CN1578661A - 萘啶衍生物、其制备方法及其作为磷酸二酯酶同功酶4(pde4)抑制剂的应用 - Google Patents

萘啶衍生物、其制备方法及其作为磷酸二酯酶同功酶4(pde4)抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及游离或盐形式的式I化合物，如右式其中R1是具有最多10个碳原子的单价芳族基团，R2是具有最多8个环碳原子的脂环族基团。还描述了包含它们的组合物、它们的制备方法以及它们作为药物的应用。

Description

萘啶衍生物、其制备方法
及其作为磷酸二酯酶同功酶4(PDE4)抑制剂的应用本发明涉及有机化合物、其制备方法及其作为药物的应用。一方面，本发明提供了一种游离或盐形式的式I化合物
Figure A0282148900061
其中
R1是具有最多10个碳原子的单价芳族基团，并且
R2是具有最多8个环碳原子的脂环族基团。
这里所用的“C1-C8-烷基”指的是直链或支链的C1-C8-烷基，其可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、直链或支链的己基、直链或支链的庚基、或直链或支链的辛基。优选地，C1-C8-烷基是C1-C4-烷基。
这里所用的“C1-C8-烷氧基”指的是直链或支链的C1-C8-烷氧基，其可以是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链的戊氧基、直链或支链的己氧基、直链或支链的庚氧基或直链或支链的辛氧基。优选地，C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
这里所用的“C1-C8-烷硫基”指的是直链或支链的C1-C8-烷硫基，其可以是例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、直链或支链的戊硫基、直链或支链的己硫基、直链或支链的庚硫基、或直链或支链的辛硫基。优选地，C1-C8-烷硫基是C1-C4-烷硫基。
这里所用的“C1-C8-卤代烷基”指的是被一个或多个卤素原子所取代的上文所定义的C1-C8-烷基，优选地被一、二或三个卤素原子所取代。
这里所用的“C1-C8-卤代烷氧基”指的是被一个或多个卤素原子所取代的上文所定义的C1-C8-烷氧基，优选地被一、二、或三个卤素原子所取代。
这里所用的“C3-C8-环烷基”指的是具有3至8个环碳原子的环烷基，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中任何一种基团都可以被一个或多个，通常为一或两个C1-C4-烷基所取代，或者是双环基团例如二环庚基或二环辛基。“C3-C8-环烷基”优选地是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
这里所用的“酰基”指的是烷基羰基，例如C1-C8-烷基羰基，其中C1-C8-烷基可以是上述C1-C8-烷基中的一种，其可以是未被取代的或被一个或多个卤素原子所取代；环烷基羰基，例如C3-C8-环烷基羰基，其中C3-C8-环烷基可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；在环中有一或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-员杂环羰基，如呋喃基羰基、四氢呋喃基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基或吡啶基羰基；芳基羰基，例如C6-C10-芳基羰基如苯甲酰基；或芳烷基羰基，例如C6至C10-芳基-C1-C4-烷基羰基如苄基羰基或苯乙基羰基。
这里所用的“C1-C8-烷氧基羰基”指的是通过其氧原子与羰基相连的上文所定义的C1-C8-烷氧基。
这里所用的“C1-C8-卤代烷氧基羰基”指的是通过其氧原子与羰基相连的上文所定义的C1-C8-卤代烷氧基。
这里所用的“C1-C8-羟基烷氧基羰基”和“C1-C8-烷氧基-C1-C8烷氧基羰基”指的是其中C1-C8-烷氧基分别被羟基或另外的C1-C8-烷氧基所取代的上文所定义的C1-C8-烷氧基羰基。
这里所用的“羧基-C1-C8-烷氧基”指的是被羧基所取代的上文所定义的C1-C8-烷氧基。
这里所用的“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘；其优选地是氟、氯或溴。
例如，R1可以是任选地被一个或多个吸电子取代基所取代的苯基，和/或该苯基任选地被C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷硫基所取代，其中所说的吸电子取代基优选选自氰基、卤素、羧基、氨基羰基、C1-C8-卤代烷基或C1-C8-卤代烷氧基，并且优选被一或两个该类取代基所取代，或者R1可以是具有最多10个环原子和1至4个优选选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环芳族基团，例如杂环基团如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基或苯并咪唑基，该杂环基可以未被取代或被例如至少一个C1-C8-烷基、卤素或C1-C8-烷氧基所取代。优选的R1基团包括(a)被氰基、卤素(特别是氟或氯)、羧基或C1-C4-卤代烷氧基所取代的苯基，并且可任选地被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基所取代，(b)被C1-C4-烷氧基所取代的苯基和(c)具有5或6个环原子和一或两个环杂原子的芳杂环。
R2可以是例如，C3-C8-环烷基如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基、环庚基、二环庚基或环辛基，其可任选地被至少一个选自C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-卤代烷氧基羰基、C1-C8-羟基烷氧基羰基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、羟基、酰基或未被取代或被羟基、氰基、羧基或C1-C8-烷氧基羰基所取代的C1-C8-烷基的取代基所取代。优选地，R2是被C1-C4-烷基、羧基、C1-C8-烷氧基-羰基或氨基羰基所取代的C5-C7-环烷基。
优选的游离或盐形式的式I化合物包括如下化合物，其中：
R1是被一个或两个选自氰基、卤素、羧基或氨基羰基的取代基所取代的苯基，并且该苯基还任选地被C1-C8-烷氧基所取代，或者R1是被C1-C4-烷氧基、羟基或C1-C4-烷硫基所取代的苯基，并且
R2是任选地被至少一个选自C1-C4-烷基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基或氨基羰基的取代基所取代的C3-C8-环烷基。
还优选如下游离或盐形式的式I化合物，其中
