CN106146491B - 被芳基或杂芳基取代的5‑羟基‑1,7‑萘啶化合物、其制备方法及其制药用途 - Google Patents

被芳基或杂芳基取代的5‑羟基‑1,7‑萘啶化合物、其制备方法及其制药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1，R2各自独立为氢；R1为氢或C1‑3烷基；Ar是选自萘环、吡啶环、噻吩环、呋喃环和取代苯环的芳香环或芳杂环。本发明还涉及该化合物的制备方法，含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制HIF脯氨酸羟化酶的药物或制备促进生成内源性EPO的药物中的用途。

Description

被芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物、其制备方法 及其制药用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体来说，本发明涉及用于抑制HIF脯氨酸羟化酶的新颖的被芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物，其制备方法及其制药用途。
背景技术
缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,简称HIF)是一段含有碱性helix-loop-helix(bHLH)及PAS(Per/Arnt/Sim)的转录激活因子，在生物细胞内通过介导一系列的基因调节以响应细胞缺氧状态。Chowdhury,R.,Hardy,A和Schofield,C.J.，人体氧气传感设备和其操控(The human oxygen sensing machinery and its manipulation)，Chem.Soc.Rev.，2008，37,1308-1319页；Kaelin,W.G.,Jr.,和Ratcliffe,P.J.,由后生动物进行的氧气传感：HIF羟化酶途径的中心角色(Oxygen sensing by metazoans:thecentral role of the HIF hydroxylase pathway)Mol.Cell,2008,30,393-402页；Schofield,C.J.,和Ratcliffe,P.J.，通过HIF羟化酶进行氧气传感(Oxygen sensing byHIF hydroxylases)Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，2004,5,343-354页。
1992年，wang等在研究促红细胞生成素(erythropoientin,简称EPO，一种刺激红细胞生成的激素)时发现了刺激缺氧细胞生成EPO的转录激活因子，并将此因子命名为缺氧诱导因子，简称HIF。HIF对细胞在缺氧状态下的适应和存活至关重要，实验表明在HIF的作用下，即使将细胞的含氧量由正常的20％降低到1％，细胞仍然可以存活。
HIF由两个亚单元—HIF-α和HIF-β组成。HIF-α含有氧气依赖降解区(oxygen-dependent degradation domain,简称ODDD)是对细胞氧气含量响应的关键单元。HIF-α可以与HIF-β形成稳定的二聚体，此二聚体进入细胞核后将激活糖代谢相关酶、GLUT-1、促红细胞生成素以及血管内皮生长因子(VEGF)等重要酶或酶系的表达，从而对抗细胞的缺氧状态。HIF-β是一类芳香碳氢核转录子(aryl hydrocarbon nuclear translator,简称ARNT),在与HIF-α结合后形成杂二聚体从而激活下游的基因转录。
讫今为止，人类一共发现了三种HIF-α亚型:分别是HIF-1α,HIF-2α,HIF-3α。HIF-1α最早由wang于1995年发现，在人类和小鼠体内广泛表达。HIF-2α在1997年被分离识别，其蛋白序列与HIF-1α的有48％的相似性，因此也具有与HIF-1α相似的功能，但HIF-2α只在肺、内皮细胞及颈动脉中表达。HIF-3α是最新发现的HIF-α亚型，但目前为止对它的研究还非常少。
研究表明HIF-α在细胞内的表达不受氧含量的影响，但是HIF-α在含氧量正常的细胞内不能稳定存在，半衰期仅为5分钟，HIF-α只有在缺氧条件下才可以稳定存在从而正常的发挥激活下游转录因子的作用。在含氧量正常的细胞内，HIF-α的ODDD区内402、564两个位置的脯氨酸被脯氨酸羟化酶氧化生成4-羟基脯氨酸，导致HIF-α不能与HIF-β二聚，而是很快与pVHL蛋白结合并随后被降解，从而不能发挥抗缺氧的功能。在HIF-α降解过程起关键作用的脯氨酸羟化酶(Prolyl hydroxylase,也简称PHD或EGLN)是一种2-氧代戊二酸(2-oxoglutatarate，简称2-OG)依赖的加氧酶，PHD以2-OG与二价铁离子为辅基，将一个氧原子传递到脯氨酸分子的4位形成羟基脯氨酸，同时将2-OG转变为一分子二氧化碳及琥珀酸。2-OG类似物或者二价镍、钴、锰离子都可以拮抗PHD对HIF-α中脯氨酸的氧化过程，抑制HIF-α的降解过程，使HIF-α能够顺利与HIF-β二聚，从而激发下游的转录因子，并最终发挥抗缺氧的功能。研究发现PHD共有三种亚型：PHD1,PHD2,PHD3。进一步的研究提示，对PHD1的抑制可以有助于治疗骨骼肌细胞退化，可以在缺血情况下保护成肌纤维细胞，治疗炎症性肠炎及大肠炎，治疗心脏病及肾病患者的心衰及缺血。但是尚无研究表明其它两种PHD亚型在功能上有所区别。
HIF的重要作用之一是激活生物体内促红细胞生成素(EPO)的表达。作为一种糖蛋白激素，EPO能够刺激红细胞增殖、分化及成熟。EPO一方面能够刺激骨髓造血功能，及时有效的增加红细胞的数量，从而提高血液的携氧能力，另一方面EPO能够增强机体对氧的结合、运输及供应的能力，改善缺氧状态。在正常生理状况下，EPO主要由肾脏组织合成并释放，因此肾衰竭的病人因为体内不能正常的合成EPO而饱受缺血之苦。在20世纪八十年代后期，Amgen公司首次成功的将EPO工业化生产，并逐渐将EPO用于慢性肾衰竭、艾滋病、癌症及化疗导致贫血的病人。但是随着EPO的生产及应用得到了巨大的发展，外源性给以EPO仍然面临几个问题：1，EPO的使用费用较高，尤其对于需要长期使用的病患是很大的负担。2，作为一种大分子糖蛋白，EPO同样具有生物利用度低，在生物体内半衰期短，易被胃肠道内的酶体水解等特点，因此EPO必须频繁的注射给药，限制了病人自己用药的可能，给病人来了很大的不便。3，工业化合成的EPO仍然不能避免免疫原性问题，产品存在一定的用药风险。
由于外源性大分子EPO在使用中存在的这些问题，开发小分子HIF脯氨酸羟化酶抑制剂，抑制HIF-α的降解，从而刺激人体生成内源性EPO，将很有希望替代外源性EPO，给病人更多的选择。
目前为止，已经有Akebia公司的AKB-6548以及Fibrogen公司的FG-4592两种HIF脯氨酸羟化酶进入临床二期研究中。(参考WO2012170377A1,US2010331374A1,US2010305097A1,P&GUS2007299086A1,US2004254215A1,US2007298104A1,US2009082357A1,US2010113444A1,WO2013134660,WO2010059552A1)
发明内容
本发明的一个目的是提供用于抑制HIF脯氨酸羟化酶的芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物或其盐。
本发明另一个目的是提供制备上述化合物的方法。
本发明另一个目的是提供含有上述化合物或其盐的药物组合物。
本发明再一个目的是提供上述化合物或其盐在制药中的用途。
本发明的目的是通过下列构思来实现的：一种具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1，R2各自独立为氢；
R3为氢或C1-3烷基；
Ar是选自萘环、吡啶环、噻吩环、呋喃环和取代苯环的芳香环或芳杂环。
当Ar为取代苯环时，本发明化合物具有下式(II)结构：
其中R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、C1-7烷基、C1-3烷氧基、被卤素任选取代的C1-3烷氧基、被卤素任选取代的C1-3烷基、卤素、羟基、硝基、氰基和苯基。
本发明还涉及结构式(I)和(II)的本发明化合物的药学上可接受的盐，优选的是，本发明与药学上可接受的碱反应生成药学上可接受的碱加成盐。所述的药学上可接受的碱包括，但不限于，氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化镁、氧化镁、氢氧化钙、氧化钙、二乙醇胺、赖氨酸、乙醇胺、二乙胺、哌嗪等。
本发明最优选的化合物如下表所示：
结构式I，II所示5‐羟基‐1，7‐萘啶化合物可按合成方案1如示实施例进行合成：
合成方案1
具体来说，本发明涉及一种制备权利要求1所述化合物的方法，包括：
步骤1：使下式化合物
与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛加热回流进行缩合反应，生成下式(III)化合物
步骤2：将步骤1得到的中间体(III)与具有下式结构的R3-取代的酰基乙酸甲酯缩合，
形成中间体(IV)
步骤3：使步骤2所得的中间体(IV)的甲基或亚甲基进行溴代，制得溴代物中间体(V)
步骤4：将步骤3所得的中间体(V)用甲苯磺酰甘氨酸甲酯进行取代，制得对甲苯磺酰中间体(VI)
步骤5：将步骤4所得的中间体(VI)在碱性条件下先在亚甲基上脱质子形成碳负离子，之后碳负离子进行分子内进攻吡啶环上甲酯基形成酮，并在碱性条件下快速脱去对甲苯磺酰基由此形成5-羟基-1，7-萘啶甲酸甲酯中间体(VII)
步骤6：将步骤5所得的中间体(VII)的甲酸甲酯与甘氨酸进行交换反应直接制得式(I)化合物。
以实施例化合物2-{5-羟基-[2-(4-氯)-苯基]-1，7-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸为例，上述步骤1是用取代的对氯苯乙酮与N,N‐二甲基甲酰胺二甲基缩醛加热后脱两分子甲醇进行缩合，生成3‐二甲氨基‐1‐(4‐甲氧基‐苯基)‐丙烯酮(III)。优选溶剂为甲苯、二甲苯，反应在回流条件下进行。
上述步骤2是将3‐二甲氨基‐1‐(4‐甲氧基‐苯基)‐丙烯酮(III)与乙酰乙酸甲酯在铵盐及催化剂存在下，加热缩合形成6‐(4‐氯‐苯基)‐2‐甲基‐烟酸甲酯(IV)。优选的铵盐包括碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵、醋酸铵等，优选的催化剂包括氯化铈(III)、Sn(IV)Cl4、Ti(IV)Cl4、Zn(II)Cl2、Al(III)Cl3、三氟化硼乙醚等路易斯酸，优选的路易酸增强剂为碘化钠，优选的反应溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇等，反应在回流下进行。
上述步骤3是将6‐(4‐氯‐苯基)‐2‐甲基‐烟酸甲酯(IV)上吡啶2‐位甲基进行自由基溴代。溴代试剂优选N‐溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴化铜(II)、液溴等，溴代反应的引发剂优选偶氮二异腈(AIBN)、过氧化苯甲酰等，溴代反应的溶剂优选四氯化碳、二氯甲烷及氯仿。反应在回流下进行，制得溴代中间体2‐溴甲基‐6‐(4‐氯‐苯基)‐烟酸甲酯(V)。
上述步骤4是将2‐溴甲基‐6‐(4‐氯‐苯基)‐烟酸甲酯(V)在碱的催化下被对甲苯磺酰甘氨酸甲酯取代，制得6‐(4‐氯‐苯基)‐2‐{[甲氧基羰基甲基‐(4‐甲基苯基磺酰基)‐氨基]‐甲基}‐烟酸甲酯(VI)。优选的碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠，优选的反应溶剂是N，N‐二甲基甲酰胺，N‐甲基吡咯烷酮，N，N‐二甲基乙酰胺，二甲基亚砜等，优选的反应温度为20～80℃。
上述步骤5是将6‐(4‐氯‐苯基)‐2‐{[甲氧基羰基甲基‐(4‐甲基苯基磺酰基)‐氨基]‐甲基}‐烟酸甲酯(VI)在碱性条件下发生分子内环合，同时脱去对甲苯磺酰基，形成2‐(4‐氯‐苯基)‐5‐羟基‐[1，7]萘啶‐6‐羧酸甲酯(VII)。优选的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠；优选的反应溶剂为N，N‐二甲基甲酰胺，N‐甲基吡咯烷酮，N，N‐二甲基乙酰胺，二甲基亚砜、甲醇、乙醇、四氢呋喃等；优选的反应温度为0～40℃；优选的反应时间为0.5～3小时。
上述步骤6是将2‐(4‐氯‐苯基)‐5‐羟基‐[1，7]萘啶‐6‐羧酸甲酯(VII)在密闭加热体系中，在碱性条件下与甘氨酸进行交换，直接将2‐(4‐氯‐苯基)‐5‐羟基‐[1，7]萘啶‐6‐羧酸甲酯中羧酸甲酯置换成羧甲酰氨基乙酸，形成实施例1的目标产物2‐{5‐羟基‐[2‐(4‐氯)‐苯基]‐1，7‐萘啶‐6‐甲酰氨基}乙酸。优选的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等；优选的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；优选的反应温度为80～140℃。进一步的，本发明提供了含有对应于结构式I的5-羟基-[1,7]萘啶化合物的用于抑制HIF脯氨酸羟化酶，生成内源性EPO的药物组合物。本发明的组合物包括至少一种具有结构式I的5-羟基-[1,7]萘啶化合物或其盐。
具体的实施方案
本发明给出的实施例仅用于解释目的，而不是限制本发明，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明作出适当的改变。
实施例1
2-{5-羟基-[2-(4-氯)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第3号化合物)
步骤1：3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮的制备
4-氯苯乙酮10.0克(64.7毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(23.1克,194.1毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮黄色固体7.5克，55.5％。
步骤2：6-(4-氯-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯的制备
将3.85克3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮(20.0毫摩尔，1.0当量)，2.79克丙酰乙酸甲酯(24.0毫摩尔，1.2当量)，3.08克醋酸铵(40.0毫摩尔，2.0当量)，1.5克七水氯化铈(III)(4.0毫摩尔，0.2当量)，600毫克碘化钠(4.0毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.8克6-(4-氯-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯淡黄色晶体，58.3％。
步骤3：2-(1－溴乙基)-6-(4-氯-苯基)-烟酸甲酯的制备
3.2克6-(4-氯-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯(12.2毫摩尔，1.0当量)，2.3毫克N-溴代丁二酰亚胺(12.8毫摩尔，1.05当量)，200.1毫克偶氮二异丁腈(1.22毫摩尔，0.1当量)及15ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.5克2-(1－溴乙基)-6-(4-氯-苯基)-烟酸甲酯白色固体，60.2％。
步骤4：6-(4-氯-苯基)-2-{1－[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯的制备
1.5克2-(1-溴乙基)-6-(4-氯-苯基)-烟酸甲酯(4.4毫摩尔，1.0当量)，1.0克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(4.18毫摩尔，0.95当量)，1.22克碳酸钾(8.81毫摩尔，2.0当量)，67毫克碘化钠(0.44毫摩尔，0.1当量)，8ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.5克6-(4-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯白色固体，67.6％。
