JP2005507947A - ナフチリジン誘導体、その製造およびそのホスホジエステラーゼイソ酵素４（ｐｄｅ４）阻害剤としての使用 - Google Patents
ナフチリジン誘導体、その製造およびそのホスホジエステラーゼイソ酵素４（ｐｄｅ４）阻害剤としての使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は遊離または塩の形態の式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は炭素原子１個〜１０個を有する１価の芳香族基であり；そして
Ｒ２は環炭素原子１個〜８個を有するシクロ脂肪族基である］
で示される化合物に関する。この化合物の組成物、製法および医薬としての使用も記載する。
【化１】
［式中、
Ｒ１は炭素原子１個〜１０個を有する１価の芳香族基であり；そして
Ｒ２は環炭素原子１個〜８個を有するシクロ脂肪族基である］
で示される化合物に関する。この化合物の組成物、製法および医薬としての使用も記載する。
Description
【０００１】
この発明は有機化合物、その製造およびその医薬としての使用に関する。
【０００２】
一側面では、本発明は遊離または塩の形態の式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は炭素原子１個〜１０個を持つ１価の芳香族基であり；そして
Ｒ２は環炭素原子１個〜８個を持つシクロ脂肪族基である］
で示される化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８−アルキルを示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖状または分枝状のペンチル、直鎖状または分枝状のヘキシル、直鎖状または分枝状のヘプチルまたは直鎖状または分枝状のオクチルなどのことがある。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
【０００４】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ」は直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８−アルコキシを示し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖状または分枝状のペントキシ、直鎖状または分枝状のヘキシルオキシ、直鎖状または分枝状のヘプチルオキシまたは直鎖状または分枝状のオクチルオキシなどのことがある。好ましくはＣ１〜Ｃ８−アルコキシはＣ１〜Ｃ４−アルコキシである。
【０００５】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−アルキルチオ」は直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８−アルキルチオを示し、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、直鎖状または分枝状のペンチルチオ、直鎖状または分枝状のヘキシルチオ、直鎖状または分枝状のヘプチルチオまたは直鎖状または分枝状のオクチルチオなどのことがある。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルチオはＣ１〜Ｃ４−アルキルチオである。
【０００６】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキル」はハロゲン原子１個またはそれ以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された前記Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを示す。
【０００７】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルコキシ」はハロゲン原子１個またはそれ以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された前記Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシを示す。
【０００８】
本明細書で使用する「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は環炭素原子３個〜８個を有するシクロアルキル、例えば単環基（たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどであって、これらはいずれもＣ１〜Ｃ４−アルキル基１個またはそれ以上、通常１個または２個で置換されていてもよい）または双環基（たとえばビシクロヘプチルまたはビシクロオクチル）を示す。好ましくは「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【０００９】
本明細書で使用する「アシル」は、アルキルカルボニル、例えばＣ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル（ここにＣ１〜Ｃ８−アルキルは所望によりハロゲン原子１個またはそれ以上で置換されていてもよい前記Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基でありうる）；シクロアルキルカルボニル、例えばＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（ここにＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルは例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどでありうる）；環中に窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子１個または２個を持つ５−または６−員環のヘテロ環カルボニル（たとえばフリルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペルジルカルボニルまたはピリジルカルボニルなど）；アリールカルボニル（例えばベンゾイルなどのようなＣ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル）；またはアラルキルカルボニル（例えばＣ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルなど、たとえばベンジルカルボニルまたはフェニルエチルカルボニルなど）を示す。
【００１０】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル」は、前記Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシが酸素原子を介して結合しているカルボニル基を示す。
【００１１】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基にその酸素原子を介して結合している前記Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルコキシを示す。
【００１２】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−ヒドロキシアルコキシカルボニル」と「Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル」はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ基が各々ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ基で置換された前記Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルを示す。
【００１３】
本明細書で使用する「カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ」はカルボキシで置換された前記Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシを示す。
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨードのこともあるが、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
【００１４】
Ｒ１は例えば、所望により１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の電子吸引性置換基（好ましくは、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８−ハロアルコキシから選択される）で置換されていてもよく、および／または、所望によりＣ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ８−アルキルチオで置換されていてもよいフェニルのこともある；またはＲ１は環原子１個〜１０個および、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択されるものであってもよい環ヘテロ原子１個〜４個を持つヘテロ環芳香族基（例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリルまたはベンズイミダゾリルなどのようなヘテロ環基であって、このヘテロ環基は非置換であるかまたはたとえばＣ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシなどの置換基少なくとも１個で置換されていてもよい）でありうる。好適なＲ１基には（ａ）シアノ、ハロゲン（特にフッ素または塩素）、カルボキシまたはＣ１〜Ｃ４−ハロアルコキシで置換され、さらに所望であれば、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよいフェニル；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されたフェニル；および（ｃ）環原子５個〜６個および環ヘテロ原子１個〜２個を持つ芳香族ヘテロ環基；を含む。
【００１５】
Ｒ２は、例えば所望によりＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−ヒドロキシアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシ、アシルから選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよく、または所望によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキルから選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよい、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチルまたはシクロオクチルのようなもの）でありうる。好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ７−シクロアルキルである。
【００１６】
遊離または塩の形態の式Ｉで示される好適な化合物には：Ｒ１がシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはアミノカルボニルから選択される置換基１個または２個で置換され、および所望によりＣ１〜Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ１がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルチオで置換されたフェニルである；およびＲ２が所望によりＣ１〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルである；ものを含む。
【００１７】
さらに遊離または塩の形態の式Ｉで示される好適な化合物には、Ｒ１がナフチリジン環のメタ位にシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはアミノカルボニルから選択される置換基１個または２個で置換され、および所望によりナフチリジン環のオルト位にＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されたフェニルであるか；またはＲ１がナフチリジン環にメタ位にＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されたフェニル；およびＲ２が所望によりカルボキシおよびＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される置換基少なくとも１個で置換されたＣ５〜Ｃ７−シクロアルキルである；ものを含む。
【００１８】
他の遊離または塩の形態の式Ｉで示される好適な化合物には、Ｒ１が所望によりハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルチオ、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシおよびＣ１〜Ｃ８−ハロアルコキシから構成される群から選択される置換基１個、２個または３個で置換されていてもよいフェニルであるか、または４個までが炭素原子および４個までがヘテロ原子であることができる環原子３個〜８個を持つヘテロ環と融合したフェニルである；およびＲ２が所望によりカルボキシおよびカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシから構成される群から選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルである；ものを含む。
【００１９】
さらに遊離または塩の形態の式Ｉで示される好適な化合物には、Ｒ１が所望によりハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルコキシから構成される群から選択される置換基１個、２個または３個で置換されていてもよいフェニルであるか、または４個までが炭素原子および２個までがヘテロ原子であることができる環原子５個〜６個を持つヘテロ環と融合したフェニルである；およびＲ２が、所望によりカルボキシおよびカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから構成される群から選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７−シクロアルキルである；ものを含む。
【００２０】
式Ｉで示される化合物は酸付加塩、特に医薬的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される酸付加塩には無機酸、例えばハロゲン化水素酸（たとえばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、硫酸、燐酸などとの塩；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸（たとえば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸）、脂肪族ヒドロキシ酸（たとえば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸）、ジカルボン酸（たとえばマレイン酸またはコハク酸）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシ酸（たとえばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）およびスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸）などとの塩を含む。この塩は、式Ｉで示される化合物から公知の塩形成操作で製造してもよい。
【００２１】
酸性基（たとえばカルボキシ基）を含有する式Ｉで示される化合物は、塩基、特にたとえば当業者によく知られた医薬的に許容される塩基との塩を形成できる；適当な塩には金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムとの塩）または、アンモニアまたは医薬的に許容される有機アミンまたはヘテロ環塩基（たとえばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジン）との塩を含む。これらの塩は式Ｉで示される化合物から公知の塩形成法によって製造してもよい。
【００２２】
遊離または塩の形態の式Ｉで示される化合物は、シクロ脂肪族環に結合する部分の方向によっては立体異性体の形態で存在することもある。本発明はそのような個々の立体異性体双方（すなわちシスおよびトランス異性体）ならびにその混合物を含む。Ｒ１またはＲ２が不斉炭素原子を含有する場合には遊離または塩の形態の式Ｉで示される化合物は、光学活性異性体の形態またはその混合物（たとえばラセミ体またはジアステレオマー混合物）として存在する。本発明は両光学活性Ｒ−異性体およびＳ−異性体ならびにその混合物（たとえばラセミ体またはジアステレオマー混合物）を包含する。
【００２３】
特別に好適な式Ｉで示される化合物は実施例に記載する。
【００２４】
本発明は遊離または塩の形態の式Ｉで示される化合物の製造法も提供するが、その製法は次の各工程を含んでなる：
（ｉ）
（Ａ）所望により保護された形態であってもよい式ＩＩ：
【化２】
［式中、
Ｒ１は前記の通りであり；そして
Ｌは脱離原子または脱離基（例えばハロゲンまたは脂肪族または芳香族のスルホニルオキシ基（たとえばトリフルオロメチルスルホニルオキシ））である］
で示される化合物を、所望により保護された形態であってもよい式ＩＩＩ：
Ｘ−Ｒ２ ＩＩＩ
［式中、Ｒ２は前記の通りであり；そしてＸは式ＩＩのＬとＲ２とナフチリジン環との間に直接結合を形成できる反応性のある脱離原子または脱離基である］
で示される化合物と反応させ、続いて所望により脱保護させる；
（Ｂ）Ｒ２がＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル基で置換されたシクロアルキルである式Ｉで示される化合物を反応させてアルコキシカルボニル基はカルボキシ基に変換する；