R1是在相对于所示萘啶环的间位上被一或两个选自氰基、卤素、羧基或氨基羰基的取代基所取代的苯基，并且该苯基可以在相对于所示萘啶环的邻位上任选地被C1-C4-烷氧基所取代，或者R1是在相对于所示萘啶环的间位上被C1-C4-烷氧基所取代的苯基，并且
R2是任选地被至少一个选自羧基和C1-C4-烷氧基羰基的取代基所取代的C5-C7-环烷基。
其它优选的游离或盐形式的式I化合物包括如下化合物，其中：
R1是任选地被一、二或三个选自卤素、氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷硫基、-SO-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C8-卤代烷氧基的取代基所取代的苯基，或者是与具有3至8个环原子的杂环稠合的苯基，其中所说的环原子中最多有4个可以是碳原子并且最多有4个可以是杂原子；并且
R2是任选地被至少一个选自羧基和羧基-C1-C8-烷氧基的取代基所取代的C3-C8-环烷基。
还优选如下游离或盐形式的式I化合物，其中：
R1是任选地被一、二或三个选自卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、-SO-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基所取代的苯基，或者是与具有5或6个环原子的杂环稠合的苯基，其中所说的环原子中最多有4个可以是碳原子并且最多有2个可以是杂原子；并且
R2是任选地被至少一个选自羧基和羧基-C1-C4-烷氧基的取代基所取代的C5-C7-环烷基。
式I所示的化合物能形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐，其中所说的无机酸为例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；所说的有机酸为例如脂族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二元羧酸如马来酸或琥珀酸，芳族羧酸如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯乙酸或三苯乙酸，芳族羟基酸如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以由式I的化合物用公知的成盐法来制备。
包含酸性基团例如羧基的式I化合物也可以与碱，特别是可药用的碱、如那些本领域公知的碱形成盐；适宜的该类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或可药用的有机胺或杂环碱如乙醇胺、苄胺或吡啶形成盐。这些盐可以由式I的化合物用公知的成盐法来进行制备。
根据与环脂族环相连部分的取向，游离或盐形式的式I化合物可以以立体异构体的形式存在。本发明包括单独的该类立体异构体，即顺式和反式异构体，以及它们的混合物。在R1或R2包含不对称碳原子的情况中，游离或盐形式的式I化合物以单独的光学活性异构体的形式或其混合物、例如外消旋或非对映体混合物的形式存在。本发明包括单独的光学活性的R和S异构体以及它们的混合物，例如外消旋或非对映体混合物。
特别优选的式I化合物是那些在下文的实施例中所描述的化合物。
本发明还提供了一种制备游离或盐形式的式I化合物的方法，其包括(i)(A)将未被保护或被保护形式的式II化合物
其中R1如上文所定义并且L是一种离去原子或基团，例如卤素或脂族或芳族磺酰氧基如三氟甲基磺酰氧基，与未被保护或被保护形式的式III化合物进行反应
                  X-R2              III
其中R2如上文所定义并且X是一种可与式II中的L反应从而在R2和所示的萘啶环之间形成直连键的离去原子或基团，然后如果需要的话进行脱保护；
(B)使其中R2是被C1-C8-烷氧基羰基取代的环烷基的式I化合物进行反应以将烷氧基羰基转化成羧基；
(C)对于其中R2是被羧基-C1-C8-烷氧基取代的环脂族基团的式I化合物的制备而言，将其中R2是被C1-C8-烷氧基羰基-C1-C8-烷氧基取代的环脂族基团的式I化合物水解；或者
(D)对于其中R1是被-SO-C1-C8-烷基取代的苯基的式I化合物的制备而言，将其中R1是被C1-C8-烷硫基所取代的苯基的式I化合物进行氧化；和
(ii)回收游离或盐形式的产物。
当式II中的L是芳族磺酰氧基时，X可以是例如其中Y是卤素如碘并且M是一种金属如锌或镁的基团YM-。
方法(A)可以用对于离去原子或基团的反应是已知的方法或类似的方法来进行，例如按照下文实施例中的描述来进行。在式III中的X是YM-的情况中，化合物YMR2可以通过将金属M与卤化物YR2进行反应就地形成；当M是锌时，这种就地进行的反应可以方便地在二溴乙烷和三烷基甲硅烷基卤化物的存在下进行，优选在溶剂例如醚如四氢呋喃(THF)中进行，适宜的反应温度为25至50℃。式II化合物与YMR2的反应可以在过渡金属催化剂，特别是钯-酮复合物催化剂、1，1’-二(二苯基-膦基)二茂铁和季铵卤化物如碘化四丁基铵的存在下进行，适宜地是在溶剂例如醚如THF和N-甲基-吡咯烷酮(NMP)的混合物中来进行，适宜的反应温度为25至50℃。当希望将除参与所需反应的基团之外的官能团的反应可能性降至最低时，可以用常规的保护基团将该类官能团保护起来。
方法(B)可以用将烷氧基羰基转化成羧基的公知方法来进行，例如用使用碱金属氢氧化物水溶液进行的水解或下文实施例中所述的类似方法来进行。
方法(C)可以用将酯水解成羧酸的公知方法来进行，例如用三氟乙酸或下文在实施例中所述的类似方法来进行。
方法(D)可以用将烷硫基氧化成亚磺酰基的公知方法来进行，例如用臭氧或过氧化氢进行氧化或按照下文在实施例中所述的类似方法来进行。
式II的化合物可以根据WO98/18796中所描述的方法或类似方法例如在下文实施例中所描述的方法进行制备。式III的化合物可以用公知的方法进行制备，例如按照上文和下文(在实例中)的描述就地进行制备。
在涉及被保护的官能团或保护基团时，可根据官能团的性质来对保护基团进行选择，例如按照“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons Inc，第二版，1991中的描述进行选择，该参考文献还描述了适于将保护基团用氢置换的方法。
可以用常规方法将游离形式的式I化合物转化成盐形式，并且反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或包含结晶用溶剂的溶剂化物的形式获得。可以将式I的化合物从反应混合物中回收并用常规方法对其进行纯化。异构体，如对映异构体，可以用常规方法获得，例如可以通过分级结晶或由相应的不对称取代的例如光学活性起始材料进行的不对称合成来获得。
游离或盐形式的式I化合物可用作药物。因此，本发明还提供了一种用作药物的游离或盐形式的式I化合物。游离或盐形式的式I化合物——在下文中也被称为“本发明的物质”——表现出环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶抑制活性，对4型同功酶有选择性。本发明的物质具有抗炎、抗气道高反应性和支气管扩张特性。它们还具有免疫抑制和TNFα分泌抑制活性。可以用试验方法来证明这些药理学活性，例如用如下的方法来证明：