步骤5：2-(4-氯-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将1ml 30％甲醇钠的甲醇溶液滴加入1.5克6-(4-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯(3.0毫摩尔，1.0当量)的DMSO10ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得600毫克2-(4-氯-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黄色固体，63.7％。
步骤6：2-{5-羟基-[2-(4-氯)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将150毫克2-(4-氯-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.48毫摩尔，1.0当量)，108毫克甘氨酸(1.44毫摩尔，3.0当量)，250μl 5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得120毫克2-{5-羟基-[2-(4-氯)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸类白色固体，69.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.65(s，1H)，12.83(s，1H)，9.43(t，J＝6.2Hz，1H)，8.72(d，J＝8.8Hz，1H)，8.47(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)，2.92(s,3H)。
实施例2
2-{5-羟基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第2号化合物)
步骤1：3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮的制备
15克4-甲氧基苯乙酮(99.0毫摩尔，1.0当量)，35.4克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(297毫摩尔，3.0当量)，100ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得16.0克3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮黄色固体，78.8％。
步骤2:6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯的制备
将3.0克3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮(15.9毫摩尔，1.0当量)，2.2克乙酰乙酸甲酯(19.0毫摩尔，1.2当量)，2.45克醋酸铵(31.8毫摩尔，2.0当量)，1.2克七水氯化铈(III)(3.2毫摩尔，0.2当量)，480毫克碘化钠(3.2毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.0克6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯白色固体，53.1％。
步骤3：2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯的制备
1.3克6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯(4.78毫摩尔，1.0当量)，894毫克N-溴代丁二酰亚胺(5.02毫摩尔，1.05当量)，78.6毫克偶氮二异丁腈(0.48毫摩尔，0.1当量)及10ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.14克2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯黄色固体，67.4％。
步骤4：2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯的制备
1.1克2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯(3.27毫摩尔，1.0当量)，753毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(3.11毫摩尔，0.95当量)，902.5毫克碳酸钾(6.54毫摩尔，2.0当量)，49.5毫克碘化钠(0.33毫摩尔，0.1当量)，8ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得500毫克2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯黄色油状物，31.6％。
步骤5：5-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将200μl 30％甲醇钠的甲醇溶液滴加入500毫克2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯(1.02毫摩尔，1.0当量)的7ml DMSO溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得5-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黄色固体200毫克，63.2％。
步骤6：2-{5-羟基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将130毫克5-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.42毫摩尔，1.0当量)，95毫克甘氨酸(1.26毫摩尔，3.0当量)，250μl 5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得70毫克2-{5-羟基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-1，7-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸类白色固体，47.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，9.41(br s，1H)，8.92(s，1H)，8.66(d，J＝8.8Hz，1H)，8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，8.37–8.28(m，2H)，7.19–7.10(m，2H)，4.05(d，J＝6.0Hz，2H)，3.88(s，3H)。
实施例3
2-{5-羟基-8-甲基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第10号化合物)
步骤1：3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮的制备
15克4-甲氧基苯乙酮(99.0毫摩尔，1.0当量)，35.4克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(297毫摩尔，3.0当量)，100ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得16.0克3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮黄色固体，78.8％。
步骤2：2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯的制备
将3.78克3-二甲氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酮(20.0毫摩尔，1.0当量)，3.12克丙酰乙酸甲酯(24.0毫摩尔，1.2当量)，3.08克醋酸铵(40.0毫摩尔，2.0当量)，900毫克七水氯化铈(III)(2.4毫摩尔，0.2当量)，360毫克碘化钠(2.4毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.0克2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯白色固体，55.4％。
步骤3：2-(1-溴-乙基)-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯的制备
500毫克2-乙基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯(1.85毫摩尔，1.0当量)，345毫克N-溴代丁二酰亚胺(1.94毫摩尔，1.05当量)，30.4毫克偶氮二异丁腈(0.18毫摩尔，0.1当量)及10ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得470毫克2-(1-溴-乙基)-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯白色固体，72.7％。
步骤4：2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯的制备
470毫克2-(1-溴-乙基)-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯(1.34毫摩尔，1.0当量)，308毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(1.27毫摩尔，0.95当量)，370毫克碳酸钾(2.68毫摩尔，2.0当量)，20毫克碘化钠(0.13毫摩尔，0.1当量)，8ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得350毫克2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯淡黄色油状物，51％。
步骤5：5-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将300μl 30％甲醇钠的甲醇溶液滴加入350毫克2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯(0.68毫摩尔，1.0当量)的5ml DMSO溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得170毫克5-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯白色固体，76.9％。
步骤6：2-{5-羟基-8-甲基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将170毫克5-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.52毫摩尔，1.0当量)，95毫克甘氨酸(1.26毫摩尔，3.0当量)，1.0ml 5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得130毫克2-{5-羟基-8-甲基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-1，7-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸淡黄色固体，68.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，12.85(s，1H)，9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，8.39–8.30(m，2H)，7.20–7.11(m，2H)，4.08(d，J＝6.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.96(s，3H)。
实施例4
2-{5-羟基-[2-(3-甲氧基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第4号化合物)
步骤1：3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮的制备
3-甲氧基苯乙酮10.0克(66.6毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛23.8克(199.8毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得10.0克3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮红棕色油，73.2％。
步骤2：2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯的制备
将3.78克3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮(20.0毫摩尔，1.0当量)，3.12克丙酰乙酸甲酯(24.0毫摩尔，1.2当量)，3.08克醋酸铵(40.0毫摩尔，2.0当量)，1.5克七水氯化铈(III)(4.0毫摩尔，0.2当量)，600毫克碘化钠(4.0毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3克2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯黄色液体，55.3％。
步骤3：6-(1-溴乙基)-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯的制备
2.0克2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯(8.23毫摩尔，1.0当量)，1.54克N-溴代丁二酰亚胺(8.64毫摩尔，1.05当量)，135毫克偶氮二异丁腈(0.82毫摩尔，0.1当量)及15ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.5克6-(1-溴乙基)-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯淡黄色色固体，57.0％。
步骤4：6-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯的制备
1.1克6-(1-溴乙基)-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯(3.43毫摩尔，1.0当量)，790毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(3.26毫摩尔，0.95当量)，946.7毫克碳酸钾(6.86毫摩尔，2.0当量)，51毫克碘化钠(0.34毫摩尔，0.1当量)，8ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得450毫克6-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯黄色固体，27.2％。
步骤5：5-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将300μl 30％甲醇钠的甲醇溶液滴加入450毫克6-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-2-(3-甲氧苯基)-5-羧酸甲酯的DMSO5ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得100毫克5-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯白色固体，36.4％。
