JP2009525293A - 薬剤としてのナフチリジン誘導体の使用 - Google Patents

薬剤としてのナフチリジン誘導体の使用 Download PDF

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Abstract

肺高血圧の処置のための薬剤の製造のための、遊離形または塩形の式Ｉ
【化１】
Figure 2009525293

〔式中、
Ｒ１およびＲ２は明細書に示されているとおりの意味を有する〕
で示される化合物。本化合物を含む医薬組成物も記載する。

Description

本発明は、特に医薬として使用するための有機化合物に関する。
第１の局面において、本発明は、肺高血圧の処置のための薬剤の製造のための、遊離形または塩形の式Ｉ
Figure 2009525293
 〔式中、
Ｒ１は１０個までの炭素原子を有する一価の芳香族基であり、そして
Ｒ２は８個までの環炭素原子を有する脂環式基である〕
で示される化合物の使用を提供する。
他の局面において、本発明は、処置が必要な対象、特にヒト対象の肺高血圧を処置する方法であって、該対象に有効量の上記定義の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、処置が必要な対象、特にヒト対象の肺高血圧を処置する方法であって、該対象に有効量の上記定義の式Ｉの化合物を第２の活性剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
本発明の肺高血圧の処置は対症的または予防的であり得る。
本発明にしたがって処置される肺高血圧は、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）；二次性肺高血圧（ＳＰＨ）；家族性ＰＰＨ；散発性ＰＰＨ；前毛細血管性肺高血圧；肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）；肺動脈高血圧；特発性肺高血圧；肺動脈血栓症（ＴＰＡ）；多因性肺動脈症；機能クラスＩからＩＶの肺高血圧；ならびに、左心室機能障害、僧帽弁膜症、収縮性心内膜炎、大動脈狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈の閉塞性疾患、コラーゲン血管病、先天性心臓疾患、ＨＩＶウイルス感染、薬剤もしくは毒素、例えばフェンフルラミン、先天性心臓疾患、肺静脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、睡眠呼吸障害、肺胞低換気症、高所への慢性暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管形成異常、鎌状赤血球症、他の凝血障害、慢性血栓閉塞症、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症に付随する、関連した、または、二次的な肺高血圧を含む。
本発明にしたがって処置される肺高血圧は、特に、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、睡眠呼吸障害、肺胞低換気症、高所への慢性暴露、新生児肺疾患および肺胞毛細血管形成異常、とりわけ慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸器系疾患および／または低酸素血症に付随する肺高血圧である。
本明細書で使用される用語は下記の意味を有する:
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルを示し、それは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分岐鎖ペンチル、直鎖または分岐鎖ヘキシル、直鎖または分岐鎖ヘプチルまたは直鎖または分岐鎖オクチルである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルがＣ１−Ｃ４−アルキルである。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ８−アルコキシを示し、それは例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分岐鎖ペントキシ、直鎖または分岐鎖ヘキシルオキシ、直鎖または分岐鎖ヘプチルオキシ、または直鎖または分岐鎖オクチルオキシである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシがＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオを示し、それは例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、直鎖または分岐鎖ペンチルチオ、直鎖または分岐鎖ヘキシルチオ、直鎖または分岐鎖ヘプチルチオまたは直鎖または分岐鎖オクチルチオである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオがＣ１−Ｃ４−アルキルチオである。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子により置換された上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子により置換された上記定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。
本明細書で使用される“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３から８個の環炭素原子を有するシクロアルキルを示し、それは例えば、単環式基、例えば１個またはそれ以上、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、または二環式基、例えばビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルである。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
本明細書で使用される“アシル”は、アルキルカルボニルを示し、それは例えば、Ｃ１−Ｃ８−アルキルが、所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子、シクロアルキルカルボニル、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであるＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル；１または２個の環中に窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有する５または６員ヘテロシクリルカルボニル、例えばフリルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはピリジルカルボニル；アリールカルボニル、例えばＣ６−Ｃ１０−アリールカルボニル、例えばベンゾイル；またはアラルキルカルボニル、例えばＣ６からＣ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、例えばベンジルカルボニルまたはフェニルエチルカルボニルにより置換されている上記Ｃ１−Ｃ８−アルキル基の１つであり得る、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルである。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、カルボニル基に酸素を介して結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシカルボニル”は、カルボニル基に酸素を介して結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシを示す。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルコキシカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル”は、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ基がそれぞれヒドロキシまたはさらなるＣ１−Ｃ８−アルコキシ基により置換されている上記定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルを示す。
本明細書で使用される“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、カルボキシにより置換された上記定義のＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。
本明細書で使用される“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得；好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
Ｒ１は、例えば、所望により好ましくはシアノ、ハロゲン、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルコキシから選択される１個またはそれ以上の電子求引性置換基、好ましくは１または２個のこのような置換基により置換されており、および／または所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルチオにより置換されているフェニルであるか、またはＲ１は、１０個までの環原子および好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１から４個の環ヘテロ原子を有するヘテロ環式芳香族基、例えばヘテロシクリル基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリルまたはベンゾイミダゾリル（ここで、ヘテロシクリル基は非置換であるか、または、例えば少なくとも１個のＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されていてもよい）であり得る。好ましい基Ｒ１は、（ａ）シアノ、ハロゲン（特にフッ素または塩素）、カルボキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシにより、および所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されているフェニル、（ｂ）Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されているフェニル、ならびに（ｃ）５または６個の環原子および１または２個の環ヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式基を含む。
Ｒ２は、例えば、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシ、アシルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチルまたはシクロオクチル、または所望によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり得る。好ましくは、Ｒ２はＣ１−Ｃ４−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−カルボニルまたはアミノカルボニルにより置換されているＣ５−Ｃ７−シクロアルキルである。
本発明は、好ましくは
Ｒ１がシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはアミノカルボニルから選択される１または２個の置換基および所望によりＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されているフェニルであるか、またはＲ１がＣ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオにより置換されているフェニルであり、そして
Ｒ２が所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであるものを含む式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、とりわけ
Ｒ１が示されているナフチリジン環のメタ位をシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはアミノカルボニルから選択される１または２個の置換基および所望により示されているナフチリジン環のオルト位をＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されているフェニルであるか、またはＲ１が示されているナフチリジン環のメタ位をＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されているフェニルであり、そして
Ｒ２が所望によりカルボキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されているＣ５−Ｃ７−シクロアルキルであるものを含む式Ｉの化合物の使用に関する。
式Ｉで示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸の塩を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式Ｉの化合物から製造できる。
酸性の、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、塩基、特に当分野で既知のような薬学的に許容される塩基と塩を形成することもできる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式Ｉの化合物から製造できる。
特にとりわけ好ましい式Ｉの化合物は下記を含む
４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル；
４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸；
４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸カリウム塩；
４−［８−（３−カルバモイル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸；
３−［６−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−安息香酸；
４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル；
４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸；
４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩；
４−［８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸；
カリウム｛４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−アセテート；
４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸；
４−［８−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸；
４−［８−（３−メチルスルファニル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸；および
４−［８−（３−メタンスルフィニル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸。
本発明で、もっとも重要なことは４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸、すなわち式ＩＩ
Figure 2009525293
 で示される化合物の使用に関する。
遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、４型のイソ酵素に選択的な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素阻害活性を示す。これらは抗炎症、抗気道過敏性および気管支拡張特性を有する。これらはさらに免疫抑制活性およびＴＮＦα分泌阻害活性を有する。
遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、ＷＯ０３／０３９５４４（出典明示により本明細書に包含させる）に記載のとおりに製造できる。
遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、脂環式環に結合している部分の配向によって立体異性体形態が存在し得る。本発明は個々のこのような立体異性体、すなわちシスおよびトランス異性体の両方、ならびに混合物を含む。Ｒ１またはＲ２が不斉炭素原子を含むとき、遊離形または塩形の式Ｉの化合物は、個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、両方の個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびに混合物、例えば、それらのラセミまたはジアステレオマー混合物を包含する。
ＷＯ ０３／０３９５４４に記載されている方法またはいくつかの他の方法により得られたジアステレオマーの混合物は、例えば、分別結晶、蒸留および／またはクロマトグラフィーによる既知の方法において構成要素間の物理化学的相違に基づいて、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体に、または個々のジアステレオマーに慣用の方法で分離できる。有利にはより活性な異性体を単離する。
本発明は、１個もしくはそれ以上の原子が同じ原子数を有するが、通常天然で見つけられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数である原子に置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識式Ｉの化合物を含む。本発明の化合物に包含するための適当な同位体の例は、水素、例えば、２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば、３６Ｃｌ、フッ素、例えば、１８Ｆ、ヨウ素、例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、ならびに硫黄、例えば、３５Ｓの同位体を含む。
式Ｉの特定の同位体標識式化合物、例えば、放射性同位体を包含しているものは薬剤および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）は取り込みの容易さおよび迅速な検出手段を考慮してこの目的のために特に有用である。重い同位体、例えば、ジュウテリウム（２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性からもたらされるある種の治療的利益、例えば、インビボで半減期の増加、または必要用量の減少を提供でき、したがっていくつかの状況において好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎでの置換は基質受容体占有を試験するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。
同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に当業者に既知の慣用の技術または以前に使用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用する添付の実施例において記載のものと類似の方法により製造できる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されている、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯであってよい溶媒和物を含む。
本発明は、処置が必要な対象、特にヒト対象の肺高血圧を処置する方法であって、該対象に有効量の上記定義の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、また処置が必要な対象、特にヒト対象の肺高血圧を処置する方法であって、該対象に有効量の上記定義の式Ｉの化合物を第２の、または付加的な活性剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。第２の、または付加的な活性剤の例は、制限はしないが、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤、抗凝血剤、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル阻害剤、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似物、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤、または、例えば、Physician’s Desk Reference 2003で見られる他の薬剤を含む。第２の活性剤は大分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、合成無機、有機金属または有機分子）であり得る。式Ｉの化合物は、固定された医薬組成物において第２の、または付加的な活性剤において混合されているか、またはそれらは第２の、または付加的な活性剤を別々に、順に、または同時に投与できる。特定の第２の活性剤の例は、制限はしないが、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アデノシン、エポプロステノール（ＦｌｏｒａｎＴＭ）、トレプロスチニル（ＲｅｍｏｄｕｌｉｎＴＭ）、ボセンタン（ＴｒａｃｌｅｅｒＴＭ）、アルファリン、ジゴキシン、酸化窒素、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベラプロスト（betaprost）、およびシルデナフィル（ＶｉａｇｒａＴＭ）を含む。