PDE4同功酶抑制试验
克隆：通过PCR来产生包含三种同功酶——人PDE4A、人PDE4B和人PDE4D的编码区域的、包含在GATEWAY中的PDE4 cDNA构建体并将其移位到GATEWAY穿梭载体pDONOR-201中。此外，通过PCR将6-组氨酸标记物引入到各构建体的羧基末端上以便于蛋白质纯化。在序列验证后，将PDE4构建体移位到GATEWAY表达载体pDEST-8中。选择阳性重组体并将其移位到大肠杆菌菌株DH10Bac中，用Bac-To-Bac(Invitrogen Life Technologies)将所产生的杆粒转染到SF21细胞中。选择阳性转染并用其来产生用于蛋白表达的高滴度病毒原液。
PDE4表达：使Sf21细胞生长至2×106个细胞/ml的密度并将其用包含人PDE4A、PDE4B或PDE4D3的杆状病毒感染72小时至感染复数(m.o.i.)为1。通过在1.400g下在4℃离心4分钟来收获被感染的细胞并将该细胞团在-80℃下冷冻。一般将Sf21(草地夜蛾21)昆虫细胞以3×105至3×106个细胞/ml的密度保持在SF00无血清培养基(Invitorgen Life Technologies)中。将Sf21细胞(1×109)重新混悬于100ml冷的(4℃)溶胞缓冲液(50mMNa2HPO4，200mM NaCl，10mM咪唑)中。将细胞在冰上培养30分钟，然后将其在15,000g下在4℃离心20分钟。
PDE4纯化：通过分批的Ni-NTA纯化策略(QIAGEN)将6-组氨酸-标记的PDE4蛋白从粗细胞溶解产物中分离出来。将N-NTA树脂首先进行预冲洗以除去乙醇防腐剂并将其用溶胞缓冲液进行平衡。加入细胞溶解产物，(每50ml细胞溶解物用10ml 50％Ni-NTA浆液树脂)，并将其在4℃下在混合器上轻轻旋转1-2小时。然后用Denley台式离心机将该样品在1,000g下在4℃离心5分钟。除去上清液，将树脂用50ml冰冷的洗涤缓冲液(50mM Na2HPO4，300mM NaCl和20mM咪唑)洗涤3次，然后将其在1,000g下在4℃离心5分钟。用3×5ml冰冷的洗脱缓冲液(50mMNaH2PO4，300mM NaCl，250mM咪唑)将6-His-标记的蛋白从树脂上洗脱下来并通过在1,000g下在4℃离心5分钟对其进行收集。合并上清液，然后进行缓冲液交换并用VivaScience 20ml 5K 0.2μM浓缩器进行浓缩。将样品分成等分试样并将其在-20℃下储存。
SDS-PAGE电泳：通过使用8-16％梯度微型-凝胶(Novex)的SDS-PAGE对PDE4样品进行分析并在上样前将样品在100℃下在还原样品缓冲液(62mM Tris-HCl pH 6.8，10％甘油，3％SDS，5％β-巯基乙醇，0.02％溴酚蓝)中变性3分钟。同时上样Novex SeeBlue预染色的MW标准品。使凝胶在恒定的25mA下进行电泳。根据制造商的操作说明将凝胶用GelCode Colloidal Coomassie G-250蓝染色剂(Pierce)进行染色。
蛋白质印迹分析：按照以上描述用Novex 8-16％梯度凝胶对样品进行分析。然后用槽转移法，用25mM Tris-HCl pH8.8，192mM甘氨酸，15％甲醇转移缓冲液在80mA下16小时将凝胶湿法印迹到MilliporeImmobilon-P PVDF膜上。用稀释度为1∶1000的抗-6-his单克隆抗体(QIAGEN)在TTBS缓冲液(20mM Tris-HCl pH 7.6，0.9％(w/v)NaCl，0.05％(v/v)Triton X-100，0.5％(w/v)酪蛋白)中进行免疫探测，使用稀释度为1∶10000的抗-小鼠IgG碱性磷酸酯酶结合物作为次级抗体(SigmaA9919)，并根据制造商的操作说明用由片剂(Sigma)制得的BCIP/NBT底物使蛋白显象。
PDE4试验：该试验以Amersham Pharmacia Biotech闪烁亲近测定(SPA)技术为基础。用酶稀释缓冲液(10mM Tris-HCl，pH 7.5，包含1mMEDTA)对酶进行稀释以在试验过程中获得10-30％的总底物水解。通过向96孔微量滴定板中的80μl底物(0.1μCi[3H]-cAMP，1μM cAMP)和10μl抑制剂溶液中加入10μl被稀释的酶来开始该酶促反应。在将其在室温下培养30-60分钟后，通过加入50μl PDE SPA小球(20mg/ml)来终止反应。30分钟后，将该板进行离心(3000g，10分钟)和计数(Packard Top Count)。
在100％二甲基亚砜(DMSO)中制备抑制剂储备液并将其用DMSO/水进行稀释以获得10种覆盖0-100％抑制范围的浓度。在整个试验过程中将DMSO的浓度维持在恒定的1％(v/v)。
用常规方法由抑制-浓度曲线测定发生50％抑制时的浓度(IC50)。在PDE4同功酶组，相对于PDE4A、PDE4B和PDE4C而言，本发明的物质一般表现出对PDE4D同功酶的选择性抑制。实施例1、3、10、12、14和15的化合物在上述试验中抑制PDE4D的IC50值分别为38、9、25、21、57和9nM。
考虑到其对PDE4结合的抑制作用，本发明的物质可用于治疗由PDE4介导的情况，特别是炎症。本发明的治疗可以是对症治疗或是预防性治疗。
因此，本发明的物质可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，从而例如减轻组织损害、支气管高反应性、重构或疾病发展。本发明适于治疗的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌或病毒感染后诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘疾病称作“喘鸣婴儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩等症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善而得到证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括：急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气管或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿和其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的气道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有气道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到其抗炎活性、其对气道高反应性的影响及其在抑制PDE同功酶方面的特性、特别是作为选择性4型抑制剂的活性，本发明的物质可用于阻塞性或炎性气道疾病的治疗，特别是预防性治疗。因此，通过在长时间内连续并且有规律地使用，本发明的物质可用来为由阻塞性或炎性气道疾病引起的支气管收缩或其它症状性发作提供预先的保护或用于控制、改善或逆转该类疾病的基本状态。
