KR100623548B1 - 나프티리딘 유도체, 그의 제조 및 포스포디에스테라제동종효소 4 (ｐｄｅ4) 저해제로서 그의 용도 - Google Patents

나프티리딘 유도체, 그의 제조 및 포스포디에스테라제동종효소 4 (ｐｄｅ4) 저해제로서 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이를 함유하는 조성물, 이들의 제조 방법 및 포스포디에스테라제 동종효소 4 (PDE4) 저해제로서의 용도도 또한 기재되었다.
<화학식 I>
Figure 112004018818138-pct00011
상기 식에서,
R1은 탄소수가 10 이하인 1가 방향족 기이고, R2는 고리 탄소수가 8 이하인 지환족 기이다.
나프티리딘 유도체, 포스포디에스테라제 동종효소 저해제

Description

나프티리딘 유도체, 그의 제조 및 포스포디에스테라제 동종효소 4 (ＰＤＥ4) 저해제로서 그의 용도 {Naphtyridine Derivatives, Their Preparation and Their Use as Phosphodiesterase Isoenzyme 4 (PDE4) Inhibitors}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 및 약으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일면은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112004018818138-pct00001
상기 식에서,
R1은 탄소수가 10 이하인 1가 방향족 기이고,
R2는 고리 탄소수가 8 이하인 지환족 기이다.
본원에서 말하는 "C1-C8-알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8 -알킬을 지칭하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸, 직쇄 또는 분지쇄 헥실, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸, 또는 직쇄 또는 분지쇄 옥틸일 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알킬은 C1 -C4-알킬이다.
본원에서 말하는 "C1-C8-알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8 -알콕시를 지칭하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 직쇄 또는 분지쇄 펜톡시, 직쇄 또는 분지쇄 헥실옥시, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸옥시, 또는 직쇄 또는 분지쇄 옥틸옥시일 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본원에서 말하는 "C1-C8-알킬티오"는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C 8-알킬티오를 지칭하며, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸티오, 직쇄 또는 분지쇄 헥실티오, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸티오, 또는 직쇄 또는 분지쇄 옥틸티오일 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알킬티오는 C1-C4-알킬티오이다.
본원에서 말하는 "C1-C8-할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 지칭한다.
본원에서 말하는 "C1-C8-할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하 게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알콕시를 지칭한다.
본원에서 말하는 "C3-C8-시클로알킬"은 고리 탄소수가 3 내지 8개인 시클로알킬을 지칭하며, 예를 들어, 하나 이상의, 통상적으로는 1 또는 2개의 C1-C4-알킬 기로 치환될 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸과 같은 모노시클릭 기, 또는 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸과 같은 비시클릭 기이다. 바람직하게는 "C3-C8-시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
본원에서 말하는 "아실"은 알킬카르보닐, 예를 들어 C1-C8-알킬이 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 C1-C8-알킬 기일 수 있는 C1 -C8-알킬카르보닐; 시클로알킬카르보닐, 예를 들어 C3-C8-시클로알킬이, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸일 수 있는 C3-C8-시클로알킬카르보닐; 푸릴카르보닐, 테트라히드로푸릴카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 또는 피리딜카르보닐과 같이, 고리 중에 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴카르보닐; 아릴카르보닐, 예를 들어 벤조일과 같은 C6-C10-아릴카르보닐; 또는 아르알킬카르보닐, 예를 들어 벤질카르보닐 또는 페닐에틸카르보닐과 같은 C6 내 지 C10-아릴-C1-C4-알킬카르보닐을 지칭한다.
본원에서 말하는 "C1-C8-알콕시카르보닐"은 상기 정의된 C1-C 8-알콕시가 그의 산소 원자를 통해 카르보닐 기에 연결된 기를 지칭한다.
본원에서 말하는 "C1-C8-할로알콕시카르보닐"은 상기 정의된 C1-C 8-할로알콕시가 그의 산소 원자를 통해 카르보닐 기에 연결된 기를 지칭한다.
본원에서 말하는 "C1-C8-히드록시알콕시카르보닐" 및 "C1-C 8-알콕시-C1-C8알콕시카르보닐"은 각각 상기 정의된 C1-C8-알콕시카르보닐에서 C1-C8 -알콕시 기가 히드록시 또는 추가적인 C1-C8-알콕시 기로 치환된 것을 지칭한다.
본원에서 말하는 "카르복시-C1-C8-알콕시"는 카르복시로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알콕시를 지칭한다.
본원에서 말하는 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
R1은, 예를 들어, 바람직하게는 시아노, 할로겐, 카르복시, 아미노카르보닐, C1-C8-할로알킬 또는 C1-C8-할로알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 전자-끌게 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 상기 치환체에 의해 임의로 치환되고(거나), C1-C8-알킬, 히드록시, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬티오에 의해 임의로 치환된 페닐이거 나, 또는 R1은 고리 탄소수가 10 이하이고, 바람직하게는 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 방향족 기, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴과 같은 헤테로시클릴 기일 수 있고, 상기 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 예를 들어, 하나 이상의 C1-C8-알킬, 할로겐 또는 C1-C8-알콕시로 치환될 수 있다. 바람직한 R1 기에는 (a) 시아노, 할로겐 (특히 불소 또는 염소), 카르복시 또는 C1-C4-할로알콕시, 및 임의로 C1-C 4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환된 페닐, (b) C1-C4-알콕시로 치환된 페닐 및 (c) 고리 원자수가 5 또는 6이고 고리 헤테로원자수가 1 또는 2인 방향족 헤테로시클릭 기가 포함된다.
R2는 예를 들어 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-할로알콕시카르보닐, C1-C8-히드록시알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시-C1-C8-알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8 -알킬)아미노카르보닐, 히드록시, 아실, 또는 히드록시, 시아노, 카르복시 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 로 치환된 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메틸시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 디메틸시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로헵틸 또는 시클로옥틸과 같은 C3-C8-시클로알킬 기일 수 있다.
유리 형태 또는 염 형태의 바람직한 화학식 I의 화합물에는,
R1이 시아노, 할로겐, 카르복시 또는 아미노카르보닐 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체 및 임의로는 C1-C8-알콕시로 치환된 페닐이거나 또는 R1이 C1-C4-알콕시, 히드록시 또는 C1-C4-알킬티오로 치환된 페닐이고,
R2가 C1-C4-알킬, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
유리 형태 또는 염 형태의 또다른 바람직한 화학식 I의 화합물에는
R1이 화학식 I의 나프티리딘 고리에 대해 메타 위치인 시아노, 할로겐, 카르복시 또는 아미노카르보닐 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, 임의로는 상기 나프티리딘 고리에 대해 오르토 위치인 C1-C4-알콕시로 치환된 페닐이거나, 또는 R1이 상기 나프티리딘 고리에 대해 메타 위치인 C1-C4-알콕시로 치환된 페닐이고,
R2는 카르복시 및 C1-C4-알콕시카르보닐 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C5-C7-시클로알킬인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
유리 형태 또는 염 형태의 다른 바람직한 화학식 I의 화합물에는
R1은 할로, 시아노, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬티오, -SO-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 및 C1-C8-할로알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 또는 고리 원자수가 3 내지 8이고 그 중에서 탄소 원자수가 4 이하이고 헤테로원자수가 4 이하인 헤테로시클릭 고리와 융합된 페닐이고;
R2가 카르복시 및 카르복시-C1-C8-알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
유리 형태 또는 염 형태의 다른 바람직한 화학식 I의 화합물에는
R1이 할로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, -SO-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 또는 고리 원자수가 5 또는 6이고 그 중에서 탄소 원자수가 4 이하이고 헤테로원자수가 2 이하인 헤테로시클릭 고리와 융합된 페닐이고;
R2가 카르복시 및 카르복시-C1-C4-알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C5-C7-시클로알킬인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 산 부가 염, 특히 제약상 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가 염으로는 무기산, 예를 들어, 불소화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산과 같은 지방족 모노카르복실산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산과 같은 지방족 히드록시산, 말레산 또는 숙신산과 같은 디카르복실산, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산과 같은 방향족 카르복실산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산과 같은 방향족 히드록시산, 및 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산과 같은 술폰산의 염이 포함된다. 이러한 염들은 공지된 염 형성 절차에 따라 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
예를 들어 카르복실 기와 같은 산 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 특히 당 업계에 널리 공지된 것과 같은 제약상 허용가능한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 적합한 염으로는 금속 염, 특히 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 또는 암모니아 또는 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과 같은 제약상 허용가능한 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기의 염이 포함된다. 이러한 염들은 공지된 염 형성 절차에 따라 화학식 I의 화 합물로부터 제조될 수 있다.