（Ｃ）Ｒ２がカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシで置換されたシクロ脂肪族基である式Ｉで示される化合物の製造には、Ｒ２がＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシで置換されたシクロ脂肪族基である式Ｉで示される化合物を加水分解する；または
（Ｄ）Ｒ１が−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルで置換されたフェニルである式Ｉで示される化合物の製造には、Ｒ１がＣ１〜Ｃ８−アルキルチオで置換されたフェニルである式Ｉで示される化合物を酸化する；および
（ｉｉ）遊離または塩の形態の生成物を回収する。
【００２５】
式ＩＩのＬが芳香族スルホニルオキシ基である場合には、Ｘは、例えば基：−ＹＭ［式中、Ｙはハロゲン（たとえばヨード）であり；そしてＭは金属（たとえば亜鉛またはマグネシウム）である］であってもよい。
【００２６】
別製法（Ａ）では、例えば本明細書の実施例に記載するように脱離原子または脱離基の反応に関する既知の操作または類似の操作を使用して行ってもよい。式ＩＩＩのＸがＹＭ−である場合は、金属ＭとＹＲ２のハライドとの反応によって反応系内に化合物ＹＭＲ２が形成されることもある；Ｍが亜鉛である場合、この系内の反応はジブロモエタンおよびトリアルキルシリルハライドの存在下に、好ましくはたとえばエーテル（たとえばテトラヒドロフラン：ＴＨＦ）などの溶媒中、好ましくは反応温度２５℃から５０℃で好都合に進行する。式ＩＩで示される化合物とＹＭＲ２との反応は、好都合には遷移金属触媒（特にパラジウム−ケトン複合体触媒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）および４級アンモニウムハライド（たとえばヨウ化テトラブチルアンモニウム）の存在下に、たとえばエーテル混合物（たとえばＴＨＦとＮ−メチル−ピロリドン：ＮＭＰ）などの溶媒中、好ましくは反応温度２５℃から５０℃で、好都合に進行させてもよい。所望の反応に関与する基以外の官能基が反応する可能性を削減したい場合には、その官能器を常用の保護基で保護してもよい。
【００２７】
別製法（Ｂ）では、アルコキシカルボニル基をカルボキシ基に変換する既知操作（たとえば水性アルカリ金属水酸化物を用いる加水分解など）または類似操作（たとえば本明細書の実施例に記載）を使用して進行させてもよい。
【００２８】
別製法（Ｃ）では、エステルをカルボン酸に加水分解する当業者に知られた操作（たとえばトリフルオロ酢酸の使用）または類似操作（たとえば本明細書の実施例に記載）を使用して進行させてもよい。
【００２９】
別製法（Ｄ）では、スルファニル基をスルフィニル基に酸化する当業者に知られた操作法（たとえばオゾンまたは過酸化水素の使用）または類似操作（たとえば本明細書の実施例に記載）を使用して進行させてもよい。
【００３０】
式ＩＩで示される化合物は、WO９８／１８７９６記載の通りにまたは同様にして（たとえば本明細書の実施例に記載）製造してもよい。式ＩＩＩで示される化合物は、例えば本明細書に記載するように反応系内で（実施例など）既知の操作法によって製造してもよい。
【００３１】
本明細書で官能基の保護または保護基に言及する場合、この保護基は例えばProtective groups in Organic Synthesis， T. W. Greene and P. G. M. Wuts， John Wiley & Sons Inc， Second Edition， 1991に記載のように、官能基の性質に従って選択してもよい。この文献には保護基を水素に置換する適当な操作も記載している。
【００３２】
遊離の形態の式Ｉで示される化合物は、常法によって塩の形態に変換し、逆に塩の形態から遊離の形態に変換してもよい。遊離または塩の形態の化合物は水和物または結晶化に用いた溶媒を含有する溶媒和物の形で得ることもできる。式Ｉで示される化合物は、常法によって反応混合物から回収し、および精製できる。異性体（たとえばエナンチオマー）は、常法（たとえば分別結晶化または不斉置換された（たとえば光学活性の）対応する出発物質からの不斉合成）によって製造してもよい。
【００３３】
遊離または塩の形態の式Ｉで示される化合物は、医薬品として有用である。従って、本発明は医薬品として使用するために遊離または塩の形態の式Ｉで示される化合物を提供する。遊離または塩の形態の式Ｉで示される化合物を別称「本発明の薬剤」とも記載する。本発明の薬剤は４型イソ酵素に選択的な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素阻害作用を示す。本発明の薬剤は抗炎症性、抗気管過剰反応性および気管支拡張性を示す。本発明の薬剤はさらに免疫抑制およびＴＮＦ−α分泌阻害作用も示す。この薬理作用は、例えば以下のような試験法で証明できる：
【００３４】
ＰＤＥ４イソ酵素阻害の検定
クローニング：ゲートウェイが付いた３種のイソ酵素（ヒトＰＤＥ４Ａ、ヒトＰＤＥ４ＢおよびヒトＰＤＥ４Ｄ）のコード配列を含有するＰＤＥ４ｃＤＮＡ構築物をＰＣＲで作製し、ゲートウェイシャトルベクターｐＤＯＮＯＲ−２０１にトランスポーズする。これに加えて、プロテイン精製促進のために、ＰＣＲによって各構築物のカルボキシル末端に６−ヒスチジンタグを導入する。配列を検証した後、ＰＤＥ４構築物をゲートウェイ発現ベクターＰＤＥＳＴ−８にトランスポーズする。陽性を示す組換え体を選択して、E. coli DH10Bac株にトランスポーズし、生成したバクミドを Bac-To-Bac（Invitrogen Life Technologies）を用いてＳＦ２１細胞にトランスフェクトする。陽性のトランスフェクション体を選択し、蛋白質発現に使用する貯蔵用高力価ウイルスを作製するために使用する。
【００３５】
ＰＤＥ４の発現：Ｓｆ２１細胞を密度２×１０６細胞／ｍＬまで培養し、バキュロウィルス含有ヒトＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢまたはＰＤＥ４Ｄ３を感染多重度（m.o.i.）１で７２時間感染させる。感染した細胞を１４０００×ｇ、４℃で４分間遠心分離して収集し、細胞ペレットを−８０℃で凍結する。Ｓｆ２１（Spodoptera frugiperda 21）昆虫細胞を密度３×１０５〜３×１０６細胞／ｍＬの密度でSF00 Serum Free Medium（Invitorgen Life Technologies）中、常法で維持する。Ｓｆ２１細胞（１×１０９）を冷（４℃）溶解緩衝液（５０ｍＭ−Ｎａ２ＨＰＯ４、２００ｍＭ−ＮａＣｌ、１０ｍＭ−イミダゾール）１００ｍＬ中に再懸濁する。細胞を氷上で３０分間インキュベーションし、次に１５０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離する。
【００３６】
ＰＤＥ４の精製：６−ヒスチジンタグ付ＰＤＥ４プロテインをバッチ様式のNi−NTA精製法（QIAGEN）によって粗製細胞溶解物から分離する。最初にN−NTA樹脂を洗浄してエタノール保存剤を除き、溶解緩衝液と平衡させる。細胞溶解液（５０％Ni−NTAスラリー樹脂１０ｍＬ／溶解液５０ｍＬ）を添加し、ミキサー中、４℃で１〜２時間ゆっくりと回転させる。次にサンプルをDenley benchtop遠心分離器を用いて１０００×ｇ、４℃で５分間遠心分離する。上清液を除き、樹脂を氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ−Ｎａ２ＨＰＯ４、３００ｍＭ−ＮａＣｌおよび２０ｍＭ−イミダゾール）５０ｍＬで３回洗い、続いて１０００×ｇ、４℃で５分間遠心分離する。６−ヒスチジンタグ付プロテインを３×５ｍＬ氷冷溶離緩衝液（５０ｍＭ−Ｎａ２ＨＰＯ４、３００ｍＭ−ＮａＣｌおよび２５０ｍＭ−イミダゾール）を用いて樹脂から溶離し、１０００×ｇ、４℃で５分間遠心分離して回収する。上清液を集めた後、VivaScience２０ｍＬ・５Ｋ０.２μＭ−コンセントレータを用いて緩衝液交換および濃縮を行う。サンプルを等分し、−２０℃で貯蔵する。
【００３７】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動：精製したＰＤＥ４標本をＳＤＳ−ＰＡＧＥで８〜１６％勾配のmini-gels（Novex）を使用して分析し、サンプルを還元サンプル緩衝液（６２ｍＭ−トリス塩酸−ｐＨ６.８、１０％グリセリン、３％ＳＤＳ、５％β−メルカプトエタノール、０．０２％ブロモフェノールブルー）中１００℃で３分間変性させた後、負荷する。Novex SeeBlue pre-stained MW standardsも負荷する。ゲルは定常２５ｍＡで電気泳動させる。ゲルをGel Code Colloidal Coomassie G-250 Blue Stain Reagent（Pierce）で製造社の操作法に従って染色する。
【００３８】
ウェスタンブロット分析：サンプルを前記のようにNovex８〜１６％勾配ゲル上で分析する。次にゲルをタンクトランスファー法（２５ｍＭ−トリスＨＣｌ−ｐＨ８.８、１９２ｍＭ−グリシン、１５％メタノールトランスファー緩衝液を８０ｍＡで１６時間）を用いてMillipore Immobilon-P PVDF膜に湿ブロットする。免疫プロービングは抗６−Ｈｉｓモノクローナル抗体（QIAGEN）１：１０００希釈を用いてＴＴＢＳ緩衝液（２０ｍＭ−トリスＨＣｌ−ｐＨ７.６、０.９（ｗ／ｖ）％ＮａＣｌ、０.０５（ｖ／ｖ）％トリトンＸ−１００、０.５（ｗ／ｖ）％カゼイン）中で行う。抗マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ結合体（Sigma A9919）１：１００００希釈を二次抗体として用い、プロテインを錠剤（Sigma）から調製したＢＣＩＰ／ＮＢＴ基質を使用して製造社の操作法に従って可視化する。
【００３９】
ＰＤＥ４の検定：この検定は、Amersham Pharmacia Biotech Scintillation Proximity Assay (SPA) の技術に基づくものである。酵素を酵素希釈緩衝液（１ｍＭ−ＥＤＴＡ含有１０ｍＭ−トリスＨＣｌ−ｐＨ７.５）で希釈し、検定の間、全基質の１０〜３０％加水分解する。酵素反応は、９６穴−マイクロタイタープレート中、希釈酵素１０μＬを基質（０.１μＣｉ−［３Ｈ］−ｃＡＭＰ、１Ｍ−ｃＡＭＰ）８０μＬおよび阻害剤溶液１０μＬに加えて開始する。室温で３０〜６０分インキュベーション後、ＰＤＥ−ＳＰＡビーズ（２０ｍｇ／ｍＬ）５０μＬを加えて反応を停止する。３０分後、プレートを遠心分離（３０００×ｇ、１０分間）し、計数（Packard Top Count）する。
阻害剤貯蔵溶液は１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、ＤＭＳＯ／水で１０濃度に希釈し、０〜１００％阻害の範囲をカバーする。検定の間、ＤＭＳＯ濃度は１（ｖ／ｖ）％に維持する。
【００４０】
５０％阻害が起きる濃度（ＩＣ５０）は、常法によって阻害−濃度曲線から判定する。ＰＤＥ４イソ酵素群では、本発明の薬剤は一般にＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｃと比較してＰＤＥ４Ｄイソ酵素の阻害に対して選択性を示す。実施例１、３、１０、１２、１４および１５の化合物は、前記検定でＩＣ５０値各々３８、９、２５、２１、５７および９ｎＭのＰＤＥ４Ｄ阻害値を示す。
【００４１】
ＰＤＥ４結合の阻害に関連して、本発明の薬剤はＰＤＥ４が介在する病状、特に炎症性病状の処置に有用である。本発明による処置の目的が症状改善または予防のこともある。
【００４２】
従って、本発明の薬剤は炎症性または閉塞性の気管疾患の処置に有用であって、例えば組織損傷、気管支過敏、疾患の進行または病的変化が低減する。本発明を適用できる炎症性または閉塞性の気管疾患には内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽症喘息、中等度喘息、重症喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌性またはウイルス性感染症後に誘導される喘息を含む全ての型または全ての発生原因の喘息を包含する。喘息の処置にはたとえば喘鳴音徴候を示し、医学的に深い関心を持たれており、確立されている患者カテゴリーであって、今では初期相または早期相の喘息と確認されることが多く、「喘鳴乳児」と診断されまたは診断できる、４歳または５歳またはそれ以下の対象の処置を含むと理解すべきである（便宜上、この特定喘息病状を「喘鳴乳児症候群」と称する）。
【００４３】
喘息の処置における予防的効果は、続発性発作（たとえば急性喘息または気管支収縮発作）の頻度または重症度の低下、肺機能の改善または気管機能亢進の改善などによって明らかになると思われる。これは他の対症療法（すなわち、例えば抗炎症療法（たとえば副腎皮質ステロイド）または気管支拡張療法など、発作が起きた時に続発性発作を限定・停止する目的で行う治療）の必要性低下によって明らかになることもある。喘息を予防する効果は「モーニングディッピング（morning dipping）」を起こしがちな対象で特に明らかになろう。「モーニングディッピング」は認識されている喘息症候群であって、喘息患者のかなりの割合に共通し、たとえば午前４時〜６時頃、すなわち通常前回投与された対症療法的喘息治療から実質的に離れた時間の喘息発作によって特徴付けられる。
【００４４】
本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性の気管疾患および病状には急性肺障害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気管または肺臓の疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）を含むが、これには気腫に関連する慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、ならびに他の薬剤による治療、特に他の吸入剤治療法で起きる気管機能亢進の増悪が含まれる。本発明は全ての型または発生原因の気管支炎（たとえば急性のアラキド性、カタル性、クループ性の慢性気管支炎または衰弱胸気管支炎などを包含する）の処置にも適用できる。さらに本発明を適用できる炎症性または閉塞性の気管疾患には全ての型または発生原因の塵肺（炎症性、通常職業性の肺疾患で気管閉塞を併発することが多く、慢性または急性の、塵埃の反復吸入に起因する）を包含し、これには例えばアルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症（ptilosis）、鉄肺症、珪肺症、タバコーシスおよび綿肺症が含まれる。
【００４５】
その抗炎症作用、気管機能亢進への効果およびＰＤＥイソ酵素阻害に関連するプロフィール（特に選択性４型阻害剤として）に関連して、本発明の薬剤は処置、特に閉塞性または炎症性の気管疾患の予防的処置に有用である。そこで、長期間にわたる継続的かつ定常的投与によって、本発明の薬剤は閉塞性または炎症性の気管疾患に起因する気管支収縮またはその他の症状発作の再発またはそのような疾患の制御、軽快または基礎的状態の反転のために、進歩した保護を提供して有用である。
【００４６】
気管支拡張作用に関連して、本発明の薬剤は気管支拡張剤（たとえば慢性または急性の気管支狭窄を処置するため、たとえば閉塞性または炎症性の気管疾患を対症的に処置するための薬剤）として有用である。
【００４７】
ＴＮＦ−α放出の選択的阻害剤としての作用に関連して、本発明の薬剤はたとえば次のＴＮＦ−α放出の下方調整または阻害に有用であって：例えばＴＮＦ−α放出が関連的または介在的役割を果たす疾患または病状（例えば、有害、過剰または無制御などの状況にある病的ＴＮＦ−α放出を包含するか含んでなる病因を持つ疾患または病状、特にカヘキシーまたはエンドトキシン発作）の処置；ＡＩＤＳの処置［Sharief et al， Mediators of Inflammation， 1 323-338 (1992) 参照］；原因に拘らず病的ＴＮＦ−α放出またはＴＮＦ−α血液−血清レベルに関連するカヘキシーの処置；これにはたとえば細菌性、ウイルス性または寄生虫性感染症に起因するカヘキシーの処置または体液性または他の器官性（たとえば腎臓機能）の妨害または劣化に起因するカヘキシーなど、癌カヘキシー、マラリアカヘキシーおよびぜん虫カヘキシー、脳下垂体、甲状腺または胸腺の機能不全ならびに尿毒症カヘキシーに起因するカヘキシーの処置；および特にＡＩＤＳ関連カヘキシー（すなわちＨＩＶ感染症に起因または関連するカヘキシー）の処置；などに有用である。
【００４８】
本発明の方法は、敗血症性ショック、たとえば細菌感染症に起因するショック症状の処置にも適用できる。これに関連して、本発明が敗血症性ショックの処置方法自体ならびにたとえば敗血症に起因するか対症的な処置法またはＡＲＤＳの発作の処置法を提供することに注目すべきである。
【００４９】
本発明の薬剤はさらにＨＩＶ感染症（たとえばＡＩＤＳ、たとえばこの疾患の軽快または進行の制御など）に起因する疾患の処置に有用である。
【００５０】
ＰＤＥイソ酵素の阻害および／またはＴＮＦ−α放出阻害ならびにその免疫抑制作用に関するプロフィールに関連して、本発明の薬剤は、たとえば自己免疫性疾患の処置、特に炎症性過程が関与しているかまたは炎症性の成分または病原学を持つ自己免疫性疾患の処置のための免疫抑制剤として、または炎症性疾患の処置のための抗炎症性剤として、特に自己免疫性反応が関与しているかまたは自己免疫性成分または病原学を持つ炎症性疾患の処置のための抗炎症性剤として有用である。本発明を適用できる疾患の例には自己免疫性血液学的障害（たとえば溶血性貧血、形成不能性貧血、純赤血球性貧血および特発性血小板減少症）、全身性エリトマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性熱帯性下痢、自己免疫性炎症性腸疾患（たとえば結腸潰瘍およびクローン病）、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、歯槽炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ぶどう膜炎（前および後）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わない、たとえば特発性ネフローゼ症候群または微小病変腎炎を含むもの）ならびに炎症性および／または増殖亢進性皮膚疾患、たとえば乾癬、アトピー性皮膚炎、天疱瘡および特に接触性皮膚炎、たとえばアレルギー性接触皮膚炎を含む。
【００５１】
本発明の薬剤は、特に関節炎その他のリューマチ性または炎症性疾患の処置、特にリューマチ性関節炎の処置に有用である。