考虑到其支气管扩张活性，本发明的物质可用作支气管扩张药，例如用于慢性或急性支气管收缩的治疗，例如用于阻塞性或炎性气道疾病的对症治疗。
考虑到其作为TNF-α释放的选择性抑制剂的活性，本发明的物质还可用于下调或抑制TNF-α的释放，例如用于治疗其中涉及TNF-α释放或TNF-α释放起介导作用的疾病或情况，例如具有涉及或包含病态的例如不良的、过度的或不规则的TNF-α释放的病因学的疾病或情况，特别是用于恶病质或内毒素休克的治疗以及AIDS的治疗[参见Sharief等人，Mediators of Inflammation，1 323-338(1992)]、与病态的TNF-α释放或任何起因的TNF-α血-清水平有关的恶病质的治疗，包括对例如由细菌、病毒或寄生虫感染而导致的恶病质或由于体液或其它器官例如肾功能的缺乏或退化而导致的恶病质的治疗、癌性、疟疾性和蠕虫性(vermal)恶病质、由垂体、甲状腺或胸腺机能障碍所导致的恶病质以及尿毒症性恶病质的治疗，并且特别是与AIDS-有关的恶病质，即由HIV感染引起的或与HIV感染有关的恶病质的治疗。
本发明的方法还可用于治疗脓毒性休克，例如，由细菌感染而导致的休克情况。在这点上，应当注意的是本发明提供了一种治疗脓毒性休克以及由脓毒性休克引起的情况或脓毒性休克的症状例如ARDS的方法。
本发明的物质还可用于治疗由HIV感染而导致的疾病，例如AIDS，例如用于改善或控制该类疾病的进展。
考虑到其与PDE同功酶的抑制和/或TNF-α释放的抑制有关的性质以及其免疫抑制活性，本发明的物质还可用作免疫抑制剂，例如用于治疗自身免疫性疾病，特别是用于治疗其中涉及炎性过程的自身免疫性疾病或具有炎性成分或病因的自身免疫性疾病，或可用作用于治疗炎性疾病的抗炎药，特别是用于治疗其中涉及自身免疫反应的炎性疾病或具有自身免疫成分或病因的炎性疾病。本发明可应用的所述疾病的实例包括自身免疫性血液病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮症、韦格纳肉芽肿、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、Steven-Johnson综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠疾病(例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、色素层炎(前色素层炎和后色素层炎)、干性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎和肾小球性肾炎(伴有或不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变性肾病)、以及炎性和/或过度增生性皮肤病如牛皮癣、特应性皮炎、天疱疮，并且特别是接触性皮炎，例如过敏性接触性皮炎。
本发明的物质尤其可用于治疗关节炎，以及其它风湿性或炎性疾病，尤其是可用于治疗类风湿性关节炎。
作为免疫抑制剂，本发明的物质还可用于预防移植排斥，例如可用于维持同种异体的器官移植物等，例如包括肾、肝、肺、心、心-肺、肠、骨髓、皮肤或角膜移植物。
考虑到其抑制PDE同功酶的性质，特别是其作为选择性4型抑制剂的性质，本发明的物质还可用于治疗涉及组织钙消耗的疾病，特别是涉及钙消耗的骨和关节的变性疾病，尤其是骨质疏松。在这点上，其还可用于治疗过敏性炎性疾病如鼻炎、结膜炎、特应性皮炎、荨麻疹和胃-肠过敏；用作血管扩张剂，例如用于治疗心绞痛、高血压、局部缺血/再灌注损伤、充血性心衰和多发性脑梗塞痴呆；以及用于治疗需要抑制PDE 4的其它病症，例如抑郁、特征为认识功能受损的情况和疾病，包括阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和中风。
本发明的物质还可用作共同治疗剂与诸如消炎药、支气管扩张药、抗组胺药或免疫抑制药等其它药物联用，特别是在治疗诸如上文所述的那些阻塞性或炎性气道疾病、自身免疫性疾病或移植排斥时，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为减少这类药物的所需给药量或潜在副作用的手段。可以将本发明的物质与其它药物混合成固定的药物组合物或可以在给予其它药物的同时、之前或之后单独给予。所述消炎药包括：类固醇，特别是糖皮质激素，诸如布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、环索奈德或莫米松；LTB4拮抗剂，诸如US5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，诸如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；多巴胺受体激动剂，诸如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐为Viozan-AstraZeneca)。所述支气管扩张药包括：抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵；和β-2肾上腺素受体激动剂，诸如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗，尤其是福莫特罗及其可药用盐以及PCT国际公开号WO00/75114中的式I化合物(游离的或盐或溶剂化物形式)(该文献引入本文作为参考)，优选其实施例中的化合物，尤其是下式化合物及其可药用盐：
Figure A0282148900181
共同治疗用的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、去羧氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。共同治疗用的免疫抑制药包括，例如环肽、cyclopeptolide或大环内酯药，例如属于环孢菌素类的药物，例如环孢菌素A或G、药物他克莫司(也被称为FK 506)、子囊霉素和雷帕霉素以及它们各种已知的同类物质和衍生物。
在COPD或特别是哮喘的治疗中可以使用本发明物质和类固醇类物质、β-2激动剂或LTD4拮抗剂的组合。本发明的物质和抗胆碱能或抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可用于治疗哮喘，特别是COPD。本发明的物质和免疫抑制药的组合可用于治疗如上文所述的需要进行免疫抑制治疗的任何疾病或情况。
本发明物质的其它有用的共同治疗组合包括与PDE3抑制剂的组合，所说的PDE3抑制剂为例如在WO 00/66123中所公开的物质，例如瑞维齐农、西洛酰胺、氨匹宗、氰胍佐旦、卡巴折伦、贝莫拉旦、莫他匹酮，并且特别是米力农、依诺昔酮和pimopendan，尤其是用于治疗特征为脉管和/或支气管的急性或慢性阻塞的情况和/或急性或慢性炎症，例如急性阻塞性支气管炎、支气管哮喘或COPD。
