MXPA04004264A - Derivados de naftiridina, su preparacion y su uso como inhibidores de isoenzima fosfodiesterasa 4 (pde4). - Google Patents

Derivados de naftiridina, su preparacion y su uso como inhibidores de isoenzima fosfodiesterasa 4 (pde4).

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MXPA04004264A
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John Taylor Roger
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (I), en forma libre o de sal, en donde R1 es un grupo aromatico monovalente que tiene hasta 10 atomos de carbono, y R2 es un grupo cicloalifatico que tienen hasta 8 atomos de carbono del anillo. Tambien se describen las composiciones que los contienen, metodos para su preparacion, y su uso como inhibidores de isoenzima fosfodiesterasa 4 (PDE4).

Description

DERIVADOS DE NAFTIRIDINA. SU PREPARACION Y SU USO COMO INHIBIDORES DE ISOENZI A FOSFODIESTERASA 4 (PDE4) Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación y a su uso como productos farmacéuticos. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal, en donde: R es un grupo aromático monovalente, que tiene hasta 10 átomos de carbono, y R2 es un grupo cicloalifático, que tiene hasta 8 átomos de carbono del anillo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutiio, butilo secundario, butilo terciario, pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto o ramificado, u octilo recto o ramificado. De preferencia, alqujlo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
"Alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi normal, isopropoxi, butoxi normal, isobutoxi, butoxi secundario, butoxil terciario, pentoxi recto o ramificado, hexiloxi recto o ramificado, heptiloxi recto o ramificado, u octiloxi recto o ramificado. De preferencia alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, tiometilo, tioetilo, tiopropilo normal, tioisopropilo, tiobutilo normal, tioisobutilo, tiobutilo secundario, tiobutilo terciario, tiopentilo recto o ramificado, tiohexilo recto o ramificado, tioheptilo recto o ramificado, o tio-octilo recto o ramificado. De preferencia, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono es tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Haloalq uilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se definió anteriormente en la presente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, de preferencia uno, dos o tres átomos de halógeno. "Haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se definió anteriormente en la presente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, de preferencia uno, dos o tres átomos de halógeno. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, normalmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o bicicio-octilo. De preferencia "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo. "Acilo", como se utiliza en la presente, denota alquilcarbonilo, por ejemplo alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde alquilo de 1 a 8 átomos de carbono puede ser uno de los grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono anteriormente mencionados en la presente, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilcarbonilo, por ejemplo cicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, en donde el cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo; heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como furilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, pirrolid'inilcar-bonilo, piperidinilcarbonilo, o piridilcarbonilo; arilcar-bonilo, por ejemplo arilcarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como benzoilo; o aralquilcarbonilo, por ejemplo arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como bencilcarbonilo o feniletilcarbonilo. "Alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se definió anteriormente en la presente, enlazado por un átomo de oxígeno del mismo al grupo carbonilo. "Haloalcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota haloaicoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se definió anteriormente en la presente, enlazado por un átomo de oxígeno del mismo a un grupo carbonilo. "Hidroxialcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utilizan en la presente, denotan alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definió anteriormente en la presente, en el que el grupo alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono está sustituido por hidroxilo o un grupo alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono adicional, respectivamente. "Carboxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definió anteriormente en la presente, sustituido por carboxilo. "Halógeno" o "halo", como se utiliza en la presente, puede ser flúor, cloro, bromo, o yodo; de preferencia es flúor, cloro o bromo. R1 puede ser, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más substituyentes de retiro de electrones, de preferencia seleccionado a partir de ciano, halógeno, carboxilo, aminocarbonilo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o haloalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia uno o dos substituyentes, y/o sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono o tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R1 puede ser un grupo aromático heterocíclico que tiene hasta 10 átomos del anillo, y de 1 a 4 átomos heterogéneos del anillo, de preferencia seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, por ejemplo, un grupo heterociciilo, tal como furilo, tienilo, pirrolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, furazanilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pririmidilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, ¡soindolilo, o bencimidazolilo, cuyo grupo heterociciilo puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo por cuando menos un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos R1 preferidos incluyen: (a) feniio sustituido por ciano, halógeno (en particular flúor o cloro), carboxilo o haloalcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, (b) feniio sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (c) un grupo heterocíclico aromático, que tiene 5 ó 6 átomos del anillo y uno o dos átomos heterogéneos del anillo. R2 puede ser, por ejemplo, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentiio, ciclohexilo, metilcíclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo, bicicloheptilo, o ciclo-octilo, opcionalmente sustituido por cuando menos un substituyente seleccionado a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxil.o de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, d i ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)aminocarbonilo, hidroxilo, acilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano, carboxilo, o alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, R2 es cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, o aminocarbonilo. Los compuestos preferidos de la fórmula I, en forma libre o de sai, incluyen aquéllos en donde: R1 es fenilo sustituido por uno o dos substituyentes seleccionados a partir de ciano, halógeno, carboxilo, o aminocarbonilo, y opcionalmente por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R1 es fenilo, sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, o tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por cuando menos un substituyente seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, o aminocarbonilo.
Los compuestos preferidos adicionales de la fórmula I, en forma libre o de sal, incluyen aquéllos en donde: R es fenilo sustituido por uno o dos substituyentes seleccionados a partir de ciano, halógeno, carboxilo, o aminocarbonilo meta para el anillo de naftiridina indicado, y opcionalmente por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono orto para el anillo de naftiridina indicado, o R1 es fenilo sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono meta para el anillo de naftiridina indicado, y R2 es cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cuando menos un substituyente seleccionado a partir de carboxilo y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de la fórmula I, en forma libre o de sal, incluyen aquéllos en donde: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SO-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, y haloalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenilo fusionado con un anillo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos del anillo de los cuales hasta 4 pueden ser átomos de carbono, y hasta 4 pueden ser átomos heterogéneos ; y R2 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por cuando menos un substituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en carboxilo, y carboxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono.