【００５２】
本発明の薬剤は免疫抑制剤としてさらに移植拒絶の予防、たとえば腎臓、肝臓、肺臓、心臓、心肺、胃腸、骨髄、皮膚または角膜移植などに関するたとえば同種臓器移植その他の維持に有用である。
【００５３】
ＰＤＥイソ酵素の阻害プロフィールに関連して、特にその選択性４型阻害剤としてのプロフィールに関連して、本発明の薬剤はさらに組織カルシウムの枯渇を伴う疾患、特にカルシウム枯渇、特に骨そしょう症を伴う骨および関節の変性疾患の処置に有用である。これに関連して本剤はさらにアレルギー性炎症性疾患（たとえば鼻炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および胃腸アレルギー）の処置；たとえば扁桃腺炎、高血圧、虚血性／再潅流傷害、うっ血性心不全、および多梗塞性痴呆の処置のための血管拡張剤として；および、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作を含む認知機能障害で特徴付けられる病状および疾患、鬱病、その他のＰＤＥ４の阻害が指示される病状の処置のために有用である。
【００５４】
本発明の薬剤はまた他種薬剤（たとえば抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または免疫抑制剤）と配合する併用治療剤として、特に炎症性疾患の処置、たとえば閉塞性または炎症性の気管疾患、自己免疫性疾患または移植拒絶、例えば前記のもの、たとえばある薬剤の治療作用の強化剤としてまたは必要な用量またはある薬剤の副作用の可能性を低下させる手段として有用である。本発明の薬剤は他の薬剤物質と混合して固定した医薬組成物中で、または他の薬剤物質と個別に、以前に、同時にまたは以後に投与してもよい。
【００５５】
この抗炎症性薬剤には、ステロイド、特に、グルココルチコイド（たとえばブデソニド（budesonide）、ベクラメタゾン（beclamethasone）、フルチカゾン（fluticasone）、シクレソニド（ciclesonide）またはモメタゾン（mometasone））；ＬＴＢ４拮抗剤（たとえばUS 5，451，700に記載のもの）；およびＬＴＤ４拮抗剤（たとえばモンテルカスト（montelukast）およびザフィルルカスト（zafirlukast））；ドパミン受容体アゴニスト（たとえばカベルゴリン（cabergoline）、ブロモクリプチン（bromocriptine）、ロピニロール（ropinirole）および４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］−スルホニル］エチル］−アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンおよびその医薬的に許容される塩（塩酸塩はViozan（登録商標） Astra Zeneca））を含む。
【００５６】
この気管支拡張剤には、抗コリン剤または抗ムスカリン剤（特に臭化イプラトロピウム（ipratropium）、臭化オキシトロピウム（oxitropium）および臭化チオトロピウム（tiotropium））；およびβ−２−アドレノセプターアゴニスト（たとえばサルブタモール（salbutamol）、テルブタリン（terbutaline）、サルメテロール（salmeterol）および特にホルモテロール（formoterol）；およびそれらの医薬的に許容される塩および式Ｉで示される化合物（遊離または塩の形態または溶媒和物の形態）、本明細書に参考のために引用するPCT International Publication No. WO 00/75114に記載の化合物、好ましくはその実施例に記載の化合物、特に次式化合物：
【化３】
とその医薬的に許容される塩を含む。併用治療剤である抗ヒスタミン剤物質にはセチリジン（cetirizine）塩酸塩、アセトアミノフェン（acetaminophen）、クレマスチン（clemastine）フマル酸塩、プロメタジン（promethazine）、ロラチジン（loratidine）、デスロラチジン（desloratidine）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）およびフェキソフェナジン（fexofenadine）塩酸塩を含む。併用治療剤である免疫抑制剤物質には、たとえばシクロペプチド、シクロペプトライドまたはマクロライド薬剤物質、たとえばシクロスポリン類（cyclosporins）に属する薬剤、たとえばシクロスポリンＡまたはＧ、薬剤物質タクロリムス（tacrolimus；別名FK 506）、アスコマイシン（ascomycin）およびラパマイシン（rapamycin）およびその種々な公知類似体および誘導体を含む。
【００５７】
本発明の薬剤とステロイド、β−２−アゴニストまたはＬＴＤ４拮抗剤アゴニストとの配合剤は例えばＣＯＰＤ、または特に喘息の処置に使用できる。本発明の薬剤と抗コリン作動性剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４拮抗剤との配合剤は、例えば喘息または特にＣＯＰＤの処置に使用できる。本発明の薬剤と免疫抑制剤物質との配合は本明細書に記載する免疫抑制処置を要する疾患または病状の処置に使用できる。
【００５８】
他の有用な本発明薬剤の併用治療配合剤には例えばWO 00/66123に開示されているＰＤＥ３阻害剤（たとえばレビジノン（revizinone）、シロスタミド（ci-lostamide）、アミピゾン（amipizone）、シグアゾダン（siguazodan）、カルバゼラン（carbazeran）、ベモラダン（bemoradan）、モタピゾン（motapizone）および特にミルリノン（milrinone）、エノキシモン（enoximone）および（pimopendan））との配合剤があり、特に急性または慢性の脈管および／または気管支の閉塞および／または急性または慢性の炎症（たとえば急性閉塞性気管支炎、気管支喘息またはＣＯＰＤ）によって特徴付けられる病状の処置用のものを含む。
【００５９】
上記に従って、本発明は本明細書に記載する式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を、処置が必要な対象、特にヒト対象、に投与することを含んでなるＰＤＥ４が介在する疾患の処置方法も提供する。別な側面では本発明はＰＤＥ４が介在する疾患の処置用薬剤製造に使用するための本明細書に記載する式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
【００６０】
上記に従って、本発明は本明細書に記載する式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を処置が必要な対象、特にヒト対象に投与することを含んでなる炎症性疾患、特に閉塞性または炎症性の気管疾患の処置方法も提供する。別な側面では、本発明は炎症性疾患特に閉塞性または炎症性の気管疾患の処置用薬剤製造に使用するための本明細書に記載する式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
【００６１】
本発明の薬剤は、いかなる適当な経路（たとえば経口投与（例えば錠剤またはカプセル剤の形態で）；非消化管内投与（例えば静脈内投与）；皮膚への局所的投与（例えば乾癬の処置で）；鼻内投与（例えば鼻炎の処置で）；または吸入投与（特に閉塞性または炎症性気管疾患の処置で）；など）によって投与してもよい。
【００６２】
別な側面では、本発明は活性成分として遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態の式Ｉで示される化合物を、所望により医薬的に許容される希釈剤または担体とともに含有していていてもよい医薬組成物も提供する。このような組成物は常用の希釈剤または添加剤および製剤学で知られた技術を用いて製造してもよい。経口用剤型は錠剤、カプセル剤および制御放出製剤（たとえばカプセル封入またはマトリックス融解製剤、浸透システム製剤またはイオン交換樹脂剤）のこともある。局所投与用製剤はクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤または経皮送達系（たとえばパッチなど）の剤型のこともある。吸入投与用組成物はエアロゾルまたはその他の霧化できる製剤または乾燥粉末製剤のこともある。
【００６３】
組成物がエアロゾル剤を含んでなる時には、組成物は、好ましくは例えばヒドロフルオロアルカン圧縮ガス（ＨＦＡ、たとえばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡに２７またはその混合物）を含有し、また当業者に知られている共溶媒（たとえばエタノール（２０重量％まで））を１種またはそれ以上および／または界面活性剤（たとえばオレイン酸またはソルビタントリオレエート）１種またはそれ以上および／または増量剤（たとえば乳糖）１種またはそれ以上を含有させることもある。
【００６４】
組成物が乾燥粉末製剤を含んでなる時は、組成物は好ましくは例えば粒径１０ミクロンまでの式Ｉで示される化合物を含有するが、所望により希釈剤または担体（たとえば所望の粒径分布を持つ乳糖および湿気による生成物劣化を防ぐ化合物）とともに含有させることもある。
【００６５】
組成物が霧状製剤を含んでなる時は、組成物は、好ましくは例えば水、共溶媒（たとえばエタノールまたはプロピレングリコール）および界面活性剤であってもよい安定化剤を含有する媒体に溶解または懸濁した式Ｉで示される化合物を含有する。
【００６６】
本発明は（Ａ）吸入可能な形における本明細書に記載する遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態の式Ｉで示される化合物またはその溶媒和物；（Ｂ）吸入可能な形における本化合物を吸入可能な形における医薬的に許容される担体とともに含有する吸入可能な薬剤；（Ｃ）吸入可能な形における本化合物を吸入装置と組合せて含む医薬製品；および（Ｄ）吸入可能な形における本化合物を含有する吸入装置；も含む。
【００６７】
本発明の実行に採用する用量は勿論、例えば処置する病状、所望する効果および投与形態に依存して変化させる。一般に、経口投与では適当な日用量は０.５〜２００ｍｇのレベルであるが、一方、吸入投与では日用量は０.１〜１０ｍｇのレベルである。
【００６８】
本発明を以下の実施例に例示する。実施例に使用する６−アミノ−８−ブロモ−１，７−ナフチリジンはWO 98/18796の記載に従って製造する。
【００６９】
実施例１
４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【００７０】
６−アミノ−８−（３−シアノフェニル）−１，７−ナフチリジン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、８０ｍＬ）と２Ｎ−炭酸ナトリウム水（３４ｍＬ）との混合物に６−アミノ−８−ブロモ−１，７−ナフチリジン（４.００７ｇ）、トリフェニルホスフィン（０.３７ｇ）および３−シアノ−フェニルボロン酸（３.２３ｇ）を加える。混合物をアルゴンで３回脱気し、次にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０.４ｇ）を加え、混合物をアルゴンで３回脱気する。混合物をアルゴン下、８０℃に１６時間加熱し、次に冷却し、濾過する。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ−水酸化ナトリウム、次に食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を蒸発し、エーテルに懸濁する。得られる固体沈殿は標記化合物であって、これを濾取する。ｍｐ.１８２〜１８４℃。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：実験値＝２４７.１。
【００７１】
６−トリフルオロメタンスルホニル−８−（３−シアノフェニル）−１，７−ナフチリジン：化合物Ａ
６−アミノ−８−（３−シアノフェニル）−１，７−ナフチリジン（４.０５８ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２２ｍＬ）溶液にアルゴン下、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（１１ｍＬ）を加える。混合物を０℃で１０分間攪拌し、次に亜硝酸ナトリウム（２.２６ｇ）を徐々に加える。冷浴を除き、混合物を室温で３時間攪拌する。得られる混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２Ｍ−ＮａＯＨおよび水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、１０：０.５／トルエン：アセトンで溶離して、標記化合物を得る。ｍｐ.１０２〜１０４℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８０.１。
【００７２】
４−ヨード−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル：化合物Ｂ
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１.０ｇ、５.８０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＣｌ４（１：２、５２ｍＬ）冷（０℃）攪拌溶液にトリフェニルホスフィン（１.８２ｇ、６.９６ミリモル）、イミダゾール（４７３ｍｇ、６.９６ミリモル）およびヨード（１.７９ｇ、７.０８ミリモル）を加える。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。飽和チオ硫酸ナトリウム（約５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、溶液が透明になるまで攪拌する。両層を分離、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を集め、チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発して油状固体を得る。１５〜４０級 Keiselgel シリカを用いる乾燥クロマトグラフィーで精製し、３％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して標記化合物を無色油状物として得る。
【００７３】
４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
第一のフラスコに活性化亜鉛末（７４２ｍｇ、１１.１３ミリモル）、ＴＨＦ（１.８０ｍＬ）および１，２−ジブロモエタン（２５μＬ、０.２８４ミリモル）を入れる。懸濁液を３分間加熱還流し、次に冷却後、塩化トリメチルシリル（２９μＬ、０.２２７ミリモル）を加える。混合物を１５分間攪拌し、次に化合物Ｂ（１.６０ｇ、５.６７ミリモル）を加えて混合物を３５℃で１.５時間攪拌する。第二のフラスコにＰｄ（ジベンジリデンアセトン）２（１０１ｍｇ、０.１７６ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（９８ｍｇ、０.１７６ミリモル）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ、３ｍＬ）：ＴＨＦ（１ｍＬ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２.７９ｇ、７.５６ミリモル）および化合物Ａ（９５６ｍｇ、２.５２ミリモル）を入れ、この内容物を第一のフラスコに３５℃で加える。反応物を２時間攪拌後、水（１５ｍＬ）を加えて反応を停止し、１０分間攪拌する。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、５分間攪拌する。両層を分離し、有機層を５％クエン酸（２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して粘性のある褐色油状物を得る。１５〜４０級 Keiselgelシリカを用いる乾燥フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して橙色ゴム状物として標記化合物を得る。ＭＨ＋：３８６.０。
【００７４】
実施例２
４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム（６.５ｍｇ、０.１５５ミリモル）の水（１６０μＬ）溶液を４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０.１５５ミリモル）のＮＭＰ（０.１６ｍＬ）溶液に加える。添加完了後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄する。水層を５％クエン酸酸性とし、生成物を酢酸エチルに抽出する。有機層を食塩水（１０ｍＬ）と無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発する。４０〜６３級Keiselgelシリカを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１.５％ＣＨ３ＯＨ：０.５％ＣＨ３ＣＯＯＨ：ジクロロメタンで溶離して標記化合物を得る。ＭＨ＋：３５７.０。ｍｐ.１７９.８〜１８０.３℃。
【００７５】
実施例３
４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸カリウム塩
４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸（２４ｍｇ、０.０６７ミリモル）をメタノール（約２ｍＬ）に溶解し、これに無水のＫ２ＣＯ３（４.６ｍｇ、０.０３５ミリモル）を加える。懸濁液に１５分間超音波をかけてＫ２ＣＯ３を溶解する。メタノールを蒸発し、得られる塩を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの双方中で砕き、続いて乾燥して標記化合物を得る。ＭＨ+：３５７.０（元の酸）。ｍｐ.＞２５０℃。
【００７６】
実施例４