步骤6：2-{5-羟基-[2-(3-甲氧基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将100毫克5-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.34毫摩尔，1.0当量)，76毫克甘氨酸(1.02毫摩尔，3.0当量)，0.5ml 5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得70毫克2-{5-羟基-[2-(3-甲氧基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸土黄色固体，61.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，12.83(s,1H),9.46(t，J＝6.0Hz，1H)，8.70(d，J＝8.8Hz，1H)，8.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98–7.89(m，2H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.16(m，1H)，4.07(d，J＝6.0Hz，2H)，3.90(s，3H)。
实施例5
2-{5-羟基-8-甲基-[2-(4-叔丁基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第11号化合物)
步骤1：1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制备
10克4-叔丁基苯乙酮(56.7毫摩尔，1.0当量)，20.3克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(170毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得7.0克1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮淡黄色固体，53.4％。
步骤2：6-(4-叔丁基-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯的制备
将3.0克1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(12.9毫摩尔，1.0当量)，2.0克丙酰乙酸甲酯(15.4毫摩尔，1.2当量)，2.0克醋酸铵(25.8毫摩尔，2.0当量)，483毫克七水氯化铈(III)(1.29毫摩尔，0.2当量)，194毫克碘化钠(1.29毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.0克6-(4-叔丁基-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯黄色液体，52.2％。
步骤3：2-(1-溴-乙基)-6-(4-叔丁基-苯基)-烟酸甲酯的制备
1.8克6-(4-叔丁基-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯(6.06毫摩尔，1.0当量)，1.13克N-溴代丁二酰亚胺(6.36毫摩尔，1.05当量)，100毫克偶氮二异丁腈(0.6毫摩尔，0.1当量)及10ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.5克2-(1-溴-乙基)-6-(4-叔丁基-苯基)-烟酸甲酯黄色液体，66.8％。
步骤4：6-(4-叔丁基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯的制备
1.5克2-(1-溴-乙基)-6-(4-叔丁基-苯基)-烟酸甲酯(4.0毫摩尔，1.0当量)，919毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(3.78毫摩尔，0.95当量)，1.1克碳酸钾(8.0毫摩尔，2.0当量)，60毫克碘化钠(0.4毫摩尔，0.1当量)，10ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得600毫克6-(4-叔丁基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯黄色油状物，27.9％。
步骤5：2-(4-叔丁基-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将30％甲醇钠的甲醇溶液300μl滴加入600毫克6-(4-叔丁基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯(0.68毫摩尔，1.0当量)的DMSO5ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得200毫克2-(4-叔丁基-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯白色固体，84％。
步骤6：2-{5-羟基-8-甲基-[2-(4-叔丁基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将200毫克2-(4-叔丁基-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.57毫摩尔，1.0当量)，129毫克甘氨酸(1.71毫摩尔，3.0当量)，0.5ml 5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得150毫克2-{5-羟基-8-甲基-[2-(4-叔丁基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸黄色固体，66.0％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.37(s,1H),9.21(br s，1H)，8.70(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.32–8.25(m，2H)，7.66–7.59(m，2H)，4.06(d，J＝6.4Hz，2H)，2.97(s，3H)，1.37(s，9H)。
实施例6
2-{5-羟基-8-甲基-2-(3-吡啶)-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第5号化合物)
步骤1：3-二甲氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮的制备
10克3-乙酰基吡啶(82毫摩尔，1.0当量)，29.3克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(246毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得12.0克3-二甲氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮黄色固体，83.3％。
步骤2：6-乙基-[2，3']双吡啶基-5-羧酸甲酯的制备
将4.83克3-二甲氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮(30.0毫摩尔，1.0当量)，4.68克丙酰乙酸甲酯(36.0毫摩尔，1.2当量)，4.62克醋酸铵(60.0毫摩尔，2.0当量)，2.25克七水氯化铈(III)(6.0毫摩尔，0.2当量)，900毫克碘化钠(6.0毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得4.5克6-乙基-[2，3']双吡啶基-5-羧酸甲酯黄色固体，61.9％。
步骤3：6-(1-溴乙基)-[2,3’]双吡啶基-5-羧酸甲酯的制备
3.0克6-乙基-[2，3']双吡啶基-5-羧酸甲酯(11.1毫摩尔，1.0当量)，2.07克N-溴代丁二酰亚胺(11.66毫摩尔，1.05当量)，182毫克偶氮二异丁腈(1.12毫摩尔，0.1当量)及四氯化碳15ml混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.5克6-(1-溴乙基)-[2,3’]双吡啶基-5-羧酸甲酯黄色液体，64.6％。
步骤4：6-(1-(N-(2-甲氧-2-氧代乙基)-4-甲基苯磺酰氨基)丙烷-2-基)-[2,3’]双吡啶基-5-羧酸甲酯的制备
2.5克6-(1-溴乙基)-[2,3’]双吡啶基-5-羧酸甲酯(7.16毫摩尔，1.0当量)，1.65克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(6.8毫摩尔，0.95当量)，1.98克碳酸钾(14.3毫摩尔，2.0当量)，108毫克碘化钠(0.72毫摩尔，0.1当量)，15ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.0克6-(1-(N-(2-甲氧-2-氧代乙基)-4-甲基苯磺酰氨基)丙烷-2-基)-[2,3’]双吡啶基-5-羧酸甲酯黄色油状物，27.3％。
步骤5：5-羟基-8-甲基-2-(3-吡啶)-[1，7]-萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将600μl 30％甲醇钠的甲醇溶液滴加入1.0克6-(1-(N-(2-甲氧-2-氧代乙基)-4-甲基苯磺酰氨基)丙烷-2-基)-[2,3’]双吡啶基-5-羧酸甲酯(1.95毫摩尔，1.0当量)的DMSO5ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得200毫克5-羟基-8-甲基-2-(3-吡啶)-[1，7]-萘啶-6-羧酸甲酯淡黄色固体，31.6％。
步骤6：2-{5-羟基-8-甲基-2-吡啶-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将200毫克羟基-8-甲基-2-(3-吡啶)-[1，7]-萘啶-6-羧酸甲酯(0.62毫摩尔，1.0当量)，140毫克甘氨酸(1.86毫摩尔，3.0当量)，0.5ml 5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得130毫克2-{5-羟基-8-甲基-2-吡啶-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸类白色固体，57.0％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H)，12.83(s,1H),9.57–9.52(m，1H)，9.25(br s，1H)，8.80–8.76(m，2H)，8.75-8.70(m,1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，4.07(d，J＝6.0Hz，2H)，3.00(s，3H)。
实施例7
2-{5-羟基-2-(3-溴苯基)-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第13号化合物)
步骤1：1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制备
10.0克3-溴苯乙酮(50.2毫摩尔，1.0当量)，18.0克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(150.7毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得7.0克1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黄色固体，55.1％。
步骤2：6-(3-溴-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯的制备
将2.6克1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(10.2毫摩尔，1.0当量)，1.59克乙酰乙酸甲酯(12.2毫摩尔，1.2当量)，1.57克醋酸铵(20.4毫摩尔，2.0当量)，765毫克七水氯化铈(III)(2.04毫摩尔，0.2当量)，306毫克碘化钠(2.04毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.2克6-(3-溴-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯黄色液体，67.7％。
步骤3：2-溴甲基-6-(3-溴-苯基)-烟酸甲酯的制备
2.0克6-(3-溴-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯(6.25毫摩尔，1.0当量)，1.17克N-溴代丁二酰亚胺(6.56毫摩尔，1.05当量)，103毫克偶氮二异丁腈(0.62毫摩尔，0.1当量)及10ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.8克2-溴甲基-6-(3-溴-苯基)-烟酸甲酯黄色液体，72.6％。
步骤4：6-(3-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯的制备
2.0克2-溴甲基-6-(3-溴-苯基)-烟酸甲酯(5.0毫摩尔，1.0当量)，1.15毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(4.75毫摩尔，0.95当量)，1.38克碳酸钾(10.0毫摩尔，2.0当量)，75毫克碘化钠(0.5毫摩尔，0.1当量)，10ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.0克6-(3-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯黄色油状物，35.7％。
步骤5：2-(3-溴-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将600μl 30％甲醇钠的甲醇溶液滴加入1.0克6-(3-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯(1.78毫摩尔，1.0当量)的DMSO5ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得200毫克2-(3-溴-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯淡黄色固体，30.2％。
步骤6：2-{5-羟基-2-(3-溴苯基)-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将200毫克2-(3-溴-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.54毫摩尔，1.0当量)，121.5毫克甘氨酸(1.62毫摩尔，3.0当量)，5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得140毫克2-{5-羟基-2-(3-溴苯基)-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸土黄色固体，82.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.42(s，1H)，9.46(t，J＝6.0Hz，1H)，8.74(d，J＝8.8Hz，1H)，8.56–8.49(m，2H)，8.36-8.30(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.60-7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，4.05(d，J＝6.0Hz，2H).