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 지환족 고리에 부착된 잔기의 배향에 따라 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 각각의 입체이성질체, 즉 시스 및 트란스 이성질체 둘다 뿐 아니라 이들의 혼합물도 포함한다. R1 또는 R2가 비대칭 탄소 원자를 함유할 경우, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 광학 활성이 있는 각각의 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 각각 광학 활성이 있는 R 및 S 이성질체 둘다 뿐 아니라, 이들의 혼합물, 예를 들어, 라세미체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함한다.
특히 바람직한 특정한 화학식 I의 화합물이 이하의 실시예에 기재되어 있다.
본 발명은 또한
(i) (A) 임의로는 보호된 형태인 하기 화학식 II의 화합물을 임의로는 보호된 형태인 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 R2와 화학식 II의 나프티리딘 고리 사이에 직접 결합을 형성한 후에, 필요하다면 탈보호시키거나, 또는
(B) R2가 C1-C8-알콕시카르보닐 기로 치환된 시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 반응시켜, 알콕시카르보닐 기를 카르복시 기로 전환시키거나,
(C) R2가 카르복시-C1-C8-알콕시로 치환된 지환족 기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, R2가 C1-C8-알콕시카르보닐-C1-C8-알콕시로 치환된 지환족 기인 화학식 I의 화합물을 가수분해시키거나, 또는
(D) R1이 -SO-C1-C8-알킬로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, R1이 C1-C8-알킬티오로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 산화시키고,
(ii) 유리 형태 또는 염 형태의 생성물을 회수하는 단계를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112004018818138-pct00002
X-R2
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, L은 이탈 원자 또는 이탈 기, 예를 들어 할로겐 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시와 같은 지방족 또는 방향족 술포닐옥시이고, X는 화학식 II의 L과 반응성이 있는 R2와 화학식 II의 나프티리딘 고리 사이에 직접 결합을 형성한 이탈 원자 또는 이탈 기이다.
화학식 II의 L이 방향족 술포닐옥시 기일 경우, X는 예를 들어 Y가 요오드와 같은 할로겐이고 M이 아연 또는 마그네슘과 같은 금속인 기 YM-일 수 있다.
변법 (A)는 이탈 원자 또는 이탈 기에 대해 공지된 절차를 사용하거나 또는 유사하게는, 예를 들어 이하의 실시예에 기재된 바와 같이 달성할 수 있다. 화학식 III의 X가 YM-일 경우, 금속 M 및 할라이드 YR2의 반응에 의해 화합물 YMR2이 동일반응계내 형성될 수 있고; M이 아연일 경우, 이 동일반응계내 반응은 25 내지 50 ℃의 편리한 반응 온도에서, 바람직하게는 용매 중에서, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF)과 같은 에테르 용매 중에서, 디브로모에탄 및 트리알킬실릴 할라이드의 존재 하에서 편리하게 달성될 수 있다. 화학식 II의 화합물과 YMR2의 반응은 25 내지 50 ℃의 편리한 반응 온도에서, 편리하게는 용매 중에서, 예를 들어 THF 및 N-메틸-피롤리돈 (NMP)과 같은 에테르의 혼합물 중에서, 전이 금속 촉매, 특히 팔라듐-케톤 복합체 촉매, 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센 및 테트라부틸암모늄 요오다이드와 같은 4차 암모늄 할라이드의 존재 하에서 달성될 수 있다. 원하는 반응에 참여하지 않는 관능기의 반응을 최소화하는 것이 바람직한 경우에는, 그러한 관능기를 통상적인 보호기로 보호할 수 있다.
변법 (B)는 알콕시카르보닐 기를 카르복시 기로 전환시키기 위한 공지된 절차를 사용하여, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물의 수용액으로 가수분해시키거나, 또는 유사하게는 이하의 실시예에 기재된 바와 같이 달성할 수 있다.
변법 (C)는 에스테르를 카르복실산으로 가수분해시키기 위한 공지된 절차를 사용하여, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용하거나, 또는 유사하게는 이하의 실시예에 기재된 바와 같이 달성할 수 있다.
변법 (D)는 술파닐 기를 술피닐 기로 산화시키기 위한 공지된 절차를 사용하여, 예를 들어 오존 또는 과산화수소를 사용하거나, 또는 유사하게는 이하의 실시예에 기재된 바와 같이 달성할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 WO 98/18796에 기재된 바와 같이 제조하거나, 또는 유사하게는, 예를 들어 이하의 실시예에 기재된 바와 같이 달성할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 공지된 절차, 예를 들어 상기 기재되고 이하의 실시예에 기재된 바와 같은 동일반응계내 반응에 따라 제조될 수 있다.
본원에서 보호된 관능기 또는 보호기가 언급될 경우, 보호기는 관능기의 성질에 따라, 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley ＆ Sons Inc, Second Edition, 1991]에 기재된 바와 같이 선택될 수 있고, 상기 문헌에는 또한 보호기를 수소로 치환하는데 적합한 절차도 기재되어 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식에 따라 염 형태로 전환될 수 있고, 그 역도 성립한다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용된 용매를 함유하는 수화물 또는 용매화물의 형태로 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식에 따라 반응 혼합물로부터 회수 및 정제될 수 있다. 거울상이성질체와 같은 이성질체는 통상적인 방식으로, 예를 들어 분별 결정 (fractional crystallization) 또는 상응하는 비대칭 치환된, 예를 들어 광학적으로 활성이 있 는 출발 물질로부터의 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 약으로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 약으로 사용하기 위한 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이하에 다르게는 "본 발명의 작용제"라고도 지칭할 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE) 동종효소 타입 4에 선택적인 저해 활성을 나타낸다. 본 발명의 작용제는 항염증성, 항기도 과다반응성 및 기관지확장제 특성을 갖는다. 또한 본 발명의 작용제는 면역억제 및 TNF-α 분비 저해 활성도 갖는다. 약리학적 활성은 예를 들어 하기와 같은 시험 방법에 따라 입증될 수 있다.