４−［８−（３−カルバモイル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化ナトリウム（４Ｍ、０.５ｍＬ）を４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（６５ｍｇ、０.１６８ミリモル）のＮＭＰ／ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.５０ｍＬ、８：１：１）溶液に加えて、混液を一夜攪拌する。溶液を５％クエン酸水で酸性とし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機層を食塩水、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発して黄色ゴム状物を得る。質量分析誘導分取ＨＰＬＣで精製して（カラム：Xterra ms c8、５μｍ、１９×５０ｍｍ）標記化合物を得る。ＭＨ＋ＡＰＣＩ：３７６.０。
【００７７】
実施例５
３−［６−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−安息香酸
これは実施例４に準じて製造し、生成物を質量スペクトル誘導分取ＨＰＬＣ（カラム：Xterra c8、５μｍ、１９×５０ｍｍ）で精製して標記化合物を得る。ＭＨ＋ＡＰＣＩ：３７７.１。
【００７８】
実施例６
４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル
これは出発物質トリフルオロメタンスルホン酸８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステルから実施例１に準じて製造する。ＭＨ+ＡＰＣＩ：４０９.０。
【００７９】
実施例７
４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸
これは実施例６の生成物から実施例２に準じて製造し、生成物を質量スペクトル誘導分取ＨＰＬＣ（カラム：Xterra ms c8、５μｍ、１９×５０ｍｍ）で精製して標記化合物を黄色ゴム状物として得る。ＭＨ＋：３８１.１。
【００８０】
実施例８
４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩
これは実施例３と同様に実施例７の生成物から無水Ｎａ２ＣＯ３を用いて製造する。ＭＨ＋：３８１.１（元の酸が見られる）。
【００８１】
実施例９〜１９
適当な出発物質を用いて上記の適当な実施例に準ずる操作によって、表１にその質量スペクトル特性データ（ＭＳ：ＡＰＣＩ+）とともに列挙する式Ｉで示される化合物を製造できる。この化合物はカリウム塩として得る実施例１１を除いて、遊離の形態で得られる。
【００８２】
【表１】
【表２】
【００８３】
実施例１０
４−［８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化カリウム（２Ｍ、０.９ｍＬ）を４−［８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２３０ｍｇ、０.６ミリモル）のＴＨＦ／エタノール（６ｍＬ：２ｍＬ）溶液に加え、８０℃に３時間加熱する。次に溶液を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水で抽出する。水層を１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ４とし、白色沈殿を得、これをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解する。ＤＣＭ層を水洗し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を得る。ｍｐ.２０９〜２１２℃。ＭＳ（ＡＰ＋）：３６２.９。
【００８４】
４−［８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
この化合物はトリフルオロメタンスルホン酸の８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステルから４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルと類似の方法で製造する。クロマトグラフィーによる精製、続いてエーテル中で粉砕して白色固体を得る。ＭＳ（ＡＰ＋）：３９１.０。
【００８５】
トリフルオロメタンスルホン酸の８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステル
この化合物は化合物Ａと類似の方法で製造する。ＭＳ（ＴＯＦ ＥＳ＋）３８４.９７。
【００８６】
実施例１１
｛４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］シクロヘキシルオキシ｝酢酸カリウム
炭酸カリウム（１０.１ｍｇ、０.０７４ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を｛４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸（５９ｍｇ、０.１５ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過し、濃縮する。生成物は、水（×３）から凍結乾燥し、４０℃で１８時間真空乾燥する。ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルから再結晶して生成物を得る。ｍｐ.１４８〜１５０℃（分解）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］+：３８８.１６３５。
【００８７】
｛４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２ｍＬ）を｛４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８２ｍｇ、０.４１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に０℃で加える。溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮し、トルエン（×３）と共沸蒸留する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して生成物を得る。ＭＳ（ＥＳ+）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８.０４。
【００８８】
｛４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジブロモエタン（１２μＬ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、０.９ｍＬ）中の亜鉛末（５８９ｍｇ、９.０ミリモル）に加える。混合物を３分間加熱還流し、次に室温まで放冷する。トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ、１５μＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。注射筒から（４−ヨード−シクロヘキシルオキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（シス：トランス＝約１：１）（６８０ｍｇ、２.０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を４０℃に２時間加熱する。Ｂｕ４ＮＩ、すなわちヨウ化テトラブチルアンモニウム（１.１ｇ、３.０ミリモル）、Ｐｄ（ｄｂａ）２、すなわちパラジウムジベンジリデンアセトン（４０ｍｇ、０.０７ミリモル）、ｄｐｐｆ、すなわち１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３９ｍｇ、０.０７ミリモル）および化合物Ａ（３７２ｍｇ、１.０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を４０℃に１８時間加熱し、室温まで放冷する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過する。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水（×１）、１０％クエン酸水（×１）、水（×１）および食塩水（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離してトランス生成物を得る。ＭＳ（ＥＳ+）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４.１０。
【００８９】
（４−ヨード−シクロヘキシルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン（１.１８ｇ、４.４９ミリモル）、イミダゾール（０．３１ｇ、４.４９リモル）およびヨード（１.１４ｇ、４.４９ミリモル）を（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−酢酸ｔ−ブチルエステル（シス：トランス＝約１：１）（０.８６ｇ、３.７４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）／ＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液に０℃で加える。冷浴を去り、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌する。両層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で再抽出する。有機抽出物を集め、食塩水（×１）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して生成物を得る。
【００９０】
実施例１２
４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム水（１Ｍ、２４.３ｍＬ、２４.３ミリモル）を４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４.６０ｇ、１２.１４ミリモル）のＴＨＦ／メタノール（４０ｍＬ：２０ｍＬ）溶液に添加し、室温で一夜攪拌する。有機溶媒を留去し、次に水性残渣を水で希釈し、１Ｍ−ＫＯＨでｐＨ９まで塩基性とする。次に水層を酢酸エチル（×３）で洗浄する。水層を１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ４酸性として白色沈殿を得る。これを酢酸エチルに抽出する。次に酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を黄色泡状物として得る。さらに１Ｍ−ＨＣｌ中で粉砕して生成物を淡黄色粉末（２.１５３ｇ）として得る。ＭＳ（ＡＰ+）：３５０.６。
【００９１】
４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
この化合物はトリフルオロメタンスルホン酸の８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステルから４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル化合物と類似の方法で製造する。クロマトグラフィーで精製し、続いてエーテル中で粉砕して白色固体を得る。ＭＳ（ＡＰ＋）３７８.９８。
【００９２】
トリフルオロメタンスルホン酸の８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステル
この化合物は化合物Ａと類似の方法で製造する。ＭＳ（ＴＯＦＥＳ＋）３７２.８７。
【００９３】
実施例１４
４−［８−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸
水酸化カリウム水（２Ｍ、２.５ｍＬ）を４−［８−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０.５６ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、４５℃で１時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ３まで酸性とする。混合物を２時間攪拌し、次に濾過し、フィルターケーキを水で洗って白色粉末（２１８ｍｇ）として生成物を得る。ＭＳ（ＡＰ+）４１７.６５。
【００９４】
４−［８−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
この化合物はトリフルオロメタンスルホン酸の８−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステルから４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル化合物と同様な方法で製造する。クロマトグラフィーで精製し、続いてエーテルで粉末化して白色固体を得る。ＭＳ（ＡＰ+）：４４５。
【００９５】
トリフルオロメタンスルホン酸の８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステル
この化合物は化合物Ａと類似の方法で製造する。ＭＳ（ＴＯＦ ＥＳ＋）：４３８.３。
【００９６】
実施例１５
４−［８−（３−メチルスルファニルフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム（１６８ｍｇ、１.７６ミリモル）の水（１.７ｍＬ）溶液をアルゴン中で、４−［８−（３−メチルスルファニルフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（６５０ｍｇ、１.６ミリモル）のＴＨＦ（３.２ｍＬ）溶液に加える。メタノール（４ｍＬ）を加えて溶液を保ち、混合物を室温で５時間攪拌する。混合物を蒸発乾固し、次に酢酸エチルと水との間に分配する。水層をｐＨ２酸性とし、次に酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発により緑色ゴム状物を得、これをメタノールから、次にＤＣＭ／ジエチルエーテルから蒸発して黄緑色泡状物を得る。この泡状物をヘキサン：ジエチルエーテル（３：１）、ヘキサン：ジエチルエーテル（２：１）、酢酸エチル／ヘキサン／エーテル混合物、最後にジエチルエーテル：エタノール（５：１）中で粉末化して灰白色の固体を得る。これを次にメタノールから再結晶して標記化合物を得る。ｍｐ.１７７.６〜１７８.２℃。ＭＳ（ＡＰ+）：３７９.０５。
【００９７】
４−［８−（３−メチルスルファニルフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
この化合物は類似の出発物質から４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルと類似の方法で製造する。ＭＳ（ＡＰ+）：４０７.２。
【００９８】
実施例１６
４−［８−（３−メタンスルフィニル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
４−［８−（３−メタンスルファニル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸（３０ｍｇ、０.０７９ミリモル）のＴＨＦ（１.４ｍＬ）溶液を塩／氷で冷却し、オキソン（１４.５ｍｇ、０.０２４ミリモル）の 水（０.５ｍＬ）溶液を加える。１５分後、反応混合物を放置して室温まで温め、さらに３０分後、オキソン（１４.５ｍｇ）を追加する。混合物を酢酸エチル／水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を集め、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過に続いて蒸発して標記化合物および４−［８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸を含有する泡状物を得る。ＭＳ（ＡＰ+）：３９５.８７。
【００９９】
実施例９、１３，１７，１８，２２
これらの実施例の化合物は実施例１０に類似の操作で製造し、遊離酸または塩（例えばカリウム塩）のいずれかとして単離してもよい。
【０１００】
実施例１９，２０，２１
これらの実施例の化合物は実施例１１に類似の操作で製造し、遊離酸または塩（例えばカリウム塩）のいずれかとして分離してもよい。
この発明は有機化合物、その製造およびその医薬としての使用に関する。
【０００２】
一側面では、本発明は遊離または塩の形態の式Ｉ：
【化１】
Ｒ１は炭素原子１個〜１０個を持つ１価の芳香族基であり；そして
Ｒ２は環炭素原子１個〜８個を持つシクロ脂肪族基である］
で示される化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８−アルキルを示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖状または分枝状のペンチル、直鎖状または分枝状のヘキシル、直鎖状または分枝状のヘプチルまたは直鎖状または分枝状のオクチルなどのことがある。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
【０００４】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ」は直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８−アルコキシを示し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖状または分枝状のペントキシ、直鎖状または分枝状のヘキシルオキシ、直鎖状または分枝状のヘプチルオキシまたは直鎖状または分枝状のオクチルオキシなどのことがある。好ましくはＣ１〜Ｃ８−アルコキシはＣ１〜Ｃ４−アルコキシである。
【０００５】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−アルキルチオ」は直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８−アルキルチオを示し、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、直鎖状または分枝状のペンチルチオ、直鎖状または分枝状のヘキシルチオ、直鎖状または分枝状のヘプチルチオまたは直鎖状または分枝状のオクチルチオなどのことがある。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルチオはＣ１〜Ｃ４−アルキルチオである。
