NO329093B1 - Naftyridinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse samt farmasoytisk sammensetning omfattende en slik forbindelse - Google Patents
Naftyridinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse samt farmasoytisk sammensetning omfattende en slik forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO329093B1 NO329093B1 NO20042097A NO20042097A NO329093B1 NO 329093 B1 NO329093 B1 NO 329093B1 NO 20042097 A NO20042097 A NO 20042097A NO 20042097 A NO20042097 A NO 20042097A NO 329093 B1 NO329093 B1 NO 329093B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- alkoxy
- group
- compound according
- naphthyridin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 36
- -1 4-[8-(5-fluoro-2-fluoro-2-methoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 claims description 12
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 9
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- ZHLTXMKVCCTAHU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=N1 ZHLTXMKVCCTAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- JAZMOBNQGPEOPM-UHFFFAOYSA-N 4-[8-(3-carbamoylphenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C=C(N=2)C2CCC(CC2)C(O)=O)=C1 JAZMOBNQGPEOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWWNJXWEOLLKJT-UHFFFAOYSA-N 4-[8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=N1 TWWNJXWEOLLKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBJPVPWHRDXZFE-UHFFFAOYSA-M potassium;4-[8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [K+].C1CC(C(=O)[O-])CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=N1 NBJPVPWHRDXZFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BZTUWDYLJHYCFI-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[8-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C(F)C=C1C1=NC(C2CCC(CC2)C([O-])=O)=CC2=CC=CN=C12 BZTUWDYLJHYCFI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DAKILIIJZBBNLO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-carboxycyclohexyl)-1,7-naphthyridin-8-yl]benzoic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=N1 DAKILIIJZBBNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- GEBSAZQUXWFKCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[8-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C(=CC=C(F)C=2)OC)=N1 GEBSAZQUXWFKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanecarboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NMPRJSCSBOKQRT-UHFFFAOYSA-N 4-[8-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C1=NC(C2CCC(CC2)C(O)=O)=CC2=CC=CN=C12 NMPRJSCSBOKQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 3
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 3
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJKKBVMEHDGRAZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,7-naphthyridin-6-amine Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=NC(N)=CC2=C1 VJKKBVMEHDGRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 2
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 102000048118 human PDE4A Human genes 0.000 description 2
- 102000048114 human PDE4B Human genes 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- BYNUIGIHMHYRSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-iodocyclohexyl)oxyacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1CCC(I)CC1 BYNUIGIHMHYRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- XUPPFPAAYGASPH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC(C#N)=C1 XUPPFPAAYGASPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCLCAXYTCLVQY-CTVGSUQISA-N 2-[(3s,6s,9s,15s,18s,21s,24s,27s)-15,18-di(butan-2-yl)-6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,10,16,19,22,28-hexamethyl-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-decaoxo-9,24,27-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-decazabicyclo[28.4.0]tetratriacontan-21-yl]acetic acid Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2CCCCC2C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N(C)[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)CC)C(=O)N(C)[C@H](C(NCC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1)=O)C(C)CC)C(C)C)C1=CC=C(OC)C=C1 VDCLCAXYTCLVQY-CTVGSUQISA-N 0.000 description 1
- DMSWYZDNWJEPBG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexyl]oxyacetic acid Chemical compound C1CC(OCC(=O)O)CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=N1 DMSWYZDNWJEPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQWQBGBWCJSARZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(Cl)C)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1C NQWQBGBWCJSARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPFVRBCDMFKOPY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-imidazol-1-ylthiophen-2-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC(N2C=NC=C2)=CS1 NPFVRBCDMFKOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMDNJKKPUCYBG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-1,7-naphthyridin-8-yl)benzonitrile Chemical compound N=1C(N)=CC2=CC=CN=C2C=1C1=CC=CC(C#N)=C1 SBMDNJKKPUCYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWVBOPKUSVZZPJ-UHFFFAOYSA-N 4-[8-(3-fluorophenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C=C(F)C=CC=2)=N1 XWVBOPKUSVZZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRMMJXKINGJFV-UHFFFAOYSA-N 4-[8-(3-methoxyphenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C=C(N=2)C2CCC(CC2)C(O)=O)=C1 LGRMMJXKINGJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUSMVVYYGMJNLB-UHFFFAOYSA-N 4-[8-(3-methylsulfanylphenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CSC1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C=C(N=2)C2CCC(CC2)C(O)=O)=C1 YUSMVVYYGMJNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWEWBTSGYHGJHX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-(3-methylsulfinylphenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C=C(N=2)C2CCC(CC2)C(O)=O)=C1 KWEWBTSGYHGJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZQJNFDRUAKAKT-UHFFFAOYSA-N 4-[8-(3-methylsulfonylphenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C=C(N=2)C2CCC(CC2)C(O)=O)=C1 KZQJNFDRUAKAKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQTBOQXYPPPCCB-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=N1 KQTBOQXYPPPCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZPGINPFWXLYNW-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NC(=O)CO2)C2=C1 XZPGINPFWXLYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004883 