Los compuestos preferidos adicionales de la fórmula I, en forma libre o de sal, incluyen aquéllos en donde: R es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo fusionado con un anillo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos del anillo, de los cuales hasta 4 pueden ser átomos de carbono, y hasta 2 pueden ser átomos heterogéneos; y R2 es cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cuando menos un substituyente seleccionado a partir de] grupo que consiste en carboxilo, y carboxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos representados por la fórmula I son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen aquéllas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halohídricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, y ácido butírico, hidroxiácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico, ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, hidroxiácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1 -hidroxinaftalen-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos, tales como ácido metanesulfónico o ácido bencenesulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula I, mediante los procedimientos formadores de sal conocidos. Los compuestos de la fórmula I, que contienen grupos ácidos, por ejemplo, grupos carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la materia; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoníaco, o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, o bases heterocíclicas tales como etanolaminas, bencilaminas, o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos formadores de sal conocidos. Los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal, pueden existir en formas estereoisoméricas de acuerdo con la orientación de las fracciones unidas al anillo cicloalifático. La invención abarca tanto estos estereoisómeros individuales, es decir, isómeros cis y trans, como mezclas de los mismos. En donde R1 o R2 contienen un átomo de carbón asimétrico, los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal existen en formas isométricas individuales ópticamente activas o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La invención abarca tanto los isómeros R y S ópticamente activos individuales, como mezclas, por ejemplo, mezclas racémicas o diaestereoméricas de los mismos. Los compuestos especialmente preferidos específicos de la fórmula I son aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal, el cual comprende: (i) (A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: opcionalmente en forma protegida, en donde R1 es como se definió anteriormente en la presente, y L es un átomo o grupo saliente, por ejemplo, halógeno, o un grupo sulfoniloxi alifático o aromático, tal como trifluorometiisulfoniloxi, con un compuesto de la fórmula III: X-R2 III opcionalmente en forma protegida, en donde R2 es como se definió anteriormente en ia presente, y X es un átomo o grupo saliente que es reactivo con L en la fórmula II para formar un enlace directo entre R2 y el anillo de naftiridina indicado, seguido por desprotección si se requiere; (B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es cicloalquilo sustituido por un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, para convertir el grupo alcoxicarbonilo en un grupo carboxilo; (C) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es un grupo cicloalifático sustituido por carboxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hídrolizar un compuesto de la fórmula I en donde R2 es un grupo cicloalifático sustituido por alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; o (D) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es fenilo sustituido por -SO-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, oxidar un compuesto de la fórmula I, en donde R es fenilo sustituido por tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal. En donde L en la fórmula II es un grupo sulfoniloxi aromático, X puede ser, por ejemplo, un grupo Y - en donde Y es halógeno, tal como yodo, y M es un metal tal como zinc o magnesio. La variante del proceso (A) se puede efectuar utilizando procedimientos conocidos para la reacción de átomos o grupos salientes o de manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. En donde X en la fórmula III es YM-, el compuesto YMR2 se puede formar in situ mediante la reacción del metal M y el haluro YR2; en donde M es zinc, esta reacción in situ es efectuada de manera conveniente en la presencia de dibromoetano y un haluro de trialquilsililo, de preferencia en un solvente, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano (THF), siendo las temperaturas de reacción convenientes de 25°C a 50°C. La reacción del compuesto de la fórmula II con YMR2 se puede efectuar en la presencia de un catalizador de metal de transición, en particular un catalizador complejo de paladio-cetona, 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, y un haluro de amonio cuaternario tal como yoduro de tetrabutilamonio, de manera conveniente en un solvente, por ejemplo, una mezcla de un éter tal como tetrahidrofurano y N-metilpirrolidona (NMP), siendo las temperaturas de reacción convenientes de 25°C a 50°C. En donde se desee minimizar la posibilidad de reacción de otros grupos funcionales diferentes de aquéllos que participen en la reacción deseada, estos grupos funcionales se pueden proteger mediante grupos protectores convencionales. La variante del proceso (B) se puede efectuar utilizando procedimientos conocidos para la conversión de grupos alcoxicarbonilo a grupos carboxilo, por ejemplo, hidrólisis con un hidróxido metal alcalino acuoso, o de manera análoga, tal como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La variante del proceso (C) se puede efectuar utilizando procedimientos conocidos en la materia para la hidrólisis de ésteres a ácidos carboxílicos, por ejemplo, utilizando ácido trifluoroacético, o de manera análoga, tal como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La variante del proceso (D) se puede efectuar utilizando procedimientos conocidos en la materia para la oxidación de grupos sulfanilo a grupos sulfinilo, por ejemplo, utilizando ozono o peróxido de hidrógeno, o de manera análoga, tal como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar como se describe en la Publicación Internacional Número W098/18796, o de manera análoga, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula III se pueden preparar mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, in situ, como se describe anteriormente en la presente y posteriormente en la presente (en los Ejemplos). En donde se hace referencia en la presente a grupos funcionales protegidos o a grupos protectores, los grupos protectores se pueden escoger de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., Segunda Edición, 1991, cuya referencia también describe procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores por hidrógeno. Los compuestos de la fórmula I en forma libre se pueden convertir en la forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contengan un solvente utilizado para ia cristalización. Los compuestos de la fórmula I se pueden recuperar a partir de las mezclas de reacción, y se pueden purificar en una manera convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activos. Los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal son útiles como productos farmacéuticos. De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal para utilizarse como un producto farmacéutico. Los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal, referidos posteriormente en la presente de manera alternativa como "AGENTES