【０００６】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキル」はハロゲン原子１個またはそれ以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された前記Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを示す。
【０００７】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルコキシ」はハロゲン原子１個またはそれ以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された前記Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシを示す。
【０００８】
本明細書で使用する「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は環炭素原子３個〜８個を有するシクロアルキル、例えば単環基（たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどであって、これらはいずれもＣ１〜Ｃ４−アルキル基１個またはそれ以上、通常１個または２個で置換されていてもよい）または双環基（たとえばビシクロヘプチルまたはビシクロオクチル）を示す。好ましくは「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【０００９】
本明細書で使用する「アシル」は、アルキルカルボニル、例えばＣ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル（ここにＣ１〜Ｃ８−アルキルは所望によりハロゲン原子１個またはそれ以上で置換されていてもよい前記Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基でありうる）；シクロアルキルカルボニル、例えばＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルカルボニル（ここにＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルは例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどでありうる）；環中に窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子１個または２個を持つ５−または６−員環のヘテロ環カルボニル（たとえばフリルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペルジルカルボニルまたはピリジルカルボニルなど）；アリールカルボニル（例えばベンゾイルなどのようなＣ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル）；またはアラルキルカルボニル（例えばＣ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルなど、たとえばベンジルカルボニルまたはフェニルエチルカルボニルなど）を示す。
【００１０】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル」は、前記Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシが酸素原子を介して結合しているカルボニル基を示す。
【００１１】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基にその酸素原子を介して結合している前記Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルコキシを示す。
【００１２】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ８−ヒドロキシアルコキシカルボニル」と「Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル」はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ基が各々ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ基で置換された前記Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルを示す。
【００１３】
本明細書で使用する「カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ」はカルボキシで置換された前記Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシを示す。
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨードのこともあるが、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
【００１４】
Ｒ１は例えば、所望により１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の電子吸引性置換基（好ましくは、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８−ハロアルコキシから選択される）で置換されていてもよく、および／または、所望によりＣ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ８−アルキルチオで置換されていてもよいフェニルのこともある；またはＲ１は環原子１個〜１０個および、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択されるものであってもよい環ヘテロ原子１個〜４個を持つヘテロ環芳香族基（例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリルまたはベンズイミダゾリルなどのようなヘテロ環基であって、このヘテロ環基は非置換であるかまたはたとえばＣ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシなどの置換基少なくとも１個で置換されていてもよい）でありうる。好適なＲ１基には（ａ）シアノ、ハロゲン（特にフッ素または塩素）、カルボキシまたはＣ１〜Ｃ４−ハロアルコキシで置換され、さらに所望であれば、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよいフェニル；（ｂ）Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されたフェニル；および（ｃ）環原子５個〜６個および環ヘテロ原子１個〜２個を持つ芳香族ヘテロ環基；を含む。
【００１５】
Ｒ２は、例えば所望によりＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−ヒドロキシアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシ、アシルから選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよく、または所望によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキルから選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよい、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル基（たとえばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチルまたはシクロオクチルのようなもの）でありうる。好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ７−シクロアルキルである。
【００１６】
遊離または塩の形態の式Ｉで示される好適な化合物には：Ｒ１がシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはアミノカルボニルから選択される置換基１個または２個で置換され、および所望によりＣ１〜Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ１がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルチオで置換されたフェニルである；およびＲ２が所望によりＣ１〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルである；ものを含む。
【００１７】
さらに遊離または塩の形態の式Ｉで示される好適な化合物には、Ｒ１がナフチリジン環のメタ位にシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはアミノカルボニルから選択される置換基１個または２個で置換され、および所望によりナフチリジン環のオルト位にＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されたフェニルであるか；またはＲ１がナフチリジン環にメタ位にＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されたフェニル；およびＲ２が所望によりカルボキシおよびＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される置換基少なくとも１個で置換されたＣ５〜Ｃ７−シクロアルキルである；ものを含む。
【００１８】
他の遊離または塩の形態の式Ｉで示される好適な化合物には、Ｒ１が所望によりハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルチオ、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシおよびＣ１〜Ｃ８−ハロアルコキシから構成される群から選択される置換基１個、２個または３個で置換されていてもよいフェニルであるか、または４個までが炭素原子および４個までがヘテロ原子であることができる環原子３個〜８個を持つヘテロ環と融合したフェニルである；およびＲ２が所望によりカルボキシおよびカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシから構成される群から選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルである；ものを含む。
【００１９】
さらに遊離または塩の形態の式Ｉで示される好適な化合物には、Ｒ１が所望によりハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルコキシから構成される群から選択される置換基１個、２個または３個で置換されていてもよいフェニルであるか、または４個までが炭素原子および２個までがヘテロ原子であることができる環原子５個〜６個を持つヘテロ環と融合したフェニルである；およびＲ２が、所望によりカルボキシおよびカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから構成される群から選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７−シクロアルキルである；ものを含む。
【００２０】
式Ｉで示される化合物は酸付加塩、特に医薬的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される酸付加塩には無機酸、例えばハロゲン化水素酸（たとえばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、硫酸、燐酸などとの塩；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸（たとえば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸）、脂肪族ヒドロキシ酸（たとえば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸）、ジカルボン酸（たとえばマレイン酸またはコハク酸）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシ酸（たとえばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）およびスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸）などとの塩を含む。この塩は、式Ｉで示される化合物から公知の塩形成操作で製造してもよい。
【００２１】
酸性基（たとえばカルボキシ基）を含有する式Ｉで示される化合物は、塩基、特にたとえば当業者によく知られた医薬的に許容される塩基との塩を形成できる；適当な塩には金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムとの塩）または、アンモニアまたは医薬的に許容される有機アミンまたはヘテロ環塩基（たとえばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジン）との塩を含む。これらの塩は式Ｉで示される化合物から公知の塩形成法によって製造してもよい。
【００２２】
遊離または塩の形態の式Ｉで示される化合物は、シクロ脂肪族環に結合する部分の方向によっては立体異性体の形態で存在することもある。本発明はそのような個々の立体異性体双方（すなわちシスおよびトランス異性体）ならびにその混合物を含む。Ｒ１またはＲ２が不斉炭素原子を含有する場合には遊離または塩の形態の式Ｉで示される化合物は、光学活性異性体の形態またはその混合物（たとえばラセミ体またはジアステレオマー混合物）として存在する。本発明は両光学活性Ｒ−異性体およびＳ−異性体ならびにその混合物（たとえばラセミ体またはジアステレオマー混合物）を包含する。
【００２３】
特別に好適な式Ｉで示される化合物は実施例に記載する。
【００２４】
本発明は遊離または塩の形態の式Ｉで示される化合物の製造法も提供するが、その製法は次の各工程を含んでなる：
（ｉ）
（Ａ）所望により保護された形態であってもよい式ＩＩ：
【化２】
Ｒ１は前記の通りであり；そして
Ｌは脱離原子または脱離基（例えばハロゲンまたは脂肪族または芳香族のスルホニルオキシ基（たとえばトリフルオロメチルスルホニルオキシ））である］
で示される化合物を、所望により保護された形態であってもよい式ＩＩＩ：
Ｘ−Ｒ２ ＩＩＩ
［式中、Ｒ２は前記の通りであり；そしてＸは式ＩＩのＬとＲ２とナフチリジン環との間に直接結合を形成できる反応性のある脱離原子または脱離基である］
で示される化合物と反応させ、続いて所望により脱保護させる；
（Ｂ）Ｒ２がＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル基で置換されたシクロアルキルである式Ｉで示される化合物を反応させてアルコキシカルボニル基はカルボキシ基に変換する；
（Ｃ）Ｒ２がカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシで置換されたシクロ脂肪族基である式Ｉで示される化合物の製造には、Ｒ２がＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシで置換されたシクロ脂肪族基である式Ｉで示される化合物を加水分解する；または
（Ｄ）Ｒ１が−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルで置換されたフェニルである式Ｉで示される化合物の製造には、Ｒ１がＣ１〜Ｃ８−アルキルチオで置換されたフェニルである式Ｉで示される化合物を酸化する；および
（ｉｉ）遊離または塩の形態の生成物を回収する。
【００２５】
式ＩＩのＬが芳香族スルホニルオキシ基である場合には、Ｘは、例えば基：−ＹＭ［式中、Ｙはハロゲン（たとえばヨード）であり；そしてＭは金属（たとえば亜鉛またはマグネシウム）である］であってもよい。
【００２６】
別製法（Ａ）では、例えば本明細書の実施例に記載するように脱離原子または脱離基の反応に関する既知の操作または類似の操作を使用して行ってもよい。式ＩＩＩのＸがＹＭ−である場合は、金属ＭとＹＲ２のハライドとの反応によって反応系内に化合物ＹＭＲ２が形成されることもある；Ｍが亜鉛である場合、この系内の反応はジブロモエタンおよびトリアルキルシリルハライドの存在下に、好ましくはたとえばエーテル（たとえばテトラヒドロフラン：ＴＨＦ）などの溶媒中、好ましくは反応温度２５℃から５０℃で好都合に進行する。式ＩＩで示される化合物とＹＭＲ２との反応は、好都合には遷移金属触媒（特にパラジウム−ケトン複合体触媒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）および４級アンモニウムハライド（たとえばヨウ化テトラブチルアンモニウム）の存在下に、たとえばエーテル混合物（たとえばＴＨＦとＮ−メチル−ピロリドン：ＮＭＰ）などの溶媒中、好ましくは反応温度２５℃から５０℃で、好都合に進行させてもよい。所望の反応に関与する基以外の官能基が反応する可能性を削減したい場合には、その官能器を常用の保護基で保護してもよい。
【００２７】
別製法（Ｂ）では、アルコキシカルボニル基をカルボキシ基に変換する既知操作（たとえば水性アルカリ金属水酸化物を用いる加水分解など）または類似操作（たとえば本明細書の実施例に記載）を使用して進行させてもよい。
【００２８】
別製法（Ｃ）では、エステルをカルボン酸に加水分解する当業者に知られた操作（たとえばトリフルオロ酢酸の使用）または類似操作（たとえば本明細書の実施例に記載）を使用して進行させてもよい。
【００２９】
別製法（Ｄ）では、スルファニル基をスルフィニル基に酸化する当業者に知られた操作法（たとえばオゾンまたは過酸化水素の使用）または類似操作（たとえば本明細書の実施例に記載）を使用して進行させてもよい。
【００３０】
式ＩＩで示される化合物は、WO９８／１８７９６記載の通りにまたは同様にして（たとえば本明細書の実施例に記載）製造してもよい。式ＩＩＩで示される化合物は、例えば本明細書に記載するように反応系内で（実施例など）既知の操作法によって製造してもよい。
【００３１】
