JP4150672B2 - ナフチリジン誘導体、その製造およびそのホスホジエステラーゼイソ酵素4(pde4)阻害剤としての使用 - Google Patents
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Description
R1は炭素原子1個〜10個を持つ1価の芳香族基であり;そして
R2は環炭素原子1個〜8個を持つシクロ脂肪族基である]
で示される化合物を提供する。
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨードのこともあるが、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
(i)
(A)所望により保護された形態であってもよい式II:
R1は前記の通りであり;そして
Lは脱離原子または脱離基(例えばハロゲンまたは脂肪族または芳香族のスルホニルオキシ基(たとえばトリフルオロメチルスルホニルオキシ))である]
で示される化合物を、所望により保護された形態であってもよい式III:
X−R2 III
[式中、R2は前記の通りであり;そしてXは式IIのLとR2とナフチリジン環との間に直接結合を形成できる反応性のある脱離原子または脱離基である]
で示される化合物と反応させ、続いて所望により脱保護させる;
(B)R2がC1〜C8−アルコキシカルボニル基で置換されたシクロアルキルである式Iで示される化合物を反応させてアルコキシカルボニル基はカルボキシ基に変換する;
(C)R2がカルボキシ−C1〜C8−アルコキシで置換されたシクロ脂肪族基である式Iで示される化合物の製造には、R2がC1〜C8−アルコキシカルボニル−C1〜C8−アルコキシで置換されたシクロ脂肪族基である式Iで示される化合物を加水分解する;または
(D)R1が−SO−C1〜C8−アルキルで置換されたフェニルである式Iで示される化合物の製造には、R1がC1〜C8−アルキルチオで置換されたフェニルである式Iで示される化合物を酸化する;および
(ii)遊離または塩の形態の生成物を回収する。
クローニング:ゲートウェイが付いた3種のイソ酵素(ヒトPDE4A、ヒトPDE4BおよびヒトPDE4D)のコード配列を含有するPDE4cDNA構築物をPCRで作製し、ゲートウェイシャトルベクターpDONOR−201にトランスポーズする。これに加えて、プロテイン精製促進のために、PCRによって各構築物のカルボキシル末端に6−ヒスチジンタグを導入する。配列を検証した後、PDE4構築物をゲートウェイ発現ベクターPDEST−8にトランスポーズする。陽性を示す組換え体を選択して、E. coli DH10Bac株にトランスポーズし、生成したバクミドを Bac-To-Bac(Invitrogen Life Technologies)を用いてSF21細胞にトランスフェクトする。陽性のトランスフェクション体を選択し、蛋白質発現に使用する貯蔵用高力価ウイルスを作製するために使用する。
阻害剤貯蔵溶液は100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に調製し、DMSO/水で10濃度に希釈し、0〜100%阻害の範囲をカバーする。検定の間、DMSO濃度は1(v/v)%に維持する。
これに関連して本剤はさらにアレルギー性炎症性疾患(たとえば鼻炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および胃腸アレルギー)の処置;たとえば扁桃腺炎、高血圧、虚血性/再潅流傷害、うっ血性心不全、および多梗塞性痴呆の処置のための血管拡張剤として;および、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作を含む認知機能障害で特徴付けられる病状および疾患、鬱病、その他のPDE4の阻害が指示される病状の処置のために有用である。
4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン(THF、80mL)と2N−炭酸ナトリウム水(34mL)との混合物に6−アミノ−8−ブロモ−1,7−ナフチリジン(4.007g)、トリフェニルホスフィン(0.37g)および3−シアノ−フェニルボロン酸(3.23g)を加える。混合物をアルゴンで3回脱気し、次にビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.4g)を加え、混合物をアルゴンで3回脱気する。混合物をアルゴン下、80℃に16時間加熱し、次に冷却し、濾過する。混合物を酢酸エチルで希釈し、2N−水酸化ナトリウム、次に食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を蒸発し、エーテルに懸濁する。得られる固体沈殿は標記化合物であって、これを濾取する。mp.182〜184℃。HRMS[M+H]+:実験値=247.1。
6−アミノ−8−(3−シアノフェニル)−1,7−ナフチリジン(4.058g)のジメチルホルムアミド(DMF、22mL)溶液にアルゴン下、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸(11mL)を加える。混合物を0℃で10分間攪拌し、次に亜硝酸ナトリウム(2.26g)を徐々に加える。冷浴を除き、混合物を室温で3時間攪拌する。得られる混合物を酢酸エチルで希釈し、水、2M−NaOHおよび水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、10:0.5/トルエン:アセトンで溶離して、標記化合物を得る。mp.102〜104℃。MS(m/e)=380.1。