DE LA INVENCIÓN", exhiben una actividad inhibidora de la isoenzima fosfodiesterasa de nucleótido cíclica (PDE), selectiva para la isoenzima tipo 4. LOS AGENTES DE LA INVENCIÓN poseen propiedades anti-inflamatorias, anti-hiperreactividad de las vías respiratorias, y broncodilatadoras. Además poseen actividades inmunosupresoras e inhibidoras de la secreción de TNFa. Las actividades farmacológicas se pueden demostrar en los métodos de prueba, por ejemplo, como sigue: Ensayo de la Inhibición de Isoenzima PDE4 Clonación: Las construcciones de ADNc de PDE4 flanqueadas por GATEWAY que contienen las regiones codificantes de las tres ¡soenzimas, la PDE4A humana, la PDE4B humana, y la PDE4D humana, son generadas mediante reacción en cadena de la polimeraza y transpuestas hacia el vector de lanzamiento pDONOR-201 de GATEWAY. En adición, se introduce una marca de 6-histidina mediante reacción en cadena de la polimerasa sobre el extremo terminal de carboxilo de cada una de las construcciones para facilitar la purificación de la proteína. En seguida de la verificación de la secuencia, las construcciones PDE4 se transponen en el vector de expresión p-DEST-8 de GATEWAY. Se seleccionan los recombinantes positivos y se transponen en la cepa DHIOBac de E. coli y el bácmido producido se transfecta en las células SF21 utilizando Bac a Bac (Invitrogen Life Technologies). Se seleccionan las transfecciones positivas y se utilizan para generar suministros virales de alta titulación para utilizarse en la expresión de la proteína. Expresión de PDE4: Se cultivan células Sf21 hasta una densidad de 2 X 106 células/mililitro y se infectan con PDE4A, PDE4B, o PDE4D3 humanas, que contienen baculovirus hasta una multiplicidad de infección (m.o.i) durante 1 a 72 horas. Las células infectadas se cosechan mediante centrifugación a 1,400 g durante 4 minutos a 4°C y los gránulos celulares se congelan a -80°C. Las células de insecto Sf21 (Sodoptera Frugiperda 21) se mantienen de manera rutinaria a una densidad entre 3 X 105 y 3 X 106 céiulas/mililitro en un Medio Libre de Suero SF00 (Invitrogen Life Technologies). Las células Sf21 (1X109) se resuspenden en 100 mililitros de Regulador de Lisis frío (4°C) (Na2HP04 50 m , NaCI 200 mM, Imidazol 10 mM). Las células se incuban sobre hielo durante 30 minutos, luego se centrifugan a 15,000 g durante 20 minutos a 4°C. Purificación de PDE4: Las proteínas PDE4 marcadas con 6-histidina se aislan a partir de lisados celulares crudos mediante una estrategia de purificación con Ni-NTA de modo intermitente (QIAGEN). La resina N-NTA primero se pre-enjuaga para remover el conservador de etanol y se equilibra con Regulador de Lisis. Se agrega el lisado celular, (10 mililitros de resina en pasta acuosa de Ni-NTA al 50 por ciento por 50 mililitros de lisado), y se rota suavemente en una mezcladora a 4°C durante 1 a 2 horas. Luego la muestra se centrifuga a 1,000 g durante 5 minutos a 4°C utilizando un centrífugo de banco Denley. El sobrenadante se remueve y luego la resina se lava tres veces con 50 mililitros de Regulador de Lavado helado (Na2HP04 50 mN, NaCI 300 mM, e Imidazol 20 mM) seguido por centrifugación a 1,000 g durante 5 minutos a 4°C. La proteína marcada con 6His se eluye de la resina con 5 mililitros de Regulador de Elución 3 veces (NaH2P04 50 mM, NaCI 300 mM, imidazol 250 mM) y se recolecta mediante centrifugación a 1,000 g durante 5 minutos a 4°C. Luego los sobrenadantes se agrupan antes del intercambio de regulador y de la concentración utilizando un Concentrador VivaScience de 20 mililitros 5K 0.2//M. Se separan alícuotas de las muestras y se almacenan a -20°C. Electroforesis SDS-PAGE: Se analizan las muestras de PDE4 purificadas mediante SDS-PAGE utilizando minigeles (Novex) de un gradiente del 8 al 15 por ciento, y las muestras se desnaturalizan a 100°C en un regulador de muestreo reductor (Tris-HCI 62 mM, pH de 6.8, glicerol al 10 por ciento, SDS al 3 por ciento, ü-mercaptoetanol, azul de bromofenol al 0.02 por ciento) durante 3 minutos antes de la carga. También se cargan los estándares de MW previamente teñidos con Novex-SeeBlue. Los geles se corren a 25 mA constantes. Los geles se tiñen con Reactivo de Teñido Azul Coomassie G-250 Coloidal GelCode (Pierce) de acuerdo con el procedimiento del fabricante. Análisis de Tinción Western: Las muestras se analizan sobre geles de un gradiente del 8 al 16 por ciento Novex como se describe anteriormente. Luego el gel se mancha con humedad sobre una membrana Millipore Immobilon-P PVDF utilizando el método de transferencia de tanque con Tris-HCI 25 mM, pH de 8.8, Glicina 192 mM, regulador de transferencia de metanol al 15 por ciento a 80 mA durante 16 horas. Se lleva a cabo el inmunosondeo en regulador TTBS (Tris-HCI 20 mM, pH de 7.6, NaCI al 0.9 por ciento (peso/volumen), Tritón X-100 al 0.05 por ciento (volumen/volumen), caseína al 0.5 por ciento (peso/volumen) con un anticuerpo monoclonal anti-6-his (QIAGEN) a una dilución de 1:1000. Se utiliza un conjugado de fosfatasa alcalina anti-lgG de ratón como el anticuerpo secundario (Sigma A9919) a una dilución de 1:10000 y se visualizan las proteínas con sustrato de BCIP/NBT preparado a partir de tabletas (Sigma) de acuerdo con el procedimiento del fabricante.
Ensayo de PDE4: El ensayo se basa en la tecnología del Ensayo de Proximidad de Cintilación de Amersham Pharmacia Biotech (SPA). La enzima se diluye con regulador de dilución de enzimas (Tris-HCI 10mM, pH de 7.5, conteniendo EDTA 1 mM) con objeto de obtener entre el 10 y el 30 por ciento de hidrólisis del sustrato total durante el ensayo. La reacción enzimática se empieza por la adición de 10 microlitros de enzima diluida a 80 microlitros de sustrato (0.1 µ? [3H]-cAMP, cAMP 1 µ?) y 10 microlitros de solución inhibidora en una placa de microtitulación de 96 cavidades. Después de 30 a 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detiene mediante la adición de 50 microlitros de perlas de PDE SPA (20 miligramos/mililitro). Después de 30 minutos la placa se centrifuga (3000 g, 10 minutos) y se cuenta (Packard TopCount). Se preparan soluciones de suministro de inhibidor en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento (DMSO), y se diluyen con sulfóxido de dimetilo/agua para alcanzar 10 concentraciones para cubrir el rango de inhibición del 0 al 100 por ciento. La concentración de sulfóxido de dimetilo se mantiene constante al 1 por ciento (volumen/volumen) a través de todo el ensayo.
La concentración en la que ocurre la inhibición del 50 por ciento (IC50) se determina a partir de las curvas de inhibición-concentración de una manera convencional. Dentro del grupo de la isoenzima PDE4, los AGENTES DE LA INVENCIÓN en general exhiben selectividad para la inhibición de la isoenzima PDE4D en relación con las PDE4A, PDE4B y PDE4C. Los compuestos de los Ejemplos 1, 3, 10, 12, 14, y 15 tienen valores IC50 de 38, 9, 25, 21, 57, y 9 nM, respectivamente, para la inhibición de PDE4D en el ensayo anterior. Teniendo en consideración su inhibición de enlace de PDE4, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por PDE4, en particular condiciones inflamatorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De acuerdo con lo anterior, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, dando como resultado, por ejemplo, ia reducción del daño al tejido, de la hiperreactividad bronquial, remodelación o progreso de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a que la presente invención se aplica, incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) y asma extrínseco (alérgico), asma ligero, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección por bacterias o virus.