Lipoid Nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- UIAYVIIHMORPSJ-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N-methyl-4-[(2-oxo-1H-quinolin-6-yl)oxy]butanamide Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1OCCCC(=O)N(C)C1CCCCC1 UIAYVIIHMORPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGVXJYGDBSPSJ-UHFFFAOYSA-N [1-(6,7-dimethoxyphthalazin-1-yl)piperidin-4-yl] n-ethylcarbamate Chemical compound C1CC(OC(=O)NCC)CCN1C1=NN=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 QJGVXJYGDBSPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSJNIUOVTVTVCY-UHFFFAOYSA-N [8-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C1=NC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC2=CC=CN=C12 LSJNIUOVTVTVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMGJXFVTPGZXTP-UHFFFAOYSA-N [8-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,7-naphthyridin-6-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)N=2)=C1 IMGJXFVTPGZXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950009724 amipizone Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229950005840 bemoradan Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000003517 branched hexyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 1
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 1
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950009114 carbazeran Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229950002934 cilostamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002689 clemastine fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- ZJKNESGOIKRXQY-UHFFFAOYSA-N enoximone Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)NC(=O)N1 ZJKNESGOIKRXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000972 enoximone Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- LQDSETBHVRDGLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[8-(3-fluorophenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C=C(F)C=CC=2)=N1 LQDSETBHVRDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOPIPOGVLVTGFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[8-(3-methoxyphenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C=C(OC)C=CC=2)=N1 DOPIPOGVLVTGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKKLCBNEOFVQS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[8-(3-methylsulfanylphenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C=C(SC)C=CC=2)=N1 LQKKLCBNEOFVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXQUDVXNXOXFPV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[8-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=N1 XXQUDVXNXOXFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKQJSLASWRDNE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(O)CC1 BZKQJSLASWRDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000011544 gradient gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000048135 human PDE4D Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N hydron;4-hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;chloride Chemical group Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 229950002910 motapizone Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- OBAJQYMAVKNUMM-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[4-[8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexyl]oxyacetate Chemical compound [K+].C1CC(OCC(=O)[O-])CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=N1 OBAJQYMAVKNUMM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- RRTBWTVUNPZHQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-hydroxycyclohexyl)oxyacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1CCC(O)CC1 RRTBWTVUNPZHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIMAOQMNHWRFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin-6-yl]cyclohexyl]oxyacetate Chemical compound C1CC(OCC(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC2=CC=CN=C2C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=N1 LYIMAOQMNHWRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med
formel I
på fri form eller saltform, der R<1> er en
monovalent aromatisk gruppe med opptil
10 karbonatomer, og R2 er en
cykloalifatisk gruppe med opptil 8
ringkarbonatomer. Sammensetninger
som inneholder disse, fremgangsmåter til
deres fremstilling og deres anvendelse
som legemidler er også beskrevet.
Denne oppfinnelsen vedrører organiske forbindelser, deres fremstilling og deres anvendelse for fremstilling av legemidler, samt farmasøytisk sammensetning omfattende en slik forbindelse.
I et aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel I
på fri form eller saltform, der
R<1> er en monovalent aromatisk gruppe med opptil 10 karbonatomer, og
R<2> er C3-C8-cykloalkyl som eventuelt er substituert med minst en substituent valgt fra C1-C4 alkyl, karboksy, Ci-Cs-alkoksykarbonyl og aminokarbonyl.
"Ci-Cg-alkyl" slik det her er benyttet angir rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg-alkyl, som for eksempel kan være metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, rettkjedet eller forgrenet pentyl, rettkjedet eller forgrenet heksyl, rettkjedet eller forgrenet heptyl eller rettkjedet eller forgrenet oktyl. Fortrinnsvis er Ci-Cg-alkyl C1-C4 alkyl.
"Ci-C8-alkoksy" slik det her er benyttet angir rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg-alkoksy som for eksempel kan være metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, rettkjedet eller forgrenet pentoksy, rettkjedet eller forgrenet heksyloksy, rettkjedet eller forgrenet pentyloksy eller rettkjedet eller forgrenet oktyloksy. Fortrinnsvis er Ci-Cs-alkoksy Ci-C4-alkoksy.
"Ci-Cg-alkyltio" slik det her er benyttet angir rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg-alkyltio, som for eksempel kan være metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, isobutyltio, sek-butyltio, tert-butyltio, rettkjedet eller forgrenet pentyltio, rettkjedet eller forgrenet heksyltio, rettkjedet eller forgrenet heptyltio, eller rettkjedet eller forgrenet oktyltio. Fortrinnsvis er Ci-Cs-alktio Ci-C4-alkyltio.
"d-Cg-haloalkyl" slik det her er benyttet angir Ci-Cg-alkyl som definert over substituert med en eller flere halogenatomer, fortrinnsvis en, to eller tre halogenatomer.
"Ci-C8-haloalkoksy" slik det her er benyttet angir d-Cg-alkoksy som definert over substituert med en eller flere halogenatomer, fortrinnsvis en, to eller tre halogenatomer.