PDE4 동종효소 저해 분석
클로닝: 3종의 동종효소인 인간 PDE4A, 인간 PDE4B, 및 인간 PDE4D의 코딩 부위를 함유하는 게이트웨이 (GATEWAY) 옆에 위치한 PDE4 cDNA 구조물을 PCR로 제조하여 게이트웨이 셔틀 벡터 pDONOR-201에 삽입한다. 단백질 정제를 용이하게 하기 위해 6-히스티딘 태그를 각 구조물의 카르복실 말단 상에 PCR로 추가 도입한다. 서열을 검증한 후에, PDE4 구조물을 게이트웨이 발현 벡터 pDEST-8에 삽입한다. 양성 재조합체를 선택하여 대장균주 (DH10Bac)에 삽입하고, 제조된 바크미드를 바크-투-바크 (Bac-To-Bac, 인비트로젠 라이프 테크놀로지스 (Invitrogen Life Technologies))를 사용하여 SF21 세포에 형질감염시킨다. 양성 형질감염체를 선택하여, 단백질 발현에 사용할 고역가 바이러스 스톡의 제조에 사용한다.
PDE4 발현: Sf21 세포를 2 ×106 세포/㎖의 밀도로 키워 72시간 동안 감염 다중도 (multiplicity of infection, m.o.i.)가 1이 되도록 인간 PDE4A, PDE4B 또는 PDE4D3를 함유하는 바큘로바이러스로 감염시킨다. 감염된 세포를 4 ℃에서 4분 동안 1,400 g로 원심분리하여 수확하고 세포 펠렛을 -80 ℃에서 냉동시킨다. Sf21 (스포돕테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) 21) 곤충 세포는 통상적으로 SF00 세럼 프리 미디엄 (Serum Free Medium, 인비트로젠 라이프 테크놀로지스) 중에서 3 ×105 내지 3 ×106 세포/㎖의 밀도로 유지한다. Sf21 세포 (1 ×109)를 차가운 (4 ℃) 용균 완충액 (50 mM Na2HPO4, 200 mM NaCl, 10 mM 이미다졸) 100 ㎖ 중에 재현탁한다. 세포를 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션한 후에, 4 ℃에서 20분 동안 15,000 g로 원심분리한다.
PDE4 정제: 6 히스티딘-태그가 달린 PDE4 단백질을 1회분씩 Ni-NTA 정제법 (키아젠 (QIAGEN))에 의해 조질의 세포용해물로부터 단리한다. 우선 에탄올 보존제를 제거하기 위해 Ni-NTA 수지를 미리 헹구고 용균 완충액으로 평형화시킨다. 세포용해물을 첨가하고 (용해물 50 ㎖ 당 50％ Ni-NTA 슬러리 수지 10 ㎖), 4 ℃에서 1 내지 2시간 동안 믹서로 서서히 휘젓는다. 이어서, 샘플을 덴레이 벤치톱 (Denley benchtop) 원심분리기로 4 ℃에서 5분간 1,000 g로 원심분리한다. 상청액을 제거한 후에, 수지를 빙냉 세척 완충액 (50 mM Na2HPO4, 300 mM NaCl 및 20 mM 이미다졸) 50 ㎖로 3회 세척하고, 이어서 4 ℃에서 5분 동안 1,000 g로 원심분리한다. 6 히스티딘-태그가 달린 단백질을 빙냉 용출 완충액 (50 mM NaH2PO4, 300 mM NaCl, 250 mM 이미다졸) 3 ×5 ㎖로 수지로부터 용출하고, 4 ℃에서 5분 동안 1,000 g로 원심분리하여 수집한다. 이어서, 상청액을 모은 후에 완충액을 교환하고 비바사이언스 (VivaScience) 20 ㎖ 5K 0.2 μM 농축기로 농축시킨다. 샘플을 나눠담고 -20 ℃에 저장한다.
SDS-PAGE 전기영동: 정제된 PDE4 샘플을 8 내지 16％ 구배 미니-겔 (노벡스 (Novex))을 사용하여 SDS-PAGE 분석하되 샘플을 로딩하기 3분 전에 100 ℃의 환원 샘플 완충액 (62 mM Tris-HCl pH 6.8, 10％ 글리세롤, 3％ SDS, 5％ 메르캅토에탄올, 0.02％ 브로모페놀 블루) 중에서 변성시킨다. 겔을 일정하게 25 mA에서 전기영동한다. 겔을 겔코드 콜로이달 쿠마시에 (GelCode Colloidal Coomassie) G-250 청색 염색제 (피어스 (Pierce))로 제품설명서의 절차에 따라 염색한다.
웨스턴 블롯 분석: 샘플을 상기 기재된 노벡스 8 내지 16％ 구배 겔 상에서 분석한다. 이어서, 겔을 16시간 동안 80 mA에서 25 mM Tris-HCl pH 8.8, 192 mM 글리신, 15％ 메탄올 이동 완충액을 사용하는 탱크 이동법 (tank transfer method)으로 밀리포어 이모빌론-피 (Millipore Immobilon-P) PVDF 막 상에 습윤 블로팅한다. 면역프로빙은 TTBS 완충액 (20 mM Tris-HCl pH 7.6, 0.9％ (w/v) NaCl, 0.05％ (v/v) Triton X-100, 0.5％ (w/v) 카세인) 중에서 항 6 히스티딘 모노클로날 항체 (키아젠)를 1:1000으로 희석하여 실시하고, 항 마우스 IgG 알칼라인 포스파타제 접합체를 1:10000으로 희석하여 2차 항체 (시그마 (Sigma A9919))로 사용하고, 단백질을 정제로부터 제조된 BCIP/NBT 기질 (시그마)로 제품설명서의 절차에 따라 가시화시킨다.
PDE4 분석: 이 분석은 아머샴 파마시아 바이오텍 (Amersham Pharmacia Biotech) 섬광 근접 분석 (SPA) 기술에 기초한 것이다. 효소를 효소 희석 완충액 (1 mM EDTA를 함유하는 10 mM Tris-HCl, pH 7.5)에 희석하여 분석 중 총 기질의 10 내지 30％가 가수분해되도록 한다. 96-웰 마이크로티터 플레이트에서 기질 (0.1 μCi [3H]-cAMP, 1 μM cAMP) 80 ㎕ 및 저해제 용액 10 ㎕에 희석된 효소 10 ㎕를 첨가하여 효소 반응을 개시한다. 실온에서 30 내지 60분 동안 인큐베이션한 후에, PDE SPA 비드 (20 mg/㎖) 50 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시킨다. 30분 후에 플레이트를 원심분리 (3000 g, 10분)하고 계수한다 (패카드 톱카운트 (Packard TopCount)). 저해제 스톡 용액을 디메틸술폭시드 (DMSO) 100％ 중에서 제조하고 DMSO/물에 희석하여 0 내지 100％의 저해 범위를 커버할 수 있도록 10가지 농도로 제조한다. 분석중 DMSO의 농도는 일정하게 1％ (v/v)로 유지한다.
50％ 저해가 일어나는 농도 (IC50)는 저해-농도 곡선으로부터 통상적인 방식으로 결정된다. PDE4 동종효소 군에서, 본 발명의 작용제는 일반적으로 PDE4A, PDE4B 및 PDE4C보다는 PDE4D 동종효소에 저해 선택성을 나타낸다. 상기 분석에서 실시예 1, 3, 10, 12, 14 및 15의 화합물은 PDE4D의 저해에 대해 각각 38, 9, 25, 21, 57 및 9 nM의 IC50 값을 갖는다.
본 발명의 작용제의 PDE4 결합의 저해와 관련해서는, 본 발명의 작용제는 PDE4로 매개된 상태, 특히 염증성 상태의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증 치료 또는 예방일 수 있다.