También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y sean diagnosticados o diagnosticares como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de gran preocupación médica y ahora identificados con frecuencia como asmáticos incipientes o de fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma se hará evidente por la reducción de frecuencia o severidad del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejora de la hiperreactividad de las vías respiratorias. Además se puede evidenciar por el requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida con el fin de, restringir o suspender el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticoesteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en el asma puede ser aparente en particular en sujetos propensos al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente las 4 y las 6 am, es decir, en un tiempo por lo regular sustancialmente distante de cualquier terapia para asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias y condiciones a ias que la presente invención se aplica incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria aguda/de adultos (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias o del pulmón (COPD, COAD ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular, otra terapia con fármacos inhalados. La invención también se aplica al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, difterial, crónica, o ftinoidal. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias adicionales a las que la presente invención se aplica incluyen pneunnoconíosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, de manera frecuente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos), de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Teniendo en consideración su actividad anti-inflamatoria, su influencia sobre la hiperreactividad de las vías respiratorias, y su perfil en relación con la inhibición de la isoenzima PDE, en particular como inhibidores selectivos del tipo 4, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles para el tratamiento, en particular el tratamiento profiláctico, de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. Por consiguiente, mediante la administración continua y regular durante periodos de tiempo prolongados, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles para proporcionar una protección anticipada contra la recurrencia del ataque broncoconstrictor u otro ataque sintomático consecuente a la enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias, o para el control, aminoración o reversión del estado basal de dicha enfermedad. Teniendo en consideración su actividad broncodilatadora, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles como broncodilatadores, por ejemplo, para el tratamiento de bronco-constricción crónica o aguda, por ejemplo, para el tratamiento sintomático de enfermedades obstructivas o de las vías respiratorias. Teniendo en consideración su actividad como inhibidores selectivos de la liberación de TNFa, los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles para la reducción o la Inhibición de la liberación de TNFa, por 'ejemplo, para el tratamiento de enfermedades o condiciones en donde esté implicada la liberación de TNFa, o juegue un papel mediador, por ejemplo en enfermedades o condiciones que tengan una etiología que involucre o comprenda la liberación de TNFa mórbida, por ejemplo indeseable, excesiva o no regulada, en particular para el tratamiento de caquexica o choque por endotoxina, y en el tratamiento de SIDA [ver Sharief y colaboradores, Mediators of Inflammation, 1 323-338 (1992)], el tratamiento de caquexia asociada con la liberación mórbida de TNFa o con niveles de TNF-a mórbidos en suero sanguíneo de cualquier origen, incluyendo caquexia a consecuencia de, por ejemplo, infección bacteriana, viral o parásitica, o a la privación o deterioro de la función humoral u otra función orgánica, por ejemplo, renal, el tratamiento de caquexia por malaria y vérmica, caquexia resultante de disfunción de las glándulas pituitaria, tiroides, o timo, así como caquexia urémica, y, en particular, el tratamiento de caquexia relacionada con SIDA, es decir, caquexia a consecuencia de, o asociada con, la infección por VIH. El método de la invención también se aplica al tratamiento de choque séptico, por ejemplo, condiciones de choque resultante de infección bacteriana. En este aspecto, se debe observar que la presente invención proporciona un método para el tratamiento de choque séptico como tal, así como de condiciones consecuentes a, o sintomáticas del choque séptico, por ejemplo ARDS. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN además son aplicables para el tratamiento de enfermedades consecuentes a la infección por VIH, por ejemplo SIDA, por ejemplo para aminorar o controlar el avance de la enfermedad. Teniendo en consideración su perfil en relación con la inhibición de las isoenzimas PDE y/o con la inhibición de la liberación de TNFa, así como su actividad inmunosupresora, los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles como agentes inmunosupresores, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular para el tratamiento de enfermedades autoinmunes en las que se impliquen procesos inflamatorios, o que tengan un componente o etiología inflamatoria, o como agentes antiinflamatorios para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las que se implique o tengan un componente o etiología autoinmune o aetiológico. Los Ejemplos de dichas enfermedades a las que se aplica la presente invención incluyen desórdenes hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconj untivitis vernal, fibrosis de pulmón intersticial, artritis psoriática, y glomerulonefritis (con o sin síndrome .nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo), así como enfermedades inflamatorias y/o hiperproliferativas de la piel, tales como psoriasis, dermatitis atópica, penfigo, y en particular, dermatitis por contacto, por ejemplo, dermatitis alérgica por contacto. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN en particular son útiles para el tratamiento de artritis y otras enfermedades reumáticas o inflamatorias, en especial para el tratamiento de artritis reumatoide.
Como inmunosupresores, los AGENTES DE LA INVENCIÓN además son útiles en la prevención de rechazo de injerto, por ejemplo, para el mantenimiento de trasplantes de órganos halogénicos o similares, por ejemplo, en relación con el trasplante de riñon, hígado, pulmón, corazón, corazón-pulmón, intestino, médula ósea, piel, o córnea. Teniendo en consideración su perfil en relación con la inhibición de las isoenzimas PDE, en particular su perfil como inhibidores selectivos del tipo 4, los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles para el tratamiento de enfermedades que involucren agotamiento de calcio en el tejido, en particular enfermedades degenerativas de huesos y articulaciones que involucren agotamiento de calcio, en especia osteoporosis. En este aspecto además son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias alérgicas, tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis atópica, urticaria, y alergias gastrointestinales; como vasodilatadores, por ejemplo, para el tratamiento de angina, hipertensión, lesión por isquemia/reperfusión, insuficiencia cardiaca congestiva, y demencia por múltiples infartos; y para el tratamiento de otras condiciones en donde se indique la inhibición de PDE 4, por ejemplo, depresión, condiciones y enfermedades caracterizadas por deterioro de la función cognoscitiva, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y embolia.