本明細書で官能基の保護または保護基に言及する場合、この保護基は例えばProtective groups in Organic Synthesis， T. W. Greene and P. G. M. Wuts， John Wiley & Sons Inc， Second Edition， 1991に記載のように、官能基の性質に従って選択してもよい。この文献には保護基を水素に置換する適当な操作も記載している。
【００３２】
遊離の形態の式Ｉで示される化合物は、常法によって塩の形態に変換し、逆に塩の形態から遊離の形態に変換してもよい。遊離または塩の形態の化合物は水和物または結晶化に用いた溶媒を含有する溶媒和物の形で得ることもできる。式Ｉで示される化合物は、常法によって反応混合物から回収し、および精製できる。異性体（たとえばエナンチオマー）は、常法（たとえば分別結晶化または不斉置換された（たとえば光学活性の）対応する出発物質からの不斉合成）によって製造してもよい。
【００３３】
遊離または塩の形態の式Ｉで示される化合物は、医薬品として有用である。従って、本発明は医薬品として使用するために遊離または塩の形態の式Ｉで示される化合物を提供する。遊離または塩の形態の式Ｉで示される化合物を別称「本発明の薬剤」とも記載する。本発明の薬剤は４型イソ酵素に選択的な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素阻害作用を示す。本発明の薬剤は抗炎症性、抗気管過剰反応性および気管支拡張性を示す。本発明の薬剤はさらに免疫抑制およびＴＮＦ−α分泌阻害作用も示す。この薬理作用は、例えば以下のような試験法で証明できる：
【００３４】
ＰＤＥ４イソ酵素阻害の検定
クローニング：ゲートウェイが付いた３種のイソ酵素（ヒトＰＤＥ４Ａ、ヒトＰＤＥ４ＢおよびヒトＰＤＥ４Ｄ）のコード配列を含有するＰＤＥ４ｃＤＮＡ構築物をＰＣＲで作製し、ゲートウェイシャトルベクターｐＤＯＮＯＲ−２０１にトランスポーズする。これに加えて、プロテイン精製促進のために、ＰＣＲによって各構築物のカルボキシル末端に６−ヒスチジンタグを導入する。配列を検証した後、ＰＤＥ４構築物をゲートウェイ発現ベクターＰＤＥＳＴ−８にトランスポーズする。陽性を示す組換え体を選択して、E. coli DH10Bac株にトランスポーズし、生成したバクミドを Bac-To-Bac（Invitrogen Life Technologies）を用いてＳＦ２１細胞にトランスフェクトする。陽性のトランスフェクション体を選択し、蛋白質発現に使用する貯蔵用高力価ウイルスを作製するために使用する。
【００３５】
ＰＤＥ４の発現：Ｓｆ２１細胞を密度２×１０６細胞／ｍＬまで培養し、バキュロウィルス含有ヒトＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢまたはＰＤＥ４Ｄ３を感染多重度（m.o.i.）１で７２時間感染させる。感染した細胞を１４０００×ｇ、４℃で４分間遠心分離して収集し、細胞ペレットを−８０℃で凍結する。Ｓｆ２１（Spodoptera frugiperda 21）昆虫細胞を密度３×１０５〜３×１０６細胞／ｍＬの密度でSF00 Serum Free Medium（Invitorgen Life Technologies）中、常法で維持する。Ｓｆ２１細胞（１×１０９）を冷（４℃）溶解緩衝液（５０ｍＭ−Ｎａ２ＨＰＯ４、２００ｍＭ−ＮａＣｌ、１０ｍＭ−イミダゾール）１００ｍＬ中に再懸濁する。細胞を氷上で３０分間インキュベーションし、次に１５０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離する。
【００３６】
ＰＤＥ４の精製：６−ヒスチジンタグ付ＰＤＥ４プロテインをバッチ様式のNi−NTA精製法（QIAGEN）によって粗製細胞溶解物から分離する。最初にN−NTA樹脂を洗浄してエタノール保存剤を除き、溶解緩衝液と平衡させる。細胞溶解液（５０％Ni−NTAスラリー樹脂１０ｍＬ／溶解液５０ｍＬ）を添加し、ミキサー中、４℃で１〜２時間ゆっくりと回転させる。次にサンプルをDenley benchtop遠心分離器を用いて１０００×ｇ、４℃で５分間遠心分離する。上清液を除き、樹脂を氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ−Ｎａ２ＨＰＯ４、３００ｍＭ−ＮａＣｌおよび２０ｍＭ−イミダゾール）５０ｍＬで３回洗い、続いて１０００×ｇ、４℃で５分間遠心分離する。６−ヒスチジンタグ付プロテインを３×５ｍＬ氷冷溶離緩衝液（５０ｍＭ−Ｎａ２ＨＰＯ４、３００ｍＭ−ＮａＣｌおよび２５０ｍＭ−イミダゾール）を用いて樹脂から溶離し、１０００×ｇ、４℃で５分間遠心分離して回収する。上清液を集めた後、VivaScience２０ｍＬ・５Ｋ０.２μＭ−コンセントレータを用いて緩衝液交換および濃縮を行う。サンプルを等分し、−２０℃で貯蔵する。
【００３７】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動：精製したＰＤＥ４標本をＳＤＳ−ＰＡＧＥで８〜１６％勾配のmini-gels（Novex）を使用して分析し、サンプルを還元サンプル緩衝液（６２ｍＭ−トリス塩酸−ｐＨ６.８、１０％グリセリン、３％ＳＤＳ、５％β−メルカプトエタノール、０．０２％ブロモフェノールブルー）中１００℃で３分間変性させた後、負荷する。Novex SeeBlue pre-stained MW standardsも負荷する。ゲルは定常２５ｍＡで電気泳動させる。ゲルをGel Code Colloidal Coomassie G-250 Blue Stain Reagent（Pierce）で製造社の操作法に従って染色する。
【００３８】
ウェスタンブロット分析：サンプルを前記のようにNovex８〜１６％勾配ゲル上で分析する。次にゲルをタンクトランスファー法（２５ｍＭ−トリスＨＣｌ−ｐＨ８.８、１９２ｍＭ−グリシン、１５％メタノールトランスファー緩衝液を８０ｍＡで１６時間）を用いてMillipore Immobilon-P PVDF膜に湿ブロットする。免疫プロービングは抗６−Ｈｉｓモノクローナル抗体（QIAGEN）１：１０００希釈を用いてＴＴＢＳ緩衝液（２０ｍＭ−トリスＨＣｌ−ｐＨ７.６、０.９（ｗ／ｖ）％ＮａＣｌ、０.０５（ｖ／ｖ）％トリトンＸ−１００、０.５（ｗ／ｖ）％カゼイン）中で行う。抗マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ結合体（Sigma A9919）１：１００００希釈を二次抗体として用い、プロテインを錠剤（Sigma）から調製したＢＣＩＰ／ＮＢＴ基質を使用して製造社の操作法に従って可視化する。
【００３９】
ＰＤＥ４の検定：この検定は、Amersham Pharmacia Biotech Scintillation Proximity Assay (SPA) の技術に基づくものである。酵素を酵素希釈緩衝液（１ｍＭ−ＥＤＴＡ含有１０ｍＭ−トリスＨＣｌ−ｐＨ７.５）で希釈し、検定の間、全基質の１０〜３０％加水分解する。酵素反応は、９６穴−マイクロタイタープレート中、希釈酵素１０μＬを基質（０.１μＣｉ−［３Ｈ］−ｃＡＭＰ、１Ｍ−ｃＡＭＰ）８０μＬおよび阻害剤溶液１０μＬに加えて開始する。室温で３０〜６０分インキュベーション後、ＰＤＥ−ＳＰＡビーズ（２０ｍｇ／ｍＬ）５０μＬを加えて反応を停止する。３０分後、プレートを遠心分離（３０００×ｇ、１０分間）し、計数（Packard Top Count）する。
阻害剤貯蔵溶液は１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、ＤＭＳＯ／水で１０濃度に希釈し、０〜１００％阻害の範囲をカバーする。検定の間、ＤＭＳＯ濃度は１（ｖ／ｖ）％に維持する。
【００４０】
５０％阻害が起きる濃度（ＩＣ５０）は、常法によって阻害−濃度曲線から判定する。ＰＤＥ４イソ酵素群では、本発明の薬剤は一般にＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｃと比較してＰＤＥ４Ｄイソ酵素の阻害に対して選択性を示す。実施例１、３、１０、１２、１４および１５の化合物は、前記検定でＩＣ５０値各々３８、９、２５、２１、５７および９ｎＭのＰＤＥ４Ｄ阻害値を示す。
【００４１】
ＰＤＥ４結合の阻害に関連して、本発明の薬剤はＰＤＥ４が介在する病状、特に炎症性病状の処置に有用である。本発明による処置の目的が症状改善または予防のこともある。
【００４２】
従って、本発明の薬剤は炎症性または閉塞性の気管疾患の処置に有用であって、例えば組織損傷、気管支過敏、疾患の進行または病的変化が低減する。本発明を適用できる炎症性または閉塞性の気管疾患には内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽症喘息、中等度喘息、重症喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌性またはウイルス性感染症後に誘導される喘息を含む全ての型または全ての発生原因の喘息を包含する。喘息の処置にはたとえば喘鳴音徴候を示し、医学的に深い関心を持たれており、確立されている患者カテゴリーであって、今では初期相または早期相の喘息と確認されることが多く、「喘鳴乳児」と診断されまたは診断できる、４歳または５歳またはそれ以下の対象の処置を含むと理解すべきである（便宜上、この特定喘息病状を「喘鳴乳児症候群」と称する）。
【００４３】
喘息の処置における予防的効果は、続発性発作（たとえば急性喘息または気管支収縮発作）の頻度または重症度の低下、肺機能の改善または気管機能亢進の改善などによって明らかになると思われる。これは他の対症療法（すなわち、例えば抗炎症療法（たとえば副腎皮質ステロイド）または気管支拡張療法など、発作が起きた時に続発性発作を限定・停止する目的で行う治療）の必要性低下によって明らかになることもある。喘息を予防する効果は「モーニングディッピング（morning dipping）」を起こしがちな対象で特に明らかになろう。「モーニングディッピング」は認識されている喘息症候群であって、喘息患者のかなりの割合に共通し、たとえば午前４時〜６時頃、すなわち通常前回投与された対症療法的喘息治療から実質的に離れた時間の喘息発作によって特徴付けられる。
【００４４】
本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性の気管疾患および病状には急性肺障害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気管または肺臓の疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）を含むが、これには気腫に関連する慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、ならびに他の薬剤による治療、特に他の吸入剤治療法で起きる気管機能亢進の増悪が含まれる。本発明は全ての型または発生原因の気管支炎（たとえば急性のアラキド性、カタル性、クループ性の慢性気管支炎または衰弱胸気管支炎などを包含する）の処置にも適用できる。さらに本発明を適用できる炎症性または閉塞性の気管疾患には全ての型または発生原因の塵肺（炎症性、通常職業性の肺疾患で気管閉塞を併発することが多く、慢性または急性の、塵埃の反復吸入に起因する）を包含し、これには例えばアルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症（ptilosis）、鉄肺症、珪肺症、タバコーシスおよび綿肺症が含まれる。
【００４５】
その抗炎症作用、気管機能亢進への効果およびＰＤＥイソ酵素阻害に関連するプロフィール（特に選択性４型阻害剤として）に関連して、本発明の薬剤は処置、特に閉塞性または炎症性の気管疾患の予防的処置に有用である。そこで、長期間にわたる継続的かつ定常的投与によって、本発明の薬剤は閉塞性または炎症性の気管疾患に起因する気管支収縮またはその他の症状発作の再発またはそのような疾患の制御、軽快または基礎的状態の反転のために、進歩した保護を提供して有用である。
【００４６】
気管支拡張作用に関連して、本発明の薬剤は気管支拡張剤（たとえば慢性または急性の気管支狭窄を処置するため、たとえば閉塞性または炎症性の気管疾患を対症的に処置するための薬剤）として有用である。
【００４７】
ＴＮＦ−α放出の選択的阻害剤としての作用に関連して、本発明の薬剤はたとえば次のＴＮＦ−α放出の下方調整または阻害に有用であって：例えばＴＮＦ−α放出が関連的または介在的役割を果たす疾患または病状（例えば、有害、過剰または無制御などの状況にある病的ＴＮＦ−α放出を包含するか含んでなる病因を持つ疾患または病状、特にカヘキシーまたはエンドトキシン発作）の処置；ＡＩＤＳの処置［Sharief et al， Mediators of Inflammation， 1 323-338 (1992) 参照］；原因に拘らず病的ＴＮＦ−α放出またはＴＮＦ−α血液−血清レベルに関連するカヘキシーの処置；これにはたとえば細菌性、ウイルス性または寄生虫性感染症に起因するカヘキシーの処置または体液性または他の器官性（たとえば腎臓機能）の妨害または劣化に起因するカヘキシーなど、癌カヘキシー、マラリアカヘキシーおよびぜん虫カヘキシー、脳下垂体、甲状腺または胸腺の機能不全ならびに尿毒症カヘキシーに起因するカヘキシーの処置；および特にＡＩＤＳ関連カヘキシー（すなわちＨＩＶ感染症に起因または関連するカヘキシー）の処置；などに有用である。
【００４８】
本発明の方法は、敗血症性ショック、たとえば細菌感染症に起因するショック症状の処置にも適用できる。これに関連して、本発明が敗血症性ショックの処置方法自体ならびにたとえば敗血症に起因するか対症的な処置法またはＡＲＤＳの発作の処置法を提供することに注目すべきである。
【００４９】
本発明の薬剤はさらにＨＩＶ感染症（たとえばＡＩＤＳ、たとえばこの疾患の軽快または進行の制御など）に起因する疾患の処置に有用である。
【００５０】
ＰＤＥイソ酵素の阻害および／またはＴＮＦ−α放出阻害ならびにその免疫抑制作用に関するプロフィールに関連して、本発明の薬剤は、たとえば自己免疫性疾患の処置、特に炎症性過程が関与しているかまたは炎症性の成分または病原学を持つ自己免疫性疾患の処置のための免疫抑制剤として、または炎症性疾患の処置のための抗炎症性剤として、特に自己免疫性反応が関与しているかまたは自己免疫性成分または病原学を持つ炎症性疾患の処置のための抗炎症性剤として有用である。本発明を適用できる疾患の例には自己免疫性血液学的障害（たとえば溶血性貧血、形成不能性貧血、純赤血球性貧血および特発性血小板減少症）、全身性エリトマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性熱帯性下痢、自己免疫性炎症性腸疾患（たとえば結腸潰瘍およびクローン病）、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、歯槽炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ぶどう膜炎（前および後）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わない、たとえば特発性ネフローゼ症候群または微小病変腎炎を含むもの）ならびに炎症性および／または増殖亢進性皮膚疾患、たとえば乾癬、アトピー性皮膚炎、天疱瘡および特に接触性皮膚炎、たとえばアレルギー性接触皮膚炎を含む。
【００５１】
本発明の薬剤は、特に関節炎その他のリューマチ性または炎症性疾患の処置、特にリューマチ性関節炎の処置に有用である。
【００５２】
本発明の薬剤は免疫抑制剤としてさらに移植拒絶の予防、たとえば腎臓、肝臓、肺臓、心臓、心肺、胃腸、骨髄、皮膚または角膜移植などに関するたとえば同種臓器移植その他の維持に有用である。
【００５３】
ＰＤＥイソ酵素の阻害プロフィールに関連して、特にその選択性４型阻害剤としてのプロフィールに関連して、本発明の薬剤はさらに組織カルシウムの枯渇を伴う疾患、特にカルシウム枯渇、特に骨そしょう症を伴う骨および関節の変性疾患の処置に有用である。これに関連して本剤はさらにアレルギー性炎症性疾患（たとえば鼻炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および胃腸アレルギー）の処置；たとえば扁桃腺炎、高血圧、虚血性／再潅流傷害、うっ血性心不全、および多梗塞性痴呆の処置のための血管拡張剤として；および、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作を含む認知機能障害で特徴付けられる病状および疾患、鬱病、その他のＰＤＥ４の阻害が指示される病状の処置のために有用である。
【００５４】
本発明の薬剤はまた他種薬剤（たとえば抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または免疫抑制剤）と配合する併用治療剤として、特に炎症性疾患の処置、たとえば閉塞性または炎症性の気管疾患、自己免疫性疾患または移植拒絶、例えば前記のもの、たとえばある薬剤の治療作用の強化剤としてまたは必要な用量またはある薬剤の副作用の可能性を低下させる手段として有用である。本発明の薬剤は他の薬剤物質と混合して固定した医薬組成物中で、または他の薬剤物質と個別に、以前に、同時にまたは以後に投与してもよい。
【００５５】
この抗炎症性薬剤には、ステロイド、特に、グルココルチコイド（たとえばブデソニド（budesonide）、ベクラメタゾン（beclamethasone）、フルチカゾン（fluticasone）、シクレソニド（ciclesonide）またはモメタゾン（mometasone））；ＬＴＢ４拮抗剤（たとえばUS 5，451，700に記載のもの）；およびＬＴＤ４拮抗剤（たとえばモンテルカスト（montelukast）およびザフィルルカスト（zafirlukast））；ドパミン受容体アゴニスト（たとえばカベルゴリン（cabergoline）、ブロモクリプチン（bromocriptine）、ロピニロール（ropinirole）および４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］−スルホニル］エチル］−アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンおよびその医薬的に許容される塩（塩酸塩はViozan（登録商標） Astra Zeneca））を含む。
【００５６】
この気管支拡張剤には、抗コリン剤または抗ムスカリン剤（特に臭化イプラトロピウム（ipratropium）、臭化オキシトロピウム（oxitropium）および臭化チオトロピウム（tiotropium））；およびβ−２−アドレノセプターアゴニスト（たとえばサルブタモール（salbutamol）、テルブタリン（terbutaline）、サルメテロール（salmeterol）および特にホルモテロール（formoterol）；およびそれらの医薬的に許容される塩および式Ｉで示される化合物（遊離または塩の形態または溶媒和物の形態）、本明細書に参考のために引用するPCT International Publication No. WO 00/75114に記載の化合物、好ましくはその実施例に記載の化合物、特に次式化合物：