따라서, 본 발명의 작용제는, 예를 들어, 조직 손상, 기관지 과다반응, 리모 델링 또는 질병의 진행을 감소시키는, 기도 염증성 또는 기도 폐쇄성 질병의 치료에 유용하다. 본 발명을 적용할 수 있는 기도 염증성 또는 기도 폐쇄성 질병으로는 내인성 (비알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘다, 경증의 천식, 중등의 천식, 중증의 천식, 기관지 천식, 운동에 의해 유도된 천식, 직업적 천식 및 세균성 또는 바이러스 감염에 따른 천식을 포함하는 임의의 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한 헐떡이는 증상을 나타내고, 주된 의학적 관심사로서 확립된 환자 카테고리이고 현재는 흔히 초기 천식 환자로 확인되는, "헐떡이는 유아"로 진단되거나 또는 진단될 수 있는, 예를 들어, 4 또는 5세 미만의 대상의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상 이 특정한 천식성 상태는 "헐떡이는 유아 증후군 (wheezy-infant syndrome)"이라고 지칭됨)
천식 치료에 있어서의 예방 효능은 발작 증상, 예를 들어, 급성 천식 발작 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 심각도의 감소, 폐기능의 개선 또는 기도 과다반응의 개선에 의해 입증될 것이다. 또한 다른 대증 요법, 즉, 발작 증상을 제한 또는 중지시키기위한 요법, 예를 들어 항염증제 (예를 들어 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제 요법에 대한 요구를 감소시킴으로써 입증될 수 있다. 천식 예방의 이점은 특히 "모닝 딥 (morning dipping)"이 일어나기 쉬운 대상에게 있어서 명백하다. "모닝 딥"이란 상당수의 천식 환자에게 흔히 일어나며, 예를 들어 약 오전 4시에서 6시 사이, 즉, 통상적으로 이전에 대증 천식 요법제가 투여된 후 상당한 시간이 흐른 후에 천식 발작이 일어나는 것이 특징인 인지된 천식 증상이다.
본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 기도 폐쇄성 질병 및 상태로는 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐 폐쇄, 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란을 포함하는 기도 또는 폐의 질병 (COPD, COAD 또는 COLD), 폐공기종 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 약물의 흡입으로 인한 기도 과다반응의 악화가 포함된다. 본 발명은 또한, 예를 들어, 급성, 식물성 (arachidic), 카타르성, 크룹성 (croupus), 만성 또는 쇠약성 기관지염을 포함하는 임의의 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용할 수 있다. 본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 기도 폐쇄성 질병으로는 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 구리침착증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규소폐증, 연초중독증 및 면폐증을 포함하는 임의의 유형 또는 기원의 진폐증 (반복된 분진 흡입으로 인한 만성 또는 급성의 염증성, 통상적으로 직업성인 폐 질병으로서, 흔히 기도 폐쇄를 동반함)이 포함된다.
본 발명의 작용제의 항염증 활성, 기도 과다반응에 대한 영향 및 PDE 동종효소의 저해, 특히 PDE 동종효소 타입 4의 선택적인 저해와 관련된 프로파일에 관련해서는 본 발명의 작용제는 기도 폐쇄성 또는 기도 염증성 질병의 치료, 특히 예방적 치료에 유용하다. 따라서 본 발명의 작용제를 장기간에 걸쳐 지속적이고 규칙적으로 투여하면 기도 폐쇄성 또는 기도 염증성 질병으로 인한 기관지수축 또는 다른 발작 증상의 재발을 사전에 방지하거나 또는 이러한 질병의 기본 상태를 통제, 개선 또는 역전시키는데 유용하다.
본 발명의 작용제의 기관지확장제 활성과 관련해서는, 본 발명의 작용제는 예를 들어 만성 또는 급성 기관지-협착의 치료, 예를 들어, 기도 폐쇄성 또는 기도 염증성 질병의 대증 치료에서 기관지확장제로서 유용하다.
본 발명의 작용제의 선택적인 TNF-α 유리 저해제로서의 활성과 관련해서는, 본 발명의 작용제는 또한, 예를 들어, TNF-α의 유리가 관련되거나 또는 매개 역할을 하는 질병 또는 상태, 즉, 병적인, 예를 들어 원하지 않거나, 과다하거나 또는 조절되지 않는 TNF-α의 유리를 포함하거나 또는 그와 관련된 병인을 갖는 질병 또는 상태의 치료, 특히 악액질 또는 내독소 쇼크의 치료 및 AIDS의 치료에서 [Sharief et al., Mediators of Inflammation, 1 323-338 (1992) 참조], 예를 들어 세균성, 바이러스성 또는 기생충성 감염, 또는 체액 또는 다른 기관, 예를 들어 신장 기능의 박탈 또는 변성으로 인한 악액질을 포함하는 임의의 기원의 병적인 TNF-α 유리 또는 TNF-α 혈액-혈청 수준과 관련된 악액질의 치료, 암성, 말라리아성 및 벌레성 (vermal) 악액질, 뇌하수체, 갑상선 또는 흉선의 기능이상으로 인한 악액질 뿐만 아니라 요독 악액질의 치료 및, 특히, AIDS와 관련된 악액질, 즉, HIV 감염과 관련되거나 그로 인한 악액질의 치료에 있어서 TNF-α의 유리를 하향조절 또는 저해하는데 유용하다.
본 발명의 방법은 또한 패혈 쇼크, 예를 들어, 세균성 감염으로 인한 쇼크 상태의 치료에 적용할 수 있다. 이와 관련해서, 본 발명은 이와 같은 패혈 쇼크 뿐만 아니라 패혈 쇼크의 증상 또는 그로 인한 상태, 예를 들어 ARDS의 치료 방법을 제공한다는 점에 주목해야 한다.
본 발명의 작용제는 또한 HIV 감염으로 인한 질병, 예를 들어 AIDS의 치료, 예를 들어 그러한 질병의 진행을 통제하거나 또는 개선하는데 적용할 수 있다.
PDE 동종효소의 저해 및(또는) TNF-α 유리의 저해 뿐만 아니라 면역억제 활성과 관련된 본 발명의 작용제의 프로파일과 관련해서는, 본 발명의 작용제는 또한 예를 들어 자가면역 질병의 치료, 특히 염증과 관련이 있거나 염증의 요소 또는 병인을 갖는 자가면역 질병의 치료를 위한 면역억제제로서 유용하거나, 또는 염증성 질병의 치료, 특히 자가면역 반응과 관련이 있거나 자가면역의 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질병의 치료를 위한 항염증제로서 유용하다. 본 발명을 적용할 수 있는 이러한 질병의 예로는 자가면역 혈액학적 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 무형성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 저혈소판증), 전신성 홍반성 루푸스, 다발연골염, 피부경화증, 베게너 (Wegener) 육아종증, 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증 근육무력증, 스티븐-존슨 증후군 (Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질병 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 눈병증, 그레이브병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민 폐렴, 다발성 경화증, 1차 담관성 간경화, 소아 당뇨 (타입 I 당뇨병), 포도막염 (전방 및 후방), 건조각막결막염 및 봄철 각막결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (예를 들어, 특발성 신 증후군 또는 최소 변화 신장병증을 포함하는 신 증후군이 동반하거나 또는 동반하지 않음) 뿐만 아니라, 건선, 아토피성 피부염, 천포창 및, 특히, 접촉성 피부염, 예를 들어, 알레르기성 접촉성 피부염과 같은 염증성 및(또는) 과증식성 피부 질병이 포함된다.
본 발명의 작용제는 관절염 및 다른 류마티스성 또는 염증성 질병, 특히 류마티스관절염의 치료에 특히 유용하다.