实施例8
2-{5-羟基-[2-(3-氯)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第6号化合物)
步骤1：1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制备
10.0克3-氯苯乙酮(64.7毫摩尔，1.0当量)，23.1克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(194.1毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得12克1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黄色固体，88.7％。
步骤2：6-(3-氯-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯的制备
将4.5克1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(21.5毫摩尔，1.0当量)，3.36克乙酰乙酸甲酯(25.8毫摩尔，1.2当量)，3.31克醋酸铵(43.0毫摩尔，2.0当量)，1.61克七水氯化铈(III)(4.3毫摩尔，0.2当量)，645毫克碘化钠(4.3毫摩尔，0.2当量)及40ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.9克6-(3-氯-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯淡黄色固体，49.1％。
步骤3：2-溴甲基-6-(3-氯-苯基)-烟酸甲酯的制备
2.9克6-(3-氯-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯(10.7毫摩尔，1.0当量)，2.0克N-溴代丁二酰亚胺(11.24毫摩尔，1.05当量)，180.6毫克偶氮二异丁腈(1.1毫摩尔，0.1当量)及15ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2.8克2-溴甲基-6-(3-氯-苯基)-烟酸甲酯黄色液体，74.1％。
步骤4：6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯的制备
2.8克2-溴甲基-6-(3-氯-苯基)-烟酸甲酯(7.91毫摩尔，1.0当量)，1.82克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(7.51毫摩尔，0.95当量)，2.18克碳酸钾(15.82毫摩尔，2.0当量)，118.5毫克碘化钠(0.79毫摩尔，0.1当量)，15ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.3克6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯黄色油状物，31.9％。
步骤5：2-(3-氯-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将1ml 30％甲醇钠的甲醇溶液滴加入1.3克6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯(2.52毫摩尔，1.0当量)的DMSO6ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得400毫克2-(3-氯-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯白色固体，48.4％。
步骤6：2-{5-羟基-[2-(3-氯)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将200毫克2-(3-氯-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.61毫摩尔，1.0当量)，137毫克甘氨酸(1.83毫摩尔，3.0当量)，5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得130毫克2-{5-羟基-[2-(3-氯)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸类白色固体，65.0％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，9.45(t，J＝6.0Hz，1H)，8.99(s，1H)，8.72(d，J＝8.8Hz，1H)，8.50(d，J＝8.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.30-8.28(m，1H)，7.65-7.61(m，2H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例9
2-{5-羟基-[2-(3-溴)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第12号化合物)
步骤1：1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制备
10.0克3-溴苯乙酮(50.2毫摩尔，1.0当量)，18.0克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(150.7毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得7.0克1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黄色固体，55.1％。
步骤2：6-(3-溴-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯的制备
将4.2克1-(3-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(20.1毫摩尔，1.0当量)，2.75克丙酰乙酸甲酯(24.1毫摩尔，1.2当量)，3.1克醋酸铵(40.2毫摩尔，2.0当量)，1.51毫克七水氯化铈(III)(4.02毫摩尔，0.2当量)，603毫克碘化钠(4.02毫摩尔，0.2当量)及40ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.7克6-(3-溴-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯黄色液体，60.4％。
步骤3：2-(1-溴乙基)-6-(3-溴-苯基)-烟酸甲酯的制备
4.0克6-(3-溴-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯(13.3毫摩尔，1.0当量)，2.48克N-溴代丁二酰亚胺(14.0毫摩尔，1.05当量)，220毫克偶氮二异丁腈(1.34毫摩尔，0.1当量)及20ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得1.9克2-(1-溴乙基)-6-(3-溴-苯基)-烟酸甲酯淡黄色固体，72.6％。
步骤4：6-(3-溴-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯的制备
1.9克2-(1-溴乙基)-6-(3-溴-苯基)-烟酸甲酯(5.0毫摩尔，1.0当量)，1.15毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(4.75毫摩尔，0.95当量)，1.38克碳酸钾(10.0毫摩尔，2.0当量)，75毫克碘化钠(0.5毫摩尔，0.1当量)，10ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2.5克6-(3-溴-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯黄色油状物，91.6％。
步骤5：2-(3-溴-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将3ml 30％甲醇钠的甲醇溶液滴加入2.5克6-(3-溴-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯(4.58毫摩尔，1.0当量)的二甲基亚砜6ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得730毫克2-(3-溴-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯淡黄色固体，44.5％。
步骤6：2-{5-羟基-[2-(3-溴)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将200毫克2-(3-溴-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.56毫摩尔，1.0当量)，129毫克甘氨酸(1.68毫摩尔，3.0当量)，0.5ml 5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得170毫克2-{5-羟基-[2-(3-溴)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸土黄色固体，75.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.35(s，1H)，12.83(s，1H),9.27–9.20(m，1H)，8.72(d，J＝8.8，1H)，8.55–8.49(m，2H)，8.40-8.34(m，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，4.08(d，J＝6.0Hz，2H),2.98(s,3H)。
实施例10
2-{5-羟基-[2-(3-氯)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第7号化合物)
步骤1：1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制备
10.0克3-氯苯乙酮(64.7毫摩尔，1.0当量)，23.1克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(194.1毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得12克1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黄色固体，88.7％。
步骤2：6-(3-氯-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯的制备
将4.3克1-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(16.9毫摩尔，1.0当量)，2.31克丙酰乙酸甲酯(20.2毫摩尔，1.2当量)，2.6克醋酸铵(33.8毫摩尔，2.0当量)，1.27克七水氯化铈(III)(3.38毫摩尔，0.2当量)，507毫克碘化钠(3.38毫摩尔，0.2当量)及40ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.5克6-(3-氯-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯淡黄色固体，79.5％。
步骤3：2-(1-溴乙基)-6-(3-氯-苯基)-烟酸甲酯的制备
3.5克6-(3-氯-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯(13.6毫摩尔，1.0当量)，2.54克N-溴代丁二酰亚胺(14.3毫摩尔，1.05当量)，223.5毫克偶氮二异丁腈(1.36毫摩尔，0.1当量)及15ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.4克2-(1-溴乙基)-6-(3-氯-苯基)-烟酸甲酯黄色液体，85％。
步骤4：6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯的制备
3.4克2-(1-溴乙基)-6-(3-氯-苯基)-烟酸甲酯(10.1毫摩尔，1.0当量)，2.32克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(9.6毫摩尔，0.95当量)，2.79克碳酸钾(20.2毫摩尔，2.0当量)，151.5毫克碘化钠(1.01毫摩尔，0.1当量)，15ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2.4克6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯黄色固体，31.9％。
步骤5：2-(3-氯-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将4ml 30％甲醇钠的甲醇溶液滴加入2.4克6-(3-氯-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯(4.80毫摩尔，1.0当量)的DMSO10ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得1.1克2-(3-氯-苯基)-5-羟基-8-甲基[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯淡黄色固体，72.8％。
步骤6：2-{5-羟基-[2-(3-氯)-苯基]-8-甲基[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将200毫克2-(3-氯-苯基)-5-羟基-8-甲基[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.64毫摩尔，1.0当量)，143毫克甘氨酸(1.92毫摩尔，3.0当量)，1.0ml 5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得150毫克2-{5-羟基-[2-(3-氯)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸土黄色固体，65.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，9.16(br s，1H)，8.63(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.31–8.22(m，1H)，7.62-7.59(m，2H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)，2.92(s，3H)。
实施例11
2-{5-羟基-[2-(4-叔丁基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸
步骤1：1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制备
10克4-叔丁基苯乙酮(56.7毫摩尔，1.0当量)，20.3克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(170毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得7.0克1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮淡黄色固体，53.4％。
步骤2：6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯的制备
将5.5克1-(4-叔丁基-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(23.8毫摩尔，1.0当量)，3.25克乙酰乙酸甲酯(28.6毫摩尔，1.2当量)，3.67克醋酸铵(47.6毫摩尔，2.0当量)，1.78克七水氯化铈(III)(4.76毫摩尔，0.2当量)，714毫克碘化钠(4.76毫摩尔，0.2当量)及50ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得5.4克6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯黄色液体，80.0％。
步骤3：2-溴甲基-6-(4-叔丁基-苯基)-烟酸甲酯的制备
5.4克6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯(19.1毫摩尔，1.0当量)，3.56克N-溴代丁二酰亚胺(20.0毫摩尔，1.05当量)，312毫克偶氮二异丁腈(1.9毫摩尔，0.1当量)及20ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得4.0克2-溴甲基-6-(4-叔丁基-苯基)-烟酸甲酯黄色油，58％。
步骤4：6-(4-叔丁基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯的制备