このような抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン（beclamethasone）ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５、ＷＯ０４／２６２４８およびＷＯ０５／０５４５２に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＢＩＩＬ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ２９３１１１、ＬＹ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ５４５１７００およびＷＯ０４／１０８７２０に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８，２５２、ＩＣＩ１９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１；ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）−プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩（Ｖｉｏｚａｎ（登録商標）−ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの塩酸塩）；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載のもの；ならびにＡ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８およびＷＯ０３／０４２２１４に記載のものを含む。
適当なＰＤＥ５阻害剤は、ＥＰ４６３７５６、ＥＰ５２６００４、ＷＯ９４／２８９０２、ＷＯ９６／１６６５７またはＷＯ９８／４９１６６に記載されているピラゾロピリミジノン；ＥＰ２０１１８８に記載されている５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ２１４７０８およびＥＰ３１９０５０に記載されているグリセオール酸誘導体；ＥＰ２９３０６３に記載されている２−フェニルプリノン誘導体；ＥＰ３４７０２７に記載されているフェニルピリドン誘導体；ＥＰ３４７１４６に記載されている縮合ピリミジン誘導体；ＥＰ３４９２３９に記載されている縮合ピリミジン誘導体；ＥＰ３５１０５８に記載されているピリミドピリミジン誘導体；ＥＰ３５２９６０に記載されているプリン化合物；ＥＰ３７１７３１に記載されているキナゾリノン誘導体；ＥＰ３９５３２８に記載されているフェニルピリミドン誘導体；ＥＰ４００５８３に記載されているイミダゾキノキサリノン誘導体またはそのアザ類似物；ＥＰ４００７９９に記載されているフェニルピリミドン誘導体；ＥＰ４２８２６８に記載されているフェニルピリドン誘導体；ＥＰ４４２２０４に記載されているピリミドピリミジン誘導体；ＥＰ５７９４９６に記載されている４−アミノキナゾリン誘導体；ＥＰ５８４４８７に記載されている４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体またはそのアザ類似物；ＷＯ９１／１９７１７に記載されている多環状グアニン誘導体；ＷＯ９３／０７１２４に記載されている窒素含有ヘテロ環式化合物；ＷＯ９４／１９３５１に記載されている２−ベンジル−多環状グアニン誘導体；ＵＳ４０６０６１５に記載されているキナゾリン誘導体；ＵＳ５２９４６１２に記載されている６−ヘテロシクリルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；日本公開番号５−２２２０００に記載されているベンゾイミダゾール；European Journal of Pharmacology, vol. 251, (1994), 1に記載されているシクロヘプタイミダゾール；ＷＯ９４／２２８５５に記載されているＮ含有ヘテロ環；ＥＰ６３６６２６に記載されているピラゾロピリミジン誘導体；ＥＰ６４０５９９に記載されている４−アミノピリミジン誘導体；ＥＰ６６８２８０に記載されているイミダゾキナゾリン誘導体；ＥＰ０６８６６２５に記載されているアントラニル酸誘導体；ＵＳ５４３６２３３に記載されている４−アミノキナゾリン誘導体；ＷＯ９５／１９９７８に記載されているテトラ環状誘導体（タダフィルを含む）；ＥＰ０６６９３２４に記載されているキナゾリン化合物；ＥＰ７２２９３６に記載されている縮合ピリダジン化合物；ＥＰ０７５８６５３に記載されているイミダゾキノリン化合物；ＷＯ９６／２８１５９に記載されている置換ピラゾロキノリンアミン；ＷＯ９６／２８４２９に記載されている置換ピラゾロピリミジノン；ＷＯ９６／３２３７９に記載されているインドール誘導体；ＷＯ９７／０３０７０に記載されているベンゾイミダゾール誘導体；ＷＯ９９／２４４３３に記載されている２−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体（バルデナフィルを含む）；ならびにＷＯ２００１／７７１１０に記載されているものを含む。
式Ｉの化合物はＰＤＥ４阻害剤であるが、第２の、または付加的な活性剤は、またＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ＧＲＣ３８８６（Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ、Ｇｌｅｎｍａｒｋ）、ＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９ａｎｄＷＯ０４／００５２５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ０４０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５０１２２５２、ＷＯ０５０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載のものであり得る。