면역억제제로서 본 발명의 작용제는 또한 예를 들어 동종이형 기관 이식 등의 유지, 예를 들어, 신장, 간, 폐, 심장, 심장-폐, 장, 골-골수, 피부 또는 각막의 이식과 관련된 이식 거부의 방지에 유용하다.
PDE 동종효소의 저해와 관련된 본 발명의 작용제의 프로파일, 특히 선택적인 타입 4 저해제로서의 프로파일과 관련해서는, 본 발명의 작용제는 또한 조직의 칼슘 고갈과 관련된 질병, 특히 칼슘 고갈과 관련된 골 및 관절의 퇴행성 질병, 특히 골다공증의 치료에 유용하다. 이와 관련해서, 본 발명의 작용제는 또한 비염, 결막염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 위장관 알레르기와 같은 알레르기성 염증성 질병의 치료에 유용하고, 예를 들어 협심증, 고혈압, 허혈/재관류 손상, 울혈 심부전증 및 다발경색 치매의 치료를 위한 혈관확장에 유용하며; PDE 4의 저해가 지시되는 다른 상태, 예를 들어, 우울증, 알츠하이머병 및 파킨슨병 및 뇌중풍을 포함하는 인지 기능 장애가 특징인 상태 또는 질병의 치료에 유용하다.
본 발명의 작용제는 또한 다른 항염증, 기관지확장, 항히스타민 또는 면역억제 약물과 조합하여 공동의 치료제로서, 특히, 예를 들어 상기 언급된 기도 폐쇄성 또는 기도 염증성 질병, 자가면역 질병 또는 이식 거부와 같은 염증성 질병의 치료에서, 예를 들어 그러한 약물의 치료 활성의 보강제로서 또는 그러한 약물의 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 고정된 제약 조성물 중에서 다른 약물과 혼합하여 투여하거나 또는 다른 약물의 투여 전, 동시 또는 이후에 따로 투여될 수 있다. 상기 항염증성 약물에는 스테로이드, 특히 부데소니드, 베클라메타손, 플루티카손, 시클레소니드 또는 모메타손과 같은 글루코코르티코스테로이드, US 5451700에 기재된 것과 같은 LTB4 길항제 및 몬테루카스트 및 자피르루카스트와 같은 LTD4 길항제, 카베르골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]-술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용가능한 염 (히드로클로라이드 염은 아스트라제네카 (AstraZeneca)의 비오잔 (Viozan, 등록상표)임)과 같은 도파민 수용체 아고니스트가 포함된다. 상기 기관지확장제 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드 및 티오트로피움 브로마이드, 및 살부타몰, 테르부탈린, 살메테롤, 및 특히, 포르모테롤 및 그의 제약상 허용가능한 염과 같은 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트, 및 본원에 참고 문헌으로 인용된 PCT 국제 특허 공보 WO 00/75114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예에 기재된 화합물, 특히 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다.
Figure 112004018818138-pct00003
공동의 치료제로 사용되는 항히스타민 약물로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드가 포함된다. 공동의 치료제로 사용되는 면역억제 약물로는, 예를 들어 시클로펩티드, 시클로펩톨리드 또는 마크롤리드 약물, 예를 들어, 시클로스포린계 약물, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 G, 타크롤리무스 약물 (FK 506으로도 공지됨), 아스코마이신 및 라파마이신 및 그의 다양한 공지된 동류물 및 유도체들이 포함된다.
본 발명의 작용제 및 스테로이드, 베타-2 아고니스트 또는 LTD4 길항제의 조합은 예를 들어, COPD 또는 특히, 천식의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 작용제 및 항콜린제 또는 항무스카린제, PDE4 저해제, 도파민 수용체 아고니스트 또는 LTB4 길항제의 조합은, 예를 들어, 천식, 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 작용제와 면역억제 약물의 조합은 상기 기재된 것과 같은 면역억제 치료를 요구하는 임의의 질병 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 작용제의 다른 유용한 공동 치료용 조합에는, 특히 급성 또는 만성의 관 및(또는) 기관지 폐쇄 및(또는) 급성 또는 만성 염증, 예를 들어 급성 폐쇄 기관지염, 기관지 천식 또는 COPD의 치료를 위한, WO 00/66123에 개시된 바와 같은, 예를 들어 레비지논, 시-로스타미드, 아미피존, 시구아조단, 카르바제란, 베모라단, 모타피존 및, 특히, 밀리논, 에녹시몬 및 피모펜단과 같은 PDE3 저해제와의 조합이 포함된다.
상기 기재된 바에 따라, 본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 유효량을 PDE4로 매개된 질병의 치료를 필요로 하는 대상, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법을 제공한다. 다른 면에서는, 본 발명은 PDE4로 매개된 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
상기 기재된 바에 따라, 본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 유효량을 염증성 질병, 특히 기도 폐쇄성 또는 기도 염증성 질병의 치료를 필요로 하는 대상, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법을 제공한다. 다른 면에서는, 본 발명은 염증성 질병, 특히 기도 폐쇄성 또는 기도 염증성 질병의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로를 통해, 예를 들어 경구적으로는, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로; 비경구적으로는, 예를 들어 정맥 내로; 예를 들어, 건선 치료에서는 국소적으로 피부에; 예를 들어, 비염 치료에서는 비강 내에; 또는 특히 기도 폐쇄성 또는 기도 염증성 질병의 치료에서는 흡입을 통해 투여될 수 있다.
또다른 면에서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 유리 형태 또는 그의 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물 및 임의로 그의 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 생약학계에 공지된 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구용 제형으로는 정제, 캡슐, 및 코팅 또는 매트릭스 용해 제제, 삼투 시스템 제제 또는 이온 교환 수지 제제와 같은 방출 제어 제제가 포함된다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 투여 시스템, 예를 들어 패취의 형태일 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로솔 또는 다른 분쇄가능한 제제 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
조성물이 에어로솔 제제를 포함할 때는, 바람직하게는 예를 들어, HFA134a 또는 HFA227과 같은 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제 또는 이들의 혼합물을 함유하고, 에탄올과 같은 당 업계에 공지된 하나 이상의 공동 용매 (20 중량％ 이하), 및(또는) 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트와 같은 하나 이상의 계면활성제, 및(또는) 락토스와 같은 하나 이상의 벌크제를 함유할 수 있다.
조성물이 건조 분말 제제를 포함할 때는, 바람직하게는 예를 들어, 입경 10 미크론 이하의 화학식 I의 화합물 및 임의로 원하는 입도 분포의, 락토스와 같은 희석제 또는 담체, 및 수분으로 인해 생성물의 성능이 열화되지 않도록 보호하는데 도움이 되는 화합물을 함유한다.
조성물이 분무 제제를 포함할 때는, 바람직하게는 예를 들어, 물을 함유하는 비히클, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 공동 용매, 및 계면활성제일 수 있는 안정화제 중에 용해 또는 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은 또한 (A) 흡입가능한 형태의, 상기 화학식 I의 화합물의 유리 형태, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; (B) 흡입가능한 형태의 상기 화합물 및 흡입가능한 형태의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입 장치와 연합된, 흡입가능한 형태의 상기 화합물을 포함하는 제약 생성물; 및 (D) 흡입가능한 형태의 상기 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명을 실시하는데 사용되는 투여량은, 물론, 예를 들어, 치료할 특정 상태, 원하는 효과 및 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 0.5 내지 200 mg 수준인 반면, 흡입 투여에 적합한 1일 투여 량은 0.1 내지 10 mg 수준이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 실시예에서 사용된 6-아미노-8-브로모-1,7-나프티리딘은 WO 98/18796에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 1: 4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
6-아미노-8-(3-시아노페닐)-1,7-나프티리딘
테트라히드로푸란 (THF) (80 ㎖) 및 2 N 탄산나트륨 (34 ㎖, 수용액)의 혼합물에 6-아미노-8-브로모-1,7-나프티리딘 (4.007 g), 트리페닐포스핀 (0.37 g) 및 3-시아노페닐보론산 (3.23 g)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 3회 탈기시킨 후에, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0) (0.4 g)을 첨가하고 혼합물을 아르곤 하에서 3회 더 탈기시켰다. 혼합물을 아르곤 하에서, 80 ℃에서 16시간 동안 가열한 후에, 냉각시키고, 여과하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 2 N 수산화나트륨에 이어서 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 유기층을 증발시키고 에테르에 현탁하였다. 이것을 여과하여 수득한 고체 침전물이 표제의 화합물이었다. m.p. 182 내지 184 ℃. HRMS [M+H]+ 실측치 = 247.1.