4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1.0g、5.80ミリモル)のCH2Cl2/CCl4(1:2、52mL)冷(0℃)攪拌溶液にトリフェニルホスフィン(1.82g、6.96ミリモル)、イミダゾール(473mg、6.96ミリモル)およびヨード(1.79g、7.08ミリモル)を加える。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。飽和チオ硫酸ナトリウム(約50mL)を加えて反応を停止させ、溶液が透明になるまで攪拌する。両層を分離、水層をCH2Cl2(3×30mL)で抽出する。有機層を集め、チオ硫酸ナトリウム(30mL)、食塩水(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧蒸発して油状固体を得る。15〜40級 Keiselgel シリカを用いる乾燥クロマトグラフィーで精製し、3%酢酸エチル/イソヘキサンで溶離して標記化合物を無色油状物として得る。
第一のフラスコに活性化亜鉛末(742mg、11.13ミリモル)、THF(1.80mL)および1,2−ジブロモエタン(25μL、0.284ミリモル)を入れる。懸濁液を3分間加熱還流し、次に冷却後、塩化トリメチルシリル(29μL、0.227ミリモル)を加える。混合物を15分間攪拌し、次に化合物B(1.60g、5.67ミリモル)を加えて混合物を35℃で1.5時間攪拌する。第二のフラスコにPd(ジベンジリデンアセトン)2(101mg、0.176ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン(98mg、0.176ミリモル)、N−メチルピロリジノン(NMP、3mL):THF(1mL)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(2.79g、7.56ミリモル)および化合物A(956mg、2.52ミリモル)を入れ、この内容物を第一のフラスコに35℃で加える。反応物を2時間攪拌後、水(15mL)を加えて反応を停止し、10分間攪拌する。酢酸エチル(40mL)を加え、5分間攪拌する。両層を分離し、有機層を5%クエン酸(25mL)、水(2×25mL)、および食塩水(40mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発して粘性のある褐色油状物を得る。15〜40級 Keiselgelシリカを用いる乾燥フラッシュクロマトグラフィーで精製し、30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶離して橙色ゴム状物として標記化合物を得る。MH+:386.0。
4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム(6.5mg、0.155ミリモル)の水(160μL)溶液を4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(60mg、0.155ミリモル)のNMP(0.16mL)溶液に加える。添加完了後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル(5mL)で洗浄する。水層を5%クエン酸酸性とし、生成物を酢酸エチルに抽出する。有機層を食塩水(10mL)と無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発する。40〜63級Keiselgelシリカを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1.5%CH3OH:0.5%CH3COOH:ジクロロメタンで溶離して標記化合物を得る。MH+:357.0。mp.179.8〜180.3℃。
4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸カリウム塩
4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸(24mg、0.067ミリモル)をメタノール(約2mL)に溶解し、これに無水のK2CO3(4.6mg、0.035ミリモル)を加える。懸濁液に15分間超音波をかけてK2CO3を溶解する。メタノールを蒸発し、得られる塩を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの双方中で砕き、続いて乾燥して標記化合物を得る。MH+:357.0(元の酸)。mp.>250℃。
4−[8−(3−カルバモイル−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化ナトリウム(4M、0.5mL)を4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(65mg、0.168ミリモル)のNMP/CH3OH/H2O(0.50mL、8:1:1)溶液に加えて、混液を一夜攪拌する。溶液を5%クエン酸水で酸性とし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出する。有機層を食塩水、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧蒸発して黄色ゴム状物を得る。質量分析誘導分取HPLCで精製して(カラム:Xterra ms c8、5μm、19×50mm)標記化合物を得る。MH+APCI:376.0。
3−[6−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−[1,7]ナフチリジン−8−イル]−安息香酸
これは実施例4に準じて製造し、生成物を質量スペクトル誘導分取HPLC(カラム:Xterra c8、5μm、19×50mm)で精製して標記化合物を得る。MH+APCI:377.1。