このような気管支拡張剤は、β−２−アドレナリン受容体アゴニストを含む。適当なβ−２−アドレナリン受容体アゴニストはアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および、とりわけ、フォルモテロール、カルモテロール、ＧＳＫ１５９７９７およびそれらの薬学的に許容される塩、およびＷＯ００７５１１４（出典明示により本明細書に包含させる）の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和物形態）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
Figure 2009525293
 の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式ＩまたはＷＯ０４／０８７１４２の式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和物形態）を含む。さらに、適当なβ−２−アドレナリン受容体アゴニストは、化合物、例えばＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＥＰ１４６００６４、ＥＰ１４７７１６７、ＥＰ１５７４５０１、ＪＰ０５０２５０４５、ＪＰ２００５１８７３５７、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２５６１１５、ＵＳ２００５／２７７６３２、ＵＳ２００５／２７２７６９、ＵＳ２００５／２３９７７８、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＵＳ２００６／１９９９１、ＵＳ２００６／５８５３０、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／３３１２１、ＷＯ０５／４０１０３、ＷＯ０５／４４７８７、ＷＯ０５／５８８６７、ＷＯ０５／６５６５０、ＷＯ０５／６６１４０、ＷＯ０５／７０９０８、ＷＯ０５／７４９２４、ＷＯ０５／７７３６１、ＷＯ０５／９０２８８、ＷＯ０５／９２８６０、ＷＯ０５／９２８８７、ＷＯ０５／９０２８７、ＷＯ０５／９５３２８、ＷＯ０５／１０２３５０、ＷＯ０６／５６４７１、ＷＯ０６／７４８９７またはＷＯ０６／８１７３に記載されているものを含む。
このような気管支拡張剤は、他の抗コリン剤または抗ムスカリン性薬剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩、グリコピロレート、ＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）およびＳＶＴ−４０７７６、またＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０４／９６８００、ＷＯ０５／７７３６１およびＷＯ０６／４８２２５に記載のものも含む。
適当な二機能性抗炎症および気管支拡張剤は、二機能性β−２−アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト剤、例えばＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２５６１１４、ＵＳ２００６／３５９３３、ＷＯ０４／７４２４６、ＷＯ０４／７４８１２、ＷＯ０４／８９８９２およびＷＯ０６／２３４７５に記載されているものを含む。
適当な抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、レボセチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクリバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に記載されているものを含む。
本発明による疾患の処置において、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤、カプセルまたは液体形で、非経腸的に、例えば、注入溶液または懸濁液の形態で、または経鼻で、例えばエアロゾルもしくは適当な経鼻投与送達デバイスを使用して他の噴霧可能製剤の形態で、例えば当分野で既知の、例えば経鼻スプレーで、または吸入で投与できる。
遊離形または酸付加塩形の式ＩまたはＩＩの化合物は薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物で投与できる。このような組成物は、他の製剤する成分および当分野で既知の技術を使用して製造できる、例えば乾燥粉末、錠剤、カプセルおよび液体、また注入溶液、注射溶液または吸入懸濁液のＷＯ０３／０３９５４４に記載されているものであり得る。
遊離形または酸付加塩形の式ＩまたはＩＩの化合物は、様々な要素、例えば活性成分の作用効果および期間、処置される状態の重症度、投与経路、対象の種、性別、民族起源、年齢および体重および／またはその個々の状態に依存し得る。
本発明の１つの態様において、本明細書に記載されている状態に対する推奨する式の化合物の１日用量は、単回または分割投与で１日あたり約１ｍｇから約１０，０００ｍｇの範囲内である。具体的に、１日用量範囲は１日あたり約１ｍｇから約５，０００ｍｇ、より具体的に、約１０ｍｇから約２，５００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１，２００ｍｇ、または約２５ｍｇから約２，５００ｍｇにすべきである。患者の管理において、治療は低用量、約１ｍｇから約２，５００ｍｇで開始し、そして、必要なとき患者の全体の反応に依存して、１日に約２００ｍｇから約５，０００ｍｇまで、単回または２回の分割投与で増加するべきである。本発明の他の態様において、式Ｉの化合物を個々に約１から約２０ｍｇ／日、例えば、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日または約２０ｍｇ／日で投与する。特定の態様において、４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸を１日あたり約４００、８００、１，２００、２、５００、５，０００または１０，０００ｍｇの量で、単回または２回の分割投与で投与する。
式Ｉの化合物および第２の活性剤の患者への投与は、同じもしくは別々の投与経路により同時に、または、連続的に実施できる。特定の活性剤に対して使用される適当な特定の投与経路は、活性剤それ自体（例えば、経口投与で血流に入る前に分解されないかどうか）および処置される疾患に依存する。式Ｉの化合物の好ましい投与経路は経口である。このような化合物の他の好ましい投与経路は特に周移植期または肺高血圧の最終段階である患者に対して非経腸である。本発明の第２の活性剤に対する好ましい投与経路は、例えばPhysicians' Desk Reference (57th ed., 2003)において当業者に既知である。
第２の活性剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、処置または管理される肺高血圧の型、肺高血圧の重症度または段階、および同時に患者に投与される任意の付加的な活性剤の量に依存する。
本発明は、医薬従業者により使用されるとき、患者への活性剤の適当な量の投与を容易にできるキットを包含する。本発明の典型的なキットは、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の投与形態、所望により、さらに第２の活性剤および／または活性剤を投与するためのデバイス、例えばシリンジ、点滴袋、パッチまたは吸入器を含む。