4.0克2-溴甲基-6-(4-叔丁基-苯基)-烟酸甲酯(11.1毫摩尔，1.0当量)，2.55克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(10.5毫摩尔，0.95当量)，3.06克碳酸钾(22.2毫摩尔，2.0当量)，166.5毫克碘化钠(1.11毫摩尔，0.1当量)，15ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得4克6-(4-叔丁基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯黄色油，68.7％。
步骤5：2-(4-叔丁基-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将4ml 30％甲醇钠的甲醇溶液滴加入3.0克6-(4-叔丁基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯(5.72毫摩尔，1.0当量)的DMSO10ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得1.4毫克2-(4-叔丁基-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黄色固体，70％。
步骤6：2-{5-羟基-[2-(4-叔丁基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将250毫克2-(4-叔丁基-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.74毫摩尔，1.0当量)，167毫克甘氨酸(2.23毫摩尔，3.0当量)，1.0ml 5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得250毫克2-{5-羟基-[2-(4-叔丁基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸类白色固体，89.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H)，12.85(s，1H)，9.43(t，J＝6.0Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.70(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.29–8.22(m，2H)，7.65–7.58(m，2H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)，1.36(s，9H)。
实施例12
2-{5-羟基-[2-(4-溴)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第17号化合物)
步骤1：1-(4-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制备
10.0克4-溴苯乙酮(50.2毫摩尔，1.0当量)，18.0克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(150.7毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得10.4克1-(4-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮黄色固体，82.2％。
步骤2：6-(4-溴-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯的制备
将5.0克1-(4-溴-苯基)-3-二甲氨基-丙烯酮(19.6毫摩尔，1.0当量)，2.68克乙酰乙酸甲酯(23.5毫摩尔，1.2当量)，3.02克醋酸铵(39.2毫摩尔，2.0当量)，881毫克七水氯化铈(III)(2.35毫摩尔，0.2当量)，352毫克碘化钠(2.35毫摩尔，0.2当量)及40ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得4.7克6-(4-溴-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯黄色固体，78.33％。
步骤3：2-溴甲基-6-(4-溴-苯基)-烟酸甲酯的制备
4.6克6-(4-溴-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯(15.3毫摩尔，1.0当量)，2.86克N-溴代丁二酰亚胺(16.06毫摩尔，1.05当量)，251.2毫克偶氮二异丁腈(1.53毫摩尔，0.1当量)及20ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.0克2-溴甲基-6-(4-溴-苯基)-烟酸甲酯黄色液体，51.3％。
步骤4：6-(4-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯的制备
3.0克2-溴甲基-6-(4-溴-苯基)-烟酸甲酯(7.89毫摩尔，1.0当量)，1.81毫克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(7.50毫摩尔，0.95当量)，2.12克碳酸钾(15.78毫摩尔，2.0当量)，118.5毫克碘化钠(0.79毫摩尔，0.1当量)，15ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.1克6-(4-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯黄色油状物，25.5％。
步骤5：2-(4-溴-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将1ml 30％甲醇钠的甲醇溶液滴加入1.1克6-(4-溴-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯(2.0毫摩尔，1.0当量)的DMSO6ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得150毫克2-(4-溴-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯淡黄色固体，20.9％。
步骤6：2-{5-羟基-[2-(4-溴)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将120毫克2-(4-溴-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.34毫摩尔，1.0当量)，76.5毫克甘氨酸(1.02毫摩尔，3.0当量)，0.5ml 5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得120毫克2-{5-羟基-[2-(4-溴)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸土黄色固体，87.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.65(s,1H),12.95(s,1H),9.44(br s,1H),8.96(s,1H),8.72(d,J＝8.8Hz,1H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),8.30-8.22(m,2H),7.95-7.65(m,2H),4.06(d,J＝6.0Hz,2H)
实施例13
[(5-羟基-2-萘-1-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(第14号化合物)
步骤1：3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮的制备
10.0克1-乙酰萘(58.8毫摩尔，1.0当量)，21.0克N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(176.2毫摩尔，3.0当量)，50ml二甲苯，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得10.0克3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮红棕色油，79.2％。
步骤2：2-甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯的制备
将7.5克3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮(33.3毫摩尔，1.0当量)，4.6克乙酰乙酸甲酯(40.0毫摩尔，1.2当量)，5.13克醋酸铵(66.6毫摩尔，2.0当量)，2.5克七水氯化铈(III)(6.66毫摩尔，0.2当量)，999毫克碘化钠(6.66毫摩尔，0.2当量)及30ml异丙醇混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得7.0克2-甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯红棕色液体，75.8％。
步骤3：2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯的制备
4.0克2-甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯(14.4毫摩尔，1.0当量)，2.69克N-溴代丁二酰亚胺(15.1毫摩尔，1.05当量)，236.2毫克偶氮二异丁腈(1.44毫摩尔，0.1当量)及30ml四氯化碳混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得3.0克2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯黄色液体，58.7％。
步骤4：2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-1-基-烟酸甲酯的制备
3.0克2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯(9.8毫摩尔，1.0当量)，2.25克N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯(9.31毫摩尔，0.95当量)，2.70克碳酸钾(19.6毫摩尔，2.0当量)，147毫克碘化钠(0.98毫摩尔，0.1当量)，15ml N，N-二甲基甲酰胺混合后于50℃下反应8小时。将反应液加10ml水稀释，60ml乙酸乙酯分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得1.2克2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-1-基-烟酸甲酯白色固体，23.6％。
步骤5：5-羟基-2-萘-1-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将0.6ml 30％甲醇钠的甲醇溶液滴加入0.6克2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-1-基-烟酸甲酯(1.16毫摩尔，1.0当量)的DMSO4ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得230毫克5-羟基-2-萘-1-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯白色固体，60.1％。
步骤6：[(5-羟基-2-萘-1-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸的制备
将150毫克5-羟基-2-萘-1-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.45毫摩尔，1.0当量)，150毫克甘氨酸(0.45毫摩尔，3.0当量)，1.0ml 5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得130毫克2[(5-羟基-2-萘-1-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸白色固体，76.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.74(s，1H)，9.56–9.46(m，1H)，9.01(s，1H)，8.83(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23-8.15(m，2H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝6.4Hz，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.67-7.54(m，2H)，4.09(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例14
2-{5-羟基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-1，7-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第15号化合物)
步骤1：3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮的制备
3-甲氧基苯乙酮10.0克(66.6毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛23.8克(199.8毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮红棕色油10.0克，73.2％。
步骤2：6-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯的制备
将3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮6.1克(29.3毫摩尔，1.0当量)，乙酰乙酸甲酯4.1克(35.1毫摩尔，1.2当量)，醋酸铵4.52克(58.6毫摩尔，2.0当量)，七水氯化铈(III)2.2克(5.86毫摩尔，0.2当量)，碘化钠879毫克(5.86毫摩尔，0.2当量)及异丙醇40ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯棕黄色液体6.0克，80.0％。
步骤32-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯的制备
6-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯6.0克(23.3毫摩尔，1.0当量)，N-溴代丁二酰亚胺4.36克(24.5毫摩尔，1.05当量)，偶氮二异丁腈382.6毫克(2.33毫摩尔，0.1当量)及四氯化碳30ml混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯黄色液体5.5克，70.5％。
步骤4：2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-(3-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯的制备
2-溴甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯4.0克(11.7毫摩尔，1.0当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯2.69克(11.1毫摩尔，0.95当量)，碳酸钾3.23克(23.4毫摩尔，2.0当量)，碘化钠160.5毫克(1.17毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺10ml混合后于50℃下反应8小时。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-(3-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯黄色油4.8克，82.3％。
步骤5：5-羟基-2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将30％甲醇钠的甲醇溶液4ml滴加入2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-(3-甲氧基-苯基)-烟酸甲酯4.8克(9.64毫摩尔，1.0当量)的DMSO10ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得5-羟基-2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯淡黄色固体1.1毫克，36.7％。