4−[8−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル
これは出発物質トリフルオロメタンスルホン酸8−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イルエステルから実施例1に準じて製造する。MH+APCI:409.0。
4−[8−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサン−カルボン酸
これは実施例6の生成物から実施例2に準じて製造し、生成物を質量スペクトル誘導分取HPLC(カラム:Xterra ms c8、5μm、19×50mm)で精製して標記化合物を黄色ゴム状物として得る。MH+:381.1。
4−[8−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩
これは実施例3と同様に実施例7の生成物から無水Na2CO3を用いて製造する。MH+:381.1(元の酸が見られる)。
適当な出発物質を用いて上記の適当な実施例に準ずる操作によって、表1にその質量スペクトル特性データ(MS:APCI+)とともに列挙する式Iで示される化合物を製造できる。この化合物はカリウム塩として得る実施例11を除いて、遊離の形態で得られる。
4−[8−(3−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化カリウム(2M、0.9mL)を4−[8−(3−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(230mg、0.6ミリモル)のTHF/エタノール(6mL:2mL)溶液に加え、80℃に3時間加熱する。次に溶液を酢酸エチル(120mL)で希釈し、水で抽出する。水層を1M−HClでpH4とし、白色沈殿を得、これをジクロロメタン(DCM)に溶解する。DCM層を水洗し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を得る。mp.209〜212℃。MS(AP+):362.9。
この化合物はトリフルオロメタンスルホン酸の8−(3−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イルエステルから4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルと類似の方法で製造する。クロマトグラフィーによる精製、続いてエーテル中で粉砕して白色固体を得る。MS(AP+):391.0。
この化合物は化合物Aと類似の方法で製造する。MS(TOF ES+)384.97。
{4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]シクロヘキシルオキシ}酢酸カリウム
炭酸カリウム(10.1mg、0.074ミリモル)の水(1mL)溶液を{4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキシルオキシ}−酢酸(59mg、0.15ミリモル)のメタノール(6mL)溶液に加える。反応混合物を室温で30分間攪拌し、濾過し、濃縮する。生成物は、水(×3)から凍結乾燥し、40℃で18時間真空乾燥する。CH2Cl2/エーテルから再結晶して生成物を得る。mp.148〜150℃(分解)。MS(ES+)[M+H]+:388.1635。
トリフルオロ酢酸(TFA、2mL)を{4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキシルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(182mg、0.41ミリモル)のCH2Cl2(2mL)の溶液に0℃で加える。溶液を室温で1時間攪拌し、濃縮し、トルエン(×3)と共沸蒸留する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、7%メタノール/CH2Cl2で溶離して生成物を得る。MS(ES+)[M+H]+:388.04。
1,2−ジブロモエタン(12μL)をテトラヒドロフラン(THF、0.9mL)中の亜鉛末(589mg、9.0ミリモル)に加える。混合物を3分間加熱還流し、次に室温まで放冷する。トリメチルシリルクロリド(TMSCl、15μL)を加え、混合物を室温で30分間攪拌する。注射筒から(4−ヨード−シクロヘキシルオキシ)酢酸tert−ブチルエステル(シス:トランス=約1:1)(680mg、2.0ミリモル)のTHF(1mL)溶液を加え、混合物を40℃に2時間加熱する。Bu4NI、すなわちヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.1g、3.0ミリモル)、Pd(dba)2、すなわちパラジウムジベンジリデンアセトン(40mg、0.07ミリモル)、dppf、すなわち1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(39mg、0.07ミリモル)および化合物A(372mg、1.0ミリモル)のTHF(2mL)/NMP(2mL)溶液を加え、混合物を40℃に18時間加熱し、室温まで放冷する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過する。濾液を飽和NH4Cl水(×1)、10%クエン酸水(×1)、水(×1)および食塩水(×1)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶離してトランス生成物を得る。MS(ES+)[M+H]+:444.10。