6-트리플루오로메탄술포닐-8-(3-시아노페닐)-1,7-나프티리딘 - 화합물 A
0 ℃, 아르곤 하에서 디메틸포름아미드 (DMF) (22 ㎖) 중의 6-아미노-8-(3-시아노페닐)-1,7-나프티리딘 (4.058 g)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (11 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반한 후에, 아질산나트륨 (2.26 g)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 2 M NaOH로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시키고, 10:0.5 톨루엔:아세톤으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. m.p. 102 내지 104 ℃. MS (m/e) = 380.1
4-요오도-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 - 화합물 B
차가운 (0 ℃) 1:2 CH2Cl2/CCl4 (52 ㎖) 중의 4-히드록시-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 5.80 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀 (1.82 g, 6.96 mmol), 이미다졸 (473 mg, 6.96 mmol) 및 요오드 (1.79 g, 7.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 포화 티오황산나트륨 (약 50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (3 ×30 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아서 티오황산나트륨 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압증발시켜 유성의 고체를 수득하였다. 3％ 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출하고 카이젤겔 (Keiselgel) 15-40 급 실리카를 사용하는 건조 플래시 크로마토그래피로 정제하여 투명한 무색 오일로서 표제의 화합물을 수득하였다.
4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테 르
제1 플라스크를 활성 아연 분진 (742 mg, 11.13 mmol), THF (1.80 ㎖) 및 1,2-디브로모에탄 (25 ㎕, 0.284 mmol)으로 충전하였다. 현탁액을 3분 동안 환류가열한 후에, 냉각시키고, 이어서 트리메틸실릴 클로라이드 (29 ㎕, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후에, 화합물 B (1.60 g, 5.67 mmol)를 첨가하고 혼합물을 35 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 제2 플라스크를 Pd(디벤질리덴아세톤)2 (101 mg, 0.176 mmol), 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센 (98 mg, 0.176 mmol), N-메틸피롤리디논 (NMP) (3 ㎖):THF (1 ㎖), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (2.79 g, 7.56 mmol) 및 화합물 A (956 mg, 2.52 mmol)로 충전하고, 내용물을 35 ℃에서 제1 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후에, 물 (15 ㎖)을 첨가하여 켄칭하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (40 ㎖)를 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 5％ 시트르산 (25 ㎖), 물 (2 ×25 ㎖), 및 염수 (40 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색의 점성 오일을 수득하였다. 30％ 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출하고 카이젤겔 15-40 급 실리카를 사용하는 건조 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 검으로서 표제의 화합물을 수득하였다. MH+ 386.0.
실시예 2: 4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산
물 (160 ㎕) 중의 수산화리튬 (6.5 mg, 0.155 mmol)의 용액을 NMP (0.16 ㎖) 중의 4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산 카르복실산 에틸 에 스테르 (60 mg, 0.155 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (5 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 5％ 시트르산으로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수 (10 ㎖) 및 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. CH3OH 1.5％:CH3COOH 0.5％:디클로로메탄으로 용출하고 카이젤겔 40-63 급 실리카를 사용하는 건조 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. MH+ 357.0. m.p. 179.8 내지 180.3 ℃.
실시예 3: 4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 칼륨 염
4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 (24 mg, 0.067 mmol)을 메탄올 (약 2 ㎖) 중에 용해시키고, 무수 K2CO3 (4.6 mg, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 15분 동안 또는 K2CO3가 용해될 때까지 초음파처리하였다. 메탄올을 증발시킨 후에, 생성된 염을 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르 둘다로 분쇄 (trituration)하고, 이어서 건조시켜 표제의 화합물을 수득하였다. MH+ 357.0 (모산 (parent acid)). m.p. > 250 ℃.
실시예 4: 4-[8-(3-카르바모일-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산
수산화나트륨 (4 M, 0.5 ㎖)을 NMP/CH3OH/H2O (0.50 ㎖, 8:1:1) 중의 4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (65 mg, 0.168 mmol)의 용액에 첨가하고 밤새 교반하였다. 용액을 시트르산 5％ 수용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트 (3 ×10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수 및 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압증발시켜 황색 검을 수득하였다. 질량 분광으로 유도되는 제조 HPLC (컬럼: 엑스테라 (Xterra) ms c8 5 ㎛ 19 ×50 mm)로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. MH+ APCI 376.0.
실시예 5 : 3-[6-(4-카르복시-시클로헥실)-[1,7]나프티리딘-8-일]-벤조산
이 화합물은 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하고, 질량 분광으로 유도되는 제조 HPLC (컬럼: 엑스테라 ms c8 5 ㎛ 19 ×50 mm)로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. MH+ APCI 377.1
실시예 6 : 4-[8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산 에틸 에스테르
이 화합물은 트리플루오로메탄술폰산 8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MH+ APCI 409.0.
실시예 7 : 4-[8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산
이 화합물은 실시예 6의 생성물로부터 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하고, 질량 분광으로 유도되는 제조 HPLC (컬럼: 엑스테라 ms c8 5 ㎛ 19 ×50 mm)로 정제하여 황색 검으로서 표제의 화합물을 수득하였다. MH+ 381.1.
실시예 8 : 4-[8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 나트륨 염
이 화합물은 실시예 7의 생성물로부터, 무수 Na2CO3를 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하였다. MH+ 381.1 (모산은 상기 기재됨).
실시예 9 내지 19
상기 적절한 실시예와 유사한 절차에 따라, 적절한 출발 물질을 사용하여, 표 1에 확인된 바와 같이 화학식 I의 화합물과 질량 분광측정 특성화 데이타 (MS:APCI MH+)를 수득하였다. 화합물들은 예를 들어 실시예 11과 같이 칼륨 염으로서 단리된 것을 제외하고는 유리된 형태로 수득하였다.