Los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles como agentes co-terapéuticos en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas, o inmunosupresoras, en particular en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, enfermedades autoinmunes, o rechazo de injerto, tales como aquellos mencionados anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o como medios para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de los fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija o se puede administrar de manera separada, antes, de manera simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco. Estos fármacos anti-inflamatorios incluyen esferoides, en particular glucocorticoesteroides, tales como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida, o mometasona, antagonistas de LTB4 tales como aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700, y antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast, agonistas del receptor de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol, y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)prop¡l]~ sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato Viozan®-AstraZeneca). Estos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, y bromuro de tiotropio, y agonistas del adrenoceptor beta-2, tales como salbutamol, terbutalina, salmeterol, y, en especial, formoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de soivato) de la fórmula I de la Publicidad Internacional del TCP Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las sustancias de fármaco antihistamínicas coterapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina. Las sustancias de fármaco ¡nmunosupresoras coterapéuticas incluyen, por ejemplo sustancias de fármaco de ciclopéptido, ciclopeptóiido, o macrólido, por ejemplo los fármacos pertenecientes a la clase de ciclosporina, por ejemplo, ciclosporinas A ó G, las sustancias de fármaco de tacrolimo (también conocido como FK 506), ascomicina y rapamicina y sus diferentes congéneres y derivados conocidos. Se pueden utilizar combinaciones de los AGENTES DE LA INVENCIÓN y esteroides, agonistas beta-2, o agonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, en particular, de asma. Se pueden utilizar combinaciones de los AGENTES DE LA INVENCIÓN y agentes anticolinérgicos o antimuscarinicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina, o antagonistas de LTB4, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, en particular, de COPD. Se pueden utilizar combinaciones de los AGENTES DE LA INVENCIÓN y sustancias de fármaco inmunosupresoras en el tratamiento de cualquier enfermedad o condición que requiera tratamiento inmunosupresor como se describe anteriormente en la presente. Otras combinaciones coterapéuticas útiles de los AGENTES DE LA INVENCIÓN incluyen combinaciones con inhibidores de PDE4 tales como aquéllos dados a conocer en la Publicación Internacional WO 00/66123, por ejemplo, revizinona, ci-lostamida, amipizona, siguazodán, carbazerán, bemoradán, motapizona y, en particular, miirinona, enoximona, y pimopendán, en especial para el tratamiento de las condiciones caracterizadas por obstrucción aguda o crónica de los vasos y/o bronquios, y/o inflamación aguda o crónica, por ejemplo, bronquitis obstructiva aguda, asma bronquial, o COPD. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por PDE4, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe anteriormente en la presente, para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por PDE4. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe anteriormente en la presente, para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, de manera oral, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; de manera parental, por ejemplo, de manera intravenosa; de manera tópica a la piel, por ejemplo en el tratamiento de psoriasis; de manera intranasal, por ejemplo en el tratamiento de rinitis; o por inhalación, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. Estos compuestos se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas, cápsulas y formulaciones de liberación controlada, tales como formulaciones de disolución encapsuladas o de matriz, formulaciones de sistema osmótico, o formulaciones de resina de cambio de iones. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender aerosoles u otras formulaciones atomizables, o formulaciones de polvo seco. Cuando la composición comprende un formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a ó HFA227 o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más cosolventes conocidos en la materia tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I con un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro de desempeño del producto debido a la humedad. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, ya sea disuelto, o suspendido, en un vehículo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, que puede ser un tensoactivo. La invención también incluye (A) un compuesto de la fórmula I, como se describe anteriormente en la presente, en forma libre, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma inhalable; (B) un médicamente inhalable, el cual comprende dicho compuesto en forma inhalable junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende dicho compuesto en forma inhalable, en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación, el cual contiene un compuesto en forma inhalable. Las dosificaciones empleadas en la práctica de la invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0.5 a 200 miligramos, mientras que las dosificaciones diarias adecuadas para administración por inhalación son del orden de 0.1 a 10 miligramos.
La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. La 6-amino-8-bromo-1 ,7-naftiridina utilizada en los Ejemplos se prepara como se describe en la Publicación Internacional Número W098/18796.
Ejemplo 1:Et¡Iéster del ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 ,7]naftfridin-6-il]-ciclohexanecarboxílico. 6-amino-8-(3-cianofenil)-1 ,7-naftiridina A una mezcla de tetrahidrofurano (THF) (80 mililitros) y carbonato de sodio 2 N (34 mililitros, acuoso) se agrega 6-amino-8-bromo-1 ,7-naftiridina (4.007 gramos), trifenilfosfina (0.37 gramos) y ácido 3-cianofenilborónico (3.23 gramos). La mezcla se desgasifica bajo argón tres veces y luego se agrega bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (0.4 gramos), y la mezcla se desgasifica bajo argón tres veces más. La mezcla se calienta a 80°C bajo argón durante 16 horas, luego se enfría y se filtra. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con hidróxido de sodio 2 N y luego con salmuera. Después de secarse sobre sulfato de sodio, la capa orgánica se evapora y se suspende en éter. El precipitado sólido así obtenido es el compuesto del título, el cual se filtra. P.f. 182-184°C. HRMS [ + H]+ encontrado = 247.1. 6-trifluorometansulfonil-8-(3-cianofenin-1 ,7-naftiridina - Compuesto A A una solución de 6-am¡no-8-(3-cianofenil)-1 ,7-naftiridina (4.058 gramos) en dimetiiformamida (DMF) (22 mililitros) bajo argón a 0°C, se agrega ácido trifluorometansulfónico (11 mililitros). La mezcla se agita a 0°C durante 10 minutos y luego se agrega lentamente nitrito de sodio (2.26 gramos). Luego se remueve el baño de enfriamiento, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se diluye con acetato de etilo y se lava con agua, NaOH 2 M, y otra vez agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, luego se concreta al vacío y se purifica mediante cromatografía en columna, eluyendo con tolueno:acetona, 10:0.5, para dar el compuesto del título. P.f. 102-104°C. MS(m/e) = 380.1 Etiléster del ácido 4-vodo-ciclohexancarboxílico- Compuesto B A una solución fría (0°C) agitada de etiléster del ácido 4-hidroxi-ciclohexancarboxílico (1.0 gramos, 5.80 milimoles) en CH-2CI2/CCI4, 1:2 (52 mililitros), se agregan trifenilfosfina (1.82 gramos, 6.96 milimoles), imidazol (473 miligramos, 6.96 milimoles) y yodo (1.79 gramos, 7.08 milimoles). Se permite calentarse a la reacción a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se apaga mediante la adición de triosulfato de sodio saturado (aproximadamente 50 mililitros) y se agita hasta que la solución se haga transparente. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (30 mililitros 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con tiosulfato de sodio (30 mililitros), salmuera (30 mililitros), se secan con MgS04 anhidro, se filtran y se evaporan a presión reducida para obtener un sólido oleoso. La purificación mediante cromatografía por evaporación seca, con sílice Keiselgel de grado 15-40, eluyendo con acetato de etilo/isohexano al 3 por ciento, produce el compuesto del título como un aceite incoloro transparente.