トリフェニルホスフィン(1.18g、4.49ミリモル)、イミダゾール(0.31g、4.49リモル)およびヨード(1.14g、4.49ミリモル)を(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ)−酢酸t−ブチルエステル(シス:トランス=約1:1)(0.86g、3.74ミリモル)のCH2Cl2(10mL)/CCl4(20mL)溶液に0℃で加える。冷浴を去り、反応混合物を室温で18時間攪拌する。飽和Na2S2O3水(10mL)を加え、混合物を15分間攪拌する。両層を分離し、水層をCH2Cl2(×3)で再抽出する。有機抽出物を集め、食塩水(×1)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、5%酢酸エチル/イソヘキサンで溶離して生成物を得る。
4−[8−(3−フルオロフェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム水(1M、24.3mL、24.3ミリモル)を4−[8−(3−フルオロフェニル)−[1,7]−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(4.60g、12.14ミリモル)のTHF/メタノール(40mL:20mL)溶液に添加し、室温で一夜攪拌する。有機溶媒を留去し、次に水性残渣を水で希釈し、1M−KOHでpH9まで塩基性とする。次に水層を酢酸エチル(×3)で洗浄する。水層を1M−HClでpH4酸性として白色沈殿を得る。これを酢酸エチルに抽出する。次に酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を黄色泡状物として得る。さらに1M−HCl中で粉砕して生成物を淡黄色粉末(2.153g)として得る。MS(AP+):350.6。
この化合物はトリフルオロメタンスルホン酸の8−(3−フルオロフェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イルエステルから4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル化合物と類似の方法で製造する。クロマトグラフィーで精製し、続いてエーテル中で粉砕して白色固体を得る。MS(AP+)378.98。
この化合物は化合物Aと類似の方法で製造する。MS(TOFES+)372.87。
4−[8−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサン−カルボン酸
水酸化カリウム水(2M、2.5mL)を4−[8−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(250mg、0.56ミリモル)のエタノール(10mL)溶液に加え、45℃で1時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、濃HClでpH3まで酸性とする。混合物を2時間攪拌し、次に濾過し、フィルターケーキを水で洗って白色粉末(218mg)として生成物を得る。MS(AP+)417.65。
この化合物はトリフルオロメタンスルホン酸の8−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イルエステルから4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル化合物と同様な方法で製造する。クロマトグラフィーで精製し、続いてエーテルで粉末化して白色固体を得る。MS(AP+):445。
この化合物は化合物Aと類似の方法で製造する。MS(TOF ES+):438.3。
4−[8−(3−メチルスルファニルフェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム(168mg、1.76ミリモル)の水(1.7mL)溶液をアルゴン中で、4−[8−(3−メチルスルファニルフェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(650mg、1.6ミリモル)のTHF(3.2mL)溶液に加える。メタノール(4mL)を加えて溶液を保ち、混合物を室温で5時間攪拌する。混合物を蒸発乾固し、次に酢酸エチルと水との間に分配する。水層をpH2酸性とし、次に酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発により緑色ゴム状物を得、これをメタノールから、次にDCM/ジエチルエーテルから蒸発して黄緑色泡状物を得る。この泡状物をヘキサン:ジエチルエーテル(3:1)、ヘキサン:ジエチルエーテル(2:1)、酢酸エチル/ヘキサン/エーテル混合物、最後にジエチルエーテル:エタノール(5:1)中で粉末化して灰白色の固体を得る。これを次にメタノールから再結晶して標記化合物を得る。mp.177.6〜178.2℃。MS(AP+):379.05。
この化合物は類似の出発物質から4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルと類似の方法で製造する。MS(AP+):407.2。
4−[8−(3−メタンスルフィニル−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸
4−[8−(3−メタンスルファニル−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサン−カルボン酸(30mg、0.079ミリモル)のTHF(1.4mL)溶液を塩/氷で冷却し、オキソン(14.5mg、0.024ミリモル)の 水(0.5mL)溶液を加える。15分後、反応混合物を放置して室温まで温め、さらに30分後、オキソン(14.5mg)を追加する。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を集め、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過に続いて蒸発して標記化合物および4−[8−(3−メタンスルホニル−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサン−カルボン酸を含有する泡状物を得る。MS(AP+):395.87。
これらの実施例の化合物は実施例10に類似の操作で製造し、遊離酸または塩(例えばカリウム塩)のいずれかとして単離してもよい。
これらの実施例の化合物は実施例11に類似の操作で製造し、遊離酸または塩(例えばカリウム塩)のいずれかとして分離してもよい。
Claims (9)
- R1がシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはアミノカルボニルから選択される置換基1個または2個で置換されており、そして所望によりC1〜C8−アルコキシで置換されていてもよいフェニルであるか、または、R1がC1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシまたはC1〜C4−アルキルチオで置換されたフェニルであり;そして
R2が所望によりC1〜C4−アルキル、カルボキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選択される置換基少なくとも1個で置換されていてもよいC3〜C8−シクロアルキルである;
請求項1に記載の化合物。 - R1がナフチリジン環のメタ位がシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはアミノカルボニルから選択される置換基1個または2個で置換されており、そして所望によりナフチリジン環のオルト位がC1〜C4−アルコキシで置換されていてもよいフェニルであるか、またはR1がナフチリジン環のメタ位がC1〜C4−アルコキシで置換されたフェニルであり;そして
R2が所望によりカルボキシおよびC1〜C4−アルコキシカルボニルから選択される置換基少なくとも1個で置換されていてもよいC5〜C7−シクロアルキルである;
請求項1または2に記載の化合物。 - R1が所望によりハロ、シアノ、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルキルチオ、−SO−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシおよびC1〜C8−ハロアルコキシから構成される群から選択される置換基1個、2個または3個で置換されていてもよいフェニルであるか、または環原子3個〜8個を持ち、その1個〜4個が炭素原子、1個〜4個がヘテロ原子であることができるヘテロ環と融合したフェニルであり;そして
R2が所望によりカルボキシおよびカルボキシ−C1〜C8−アルコキシから構成される群から選択される置換基少なくとも1個で置換されていてもよいC3〜C8−シクロアルキルである;
請求項1に記載の化合物。 - R1が所望によりハロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオ、−SO−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−ハロアルコキシから構成される群から選択される置換基1個、2個または3個で置換されていてもよいフェニルであるか、または環原子5個〜6個を持ち、その1個〜4個が炭素原子、1個〜2個がヘテロ原子であることができるヘテロ環と融合したフェニルであり;そして
R2が所望によりカルボキシおよびカルボキシ−C1〜C4−アルコキシから構成される群から選択される置換基少なくとも1個で置換されていてもよいC5〜C7−シクロアルキルである;
請求項1に記載の化合物。 - 4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸、4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサン−カルボン酸カリウム塩、4−[8−(3−カルバモイル−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロ−ヘキサンカルボン酸、3−[6−(4−カルボキシ−シクロヘキシル)−[1,7]ナフチリジン−8−イル]−安息香酸、4−[8−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、4−[8−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸または4−[8−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩;である請求項1、2および3のいずれかに記載の化合物。
- 抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または免疫抑制剤である別の医薬と組み合わせて投与するための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 医薬的に許容される希釈剤または担体とともに、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を含んでなる炎症性病状を処置するための医薬組成物。
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