Figure 112004018818138-pct00004
Figure 112004018818138-pct00005
실시예 10 : 4-[8-(3-메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산
수산화칼륨 (2 M, 0.9 ㎖)을 THF/에탄올 (6 ㎖:2 ㎖) 중의 4-[8-(3-메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (230 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하고 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트 (120 ㎖)에 희석하고 물로 추출하였다. 1 M HCl로 수성층을 pH 4로 조정하여 백색 침전물을 수득하고, 이것을 디클로로메탄 (DCM)으로 추출하였다. DCM 층을 물로 세척한 후에, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다. M.p 209 내지 212 ℃. MS (AP+) 362.9
4-[8-(3-메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
이 화합물은 트리플루오로메탄술폰산 8-(3-메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일 에스테르로부터, 4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 화합물과 유사한 방식으로 제조하였다. 크로마토그래피로 정제하고 에테르로 분쇄하여 백색 고체를 수득하였다. MS (AP+) 391.0
트리플루오로메탄술폰산 8-(3-메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일 에스테르
이 화합물은 화합물 A와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (TOF ES+) 384.97
실시예 11 : {4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥실옥시}-아세트산칼륨
물 (1 ㎖) 중의 탄산칼륨 (10.1 mg, 0.074 mmol)을 메탄올 (6 ㎖) 중의 {4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥실옥시}-아세트산 (59 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 물 (×3)로부터 동결건조시킨 후에 40 ℃ 진공에서 18시간 동안 건조시켰다. CH2Cl2/에테르로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다. M.p 148 내지 150 ℃ (분해됨) MS (ES+) [M+H]+ 388.1635
{4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥실옥시}-아세트산
0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (TFA) (2 ㎖)을 CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 {4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥실옥시}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (182 mg, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 톨루엔 (×3)으로 공비시켰다. CH2Cl2 중의 7％ 메탄올로 용출하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. MS (ES+) [M+H]+ 388.04
{4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥실옥시}-아세트산 tert-부틸 에스테르
1,2-디브로모에탄 (12 ㎕)을 테트라히드로푸란 (THF) (0.9 ㎖) 중의 아연 분진 (589 mg, 9.0 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 환류가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 트리메틸실릴클로라이드 (TMSCl) (15 ㎕)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (1 ㎖) 중의 (4-요오도-시클로헥실옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (시스:트란스 = 약 1:1) (680 mg, 2.0 mmol)를 주사기로 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. THF (2 ㎖)/NMP (2 ㎖) 중의 Bu4NI, 즉, 요오드화테트라부틸암모늄 (1.1 g, 3.0 mmol), Pd(dba)2, 즉, 디벤질리덴아세톤팔라듐 (40 mg, 0.07 mmol), dppf, 즉, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (39 mg, 0.07 mmol) 및 화합물 A (372 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 18시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합 물을 에틸 아세테이트에 희석하고 셀라이트 (Celite) 상에서 여과하였다. 여액을 포화 NH4Cl 수용액 (×1), 시트르산 10％ 수용액 (×1), 물 (×1) 및 염수 (×1)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 및 농축시켰다. 이소헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 트란스 생성물을 수득하였다. MS (ES+) [M+H]+ 444.10
(4-요오도-시클로헥실옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르
0 ℃에서 트리페닐포스핀 (1.18 g, 4.49 mmol), 이미다졸 (0.31 g, 4.49 mmol) 및 요오드 (1.14 g, 4.49 mmol)를 CH2Cl2 (10 ㎖)/CCl4 (20 ㎖) 혼합물 중의 (4-히드록시-시클로헥실옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (시스:트란스 = 약 1:1) (0.86 g, 3.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3 수용액 (10 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (×3)로 재추출하였다. 유기 추출물을 모아서 염수 (×1)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 이소헥산 중의 5％ 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 12 : 4-[8-(3-플루오로페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산
수산화리튬 (1M (수용액), 24.3 ㎖, 24.3 mmol)을 THF/메탄올 (40 ㎖:20 ㎖) 중의 4-[8-(3-플루오로페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에 스테르 (4.60g, 12.14 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 증발시켜 제거한 후에, 수성 잔류물을 물에 희석하고 1M KOH로 pH 9가 되도록 염기성화시켰다. 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트 (3×)로 세척하였다. 수성층을 1 M HCl로 pH 4가 되도록 산성화하여 백색 침전물을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 발포체로서 원하는 생성물을 수득하였다. 1 M HCl로 추가 분쇄하여 미황색 분말로서 생성물을 수득하였다 (2.153 g). MS (AP+) 350.6
4-[8-(3-플루오로페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
이 화합물은 트리플루오로메탄술폰산 8-(3-플루오로페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일 에스테르로부터, 화합물 4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르와 유사한 방식으로 제조하였다. 크로마토그래피로 정제하고 에테르로 분쇄하여 백색 고체를 수득하였다. MS (AP+) 378.98
트리플루오로메탄술폰산 8-(3-플루오로페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일 에스테르
이 화합물은 화합물 A와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (TOF ES+) 372.87
실시예 14 : 4-[8-(3-트리플루오로메톡시페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산
수산화칼륨 (2M (수용액), 2.5 ㎖)을 에탄올 (10 ㎖) 중의 4-[8-(3-트리플루 오로메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하고 45 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 희석하고 진한 HCl로 pH 3이 되도록 산성화하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 여과하고, 여과된 케이크를 물로 세척하여 백색 분말로서 생성물을 수득하였다 (218 mg). MS (AP+) 417.65
4-[8-(3-트리플루오로메톡시페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
이 화합물은 트리플루오로메탄술폰산 8-(3-트리플루오로메톡시페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일 에스테르로부터 화합물 4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르와 유사한 방식으로 제조하였다. 크로마토그래피로 정제하고 에테르로 분쇄하여 백색 고체를 수득하였다. MS (AP+) 445
트리플루오로메탄술폰산 8-(3-플루오로페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일 에스테르
이 화합물은 화합물 A와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (TOF ES+) 438.3
실시예 15 : 4-[8-(3-메틸술파닐-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산
아르곤 하에서 물 (1.7 ㎖) 중의 수산화리튬 (168 mg, 1.76 mmol)을 THF (3.2 ㎖) 중의 4-[8-(3-메틸술파닐-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (650 mg, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액 (4 ㎖)을 유지하기 위해 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합 물을 증발건조시킨 후에 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성층을 pH 2가 되도록 산성화한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 녹색 검을 얻고, 이것을 다시 메탄올에 이어서 DCM/디에틸에테르로부터 증발시켜 황색/녹색 발포체를 수득하였다. 발포체를 3:1 헥산:디에틸에테르, 2:1 헥산:디에틸에테르, 에틸아세테이트/헥산/에테르 혼합물 및 최종적으로 5:1 디에틸에테르:에탄올로 분쇄하여 회백색 고체를 수득하였다. 이어서, 이것을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물을 수득하였다. M.p 177.6 내지 178.2 ℃, MS (AP+) 379.05
4-[8-(3-메틸술파닐-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
이 화합물은 4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르와 유사한 출발 물질로부터 유사한 방식으로 제조하였다. MS (AP+) 407.2
실시예 16 : 4-[8-(3-메탄술피닐-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산
THF (1.4 ㎖) 중의 4-[8-(3-메탄술파닐-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산 (30 mg, 0.079 mmol)의 용액을 소금/얼음 수조에서 냉각시키고, 물 (0.5 ㎖) 중의 옥손 (14.5 mg, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 15분 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분이 더 경과한 후에 옥손 (14.5 mg)을 더 첨가하였 다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물에 희석하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척한 후에 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후에 증발시켜 표제의 화합물 및 4-[8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산으로 구성되는 발포체를 수득하였다. MS (AP+) 395.87
실시예 9, 13, 17, 18 및 22
이 실시예들의 화합물은 실시예 10과 유사한 절차에 따라 제조하였고, 유리 산 또는 염, 예를 들어 칼륨 염의 형태로 단리할 수 있었다.
실시예 19, 20 및 21
이 실시예들의 화합물은 실시예 11과 유사한 절차에 따라 제조하였고, 유리 산 또는 염, 예를 들어 칼륨 염의 형태로 단리할 수 있었다.