根据前面所述的，本发明还提供了一种用于治疗由PDE4所介导的疾病的方法，其包括给需要进行治疗的个体、特别是人类个体施用有效量的如上文所述的式I化合物或其可药用的盐。另一方面，本发明提供了一种用于制备治疗由PDE4介导之疾病的药物的如上文所述的式I化合物或其可药用盐。
根据前面所述的，本发明还提供了一种治疗炎性疾病、特别是阻塞性或炎性气道疾病的方法，其包括给需要进行治疗的个体、特别是人类个体施用有效量的如上文所述的式I化合物或其可药用的盐。另一方面，本发明提供了一种用于制备治疗炎性疾病、特别是阻塞性或炎性气道疾病的药物的如上文所述的式I化合物或其可药用盐。
本发明的物质可以通过任何适宜的途径给药，例如：以如片剂或胶囊的形式口服给药；胃肠外给药，例如静脉内给药；局部给药于皮肤，例如在牛皮癣的治疗中；鼻内给药，例如在鼻炎的治疗中；或通过吸入给药，特别是在阻塞性或炎性气道疾病的治疗中。
另一方面，本发明提供了包含游离或可药用盐形式的式I化合物作为活性成分并且任选地还包含可药用稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可以使用盖仑制剂领域中公知的常用稀释剂或赋形剂和技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊和控释制剂如包封的或骨架溶出制剂、渗透系统制剂或离子交换树脂制剂。用于局部给药的制剂可以采取霜剂、软膏、凝胶或经皮传递系统例如贴剂的形式。用于吸入的组合物包括气雾剂或其它可雾化制剂或干粉制剂。
当该组合物包含气雾制剂时，其优选包含，例如，氢-氟-烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或这些物质的混合物，并且可以包含一种或多种现有技术中公知的助溶剂如乙醇(最多20％重量)、和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨醇三油酸酯、和/或一种或多种增量剂如乳糖。
当该组合物包含一种干粉制剂时，其优选包含，例如，颗粒直径最大为10微米的式I化合物并任选包含具有所需粒度分布的稀释剂或载体例如乳糖和有助于防止产品的性质由于潮湿而变质的化合物。
当该组合物包含雾化的制剂时，其优选包含，例如，溶解或混悬于包含水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂的载体中的式I化合物，其中所说的稳定剂可以是表面活性剂。
本发明还包括(A)可吸入形式的如上文所述的游离或可药用盐或溶剂化物形式的式I化合物；(B)包含该类可吸入形式的化合物和可吸入形式的可药用载体的可吸入的药物；(C)一种包含该类可吸入形式的化合物和吸入装置的药物产品；和(D)包含该类可吸入形式的化合物的吸入装置。
在实施本发明中所用的剂量当然可以根据例如所治疗的特定病症、所期望的效果和给药方式来进行变化。一般而言，用于口服给药的适宜日剂量为0.5至200mg，而用于通过吸入给药的适宜日剂量为0.1至10mg。
用下面的实施例举例说明本发明。在实施例中所用的6-氨基-8-溴-1，7-萘啶按照WO 98/18796中的描述进行制备。
实施例1：4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯6-氨基-8-(3-氰基苯基)-1，7-萘啶
向四氢呋喃(THF)(80ml)和2 N碳酸钠(34ml，水溶液)的混合物中加入6-氨基-8-溴-1，7-萘啶(4.007g)、三苯基膦(0.37g)和3-氰基苯基硼酸(3.23g)。将该混合物在氩气下脱气三次，然后向其中加入二(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.4g)并将该混合物在氩气下再脱气三次。将该混合物在氩气下于80℃加热16小时，然后将其冷却并过滤。将该混合物用乙酸乙酯进行稀释并将其用2N氢氧化钠、然后用盐水进行洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，然后蒸发并悬浮于乙醚中。由此得到的固体沉淀物为标题化合物，将其滤出。M.p.182-184℃。HRMS[M+H]+实测值＝247.1。
6-三氟甲磺酰基-8-(3-氰基苯基)-1，7-萘啶-化合物A
在氩气下于0℃下向6-氨基-8-(3-氰基苯基)-1，7-萘啶(4.058g)在二甲基甲酰胺(DMF)(22ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸(11ml)。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后向其中缓慢地加入亚硝酸钠(2.26g)。然后移走冷却浴并将该混合物在室温下搅拌3小时。将所得的混合物用乙酸乙酯进行稀释并将其用水、2M NaOH进行洗涤，然后再用水进行洗涤。将有机层用硫酸钠进行干燥，然后在真空下浓缩，将其通过柱色谱纯化，用10∶0.5甲苯∶丙酮进行洗脱，得到标题化合物。M.p.102-104℃。MS(m/e)＝380.1
4-碘-环己烷甲酸乙酯-化合物B
向冷的(0℃)、搅拌中的4-羟基-环己烷甲酸乙酯(1.0g，5.80mmol)在1∶2CH2Cl2/CCl4(52ml)中的溶液中加入三苯基膦(1.82g，6.96mmol)、咪唑(473mg，6.96mmol)和碘(1.79g，7.08mmol)。将该反应加温至室温并将其搅拌过夜。通过加入饱和硫代硫酸钠(约50ml)来停止反应并搅拌至溶液变澄清。将各层分离并将水层用CH2Cl2(3×30ml)进行萃取。将合并的有机相用硫代硫酸钠(30ml)、盐水(30ml)进行洗涤，用无水MgSO4进行干燥，过滤并减压蒸发至一种油状固体。通过使用Keiselgel 15-40级硅胶的无水快速色谱法进行纯化，用3％乙酸乙酯/异己烷进行洗脱，得到澄清的无色油状的标题化合物。4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯
将活化锌粉(742mg，11.13mmol)、THF(1.80ml)和1，2-二溴乙烷(25μl，0.284mmol)加入到烧瓶中。将该混悬液加热至回流，加热3分钟，然后使其冷却，向其中加入三甲基氯硅烷(29μl，0.227mmol)。将该混合物搅拌15分钟，然后向其中加入化合物B(1.60g，5.67mmol)并将该混合物在35℃下搅拌1.5小时。将Pd(二亚苄基丙酮)2(101mg，0.176mmol)、1，1’-二(二苯基-膦基)二茂铁(98mg，0.176mmol)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)(3ml)：THF(1ml)、碘化四丁基铵(2.79g，7.56mmol)和化合物A(956mg，2.52mmol)加入到第二个烧瓶中并将该内含物在35℃下加入到第一个烧瓶中。将该反应液搅拌2小时，然后通过加入水(15ml)停止反应并将其搅拌10分钟。然后向其中加入乙酸乙酯(40ml)并搅拌5分钟。将各层分开并将有机层用5％柠檬酸(25ml)、水(2×25ml)和盐水(40ml)进行洗涤，用无水MgSO4进行干燥，过滤并将其蒸发至棕色粘性油状物。通过使用Keiselgel 15-40级硅胶的无水快速色谱法进行纯化，用30％乙酸乙酯/异-己烷进行洗脱，得到橙色树胶状的标题化合物。MH+386.0。