步骤6：2-{5-羟基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将5-羟基-2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯200毫克(0.64毫摩尔，1.0当量)，甘氨酸167毫克(2.23毫摩尔，3.0当量)，5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液1.0ml，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得2-{5-羟基-[2-(4-甲氧基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸类白色固体150毫克，65.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，12.83(s，1H)，9.41-9.49(m，1H)，8.89(s,1H)，8.73(d，J＝8.8Hz，1H)，8.50(d，J＝8.8Hz,1H)，7.95–7.88(m，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.07(d，J＝6.4Hz，2H)。
实施例15
[(5-羟基-2-噻吩-2-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
步骤1：3-二甲氨基-1-噻吩-2-基-丙烯酮的制备
1-乙酰基噻吩12.8克(100.0毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛35.8克(300.0毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21h)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-噻吩-2-基-丙烯酮棕黄色固体7.0克，38.7％。
步骤2：2-甲基-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯的制备
将3-二甲氨基-1-噻吩-2-基-丙烯酮5.5克(30.0毫摩尔，1.0当量)，乙酰乙酸甲酯4.10克(36.0毫摩尔，1.2当量)，醋酸铵4.60克(60.0毫摩尔，2.0当量)，七水氯化铈(III)2.25克(6.0毫摩尔，0.2当量)，碘化钠900毫克(6.0毫摩尔，0.2当量)及异丙醇50ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-甲基-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯白色固体2.0克，28.6％。
步骤3：2-溴甲基-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯的制备
2-甲基-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯2.0克(8.7毫摩尔，1.0当量)，N-溴代丁二酰亚胺1.63克(9.13毫摩尔，1.05当量)，偶氮二异丁腈285.7毫克(0.87毫摩尔，0.1当量)及四氯化碳15ml混合，回流搅拌反应6h后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯黄色液体2.0克，74.1％。
步骤4：2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯的制备
2-溴甲基-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯2.0克(6.43毫摩尔，1.0当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯1.48克(6.11毫摩尔，0.95当量)，碳酸钾1.77克(12.86毫摩尔，2.0当量)，碘化钠96毫克(0.64毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺10ml混合后于50℃下反应8小时。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯黄色固体2克，65.6％。
步骤5：5-羟基-2-噻吩-2-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将30％甲醇钠的甲醇溶液3ml滴加入2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-噻吩-2-基-烟酸甲酯2.0克(4.21毫摩尔，1.0当量)的DMSO10ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得5-羟基-2-噻吩-2-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黄色固体1.0克，83.3％。
步骤6：[(5-羟基-2-噻吩-2-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸的制备
将5-羟基-2-噻吩-2-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯140毫克(0.49毫摩尔，1.0当量)，甘氨酸110毫克(1.47毫摩尔，3.0当量)，5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液1.0ml，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得2[(5-羟基-2-噻吩-2-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸土黄色固体118毫克，73.0％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H)，12.86(s，1H)，9.45-9.42(m，1H)，8.85(s，1H)，8.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(d，J＝4.4Hz，1H)，7.83(d，J＝4.8Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，4.05(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例16
[(5-羟基-2-萘-2-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸(第19号化合物)
步骤1：3-二甲氨基-1-萘-2-基-丙烯酮的制备
2-乙酰萘10.0克(58.8毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛21.0克(176.2毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-萘-2-基-丙烯酮棕黄色固体11.5克，87.1％。
步骤2：2-甲基-6-萘-2-基-烟酸甲酯的制备
将3-二甲氨基-1-萘-2-基-丙烯酮5.0克(22.1毫摩尔，1.0当量)，乙酰乙酸甲酯3.0克(26.5毫摩尔，1.2当量)，醋酸铵3.4克(44.2毫摩尔，2.0当量)，七水氯化铈(III)1.65克(4.4毫摩尔，0.2当量)，碘化钠660毫克(4.4毫摩尔，0.2当量)及异丙醇30ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-甲基-6-萘-2-基-烟酸甲酯黄色固体2.0克，28.6％。
步骤3：2-溴甲基-6-萘-2-基-烟酸甲酯的制备
2-甲基-6-萘-2-基-烟酸甲酯2.0克(7.2毫摩尔，1.0当量)，N-溴代丁二酰亚胺1.35克(7.58毫摩尔，1.05当量)，偶氮二异丁腈118.2毫克(0.72毫摩尔，0.1当量)及四氯化碳15ml混合，回流搅拌反应6h后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-萘-2-基-烟酸甲酯黄色液体2.0克，78.1％。
步骤4：2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-2-基-烟酸甲酯的制备
2-溴甲基-6-萘-2-基-烟酸甲酯2.0克(5.63毫摩尔，1.0当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯1.30克(5.35毫摩尔，0.95当量)，碳酸钾1.55克(11.26毫摩尔，2.0当量)，碘化钠84毫克(0.56毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺10ml混合后于50℃下反应8小时。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-2-基-烟酸甲酯黄色固体1.0克，34.2％。
步骤5：5-羟基-2-萘-2-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将30％甲醇钠的甲醇溶液1ml滴加入2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-2-基-烟酸甲酯0.8克(1.54毫摩尔，1.0当量)的DMSO5ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得5-羟基-2-萘-2-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黄色固体150毫克，29.5％。
步骤6：[(5-羟基-2-萘-2-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸的制备
将5-羟基-2-萘-2-基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯150毫克(0.45毫摩尔，1.0当量)，甘氨酸102毫克(1.36毫摩尔，3.0当量)，5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液1.0ml，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得2[(5-羟基-2-萘-2-基-[1，7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸土黄色固体130毫克，77.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，9.47-9.41(m，1H)，9.02(br s，1H)，8.92(d，J＝1.9Hz，1H)，8.76(d，J＝8.8Hz，1H)，8.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.50(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，8.15-8.08(m，2H)，8.05–7.97(m，1H)，7.68–7.57(m，2H)，4.07(d，J＝6.0Hz，2H)。.
实施例17
2-{5-羟基-[2-(3-氟)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第20号化合物)
步骤1：3-二甲氨基-1-(3-氟-苯基)-丙烯酮的制备
3-氟苯乙酮10.0克(72.4毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛25.9克(217.2毫摩尔，3.0当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21h)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-(3-氟-苯基)-丙烯酮棕黄色固体12.0克，85.7％。
步骤2：6-(3-氟-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯的制备
将3-二甲氨基-1-(3-氟-苯基)-丙烯酮5.0克(25.8毫摩尔，1.0当量)，乙酰乙酸甲酯3.52克(30.9毫摩尔，1.2当量)，醋酸铵3.98克(51.6毫摩尔，2.0当量)，七水氯化铈(III)1.93克(5.16毫摩尔，0.2当量)，碘化钠774毫克(5.16毫摩尔，0.2当量)及异丙醇30ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(3-氟-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯白色固体4.8克，75.9％。
步骤3：2-溴甲基-6-(3-氟-苯基)-烟酸甲酯的制备
6-(3-氟-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯4.7克(19.2毫摩尔，1.0当量)，N-溴代丁二酰亚胺3.58克(20.1毫摩尔，1.05当量)，偶氮二异丁腈315毫克(1.92毫摩尔，0.1当量)及四氯化碳20ml混合，回流搅拌反应6h后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-(3-氟-苯基)-烟酸甲酯黄色固体4.5克，72.6％。
步骤4：6-(3-氟-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯的制备
2-溴甲基-6-(3-氟-苯基)-烟酸甲酯4.5克(13.9毫摩尔，1.0当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯3.2克(13.2毫摩尔，0.95当量)，碳酸钾3.84克(27.8毫摩尔，2.0当量)，碘化钠208.5毫克(1.39毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺15ml混合后于50℃下反应8小时。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-(3-氟-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯白色固体3.5克，51.8％。
步骤5：2-(3-氟-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将30％甲醇钠的甲醇溶液3ml滴加入6-(3-氟-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯2.0克(4.11毫摩尔，1.0当量)的DMSO10ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得2-(3-氟-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯淡黄色固体1.0克，82.0％。
步骤6：2-{5-羟基-[2-(3-氟)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将2-(3-氟-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯200毫克(0.67毫摩尔，1.0当量)，甘氨酸151毫克(2.01毫摩尔，3.0当量)，5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得2-{5-羟基-[2-(3-氟)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸土黄色固体230毫克，89.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，12.85(s，1H)，9.42-9.47(m，1H)，8.97(s，1H)，8.82–8.68(m，2H)，8.62-8.31(m，1H)，8.21–8.09(m，2H)，7.67-7.60(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例18
2-{5-羟基-[2-(3-硝基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第21号化合物)
步骤1：3-二甲氨基-1-(3-硝基-苯基)-丙烯酮的制备
3-硝基苯乙酮10克(60.6毫摩尔，1当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛35.63克(181毫摩尔，3当量)，二甲苯50ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-(3-硝基-苯基)-丙烯酮黄色固体11.34克。
步骤2：6-(3-硝基-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯的制备