本発明を下記実施例により説明する。
式ＩＩの化合物、すなわち４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸および式Ｉの化合物の代表例を、Schermuly et al in The Journal of Clinical Investigation 2005 Oct;115(10):2811-21に記載されている肺高血圧のモノクロタリン緩解モデルで試験する。
４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸を実験の２１−４２日に０．３、１および３ｍｇ／ｋｇで１日に１回動物に経口投与する。該化合物は（ｉ）ＲＶ（右心室）の圧力の緩解；（ｉｉ）ＲＶ肥大の緩解；（ｉｉｉ）内壁の肥厚および（ｉｖ）死亡率を含む全ての試験パラメーターにおいて３ｍｇ／ｋｇで有効性を示す。

Claims (10)

  1. 肺高血圧の処置のための薬剤の製造のための、遊離形または塩形の式Ｉ
    Figure 2009525293
     〔式中、
    Ｒ１は１０個までの炭素原子を有する一価の芳香族基であり、そして
    Ｒ２は８個までの環炭素原子を有する脂環式基である〕
    で示される化合物の使用。
  2. Ｒ１がシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはアミノカルボニルから選択される１または２個の置換基および所望によりＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されているフェニルであるか、またはＲ１がＣ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオにより置換されているフェニルであり、そして
    Ｒ２が所望によりＣ１−Ｃ４−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである、請求項１に記載の使用。
  3. Ｒ１が示されているナフチリジン環のメタ位をシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはアミノカルボニルから選択される１または２個の置換基および所望により示されているナフチリジン環のオルト位をＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されているフェニルであるか、またはＲ１が示されているナフチリジン環のメタ位をＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されているフェニルであり、そして
    Ｒ２が所望によりカルボキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基により置換されているＣ５−Ｃ７−シクロアルキルである、請求項１または２に記載の使用。
  4. 式Ｉの化合物が
    ４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル；
    ４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸；
    ４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸カリウム塩；
    ４−［８−（３−カルバモイル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸；
    ３−［６−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−［１，７］ナフチリジン−８−イル］−安息香酸；
    ４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル；
    ４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸；
    ４−［８−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩；
    ４−［８−（３−メトキシ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸；
    カリウム｛４−［８−（３−シアノ−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−アセテート；
    ４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸；
    ４−［８−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサン−カルボン酸；
    ４−［８−（３−メチルスルファニル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸；および
    ４−［８−（３−メタンスルフィニル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸からなる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
  5. 式Ｉの化合物が遊離形または塩形の４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸である、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
  6. 抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳剤、抗凝血剤、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル阻害剤、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似物、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤およびトロンボキサン阻害剤からなる群から選択される第２の活性剤と組み合わせた、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
  7. 肺高血圧が原発性肺高血圧である、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
  8. 肺高血圧が慢性閉塞性肺疾患に付随している、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
  9. 原発性肺高血圧の処置のための薬剤の製造のための、遊離形または塩形の４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸の使用。
  10. 慢性閉塞性肺疾患に付随する原発性肺高血圧の処置のための薬剤の製造のための、遊離形または塩形の４−［８−（３−フルオロフェニル）−［１，７］ナフチリジン−６−イル］−シクロヘキサンカルボン酸の使用。
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