Claims (14)

  1. 유리된 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006013497408-pct00006
    R1은 시아노, 할로겐, 카르복시 또는 아미노카르보닐 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체 및 임의로는 C1-C8-알콕시로 치환된 페닐이거나, 또는 R1은 C1-C4-알콕시, 히드록시 또는 C1-C4-알킬티오로 치환된 페닐이고,
    R2는 C1-C4-알킬, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 화학식 I의 나프티리딘 고리에 대해 메타 위치인 시아노, 할로겐, 카르복시 또는 아미노카르보닐 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체 및 임의로는 상기 나프티리딘 고리에 대해 오르토 위치인 C1-C4-알콕시로 치환된 페닐이거나, 또는 R 1이 상기 나프티리딘 고리에 대해 메타 위치가 C1-C4-알콕시로 치환된 페닐이고,
    R2가 카르복시 및 C1-C4-알콕시카르보닐 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C5-C7-시클로알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 할로, 시아노, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬티오, -SO-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 및 C1-C8-할로알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 또는 고리 원자수가 3 내지 8이고 그 중에서 탄소 원자수가 4 이하이고 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 헤테로원자의 수가 4 이하인 헤테로시클릭 고리와 융합된 페닐이고;
    R2가 카르복시 및 카르복시-C1-C8-알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 할로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, -SO-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 또는 고리 원자수가 5 또는 6이고 그 중에서 탄소 원자수가 4 이하이고 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 헤테로원자의 수가 2 이하인 헤테로시클릭 고리와 융합된 페닐이고;
    R2가 카르복시 및 카르복시-C1-C4-알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C5-C7-시클로알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르, 4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산, 4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산의 칼륨 염, 4-[8-(3-카르바모일-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로-헥산카르복실산, 3-[6-(4-카르복시-시클로헥실)-[1,7]나프티리딘-8-일]-벤조산, 4-[8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르, 4-[8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산 또는 4-[8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산카르복실산의 나트륨 염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    4-[8-(3,5-디플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산;
    4-[8-(3-메톡시-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산;
    {4-[8-(3-시아노-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥실옥시}-아세트산칼륨;
    4-[8-(3-플루오로페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산;
    4-[8-(3-클로로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산;
    4-[8-(3-트리플루오로메톡시페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산;
    4-[8-(3-메틸술파닐-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산;
    4-[8-(3-메탄술피닐-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산;
    4-(8-m-톨릴-[1,7]나프티리딘-6-일)-시클로헥산-카르복실산;
    4-[8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥산-카르복실산;
    [4-(8-벤조[1,3]디옥솔-5-일-[1,7]나프티리딘-6-일)-시클로헥실옥시]-아세트산;
    [4-(8-m-톨릴-[1,7]나프티리딘-6-일)-시클로헥실옥시]-아세트산;
    {4-[8-(3-플루오로-페닐)-[1,7]나프티리딘-6-일]-시클로헥실옥시}-아세트산; 및
    4-(8-페닐-[1,7]나프티리딘-6-일)-시클로헥산-카르복실산
    으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
  8. 삭제
  9. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 및 임의로는 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD)의 치료를 위한 제약 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. (i) (A) 임의로는 보호된 형태인 화학식 II의 화합물과 임의로는 보호된 형태인 화학식 III의 화합물을 반응시켜 R2와 화학식 II의 나프티리딘 고리 사이에 직접 결합을 형성한 후에, 필요하다면 탈보호시키거나, 또는
    (B) R2가 C1-C8-알콕시카르보닐 기로 치환된 시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 반응시켜 알콕시카르보닐 기를 카르복시 기로 전환시키고,
    (ii) 유리된 형태 또는 염 형태의 생성물을 회수하는 것을 포함하는, 유리된 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112004018818138-pct00010
    <화학식 III>
    X-R2
    상기 식에서, R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고, L은 이탈 원자 또는 이탈 기이고, X는 화학식 II의 L과 반응성이 있는 이탈 원자 또는 이탈 기이다.
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Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2251866B1 (es) * 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) * 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0617485B8 (pt) 2005-10-21 2021-05-25 Novartis Ag anticorpo anti-il-13 humano isolado, composição farmacêutica e uso do referido anticorpo
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) * 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
SI2013211T1 (sl) 2006-04-21 2012-07-31 Novartis Ag Purinski derivati za uporabo kot agonisti receptorja adenozina A A
MX2009003185A (es) 2006-09-29 2009-04-03 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inhibidores de lipido cinasa pi3k.
CA2667962A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2008085608A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
ES2320954B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorio Almirall S.A. Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona.
PE20090733A1 (es) 2007-05-07 2009-07-17 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
WO2009013286A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0820669A2 (pt) 2007-12-10 2020-08-04 Novartis Ag compostos orgânicos
PT2231642E (pt) 2008-01-11 2014-03-12 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
ES2535736T3 (es) 2008-06-10 2015-05-14 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
KR20120089643A (ko) 2009-08-12 2012-08-13 노파르티스 아게 헤테로시클릭 히드라존 화합물, 및 암 및 염증을 치료하기 위한 그의 용도
WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
WO2011041640A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
HUE031710T2 (en) 2010-07-14 2017-07-28 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9102671B2 (en) 2011-02-25 2015-08-11 Novartis Ag Compounds and compositions as TRK inhibitors
TW201311149A (zh) * 2011-06-24 2013-03-16 Ishihara Sangyo Kaisha 有害生物防治劑
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
WO2013105057A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
MX371119B (es) 2012-04-03 2020-01-17 Novartis Ag Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.
CN103969300B (zh) * 2013-01-24 2016-08-17 湖北大学 一种识别cgg三核苷酸重复序列的双功能电活性探针、探针的制备及试剂盒
EP2956455B1 (en) 2013-02-13 2017-05-17 Novartis AG Ip receptor agonist heterocyclic compounds
ES2638850T3 (es) 2013-02-19 2017-10-24 Pfizer Inc. Compuestos de azabenzimidazol como inhibidores de las isoenzimas de la PDE4 para el tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
BR112015022474B1 (pt) 2013-03-14 2022-12-27 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Compostos de piridina e pirazina substituídos como inibidores de pde4
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
GB201305668D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Avs6 Integrin Antagonists
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
US10112926B2 (en) 2014-04-24 2018-10-30 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP6713982B2 (ja) 2014-07-24 2020-06-24 ファイザー・インク ピラゾロピリミジン化合物
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
EP3174869B1 (en) 2014-07-31 2020-08-19 Novartis AG Combination therapy of a met inhibitor and an egfr inhibitor
WO2016020786A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Pfizer Inc. Imidazopyridazine compounds
GB201417094D0 (en) * 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417002D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
CN106146491B (zh) * 2015-03-27 2017-12-12 沈阳三生制药有限责任公司 被芳基或杂芳基取代的5‑羟基‑1,7‑萘啶化合物、其制备方法及其制药用途
GB201604680D0 (en) 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
MX2021007938A (es) 2018-12-28 2022-01-24 Regeneron Pharma Tratamiento de trastornos respiratorios con inhibidores de la araquidonato 15-lipooxigenasa (alox15).
CN113891744A (zh) 2019-06-10 2022-01-04 诺华股份有限公司 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物
CN110339192A (zh) * 2019-08-22 2019-10-18 吉林大学 一种掌叶防己碱用于治疗急性肺损伤的实验方法
MX2022002374A (es) 2019-08-28 2022-03-29 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades.
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE903911A1 (en) * 1989-11-20 1991-05-22 Ici Plc Diazine derivatives
GB9622386D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US6340759B1 (en) 1997-10-02 2002-01-22 Eisai Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
JP2002114684A (ja) 2000-10-03 2002-04-16 Eisai Co Ltd 尿路疾患治療剤

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