. MS (TOF ES+) 372,87

Exemplo 14: Ácido 4-[8-(3-trifluorometoxifenil)-[l,7]-naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico

Adiciona-se hidróxido de potássio (2 M (aq), 2,5 mL) a uma solução de éster etilico do ácido 4—[8—(3— trifluorometoxi-fenil)-[1,7]-naftiridin-6-il]-ciclo-hexano-carboxilico (250 mg, 0,56 mmol) em etanol (10 mL) e agita-se a 45°C durante 1 h. The mistura reaccional é diluida com água e acidificada com HC1 conc. para dar pH 3. A mistura é agitada durante 2 h. Depois é filtrada, e o bolo de filtração é lavado com água para dar o produto como um pó branco (218 mg). MS (AP+) 417,65 Éster etílico do ácido 4-[8-(3-trifluorometoxifenil)-[1, 7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico

Este composto é preparado de modo análogo ao composto éster etílico do ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)- 45 ΡΕ1443925 [1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico a partir do éster 8-(3-triflurometoxifenil)-[1,7]naftiridin-6-ílico do ácido trifluorometanossulfónico. A purificação é por cromatografia seguida por trituração com éter para dar um sólido branco. MS (AP+) 445 Éster 8-(3-fluorofenil)-[1,7]naftiridin-6-ílico do ácido trifluorometanossulfónico

Este composto é preparado de modo análogo ao Composto A. MS (TOF ES+) 438,3

Exemplo 15: Ácido 4-[8-(3-metilsulfanil-fenil)-[1,7]nafti-ridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico

Adiciona-se hidróxido de lítio (168 mg, 1,76 mmol) em água (1.7 mL) a uma solução de éster etílico do ácido 4-[8-(3-metilsulfanil-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]ci-clo-hexano-carboxílico (650 mg, 1,6 mmol) em THF (3,2 mL) sob árgon. Adiciona-se metanol para manter a solução (4 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura é evaporada até à secura e depois partilhada entre acetato de etilo e água. A camada aquosa é acidificada a pH 2 e depois extraída com acetato de etilo e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação dá um goma verde que é reevaporada de metanol e depois de DCM/éter dietílico para dar uma espuma amarela/verde. A espuma é triturada com hexanoréter dietílico 3:1, hexano:éter dietílico 2:1, misturas de acetato de etilo/hexano/éter e 46 ΡΕ1443925 finalmente éter dietílico:etanol 5:1 para dar um sólido esbranquiçado. Este é depois recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe. P.f. 177,6-178,2°C, MS (AP+) 379,05 Éster etílico do ácido 4-[8-(3-metilsulfanil-fenil)- [1,7]-naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico

Este composto é preparado de modo análogo ao éster etílico do ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiri-din-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico a partir de materiais de partida análogos. MS (AP+) 407,2

Exemplo 16: Ácido 4-[8-(3-metanossulfinil-fenil)-[l,7]-naf-tiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico

Uma solução de ácido 4-[8-(3-metanossulfanil-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico (30 mg, 0,079 mmol) em THF (1,4 mL) é arrefecida num banho de sal/gelo e adiciona-se oxone (14,5 mg, 0,024 mmol) em água (0,5 mL) . Após 15 minutos a mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente e após mais 30 minutos adiciona-se mais oxone (14,5 mg). A mistura é diluída com acetato de etilo/água e a camada aquosa extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secas sobre sulfato de magnésio. A filtração seguida por evaporação dá uma espuma que consiste no composto em epígrafe e ácido 4-[8-(3-metanossulfonil-fenil)-[1,7]nafti-ridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico. MS (AP+) 395,87 47 ΡΕ1443925

Exemplos 9, 13, 17, 18 e 22

Os compostos destes Exemplos são preparados por um procedimento análogo ao do Exemplo 10 e podem ser isolados como ácido livre ou como um sal, por exemplo o sal de potássio.

Exemplos 19, 20 e 21

Os compostos destes Exemplos são preparados por um procedimento análogo ao do Exemplo 11 e podem ser isolados como ácido livre ou como um sal, por exemplo o sal de potássio.