【化３】
【００５７】
本発明の薬剤とステロイド、β−２−アゴニストまたはＬＴＤ４拮抗剤アゴニストとの配合剤は例えばＣＯＰＤ、または特に喘息の処置に使用できる。本発明の薬剤と抗コリン作動性剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４拮抗剤との配合剤は、例えば喘息または特にＣＯＰＤの処置に使用できる。本発明の薬剤と免疫抑制剤物質との配合は本明細書に記載する免疫抑制処置を要する疾患または病状の処置に使用できる。
【００５８】
他の有用な本発明薬剤の併用治療配合剤には例えばWO 00/66123に開示されているＰＤＥ３阻害剤（たとえばレビジノン（revizinone）、シロスタミド（ci-lostamide）、アミピゾン（amipizone）、シグアゾダン（siguazodan）、カルバゼラン（carbazeran）、ベモラダン（bemoradan）、モタピゾン（motapizone）および特にミルリノン（milrinone）、エノキシモン（enoximone）および（pimopendan））との配合剤があり、特に急性または慢性の脈管および／または気管支の閉塞および／または急性または慢性の炎症（たとえば急性閉塞性気管支炎、気管支喘息またはＣＯＰＤ）によって特徴付けられる病状の処置用のものを含む。
【００５９】
上記に従って、本発明は本明細書に記載する式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を、処置が必要な対象、特にヒト対象、に投与することを含んでなるＰＤＥ４が介在する疾患の処置方法も提供する。別な側面では本発明はＰＤＥ４が介在する疾患の処置用薬剤製造に使用するための本明細書に記載する式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
【００６０】
上記に従って、本発明は本明細書に記載する式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を処置が必要な対象、特にヒト対象に投与することを含んでなる炎症性疾患、特に閉塞性または炎症性の気管疾患の処置方法も提供する。別な側面では、本発明は炎症性疾患特に閉塞性または炎症性の気管疾患の処置用薬剤製造に使用するための本明細書に記載する式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
【００６１】
本発明の薬剤は、いかなる適当な経路（たとえば経口投与（例えば錠剤またはカプセル剤の形態で）；非消化管内投与（例えば静脈内投与）；皮膚への局所的投与（例えば乾癬の処置で）；鼻内投与（例えば鼻炎の処置で）；または吸入投与（特に閉塞性または炎症性気管疾患の処置で）；など）によって投与してもよい。
【００６２】
別な側面では、本発明は活性成分として遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態の式Ｉで示される化合物を、所望により医薬的に許容される希釈剤または担体とともに含有していていてもよい医薬組成物も提供する。このような組成物は常用の希釈剤または添加剤および製剤学で知られた技術を用いて製造してもよい。経口用剤型は錠剤、カプセル剤および制御放出製剤（たとえばカプセル封入またはマトリックス融解製剤、浸透システム製剤またはイオン交換樹脂剤）のこともある。局所投与用製剤はクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤または経皮送達系（たとえばパッチなど）の剤型のこともある。吸入投与用組成物はエアロゾルまたはその他の霧化できる製剤または乾燥粉末製剤のこともある。
【００６３】
組成物がエアロゾル剤を含んでなる時には、組成物は、好ましくは例えばヒドロフルオロアルカン圧縮ガス（ＨＦＡ、たとえばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡに２７またはその混合物）を含有し、また当業者に知られている共溶媒（たとえばエタノール（２０重量％まで））を１種またはそれ以上および／または界面活性剤（たとえばオレイン酸またはソルビタントリオレエート）１種またはそれ以上および／または増量剤（たとえば乳糖）１種またはそれ以上を含有させることもある。
【００６４】
組成物が乾燥粉末製剤を含んでなる時は、組成物は好ましくは例えば粒径１０ミクロンまでの式Ｉで示される化合物を含有するが、所望により希釈剤または担体（たとえば所望の粒径分布を持つ乳糖および湿気による生成物劣化を防ぐ化合物）とともに含有させることもある。
【００６５】
組成物が霧状製剤を含んでなる時は、組成物は、好ましくは例えば水、共溶媒（たとえばエタノールまたはプロピレングリコール）および界面活性剤であってもよい安定化剤を含有する媒体に溶解または懸濁した式Ｉで示される化合物を含有する。
【００６６】
本発明は（Ａ）吸入可能な形における本明細書に記載する遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態の式Ｉで示される化合物またはその溶媒和物；（Ｂ）吸入可能な形における本化合物を吸入可能な形における医薬的に許容される担体とともに含有する吸入可能な薬剤；（Ｃ）吸入可能な形における本化合物を吸入装置と組合せて含む医薬製品；および（Ｄ）吸入可能な形における本化合物を含有する吸入装置；も含む。
【００６７】
本発明の実行に採用する用量は勿論、例えば処置する病状、所望する効果および投与形態に依存して変化させる。一般に、経口投与では適当な日用量は０.５〜２００ｍｇのレベルであるが、一方、吸入投与では日用量は０.１〜１０ｍｇのレベルである。
【００６８】
本発明を以下の実施例に例示する。実施例に使用する６−アミノ−８−ブロモ−１，７−ナフチリジンはWO 98/18796の記載に従って製造する。
【００６９】
実施例１
４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【００７０】
６−アミノ−８−（３−シアノフェニル）−１，７−ナフチリジン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、８０ｍＬ）と２Ｎ−炭酸ナトリウム水（３４ｍＬ）との混合物に６−アミノ−８−ブロモ−１，７−ナフチリジン（４.００７ｇ）、トリフェニルホスフィン（０.３７ｇ）および３−シアノ−フェニルボロン酸（３.２３ｇ）を加える。混合物をアルゴンで３回脱気し、次にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０.４ｇ）を加え、混合物をアルゴンで３回脱気する。混合物をアルゴン下、８０℃に１６時間加熱し、次に冷却し、濾過する。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ−水酸化ナトリウム、次に食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を蒸発し、エーテルに懸濁する。得られる固体沈殿は標記化合物であって、これを濾取する。ｍｐ.１８２〜１８４℃。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：実験値＝２４７.１。
【００７１】
６−トリフルオロメタンスルホニル−８−（３−シアノフェニル）−１，７−ナフチリジン：化合物Ａ
６−アミノ−８−（３−シアノフェニル）−１，７−ナフチリジン（４.０５８ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２２ｍＬ）溶液にアルゴン下、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（１１ｍＬ）を加える。混合物を０℃で１０分間攪拌し、次に亜硝酸ナトリウム（２.２６ｇ）を徐々に加える。冷浴を除き、混合物を室温で３時間攪拌する。得られる混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２Ｍ−ＮａＯＨおよび水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、１０：０.５／トルエン：アセトンで溶離して、標記化合物を得る。ｍｐ.１０２〜１０４℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８０.１。
【００７２】
４−ヨード−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル：化合物Ｂ
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１.０ｇ、５.８０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＣｌ４（１：２、５２ｍＬ）冷（０℃）攪拌溶液にトリフェニルホスフィン（１.８２ｇ、６.９６ミリモル）、イミダゾール（４７３ｍｇ、６.９６ミリモル）およびヨード（１.７９ｇ、７.０８ミリモル）を加える。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。飽和チオ硫酸ナトリウム（約５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、溶液が透明になるまで攪拌する。両層を分離、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機層を集め、チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発して油状固体を得る。１５〜４０級 Keiselgel シリカを用いる乾燥クロマトグラフィーで精製し、３％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して標記化合物を無色油状物として得る。
【００７３】
４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
第一のフラスコに活性化亜鉛末（７４２ｍｇ、１１.１３ミリモル）、ＴＨＦ（１.８０ｍＬ）および１，２−ジブロモエタン（２５μＬ、０.２８４ミリモル）を入れる。懸濁液を３分間加熱還流し、次に冷却後、塩化トリメチルシリル（２９μＬ、０.２２７ミリモル）を加える。混合物を１５分間攪拌し、次に化合物Ｂ（１.６０ｇ、５.６７ミリモル）を加えて混合物を３５℃で１.５時間攪拌する。第二のフラスコにＰｄ（ジベンジリデンアセトン）２（１０１ｍｇ、０.１７６ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（９８ｍｇ、０.１７６ミリモル）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ、３ｍＬ）：ＴＨＦ（１ｍＬ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２.７９ｇ、７.５６ミリモル）および化合物Ａ（９５６ｍｇ、２.５２ミリモル）を入れ、この内容物を第一のフラスコに３５℃で加える。反応物を２時間攪拌後、水（１５ｍＬ）を加えて反応を停止し、１０分間攪拌する。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、５分間攪拌する。両層を分離し、有機層を５％クエン酸（２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して粘性のある褐色油状物を得る。１５〜４０級 Keiselgelシリカを用いる乾燥フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して橙色ゴム状物として標記化合物を得る。ＭＨ＋：３８６.０。
【００７４】
実施例２
４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム（６.５ｍｇ、０.１５５ミリモル）の水（１６０μＬ）溶液を４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０.１５５ミリモル）のＮＭＰ（０.１６ｍＬ）溶液に加える。添加完了後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄する。水層を５％クエン酸酸性とし、生成物を酢酸エチルに抽出する。有機層を食塩水（１０ｍＬ）と無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発する。４０〜６３級Keiselgelシリカを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１.５％ＣＨ３ＯＨ：０.５％ＣＨ３ＣＯＯＨ：ジクロロメタンで溶離して標記化合物を得る。ＭＨ＋：３５７.０。ｍｐ.１７９.８〜１８０.３℃。
【００７５】
実施例３
４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸カリウム塩
４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸（２４ｍｇ、０.０６７ミリモル）をメタノール（約２ｍＬ）に溶解し、これに無水のＫ２ＣＯ３（４.６ｍｇ、０.０３５ミリモル）を加える。懸濁液に１５分間超音波をかけてＫ２ＣＯ３を溶解する。メタノールを蒸発し、得られる塩を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの双方中で砕き、続いて乾燥して標記化合物を得る。ＭＨ+：３５７.０（元の酸）。ｍｐ.＞２５０℃。
【００７６】
実施例４
４−［８−（３−カルバモイル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化ナトリウム（４Ｍ、０.５ｍＬ）を４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（６５ｍｇ、０.１６８ミリモル）のＮＭＰ／ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.５０ｍＬ、８：１：１）溶液に加えて、混液を一夜攪拌する。溶液を５％クエン酸水で酸性とし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機層を食塩水、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発して黄色ゴム状物を得る。質量分析誘導分取ＨＰＬＣで精製して（カラム：Xterra ms c8、５μｍ、１９×５０ｍｍ）標記化合物を得る。ＭＨ＋ＡＰＣＩ：３７６.０。
【００７７】
実施例５
３−［６−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−安息香酸
これは実施例４に準じて製造し、生成物を質量スペクトル誘導分取ＨＰＬＣ（カラム：Xterra c8、５μｍ、１９×５０ｍｍ）で精製して標記化合物を得る。ＭＨ＋ＡＰＣＩ：３７７.１。
【００７８】
実施例６
４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル
これは出発物質トリフルオロメタンスルホン酸８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステルから実施例１に準じて製造する。ＭＨ+ＡＰＣＩ：４０９.０。
【００７９】
実施例７
４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸
これは実施例６の生成物から実施例２に準じて製造し、生成物を質量スペクトル誘導分取ＨＰＬＣ（カラム：Xterra ms c8、５μｍ、１９×５０ｍｍ）で精製して標記化合物を黄色ゴム状物として得る。ＭＨ＋：３８１.１。
【００８０】
実施例８
４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩
これは実施例３と同様に実施例７の生成物から無水Ｎａ２ＣＯ３を用いて製造する。ＭＨ＋：３８１.１（元の酸が見られる）。
【００８１】
実施例９〜１９
適当な出発物質を用いて上記の適当な実施例に準ずる操作によって、表１にその質量スペクトル特性データ（ＭＳ：ＡＰＣＩ+）とともに列挙する式Ｉで示される化合物を製造できる。この化合物はカリウム塩として得る実施例１１を除いて、遊離の形態で得られる。
【００８２】
【表１】
実施例１０
４−［８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化カリウム（２Ｍ、０.９ｍＬ）を４−［８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２３０ｍｇ、０.６ミリモル）のＴＨＦ／エタノール（６ｍＬ：２ｍＬ）溶液に加え、８０℃に３時間加熱する。次に溶液を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水で抽出する。水層を１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ４とし、白色沈殿を得、これをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解する。ＤＣＭ層を水洗し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を得る。ｍｐ.２０９〜２１２℃。ＭＳ（ＡＰ＋）：３６２.９。
【００８４】
４−［８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
この化合物はトリフルオロメタンスルホン酸の８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステルから４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルと類似の方法で製造する。クロマトグラフィーによる精製、続いてエーテル中で粉砕して白色固体を得る。ＭＳ（ＡＰ＋）：３９１.０。
【００８５】
トリフルオロメタンスルホン酸の８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステル
この化合物は化合物Ａと類似の方法で製造する。ＭＳ（ＴＯＦ ＥＳ＋）３８４.９７。
【００８６】
実施例１１