将3-二甲氨基-1-(3-硝基-苯基)-丙烯酮6.31克(28.7毫摩尔，1当量)，丙酰乙酸甲酯4.47克(34.4毫摩尔，1.2当量)，醋酸铵4.42克(57.4毫摩尔，2.0当量)，七水氯化铈(III)2.14克(5.7毫摩尔，0.2当量)，碘化钠860毫克(5.7毫摩尔，0.2当量)及异丙醇35ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(3-硝基-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯黄色固体1.55克。
步骤3：2-(1-溴乙基)-6-(3-硝基-苯基)-烟酸甲酯的制备
6-(3-硝基-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯1.55克(5.4毫摩尔，1当量)，N-溴代丁二酰亚胺1.16克(6.5毫摩尔，1.2当量)，偶氮二异丁腈45毫克(0.27毫摩尔，0.05当量)及四氯化碳40ml混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-(1-溴乙基)-6-(3-硝基-苯基)-烟酸甲酯固体1.51克。
步骤4：6-(3-硝基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯的制备
2-(1-溴乙基)-6-(3-硝基-苯基)-烟酸甲酯1.51克(4.1毫摩尔，1当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯996毫克(4.1毫摩尔，1当量)，碳酸钾1.2克(8.2毫摩尔，2当量)，碘化钠60毫克(0.4毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺30ml混合后于50℃下反应8小时。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-(3-硝基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯固体670毫克。
步骤5：2-(3-硝基-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将30％甲醇钠的甲醇溶液30ul滴加入6-(3-硝基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯670毫克的DMSO5ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得2-(3-硝基-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯固体280毫克。
步骤6：2-{5-羟基-[2-(3-硝基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将2-(3-硝基-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯80毫克(0.24毫摩尔，1当量)，甘氨酸54毫克(0.72毫摩尔，3当量)，5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得2-{5-羟基-[2-(3-硝基)-苯基]-8-甲基-[1，7-]萘啶-6-甲酰氨基}乙酸固体60毫克。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.37(s，1H)，9.24(br s，1H)，9.12(t，J＝2.0Hz,1H)，8.83–8.72(m，2H)，8.62(d，J＝8.8Hz,1H)，8.43-8.41(m，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，4.07(d，J＝6.1Hz，2H),2.98(s,3H)。
实施例19
2-{5-羟基-[2-(4-氰基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第22号化合物)
步骤1：3-二甲氨基-1-(4-氰基苯基)-丙烯酮的制备
4-乙酰基苯腈14.5克(100毫摩尔，1当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛35.7克(300毫摩尔，3当量)，二甲苯80ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-(4-氰基苯基)-丙烯酮褐色固体18.36克。
步骤2：6-(4-氰基-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯的制备
将3-二甲氨基-1-(4-氰基苯基)-丙烯酮18.36克(91.8毫摩尔，1当量)，丙酰乙酸甲酯11.3克(110毫摩尔，1.2当量)，醋酸铵14.1克(183毫摩尔，2当量)，七水氯化铈(III)7.5克(20毫摩尔，0.2当量)，碘化钠3克(20毫摩尔，0.2当量)及异丙醇100ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(4-氰基-苯基)-2-乙基-烟酸甲酯黄色固体800毫克。
步骤3：2-(1-溴乙基)-6-(4-氰基-苯基)-烟酸甲酯的制备。6-(4-氰基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯800毫克(3毫摩尔，1当量)，N-溴代丁二酰亚胺640毫克(3.6毫摩尔，1.2当量)，偶氮二异丁腈25毫克(0.15毫摩尔，0.05当量)及四氯化碳30ml混合，回流搅拌反应6h后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-(1-溴乙基)-6-(4-氰基-苯基)-烟酸甲酯黄色固体960毫克。
步骤4：6-(4-氰基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯的制备
2-(1-溴乙基)-6-(4-氰基-苯基)-烟酸甲酯960毫克(2.7毫摩尔，1当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯656毫克(2.7毫摩尔，1当量)，碳酸钾759毫克(5.5毫摩尔，2当量)，碘化钠45毫克(0.3毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺20ml混合后于50℃下反应8小时。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-(4-氰基-苯基)-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯黄色固体720毫克。
步骤5：2-(4-氰基-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将30％甲醇钠的甲醇溶液30ul滴加入6-(4-氰基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯720毫克的DMSO6ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得2-(4-氰基-苯基)-5-羟基-8-甲基－[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯固体190毫克。
步骤6：2-{5-羟基-[2-(4-氰基)-苯基]-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将2-(4-氰基-苯基)-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯64毫克(0.2毫摩尔，1当量)，甘氨酸45毫克(0.6毫摩尔，3当量)，5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得2-{5-羟基-[2-(4-氰基)-苯基]-8-甲基[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸固体40毫克。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.32(s，1H)，12.85(s，1H)，9.21(t，J＝6.3Hz，1H)，8.70(d，J＝8.7Hz，1H)，8.53-8.47(m，3H)，8.10–8.03(m，2H)，4.07(d，J＝6.3Hz，2H)，2.94(s，3H)。
实施例20
2-{5-羟基-[2-(4-三氟甲基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第23号化合物)
步骤1：3-二甲氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮的制备
4-三氟甲基苯乙酮15克(80毫摩尔，1当量)，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛28.6克(240毫摩尔，3当量)，二甲苯60ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮黄色固体12.12克。
步骤2：6-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯的制备
将3-二甲氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮12.1克(50毫摩尔，1当量)，乙酰乙酸甲酯8.7克(75毫摩尔，1.5当量)，醋酸铵7.7克(100毫摩尔，2.0当量)，七水氯化铈(III)3.75克(10毫摩尔，0.2当量)，碘化钠1.5克(10毫摩尔，0.2当量)及异丙醇70ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯固体12.9克。
步骤3：2-溴甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯的制备
6-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-烟酸甲酯12.9克(43.7毫摩尔，1当量)，N-溴代丁二酰亚胺9.34克(52.5毫摩尔，1.2当量)，偶氮二异丁腈358毫克(2.2毫摩尔，0.05当量)及四氯化碳50ml混合，回流搅拌反应6小时后，反应液直接柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得2-溴甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯油状物14.47克。
步骤4：6-(4-三氟甲基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯的制备
2-溴甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯14.4克(38.8毫摩尔，1当量)，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯9.42克(38.8毫摩尔，1当量)，碳酸钾10.7克(77.6毫摩尔，2当量)，碘化钠578毫克(3.9毫摩尔，0.1当量)，N，N-二甲基甲酰胺100ml混合后于50℃下反应8小时。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-(4-三氟甲基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯油状物7.87克。
步骤5：2-(4-三氟甲基-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将30％甲醇钠的甲醇溶液5ml滴加入6-(4-三氟甲基-苯基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-烟酸甲酯7.87克的DMSO50ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得2-(4-三氟甲基-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黄色固体1.23克。
步骤6：2-{5-羟基-[2-(4-三氟甲基)-苯基]-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸的制备
将2-(4-三氟甲基-苯基)-5-羟基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯200毫克(0.58毫摩尔，1当量)，甘氨酸130毫克(1.73毫摩尔，3当量)，5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得2-{5-羟基-[2-(4-三氟甲基)-苯基]-1，7-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸固体120毫克。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H)，12.94(s，1H)，9.44(d，J＝6.6Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.75(d，J＝8.7Hz，1H)，8.56-8.52(m，3H)，7.95(d，J＝8.1Hz，2H)，4.06(d，J＝6.6Hz，2H)。
实施例21
2-{5-羟基-8-甲基-2-苯基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸(第24号化合物)
步骤1：3-二甲氨基-1-苯基-丙烯酮的制备
苯乙酮5克，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛15克，二甲苯60ml，回流反应过夜(21小时)，有少许原料未反应完，停止反应，反应液冷却后将二甲苯浓缩，残留物中加入150ml石油醚，搅拌下有固体析出，过滤得3-二甲氨基-1-苯基-丙烯酮黄色固体4.5克，62％。
步骤2：6-苯基-2-乙基-烟酸甲酯的制备
将3-二甲氨基-1-苯基-丙烯酮4.2克，乙酰乙酸甲酯4.68克，醋酸铵4.29克，七水氯化铈(III)1.97克，碘化钠1.0克及异丙醇50ml混合后回流搅拌反应过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液浓缩后柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:50)得6-苯基-2-乙基-烟酸甲酯固体2.97克，71％。
步骤3：2-(1-溴乙基)-6-苯基-烟酸甲酯的制备
6-苯基-2-乙基-烟酸甲酯2.9g，N-溴代丁二酰亚胺2克，偶氮二异丁腈1克及四氯化碳100ml混合，回流搅拌反应6小时后，反应液抽滤除去不溶物后滤液浓缩直接用于第4步。
步骤4：6-苯基-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯的制备
2-(1-溴乙基)-6-苯基-烟酸甲酯粗品，N-对甲苯磺酰甘氨酸甲酯2.6克，碳酸钾4.0g，碘化钠320毫克，N，N-二甲基甲酰胺100ml混合后于50℃下反应8小时。将反应液加水10ml稀释，乙酸乙酯60ml分三次萃取后，将有机层浓缩得残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:10～1：1)得6-苯基-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯1.0g。
步骤5：2-苯基-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯的制备
在室温下将5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液2ml滴加入6-苯基-2-{1-[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-乙基}-烟酸甲酯1克的二甲基亚砜50ml溶液中，室温下反应至反应完全。向反应液中滴加1摩尔/L的稀盐酸，直至pH达到3-4，将反应液中以乙酸乙酯(30ml)分三次萃取，将乙酸乙酯层浓缩，残留物进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)，得2-苯基-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯黄色固体500毫克。
步骤6：2-[5-羟基–2-苯基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-甲酰氨基]乙酸的制备
将2-苯基-5-羟基-8-甲基-[1，7]萘啶-6-羧酸甲酯200毫克，甘氨酸209毫克，5摩尔/L甲醇钠的甲醇溶液0.5ml，甲醇(5ml)混合后，在密闭反应器中于120℃下24小时。之后将反应液冷却，用1摩尔/L盐酸调pH值至酸性后有固体析出，抽滤，滤饼用少量水及甲醇洗涤，收集滤饼干燥后得2-{5-羟基-2-苯基-8-甲基-[1，7]-萘啶-6-甲酰氨基}乙酸固体30毫克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),9.22(br s,1H),8.71(d,J＝8.8Hz,1H),8.48(d,J＝8.8Hz,1H),8.41-8.33(m,2H),7.67-7.53(m,3H),4.06(d,J＝6.1Hz,2H),2.98(s,3H).