实施例2：4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸
将氢氧化锂(6.5mg，0.155mmol)在水(160μl)中的溶液加入到4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯(60mg，0.155mmol)在NMP(0.16ml)中的溶液中。加完后，将该反应液用水进行稀释并用乙酸乙酯(5ml)进行洗涤。将水层用5％柠檬酸进行酸化并将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机层用盐水(10ml)洗涤并用无水MgSO4进行干燥，过滤并蒸发。通过使用Keiselgel 40-63级硅胶的快速色谱法进行纯化并用1.5％CH3OH：0.5％CH3COOH：二氯甲烷进行洗脱，得到标题化合物。MH+357.0。mp179.8-180.3℃。
实施例3：4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸钾盐
将4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸(24mg，0.067mmol)溶解于甲醇(约2ml)中并向其中加入无水K2CO3(4.6mg，0.035mmol)。将该混悬液超声15分钟或超声至K2CO3溶解。蒸除甲醇并随后将所得的盐用乙酸乙酯和乙醚进行研磨，然后干燥得到标题化合物。MH+357.0(母体酸)。Mp＞250℃。
实施例4：4-[8-(3-氨基甲酰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸
将氢氧化钠(4M，0.5ml)加入到4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯(65mg，0.168mmol)在NMP/CH3OH/H2O(0.50ml，8∶1∶1)中的溶液中并将该溶液搅拌过夜。将该溶液用5％柠檬酸水溶液进行酸化并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4进行干燥，过滤并在减压下蒸发得到一种黄色的树胶。通过质谱指导的制备型HPLC(柱：Xterra ms c8 5μm 19×50mm)进行纯化，得到标题化合物。MH+APCI376.0。
实施例5：3-[6-(4-羧基-环己基)-[1，7]萘啶-8-基]-苯甲酸
该化合物按照与实施例4类似的方式制备，通过质谱指导的制备型HPLC(柱：Xterra c8 5μm 19×50mm)进行纯化，得到标题化合物。MH+APCI 377.1
实施例6：4-[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷-甲酸乙酯
该化合物按照与实施例1类似的方式制备，用三氟甲磺酸8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基酯作为起始材料。MH+APCI 409.0。
实施例7：4-[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷-甲酸
该化合物按照与实施例2类似的方式从实施例6的产物制备，将产物通过质谱指导的HPLC(柱：Xterra ms c8 5μm 19×50mm)进行纯化，得到黄色树胶状的标题化合物。MH+381.1。
实施例8：4-[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸钠盐
该化合物按照与实施例3类似的方式从实施例7的产物用无水碳酸钠制备。MH+381.1(母体酸)。
实施例9至19
采用与以上适当实施例类似的方法并使用适宜的起始材料，得到如表I中所确定的具有所示质谱特征数据(MS：APCI MH+)的式I化合物。除实施例11的化合物是以钾盐的形式被分离出来的之外，其它化合物均是以游离形式获得的。
                          表I
Figure A0282148900251
实施例10：4-[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸
将氢氧化钾(2M，0.9ml)加入到4-[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯(230mg，0.6mmol)在THF/乙醇(6ml：2ml)中的溶液中并将其在80℃下加热3小时。然后将该溶液用乙酸乙酯(120ml)进行稀释并用水进行萃取。用1M HCl将水层pH调至4得到白色沉淀，将其萃取到二氯甲烷(DCM)中。将DCM层用水进行洗涤，然后用硫酸镁进行干燥，过滤并浓缩，得到所需产物。M.p 209-212℃。MS(AP+)362.9
4-[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯
该化合物按照与合成化合物4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯类似的方式由三氟甲磺酸8-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基酯制得。通过色谱法纯化，然后用乙醚研磨得到白色固体。MS(AP+)391.0
三氟甲磺酸8-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基酯
该化合物按照与合成化合物A类似的方式进行制备。MS(TOF ES+)384.97
实施例11：{4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己基氧基}-乙酸钾
将碳酸钾(10.1mg，0.074mmol)的水(1ml)溶液加入到{4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己基氧基}-乙酸(59mg，0.15mmol)的甲醇(6ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，过滤并浓缩。将产物用水冷冻干燥(3次)，然后将其在40℃下真空干燥18小时。用CH2Cl2/乙醚重结晶得到产物。m.p 148-150℃(分解)MS(ES+)[M+H]+388.1635
{4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己基氧基}-乙酸