Lisboa, 28 de Fevereiro de 2007

Claims (14)

1. ΡΕ1443925 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I

   em forma livre ou de sal, em que R1 é um grupo aromático monovalente com até 10 átomos de carbono, e R2 é C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de Ci-C4-alquilo, carboxilo, Ci-Cg-alcoxicarbonilo e aminocarbonilo.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é fenilo substituído por um ou dois substituintes seleccionados de ciano, halogéneo, carboxilo ou aminocarbonilo, e opcionalmente por Ci-C8-alcoxi, ou R1 é fenilo substituído por Ci-C4-alcoxi, hidroxilo ou Ci-C4-alquiltio.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é fenilo substituído por um ou dois substituintes seleccionados de ciano, halogéneo, carboxilo ou aminocarbo- 2 ΡΕ1443925 nilo meta em relação ao anel de naftiridina indicado e opcionalmente por Ci-C4-alcoxi orto em relação ao anel de naftiridina indicado, ou R1 é fenilo substituído por C1-C4-alcoxi meta em relação ao anel de naftiridina indicado, e R2 é C5-C7-cicloalkyl opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte seleccionado de carboxilo e Ci-C4-alcoxicarbonilo.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é fenilo opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alquiltio, -SO-Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi e Ci-C8-halogenoalcoxi, ou fenilo fundido com um anel heterocíclico com 3 a 8 átomos no anel dos quais até 4 podem ser átomos de carbono e até 4 podem ser heteroátomos; e R2 é C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte seleccionado do grupo que consiste em carboxilo e carboxi-Ci-C8-alcoxi.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é fenilo opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alquiltio, -S0- C1-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi e Ci-C4-halogenoalcoxi, ou fenilo fundido com um anel heterocíclico com 5 ou 6 átomos no anel 3 ΡΕ1443925 dos quais até 4 podem ser átomos de carbono e até 2 podem ser heteroátomos; e R2 é C5-C7-cicloalquilo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte seleccionado do grupo que consiste em carboxi e carboxi-Ci-C4-alcoxi.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é éster etílico do ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]-naftiridin-6- il]-ciclo-hexanocarboxílico, ácido 4—[8— (3— ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico, sal de potássio do ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]-naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico, ácido 4—[8—(3— carbamoí1-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico, ácido 3-[6-(4-carboxi-ciclo-hexil)-[1, 7]naftiridin-8-il]-benzóico, éster etílico do ácido 4-[8-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico, ácido 4-[8-(5—fluoro-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico ou sal de sódio do ácido 4-[8-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclo-hexanocarboxílico .
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 são como listados na tabela seguinte: Dt. R1 R* q Òn Ϊ /X/" ΡΕ1443925 4

   5 ΡΕ1443925
8. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para utilização como fármaco.
9. 9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
10. 10. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma patologia mediada por PDE4.
11. 11. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para a preparação de um 6 ΡΕ1443925 medicamento para a subregulação ou inibição da libertação de TNF-a.
12. 12. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória.
13. 13. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas.
14. 14. Processo para a preparação de compostos de fórmula I em forma livre ou de sal que compreende

    opcionalmente em forma protegida, em que R1 é como aqui definido anteriormente e L é um átomo ou grupo de saida, com um composto de fórmula III X-R2 III opcionalmente em forma protegida, em que R2 é como aqui 1 (A) reacção de um composto de fórmula II 7 ΡΕ1443925 definido anteriormente e X é um átomo ou grupo de saida que é reactivo com L na fórmula II para formar uma ligação directa entre R2 e o anel de naftiridina indicado, seguida por desprotecção se necessário ou (B) reacção de um composto de fórmula I, em que R2 é cicloalquilo substituído por um grupo Ci-C8-alcoxicar-bonilo, para converter o grupo alcoxicarbonilo num grupo carboxilo; e (ii) recuperação do produto em forma livre ou de sal. Lisboa, 28 de Fevereiro de 2007