｛４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］シクロヘキシルオキシ｝酢酸カリウム
炭酸カリウム（１０.１ｍｇ、０.０７４ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を｛４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸（５９ｍｇ、０.１５ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過し、濃縮する。生成物は、水（×３）から凍結乾燥し、４０℃で１８時間真空乾燥する。ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルから再結晶して生成物を得る。ｍｐ.１４８〜１５０℃（分解）。ＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］+：３８８.１６３５。
【００８７】
｛４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２ｍＬ）を｛４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８２ｍｇ、０.４１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に０℃で加える。溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮し、トルエン（×３）と共沸蒸留する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して生成物を得る。ＭＳ（ＥＳ+）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８.０４。
【００８８】
｛４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジブロモエタン（１２μＬ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、０.９ｍＬ）中の亜鉛末（５８９ｍｇ、９.０ミリモル）に加える。混合物を３分間加熱還流し、次に室温まで放冷する。トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ、１５μＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。注射筒から（４−ヨード−シクロヘキシルオキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（シス：トランス＝約１：１）（６８０ｍｇ、２.０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を４０℃に２時間加熱する。Ｂｕ４ＮＩ、すなわちヨウ化テトラブチルアンモニウム（１.１ｇ、３.０ミリモル）、Ｐｄ（ｄｂａ）２、すなわちパラジウムジベンジリデンアセトン（４０ｍｇ、０.０７ミリモル）、ｄｐｐｆ、すなわち１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３９ｍｇ、０.０７ミリモル）および化合物Ａ（３７２ｍｇ、１.０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を４０℃に１８時間加熱し、室温まで放冷する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過する。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水（×１）、１０％クエン酸水（×１）、水（×１）および食塩水（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離してトランス生成物を得る。ＭＳ（ＥＳ+）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４.１０。
【００８９】
（４−ヨード−シクロヘキシルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン（１.１８ｇ、４.４９ミリモル）、イミダゾール（０．３１ｇ、４.４９リモル）およびヨード（１.１４ｇ、４.４９ミリモル）を（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−酢酸ｔ−ブチルエステル（シス：トランス＝約１：１）（０.８６ｇ、３.７４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）／ＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液に０℃で加える。冷浴を去り、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌する。両層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で再抽出する。有機抽出物を集め、食塩水（×１）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して生成物を得る。
【００９０】
実施例１２
４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム水（１Ｍ、２４.３ｍＬ、２４.３ミリモル）を４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４.６０ｇ、１２.１４ミリモル）のＴＨＦ／メタノール（４０ｍＬ：２０ｍＬ）溶液に添加し、室温で一夜攪拌する。有機溶媒を留去し、次に水性残渣を水で希釈し、１Ｍ−ＫＯＨでｐＨ９まで塩基性とする。次に水層を酢酸エチル（×３）で洗浄する。水層を１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ４酸性として白色沈殿を得る。これを酢酸エチルに抽出する。次に酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を黄色泡状物として得る。さらに１Ｍ−ＨＣｌ中で粉砕して生成物を淡黄色粉末（２.１５３ｇ）として得る。ＭＳ（ＡＰ+）：３５０.６。
【００９１】
４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
この化合物はトリフルオロメタンスルホン酸の８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステルから４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル化合物と類似の方法で製造する。クロマトグラフィーで精製し、続いてエーテル中で粉砕して白色固体を得る。ＭＳ（ＡＰ＋）３７８.９８。
【００９２】
トリフルオロメタンスルホン酸の８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステル
この化合物は化合物Ａと類似の方法で製造する。ＭＳ（ＴＯＦＥＳ＋）３７２.８７。
【００９３】
実施例１４
４−［８−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸
水酸化カリウム水（２Ｍ、２.５ｍＬ）を４−［８−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０.５６ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、４５℃で１時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ３まで酸性とする。混合物を２時間攪拌し、次に濾過し、フィルターケーキを水で洗って白色粉末（２１８ｍｇ）として生成物を得る。ＭＳ（ＡＰ+）４１７.６５。
【００９４】
４−［８−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
この化合物はトリフルオロメタンスルホン酸の８−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステルから４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル化合物と同様な方法で製造する。クロマトグラフィーで精製し、続いてエーテルで粉末化して白色固体を得る。ＭＳ（ＡＰ+）：４４５。
【００９５】
トリフルオロメタンスルホン酸の８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イルエステル
この化合物は化合物Ａと類似の方法で製造する。ＭＳ（ＴＯＦ ＥＳ＋）：４３８.３。
【００９６】
実施例１５
４−［８−（３−メチルスルファニルフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム（１６８ｍｇ、１.７６ミリモル）の水（１.７ｍＬ）溶液をアルゴン中で、４−［８−（３−メチルスルファニルフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（６５０ｍｇ、１.６ミリモル）のＴＨＦ（３.２ｍＬ）溶液に加える。メタノール（４ｍＬ）を加えて溶液を保ち、混合物を室温で５時間攪拌する。混合物を蒸発乾固し、次に酢酸エチルと水との間に分配する。水層をｐＨ２酸性とし、次に酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発により緑色ゴム状物を得、これをメタノールから、次にＤＣＭ／ジエチルエーテルから蒸発して黄緑色泡状物を得る。この泡状物をヘキサン：ジエチルエーテル（３：１）、ヘキサン：ジエチルエーテル（２：１）、酢酸エチル／ヘキサン／エーテル混合物、最後にジエチルエーテル：エタノール（５：１）中で粉末化して灰白色の固体を得る。これを次にメタノールから再結晶して標記化合物を得る。ｍｐ.１７７.６〜１７８.２℃。ＭＳ（ＡＰ+）：３７９.０５。
【００９７】
４−［８−（３−メチルスルファニルフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
この化合物は類似の出発物質から４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルと類似の方法で製造する。ＭＳ（ＡＰ+）：４０７.２。
【００９８】
実施例１６
４−［８−（３−メタンスルフィニル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
４−［８−（３−メタンスルファニル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸（３０ｍｇ、０.０７９ミリモル）のＴＨＦ（１.４ｍＬ）溶液を塩／氷で冷却し、オキソン（１４.５ｍｇ、０.０２４ミリモル）の 水（０.５ｍＬ）溶液を加える。１５分後、反応混合物を放置して室温まで温め、さらに３０分後、オキソン（１４.５ｍｇ）を追加する。混合物を酢酸エチル／水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を集め、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過に続いて蒸発して標記化合物および４−［８−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸を含有する泡状物を得る。ＭＳ（ＡＰ+）：３９５.８７。
【００９９】
実施例９、１３，１７，１８，２２
これらの実施例の化合物は実施例１０に類似の操作で製造し、遊離酸または塩（例えばカリウム塩）のいずれかとして単離してもよい。
【０１００】
実施例１９，２０，２１
これらの実施例の化合物は実施例１１に類似の操作で製造し、遊離酸または塩（例えばカリウム塩）のいずれかとして分離してもよい。
Claims (14)
- 遊離または塩の形態の式Ｉ：
Ｒ１は炭素原子１個〜１０個を有する１価芳香族基であり；そして
Ｒ２は環炭素原子１個〜８個を有するシクロ脂肪族基である］
で示される化合物。 - Ｒ１がシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはアミノカルボニルから選択される置換基１個または２個で置換されており、そして所望によりＣ１〜Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよいフェニルであるか、または、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルチオで置換されたフェニルであり；そして
Ｒ２が所望によりＣ１〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルである；
請求項１に記載の化合物。 - Ｒ１がナフチリジン環のメタ位がシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはアミノカルボニルから選択される置換基１個または２個で置換されており、そして所望によりナフチリジン環のオルト位がＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ１がナフチリジン環のメタ位がＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されたフェニルであり；そして
Ｒ２が所望によりカルボキシおよびＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７−シクロアルキルである；
請求項１に記載の化合物。 - Ｒ１が所望によりハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルチオ、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシおよびＣ１〜Ｃ８−ハロアルコキシから構成される群から選択される置換基１個、２個または３個で置換されていてもよいフェニルであるか、または環原子３個〜８個を持ち、その１個〜４個が炭素原子、１個〜４個がヘテロ原子であることができるヘテロ環と融合したフェニルであり；そして
Ｒ２が所望によりカルボキシおよびカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシから構成される群から選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルである；
請求項１に記載の化合物。 - Ｒ１が所望によりハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４−ハロアルコキシから構成される群から選択される置換基１個、２個または３個で置換されていてもよいフェニルであるか、または環原子５個〜６個を持ち、その１個〜４個が炭素原子、１個〜２個がヘテロ原子であることができるヘテロ環と融合したフェニルであり；そして
Ｒ２が所望によりカルボキシおよびカルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから構成される群から選択される置換基少なくとも１個で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７−シクロアルキルである；
請求項１に記載の化合物。 - ４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸、４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸カリウム塩、４−［８−（３−カルバモイル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロ−ヘキサンカルボン酸、３−［６−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−安息香酸、４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸または４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩；である請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１およびＲ２が次表：
- 医薬として使用するための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
- 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を含み、および所望により医薬的に許容される希釈剤または担体とともに含んでいてもよい医薬組成物。
- ＰＤＥ４が介在する病状を処置する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
- ＴＮＦ−α放出を下方調整または阻害する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
- 炎症性疾患を処置する薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
- 閉塞性または炎症性の気管疾患を処置する目的の薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
- 遊離または塩の形態の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｉ）
（Ａ）所望により保護された形態であってもよい式ＩＩ：
Ｒ１は前記の通りであり；そして
Ｌは脱離原子または脱離基である］
で示される化合物を、所望により保護された形態であってもよい式ＩＩＩ：
Ｘ−Ｒ２ ＩＩＩ
［式中、
Ｒ２は前記の通りであり；そして
Ｘは式ＩＩのＬ基とＲ２とナフチリジン環との間に直接結合を形成させる反応性のある脱離原子または脱離基である］
で示される化合物と反応させて、続いて、必要ならば脱保護するか；または
（Ｂ）式Ｉ
［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル基で置換されたシクロアルキルである］で示される化合物を反応させてアルコキシカルボニル基をカルボキシ基に変換すること；および
（ｉｉ）生成物を遊離または塩の形態で回収すること；
を含んでなる製法。
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