Etiléster del ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-f 1 ,71naftiridin-6-il1-ciclohexancarboxílico Se carga un matraz con polvo de zinc activado (742 miligramos, 11.13 miiimoles), tetrahidrofurano (1.80 mililitros), y 1 ,2-dibromoetano (25 microlitros, 0.284 miiimoles). La suspensión se calienta a reflujo durante 3 minutos y luego se permite enfriarse antes de agregar cloruro de trimetilsililo (29 microlitros, 0.227 miiimoles). La mezcla se agita durante 15 minutos, luego se agrega el Compuesto B (1.60 gramos, 5.67 miiimoles), y la mezcla se agita a 35°C durante 1.5 horas. Se carga un segundo matraz con Pd (dibencilidenacetona)2 (101 miligramos, 0.176 miiimoles), 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno (98 miligramos, 0.176 miiimoles), N- metilpirrolidinona (NMP) (3 mil¡ütros):tetrah¡drofurano (1 mililitro), yoduro de tetrabutilamonio (2.79 gramos, 7.56 milimoles), y- el Compuesto A (956 miligramos, 2.52 milimoles) y el contenido se agrega al primer matraz a 35°C. La reacción se agita durante 2 horas, luego se apaga mediante la adición de agua (15 mililitros), y se agita durante diez minutos. Luego se agrega acetato de etilo (40 mililitros) y se agita durante 5 minutos. Se separan las capas, y la capa orgánica se lava con ácido cítrico al 5 por ciento (25 mililitros), agua (25 mililitros 2 veces), y salmuera (40 mililitros), se seca con MgS04 anhidro, se filtra y se evapora para dar un aceite viscoso castaño. La purificación es mediante cromatografía por evaporación seca utilizando sílice Keiselgel de grado 15-40, eluyendo con acetato de etilo/isohexano al 30 por ciento, para dar el compuesto del título como una goma anaranjada. MH+ 386.0.
Ejemplo 2:Ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 ,7]-naftiridin-6-iI]-ciclohexancarboxílico. Una solución de hidróxido de litio (6.5 miligramos, 0.155 milimoles) en agua (160 microlitros), se agrega a una solución de etiléster del ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 ,7] naftiridin-6-il]-cianohexancarboxílico (60 miligramos, 0.155 milimoles) en N P (0.16 mililitros). Al terminar, la reacción se diluye con agua y se lava con acetato de etilo (5 mililitros). La capa acuosa se acidifica con ácido cítrico al 5 por ciento y el producto se extrae en acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre salmuera (10 mililitros) y MgS04 anhidro, se filtra y se evapora. La purificación mediante cromatografía por evaporación utilizando sílice Keselgel de grado 40-63, y eluyendo con CH3OH al 1.5 por ciento: CH3COOH al 0.5 por ciento:diclorometano, produce el compuesto del título. H+ 357.0. P.f. 179.8-180.3°C.
Ejemplo 3:Sal potásica del ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-iI]-ciclohexancarboxílico. Se disuelve ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 ,7] naftiridin-6-il]-ciclohexancarboxílico (24 miligramos, 0.067 milimoles) en metanol (aproximadamente 2 mililitros) y se agrega K2C03 anhidro (4.6 miligramos, 0.035 milimoles). La suspensión se ultrasónica durante 15 minutos, o hasta que se disuelva el K2C03. La evaporación del metanol y la trituración subsecuente de la sal resultante con tanto acetato de etilo como dietiléter, seguida por secado, da el compuesto del título. MH+ 357.0 (ácido progenitor). P.f. >250°C.
Ejemplo 4: Ácido 4-[8-(3-carbamoil-fenil)-[1,7]naftiri-din-6-il]-ciclohexancarboxílico. Se agrega hidróxido de sodio (4 M, 0.5 mililitros) a una solución de etiléster del ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il]-ciclohexancarboxílico (65 miligramos, 0.168 milimoles) en NMP/CH3OH/H20 (0.50 mililitros, 8:1:1) y la solución se deja agitándose durante la noche. La solución se acidifica con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento y se extrae en acetato de etilo (10 mililitros 3 veces). La capa orgánica se seca sobre salmuera, MgS04 anhidro, se filtra y se evapora a presión reducida para obtener una goma amarilla. La purificación es mediante HPLC de preparación guiada por espectrometría de masas (columna: Xterra ms c8 5 mieras 19 x 50 milímetros) para dar el compuesto del título. MH+ APCI 376.0.
Ejemplo 5: Ácido 3-[6-(4-carboxi-ciclohexil)-[1 ,7]nafti-ridin-8-il]-benzoico. Este se prepara de manera análoga al Ejemplo 4, con purificación mediante HPLC de preparación guiada por espectrometría de masas (columna: Xterra c8 5 mieras 19 x 50 milímetros) para dar el compuesto del título. MH+ APCI 377.1.
Ejemplo 6:Etiléster del ácido de 4-[8-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexancarboxílico. Éste se prepara de manera análoga al Ejemplo 1, a partir del 8-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il-éster del ácido trifluorometansulfónico como el material de partida. MH+ APCI 409.0.
Ejemplo 7: Ácido 4-[8-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-[1 ,7]naf-tiridin-6-il]-ciclohexancarboxílico. Éste se prepara, de manera análoga al Ejemplo 2, a partir del producto del Ejemplo 6, siendo el producto purificado mediante HPLC guiada por espectrometría de masas (columna: Xterra ms c8 5 mieras 19 x 50 milímetros) para dar el compuesto del título como una goma amarilla. MH+ 381.1.
Ejemplo 8:SaI sódica del ácido de 4-[8-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il]-ciclohexancarboxílico. Éste se prepara de manera análoga al Ejemplo 3, a partir del producto.de Ejemplo 7, utilizando Na2C03 anhidro. MH+ 381.1 (ácido progenitor visto).
Ejemplos 9 a 19 Mediante procedimientos análogos a los Ejemplos apropiados anteriores, y utilizando materiales de partida apropiados, los compuestos de la fórmula I se obtienen como se identifican en la Tabla 1, junto con los datos de caracterización de la espectrometría de masas (MS:APCI MH + ). Los compuestos se obtienen en forma libre, excepto para el Ejemplo 11 que se aisla como sal potásica.
Tabla 1 5 10 15 20 25 40 Ejemplo 10: Ácido 4-[8-(3-metoxi-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il]-ciclohexancarboxílico. Se agrega hidróxido de potasio (2 M, 0.9 mililitros) a una solución de etiléster del ácido 4-[8-(3-metoxi-fenil)-[1 , 7] naftirid in-6-¡I]-ciclo exancarboxílico (230 miligramos, 0.6 müimoles), en tetrahidrofurano/etanol (6 m¡lilitros:2 mililitros) y se calienta a 80°C durante 3 horas. Luego la solución se diluye con acetato de etilo (120 mililitros) y se extrae con agua. La capa acuosa se lleva hasta un pH de 4 con HCI 1 M para dar un precipitado blanco, que se extrae en diclorometano (DC ). La capa de diclorometano se lava con agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para producir el producto deseado. P.f. 209-212°C. MS(AP + ) 362.9.