在0℃下将三氟乙酸(TFA)(2ml)加入到{4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己基氧基}-乙酸叔丁酯(182mg，0.41mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中。将该溶液在室温下搅拌1小时，浓缩，然后与甲苯共沸(3次)。通过硅胶色谱进行纯化，用7％甲醇的CH2Cl2溶液进行洗脱得到产物。MS(ES+)[M+H]+388.04
{4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己基氧基}-乙酸叔丁酯
将1，2-二溴乙烷(12μl)加入到锌粉(589mg，9.0mmol)在四氢呋喃(THF)(0.9ml)中的浆液中。将该混合物在回流下加热3分钟，然后使其冷却至室温。向其中加入三甲基氯硅烷(TMSCl)(15μl)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。用注射器向其中加入在THF(1ml)中的(4-碘-环己基氧基)-乙酸叔丁酯(顺式∶反式＝约1∶1)(680mg，2.0mmol)并将该混合物在40℃下加热2小时。向其中加入Bu4NI，即碘化四丁基铵(1.1g，3.0mmol)、Pd(dba)2，即二亚苄基丙酮钯(40mg，0.07mmol)、dppf，即1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(39mg，0.07mmol)和化合物A(372mg，1.0mmol)在THF(2ml)/NMP(2ml)中的溶液并将该混合物在40℃下加热18小时，然后使其冷却至室温。将该反应混合物用乙酸乙酯进行稀释并将其用硅藻土进行过滤。将滤液用饱和NH4Cl水溶液(1次)、10％柠檬酸水溶液(1次)、水(1次)和盐水(1次)进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱进行纯化，用30％乙酸乙酯的异己烷溶液进行洗脱得到反式产物。MS(ES+)[M+H]+444.10
(4-碘-环己基氧基)-乙酸叔丁酯
在0℃下将三苯基膦(1.18g，4.49mmol)、咪唑(0.31g，4.49mmol)和碘(1.14g，4.49mmol)加入到(4-羟基-环己基氧基)-乙酸叔丁酯(顺式∶反式＝约1∶1)(0.86g，3.74mmol)在CH2Cl2(10ml)/CCl4(20ml)混合物中的溶液中。除去冷却浴并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。向其中加入饱和Na2S2O3水溶液(10ml)并将该混合物搅拌15分钟。将各层分离并将水层再用CH2Cl2(3次)进行萃取。将所合并的有机层用盐水(1次)进行洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱进行纯化，用5％乙酸乙酯的异己烷溶液进行洗脱得到产物。
实施例12：4-[8-(3-氟苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸
将氢氧化锂(1M(水溶液)，24.3ml，24.3mmol)加入到4-[8-(3-氟苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯(4.60g，12.14mmol)在THF/甲醇(40ml∶20ml)中的溶液中并将其在室温下搅拌过夜。蒸除有机溶剂，然后将含水残余物用水进行稀释并用1M KOH将其碱化至pH 9。然后将水层用乙酸乙酯(3次)进行洗涤。用1M HCl将水层酸化至pH为4得到白色沉淀，将其萃取到乙酸乙酯中。然后将乙酸乙酯层用硫酸钠进行干燥，过滤并浓缩，得到黄色泡沫状的所需产物。将其进一步用1M HCl进行研磨，得到浅黄色粉末状的产物(2.153g)。MS(AP+)350.6
4-[8-(3-氟苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯
该化合物按照与合成化合物4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯类似的方式由三氟甲磺酸8-(3-氟苯基)-[1，7]萘啶-6-基酯制得。通过色谱法纯化，然后用乙醚进行研磨得到白色固体。MS(AP+)378.98
三氟甲磺酸8-(3-氟苯基)-[1，7]萘啶-6-基酯
该化合物按照与合成化合物A类似的方式制备。MS(TOF ES+)372.87
实施例14：4-[8-(3-三氟甲氧基苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷-甲酸
将氢氧化钾(2M(水溶液)，2.5ml)加入到4-[8-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯(250mg，0.56mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中并将其在45℃下搅拌1小时。将该反应混合物用水稀释并用浓盐酸酸化至pH为3。将该混合物搅拌2小时，然后过滤，将滤饼用水洗涤得到白色粉末状的产物(218mg)。MS(AP+)417.65
4-[8-(3-三氟甲氧基苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯
该化合物按照与合成化合物4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯类似的方式由三氟甲磺酸8-(3-三氟甲氧基苯基)-[1，7]萘啶-6-基酯制得。通过色谱法纯化，然后用乙醚进行研磨得到白色固体。MS(AP+)445三氟甲磺酸8-(3-氟苯基)-[1，7]萘啶-6-基酯
该化合物按照与合成化合物A类似的方式进行制备。MS(TOF ES+)438.3
实施例15：4-[8-(3-甲硫基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸
在氩气下，将氢氧化锂(168mg，1.76mmol)的水(1.7ml)溶液加入到4-[8-(3-甲硫基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯(650mg，1.6mmol)的THF(3.2ml)溶液中。向其中加入甲醇以维持溶解(4ml)并将该混合物在室温下搅拌5小时。将该混合物蒸发至干，然后将其在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层酸化至pH为2，然后将其萃取到乙酸乙酯中并用硫酸镁进行干燥。蒸发得到一种绿色树胶状物，将其和甲醇一起蒸发，然后和DCM/乙醚一起蒸发，得到一种黄色/绿色的泡沫。将该泡沫用3∶1的己烷∶乙醚、2∶1的己烷∶乙醚、乙酸乙酯/己烷/乙醚混合物并且最后用5∶1的乙醚∶乙醇进行研磨，得到一种米白色的固体。然后将其用乙醇重结晶得到标题化合物。M.p 177.6-178.2℃，MS(AP+)379.05
4-[8-(3-甲硫基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯
该化合物按照与合成4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯类似的方式由类似的起始材料进行制备。MS(AP+)407.2
实施例16：4-[8-(3-甲烷亚磺酰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸
将4-[8-(3-甲硫基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷-甲酸(30mg，0.079mmol)在THF(1.4ml)中的溶液在盐/冰浴上进行冷却并向其中加入过硫酸氢钾制剂(14.5mg，0.024mmol)的水(0.5ml)溶液。15分钟后，将该反应混合物升温至室温，再经过30分钟后，向其中再次加入过硫酸氢钾制剂(14.5mg)。将该混合物用乙酸乙酯/水进行稀释并用乙酸乙酯对水层进行萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，然后用硫酸镁进行干燥。过滤，然后蒸发，得到一种由标题化合物和4-[8-(3-甲烷磺酰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷-甲酸所组成的泡沫状物。MS(AP+)395.87
实施例9、13、17、18和22
这些实施例的化合物按照与实施例10类似的方法进行制备，并且可以以游离酸或盐，例如钾盐的形式被分离出来。
实施例19、20和21
这些实施例的化合物按照与实施例11类似的方法进行制备，并且可以以游离酸或盐，例如钾盐的形式被分离出来。

Claims (14)

1.游离或盐形式的式I化合物
其中
R1是具有最多10个碳原子的单价芳族基团，并且
R2是具有最多8个环碳原子的脂环族基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R1是被一或两个选自氰基、卤素、羧基或氨基羰基的取代基所取代的苯基，并且该苯基可以任选地被C1-C8-烷氧基所取代，或者R1是被C1-C4-烷氧基、羟基或C1-C4-烷硫基所取代的苯基，并且
R2是任选地被至少一个选自C1-C4-烷基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基或氨基羰基的取代基所取代的C3-C8-环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中
R1是在相对于所示萘啶环的间位上被一个或两个选自氰基、卤素、羰基或氨基羰基的取代基所取代的苯基，并且该苯基可以在相对于所示萘啶环的邻位上任选地被C1-C4-烷氧基所取代，或者R1是在相对于所示萘啶环的间位上被C1-C4-烷氧基所取代的苯基，并且
R2是任选地被至少一个选自羧基和C1-C4-烷氧基羰基的取代基所取代的C5-C7-环烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中
R1是任选地被一、二或三个选自卤素、氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷硫基、-SO-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基和C1-C8-卤代烷氧基的取代基所取代的苯基，或是与具有3至8个环原子的杂环稠合的苯基，其中所说的环原子中最多有4个可以是碳原子并且最多有4个可以是杂原子；并且R2是任选地被至少一个选自羧基和羧基-C1-C8-烷氧基的取代基所取代的C3-C8-环烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被一、二或三个选自卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、-SO-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基所取代的苯基，或是与具有5或6个环原子的杂环稠合的苯基，其中所说的环原子中最多有4个可以是碳原子并且最多有2个可以是杂原子；并且R2是任选地被至少一个选自羧基和羧基-C1-C4-烷氧基的取代基所取代的C5-C7-环烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其是4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯、4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸、4-[8-(3-氰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷-甲酸钾盐、4-[8-(3-氨基甲酰基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸、3-[6-(4-羧基-环己基)-[1，7]萘啶-8-基]-苯甲酸、4-[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸乙酯、4-[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸或4-[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-6-基]-环己烷甲酸钠盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2如下表中所列：
Figure A028214890003C1
8.用作药物的前述权利要求中任意一项所述的化合物。
9.包含权利要求1至7中任意一项所述的化合物并且包含或不包含可药用的稀释剂或载体的药物组合物。
10.权利要求1至7中任意一项所述的化合物在制备用于治疗由PDE4所介导的病症的药物中的应用。
11.权利要求1至7中任意一项所述的化合物在制备用于下调或抑制TNF-α释放的药物中的应用。
12.权利要求1至7中任意一项所述的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的应用。
13.权利要求1至7中任意一项所述的化合物在制备用于治疗阻塞性或炎性气道疾病的药物中的应用。
14.制备游离或盐形式的式I化合物的方法，其包括
(i)(A)将未被保护或被保护形式的式II化合物
Figure A028214890005C1
其中R1如上文所定义并且L是一种离去原子或基团，与未被保护或被保护形式的式III化合物进行反应
X-R2       III
其中R2如上文所定义并且X是一种可与式II中的L反应从而在R2和所示的萘啶环之间形成直连键的离去原子或基团，然后如果需要的话进行脱保护；或者
(B)将其中R2是被C1-C8-烷氧基羰基取代的环烷基的式I化合物进行反应以将烷氧基羰基转化成羧基；和
(ii)回收游离或盐形式的产物。
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