生物实验实施例1：体外检测方法的开发和筛选：HIF-PHD2抑制剂系列化合物体外促肝癌细胞Hep3B促红细胞生成素表达
实验用肝癌细胞Hep3B(中国典型培养物保藏中心，CCTCC)培养所需完全培养基为MEM(Cat#GNM 41500，GIBCO，杭州吉诺生物医药技术有限公司供货)补加10％血清FBS(Cat#10099-141，GIBCO)及1％双抗P/S(Cat#GNM15140，杭州吉诺生物医药技术有限公司供货)。细胞于37℃，5％CO2培养箱中培养。实验试剂包括DMSO(DimethyIsulfoxide，for摩尔ecular biology，>＝99.9％，Catalog#D8418)购自Sigma。实验用ELISA试剂盒购自Quantikine IVD ELISA，Human Erythropoietin(R&D，DEP00)。试验用对照物AKB-6548通过自制或商业购买获得。受试物避光密封于-20℃储存。
避光操作下将受试物以无菌水或DMSO作为溶媒，充分溶解受试物及阳性对照物，配制成浓度为10-1摩尔/L或10-2摩尔/L的储存液。将受试物储存液均置于-20℃存放。以含0.5％FBS的MEM培养基作为稀释液，稀释受试物储存液，配制成浓度为100微摩尔/L及10μ摩尔/L的受试物稀释液。在96孔培养板中，加入200μl/孔(1.5或2.0×104细胞数/孔)肝癌细胞Hep3B完全培养基悬液，于37℃下5％CO2培养箱中培养过夜。除去96孔培养板中旧液，以含0.5％FBS的MEM培养基清洗细胞一次。避光下加入200μl/孔受试物，剂量为100μ摩尔/L及10μ摩尔/L，每个剂量做2复孔，作为受试孔及备份。以稀释液替代药液，作为细胞对照孔(不含受试物及溶媒)。以含相应浓度溶媒(DMSO)的稀释液替代药液，作为溶媒对照孔(不含受试物)。在37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。吸取上清，作为样本-20℃冻存备用。加入终止液，100μl/孔。酶标仪A450nm-A600nm检测OD值。根据标准曲线获得受试物促EPO表达含量(mIU/mL)。检测结果如以下表1所示：
表1：受试物促EPO表达含量(mIU/mL)
生物活性测试结果显示本发明化合物相比阳性对照物FG-4592，对细胞内EPO表达具有更为显著的促进作用，细胞内EPO水平多数达到了阳性对照物FG-4592的1.5倍以上。
生物实验实施例2：检测化合物对PHD的抑制作用(IC50)
通过荧光偏振(fluorescence polarization，FP)方法检测缺氧诱导因子HIF-1α与VBC复合物(von Hippel–Lindau protein-Elongin B–Elongin C，VBC)的相互作用，测定HIF脯氨酸羟化酶PHD2(prolyl hydroxylases 2，PHD2)抑制剂化合物的酶抑制活性。
在含有抗坏血酸200μM、α–酮戊二酸20μM、FeCl2100μM的NETN(20mM Tris.HCl，100mM NaCl，1mM EDTA，0.5％NP-40，1mM PMSF)缓冲液中避光加入终浓度1μM的FAM-HIF(556-575)。接着加入所需浓度受试化合物或阳性化合物(缓冲液代替化合物作为阴性对照及阳性对照)。最后加入终浓度为0.5μg/μl的PHD2(阴性对照以缓冲液代替PHD2)。混匀，室温避光放置反应30分钟后，95℃水浴1分钟，终止反应。待温度降至室温，样品备用。在96孔黑色检测板相应孔中加入EBC缓冲液(50mM Tris.HCl、120mM NaCl、0.5％NP-40)。在相应检测孔加入终浓度300nM的GST-VBC复合物(以仅含有EBC缓冲液孔作为空白孔)。随后避光加入相应PHD2脯氨酸羟化反应样本作为终浓度100nM底物。混匀后使用全波长多功能酶标仪(TECAN infinite M1000)，在激发波407nM，发射波518nM条件下检测横向及纵向荧光强度读值。
计算荧光偏振值(mP)：
mP＝1000×(横向读值-G因子×纵向读值)/(横向读值+G因子*纵向读值)
其中，横向读值＝测试孔横向荧光强度读值-空白孔横向荧光强度读值，纵向读值＝测试孔纵向荧光强度读值-空白孔纵向荧光强度读值，
根据以下公式计算受试化合物PHD2抑制率(％)：
抑制率(％)＝1-(mP测试孔–mP阴性对照孔)/(mP阳性对照孔-mP阴性对照孔)。
使用Graphpad Prism 4.0软件(Golden software,Golden,Colorado,USA)的非线性回归数据分析方法计算IC50。结果显示专利化合物对HIF脯氨酸羟化酶有明显抑制作用。
表2：受试化合物对PHD的抑制作用
化合物编号 IC50(μM) 化合物编号 IC50(μM)
AKB-6548(阳性对照物) 68 13 0.41
FG-4592(阳性对照物) 190 14 10
1 18 15 7.7
2 11 16 48
3 85 17 20
4 6.9 18 5.7
5 1.7 19 7.5
6 0.41 20 0.82
8 43 21 14
9 84 22 9.3
10 63 23 5.2
11 39 24 0.44
12 4.1
生物实施例3：本发明化合物对正常小鼠的升红作用
采用Balb/c小鼠，雄性，80只，分11组，各给药组8只动物，空白对照组10只动物。给药组设AKB-6548，100mg/kg，口服，一天一次×3；FG-4592，25mg/kg，口服，一天一次×3；EPO，100IU/kg，第一天和第三天，皮下注射，为阳性对照组。本发明化合物均按25mg/kg，口服，口服，一天一次×3给药。末次给药后4小时，所有动物眼眶采血，EDTA-K2抗凝，用血细胞自动分析仪计数网织红细胞(RETIC)。结果表明，对照化合物及各专利化合物的计数均高于正常动物(p<0.01)。

Claims (9)

1.一种具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1，R2各自独立为氢；
R3为氢或C1-3烷基；
Ar是选自萘环、吡啶环、噻吩环、呋喃环和取代苯环的芳香环或芳杂环；
其中，所述的取代苯环具有下式结构：
其中R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、C1-7烷基、C1-3烷氧基、被卤素取代的C1-3烷氧基、被卤素取代的C1-3烷基、卤素、羟基、硝基、氰基和苯基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的药学上可接受盐是碱加成盐。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的化合物具有下式(II)结构：
其中R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、C1-7烷基、C1-3烷氧基、被卤素取代的C1-3烷氧基、被卤素取代的C1-3烷基、卤素、羟基、硝基、氰基和苯基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中所述的化合物选自：
5.一种制备权利要求1所述化合物的方法，包括：
步骤1：使下式化合物
与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛加热回流进行缩合反应，生成下式(III)化合物
步骤2：在铵盐、催化剂及溶剂的存在下，将步骤1得到的中间体(III)与具有下式结构的R3-取代的酰基乙酸甲酯回流缩合，
形成中间体(IV)
步骤3：在溴代反应的引发剂和溶剂存在下，使步骤2所得的中间体(IV)的甲基或亚甲基进行溴代，制得溴代物中间体(V)
步骤4：在碱的催化下，在溶剂存在下，将步骤3所得的中间体(V)用甲苯磺酰甘氨酸甲酯进行取代，制得对甲苯磺酰中间体(VI)
步骤5：将步骤4所得的中间体(VI)在碱性条件环合生成5-羟基-1，7-萘啶甲酸甲酯中间体(VII)
步骤6：在密闭加热体系中，在碱性条件下将步骤5所得的中间体(VII)的甲酸甲酯与甘氨酸进行交换反应直接制得式(I)化合物；
其中，R3和Ar的定义与权利要求1中的相同。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述步骤1中使用选自甲苯、二甲苯的溶剂；所述步骤2中的铵盐选自碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵、醋酸铵，所述的催化剂选自氯化铈(III)、SnCl4、TiCl4、ZnCl2、AlCl3、三氟化硼乙醚，所述的反应溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇；所述步骤3的溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴化铜(II)、液溴，溴代反应的引发剂选自偶氮二异腈、过氧化苯甲酰，溴代反应的溶剂选自四氯化碳、二氯甲烷及氯仿；所述步骤4中的碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠，所述反应溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，反应温度为20～80℃；所述步骤5中使用的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠；所述的反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜、甲醇、乙醇、四氢呋喃；反应温度为0～40℃；反应时间为0.5～3小时；
所述步骤6中使用的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；反应温度为80～140℃。
7.一种药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1-4任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
8.如权利要求1-4任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制HIF脯氨酸羟化酶的药物中的应用。
9.如权利要求1-4任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备促进生成内源性EPO的药物中的应用。
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