Etiléster del ácido 4-r8-(3-metoxi-fenil)-f1 ,71naftiridin-6-il1-ciclohexancarboxílico. Este compuesto se prepara de manera análoga al compuesto de estiléster del ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il]-ciclohexancarboxílico a partir del 8-(3-metoxi-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il-éster del ácido trifluorometansulfónico. La purificación es mediante cromatografía seguida por trituración con éter para producir un sólido blanco. MS (AP+) 391.0. 8-(3-metox¡-fenil)-ri .71nafti idin-6-il-éster dej ácido tri-fluorometansulfónico. Este compuesto se prepara de manera análoga al Compuesto A. MS (TOF ES + ) 384.97.
Ejemplo 11: {4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il]-ciclohexiloxi}-acetato de potasio. Se agrega carbonato de potasio (10.1 miligramos, 0.074 milimoles) en agua (1 mililitro) a una solución de ácido {4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-¡l]-cicio-hexiloxi}-acético (59 miligramos, 0.15 milimoles) en metanol (6 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtra y se concentra. El producto se liofiliza a partir de agua (3 veces) luego se seca a 40°C al vacío durante 18 horas. La recristalización a partir de GH2CI2/éter da el producto. P.f. 148-150°C (descomposición) MS (ES + ) [M + H]+ 388.1635. Ácido {4-r8-(3-ciano-fenil)-ri ,71naftiridin-6-ill-ciclohe-xiloxi}-acét¡co. Se agrega ácido trifluoroacético (TFA) (2 mililitros) a una solución de terbutiléster del ácido {4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 , 7] n af ti ri d i n -6-il]-ciclohexiloxi}-acético (182 miligramos, 0.41 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros) a 0°C. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentra, y se azeotropa con tolueno (3 veces). La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eiuyendo con metanol al 7 por ciento en CH2CI2 da el producto. MS (ES + )[M + H]+ 388.04.
Terbutiléster del ácido (4-r8-(3-ciano-fen¡l)-M ,71naftiri-din-6-iH-ciclohexiloxi)-acético. Se agrega 1 ,2-dibromoetano (12 microlitros) a una pasta de polvo de zinc (589 miligramos, 9.0 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (0.9 mililitros). La mezcla se calienta a reflujo durante 3 minutos, luego se le permite enfriarse a temperatura ambiente. Se agrega cloruro de trimetilsililo (TMSCI) (15 microlitros) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega terbutiléster del ácido (4-yodo-ciclohexiloxi)-acético (cis:trans = aproximadamente 1:1) (680 miligramos, 2.0 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) con una jeringa, y la mezcla se calienta a 40°C durante 2 horas. Se agrega una solución de Bu4NI, es decir, yoduro de tetrabutilamonio (1.1 gramos, 3.0 milimoles), Pd(dba)2, es decir, dibencilidenacetona de paladio (40 miligramos, 0.07 milimoles), ddf, es decir, 1 , 1 '-bis(difenilfosf¡no)ferroceno (39 miligramos, 0.07 milimoles), y el Compuesto A (372 miligramos, 1.0 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros)/NMP (2 mililitros), y la mezcla se calienta a 40°C durante 18 horas, y luego se le permite enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se filtra sobre Celite. El filtrado se lava con NH4CI acuoso saturado (1 vez), ácido cítrico acuoso al 10 por ciento (1 vez), agua (1 vez), y salmuera (1 vez), se seca (MgS04), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30 por ciento en isohexano, da el producto trans. MS (ES+)[M + H]+ 444.10.
Terbutiléster del ácido (4-vodo-ciclohexiloxi)-acético. Se agregan trifenilfosfina (1.18 gramos, 4.49 milimoles), imidazol (0.31 gramos, 4.49 milimoles), y yodo (1.14 gramos, 4.49 milimoles) a una solución de terbutiléster del ácido (4-hidroxi-ciclohexiloxi)-acético (cis:trans = aproximadamente 1:1) (0.86 gramos, 3.74 milimoles) en una mezcla de CH2CI2 (10 mililitros)/CCI4 (20 mililitros) a 0°C. Se remueve el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega Na2S203 acuoso saturado (10 mililitros) y la mezcla se agita durante 15 minutos. Las capas se separan, y la capa acuosa se vuelve a extraer con CH2CI2 (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1 vez), se secan (Na2S04), se filtran y se concentran. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5 por ciento en isohexano, da el producto.
Ejemplo 12: Ácido 4-[8-(3-fluorofenil)-[1 , ] n afti ri d i n -6-i I] -ciclohexancarboxílico. Se agrega hidróxido de litio (1M (acuoso), 24.3 mililitros, 24.3 milimoles) a una solución de etiléster del ácido 4-[8-(3-fluorofenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il]-ciclohexan-carboxílico (4.60 gramos, 12.14 milimoles), en tetrahidrofurano/metanol (40 m i I i I itros : 20 mililitros), y se agitan a temperatura ambiente durante la noche. Se remueven los solventes orgánicos por evaporación, luego el residuo acuoso se diluye con agua y se basifica a un pH de 9 con KOH 1M. Luego se lava la capa acuosa con acetato de etilo (3 veces). La capa acuosa se acidifica hasta un pH de 4 con HCI 1M, para dar un precipitado blanco, el cual se extrae en acetato de etilo. Luego la capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para producir el producto deseado como una espuma amarilla. La trituración adicional con HCI 1 M produce el producto como un polvo amarillo pálido (2.153 gramos). S (AP+) 350.6.
Etiléster del ácido 4-r8-(3-fluorofen¡l)-M ,71naftiridin-6-ill-ciclohexancarboxílico. Este compuesto se prepara en una manera análoga al compuesto de etiléster del ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanzarboxílico a partir del 8-(3-fluorofenil)-[1 , 7]naftiridin-6-il-éster del. ácido trifluorometansulfónico. La purificación es mediante cromatografía seguida por trituración con éter para producir un sólido blanco. MS (AP+) 378.98. 8-(3-fluorofenil)-ri ,71naftiridin-6-il-éster del ácido tr fluorometansulfónico. Este compuesto se prepara de manera análoga al Compuesto A. MS (TOF ES + ) 372.87.
Ejemplo 14: Ácido 4-[8-(3-tr¡fluorometoxifenil)-[1 ,7]naftiridin-6-¡l]-ciclohexancarboxílico. Se agrega hidróxido de potasio (2M (acuoso), 2.5 mililitros) a una solución de etiléster del ácido 4-[8-(3-trifluorometoxifenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il]-ciclohexancar-boxílico (250 miligramos, 0.56 milimoles) en etanol (10 mililitros) y se agita a 45°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con agua y se acidifica con c.HCI hasta un pH de 3. La mezcla se agita durante 2 horas, luego se filtra y la torta del filtro se lava con agua para producir el producto como un polvo blanco (218 miligramos). MS (AP+) 417.65.
Etiléster del ácido 4-í8-(3-fluoronnetox¡fenil)-M ,71nafti-ridin-6-¡H-ciclohexancarboxílico. Este compuesto se prepara de manera análoga al compuesto de etiléster del ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 ,7] naftiridin-6-il]-ciclohexancarboxílico a partir del 8-(3-trifluorometoxifenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il-éster del ácido trifluorometansulfónico. La purificación es mediante cromatografía seguida por trituración con éter para producir un sólido blanco. MS (AP+) 445. 8-(3-fluorofenil)-ri ,71naftiridin-6-il-éster del ácido trifluorometansulfónico. Este compuesto se prepara de manera análoga al Compuesto A. MS (TOF ES + ) 438.3.
Ejemplo 15: Ácido 4-[8-(3-metilsulfanil-fenil)-[1 ,7]nafti-ridin-6-il]-ciclohexancarboxílico. Se agrega hidróxido de litio (168 miligramos, 1.76 milimoles) en agua (1.7 mililitros) a una solución de etiléster del ácido 4-[8-(3-met¡Isulfanil-fenil)-[1 ,7]nafti-ridin-6-il]-ciclohexancarboxílico (650 miligramos, 1.6 milimoles) en tetrahidrofurano (3.2 mililitros) bajo argón. Se agrega metanol para mantener la solución (4 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se evapora a sequedad, luego se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidifica hasta un pH de 2, luego se extrae en acetato de etilo y se seca sobre sulfato de magnesio. La evaporación da una goma verde, la cual se vuelve a evaporar a partir de metanol y luego diclorometano/dietileter para dar una espuma amarilla/verde. La espuma se tritura con 3:1 de hexano:dietileter, 2:1 de hexano:dietileter, mezclas de acetato de etilo/hexano/éter, y finalmente 5:1 de dietiléter:etanol, para producir un sólido blanco. Luego, éste se recristaliza a partir de etanol para producir el compuesto del título. P.f. 177.6-178.2°C, MS (AP+) 379.05.
Etiléster del ácido 4-f8-(3-metilsulfanil-fenil)-n ,71nafti-ridin-6-iH-ciclohexancarboxílico. Este compuesto se prepara de manera análoga al etiléster del ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexancarboxílico a partir de los materiales de partida análogos. MS (AP + ) 407.2.
Ejemplo 16: Ácido 4-[8-(3-metansulfinil-fenil)-[1 ,7]naf-tir¡din-6-il]-ciclohexancarboxílico. Una solución de ácido 4-[8-(3-metansulfanil-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il]-ciclohexancarboxilico (30 miligramos, 0.079 milimoles) en tetrahidrof urano (1.4 mililitros) se enfría en un baño de sal/hielo y se agrega ozono (14.5 miligramos, 0.024 milimoles) en agua (0.5 mililitros). Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y después de 30 minutos adicionales, se agrega más ozono (14.5 miligramos). La mezcla se diluye con acetato de etilo/agua, y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y luego se secan sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida por evaporación produce una espuma que consiste en el compuesto del título y ácido 4-[8-(3~metansulfonil-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il]-ciclohexancarboxí-lico. MS (AP+) 395.87.
Ejemplos 9, 13, 17, 18, y 22. Los compuestos de estos Ejemplos se hacen mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 10, y se pueden aislar ya sea como el ácido libre, o bien como una sal, por ejemplo la sal potásica.
Ejemplos 19,20, y 21. Los compuestos de estos Ejemplos se hacen mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 11, y se pueden aislar ya sea como el ácido libre, o bien como una sal, por ejemplo la sal potásica.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: en forma libre o de sal, en donde: R1 es un grupo aromático monovalente que tiene hasta 10 átomos de carbono, y R2 es un grupo cicloalifático que tiene hasta 8 átomos de carbono del anillo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R es fenilo sustituido por uno o dos substituyentes seleccionados a partir de ciano, halógeno, carboxi, o aminocarbonilo, y opcionalmente por alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, o R1 es fenilo sustituido por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, o tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cuando menos un substituyente seleccionado a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, o aminocarbonilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 es fenilo sustituido por uno o dos substituyentes seleccionados a partir de ciano, halógeno, carboxi, o aminocarbonilo meta para el anillo de naftiridina indicado, y opcionalmente por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono orto para el anillo de naftiridina indicado, o R1 es fenilo sustituido por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono meta para el anillo de naftiridina indicado, y R2 es cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cuando menos un substituyente seleccionado a partir de carboxi y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SO-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, o fenilo fusionado con un anillo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos del anillo, de los cuales hasta 4 pueden ser átomos de carbono, y hasta 4 pueden ser átomos heterogéneos; y R2 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cuando menos un substituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en carboxi y carboxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo fusionado con un anillo heterociclico que tiene 5 ó 6 átomos del anillo, de los cuales hasta 4 pueden ser átomos de carbono, y hasta 2 pueden ser átomos heterogéneos; y R2 es cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cuando menos un substituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en carboxi y carboxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es etiléster del ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 , 7] naf ti r i d i ?-6-i l] -ci el ohexan carboxi Meo, ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il]-ciclohexancarboxíiico, sal potásica del ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il]-cicIohexancarboxílico, ácido 4-[8-(3-carbamoil-fenil)-[1 ,7]naftiridin-6-il]-ciclohexancarboxílico, ácido 3-[6-(4-carbox¡-ciclo exi l)-[1 ,7]naftiridin-8-il]-benzoico, etiléster del ácido 4-[8-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-[1 ,7] naftirid i n-6-ii]-ci clon exan carboxi! ico, ácido 4-[8-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-[1 ,7] naftirid i ?-6-il]-ciclohexancarboxílico, ó sal sódica del ácido 4-[8-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)~[1 ,7]naftiridin-6-il]-ciclohexancarboxílico.
7. Un compuesto de acuerdo con un compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son como se enlistan en la siguiente tabla: 53
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para utilizarse como un producto farmacéutico.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por PDE4.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para la reducción o inhibición de la liberación de TNF-c.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias..
14. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en forma libre o de sal, el cual comprende: (i) (A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: opcionalmente en forma protegida, en donde R es como se define anteriormente en la presente y L es un átomo o grupo saliente, con un compuesto de la fórmula III: X- 2 III opcionalmente en forma protegida, en donde R2 es como se definió anteriormente en la presente, y X es un átomo o grupo saliente que es reactivo con L en la fórmula II para formar un enlace directo entre R2 y el anillo de naftiridina indicado, seguido por desprotección si se requiere, o (B) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es cicloalquilo sustituido por un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, para convertir el grupo alcoxicarbonilo en un grupo carboxi, y (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal.
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