"Cs-Cg-cykloalkyl" slik det her er benyttet angir cykloalkyl med 3 til 8 ringkarbonatomer, for eksempel en monocyklisk gruppe slik som en cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl, hvorved enhver av disse kan være substituert med en eller flere, vanligvis en eller to, Ci-C/ralkylgrupper, eller en bicyklisk gruppe slik som bicykloheptyl eller bicyklooktyl. Fortrinnsvis er "C3-C8-cykloalkyl" cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl.
"Acyl" når det er benyttet angir alkylkarbonyl, f.eks Ci-C8-alkylkarbonyl der Ci-Cg-alkyl kan være en av Ci-Cg-alkylgruppene som er nevnt over, eventuelt substituert med en eller flere halogenatomer; cykloalkylkarbonyl, for eksempel C3-C8-cykloalkylkarbonyl der C3-Cg-cykloalkyl for eksempel kan være cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl; 5- eller 6-medlems heterocyklylkarbonyl med en eller to heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel i ringen, slik som furylkarbonyl, tetrahydrofurylkarbonyl, pyrrolidinylkarbonyl, piperidinylkarbonyl eller pyridylkarbonyl; arylkarbonyl, for eksempel C6-C10-arylkarbonyl slik som benzoyl; aralkylkarbonyl, for eksempel C6 til Cio-aryl-Ci-C4-alkylkarbonyl slik som benzylkarbonyl eller fenyletylkarbonyl.
"Ci-C8-alkoksykarbonyl" slik det her er benyttet angir Ci-Cs-alkoksy som definert over bundet via et oksygenatom derav til en karbonylgruppe.
"Ci-Cg-haloalkoksykarbonyl" slik det her er benyttet angir Ci-Cg-haloalkoksy som definert over bundet via et oksygenatom derav til en karbonylgruppe.
"Ci-Cg-hydroksyalkoksykarbonyl" og "Ci-Cg-alkoksy-Ci-Cg-alkoksykarbonyl" slik det her er benyttet angir Cj-Cg-alkoksykarbonyl som definert over hvori Ci-C8-alkoksy-gruppen er substituert med henholdsvis hydroksy eller en ytterligere Ci-Cg-alkoksy-gruppe.
"Karboksy-Ci-Cg-alkoksy" slik det her er benyttet angir Ci-Cg-alkoksy som definert over substituert med karboksy.
"Halogen" eller "halo" slik det her er benyttet kan være fluor, klor, brom eller iod; fortrinnsvis er det fluor, klor eller brom.
R<1> kan for eksempel være fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere elektrontiltrekkende substituenter, fortrinnsvis valgt fra cyano, halogen, karboksy, aminokarbonyl, Ci-Cg-haloalkyl eller Ci-Cg-haloalkoksy, fortrinnsvis en eller to slike substiuenter, og/eller eventuelt substituert med Ci-Cg-alkyl, hydroksy, Ci-Cg-alkoksy eller Ci-Cg-alkyltio, eller R<1> kan være en heterocyklisk aromatisk gruppe med opptil 10 ringatomer og 1 til 4 heteroatomer, fortrinnsvis valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, for eksempel en heterocyklylgruppe slik som furyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl eller benzimidazolyl, der heterocyklylgruppen kan være usubstituert eller substituert for eksempel med minst en Ci-Cg-alkyl, halogen eller Ci-Cg-alkoksy. Foretrukne grupper R<1> inkluderer (a) fenyl substituert med cyano, halogen (i særdeleshet fluor eller klor), karboksy eller C1-C4-alkoksy, og eventuelt med Ci-C4-alkyl eller Ci-C4-alkoksy, (b) fenyl substiuert med Ci-C4-alkoksy og (c) en aromatisk heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 ringatomer og en eller to ringheteroatomer.
R<2> er en C3-Cg-cykloalkylgruppe, slik som cyklopropyl, metylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, metylcyklopentyl, cykloheksyl, metylcykloheksyl, dimetylcykloheksyl, cykloheptyl, bicykloheptyl eller cyklooktyl eventuelt substituert med minst en substituert valgt fra Ci-C4-alkyl, karboksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, og aminokarbonyl,. Fortrinnsvis er R<2> Cs-C7-cykloalkyl som er substituert med karboksy og C1-C4-alkoksykarbonyl.
Foretrukne forbindelser med formel I på fri form eller saltform inkluderer de der R<1> er fenyl substituert med en eller to substituenter valgt fra cyano, halogen, karboksy eller aminokarbonyl, og eventuelt med Ci-Cg-alkoksy, eller R<1> er fenyl substituert med Ci-C4-alkoksy, hydroksy eller Ci-C4-alkyltio, og
R<2> er C3-Cg-cykloalkyl som eventuelt er substituert med minst en substituent valgt fra Ci-C4-alkyl, karboksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl eller aminokarbonyl.
Ytterligere foretrukne forbindelser med formel I på fri form eller saltform inkluderer de der R<1> er fenyl som er substituert med en eller to substituenter valgt fra cyano, halogen, karboksy eller aminokarbonyl meta til den angitte naftyridinringen og eventuelt med Ci-C4-alkoksy orto til den angitte naftyridinringen, eller R<1> er fenyl som er substituert med Ci-C4-alkoksy meta til den angitte naftyridinringen, og
R<2> er C5-C7-cykloalkyl som eventuelt er substituert med minst en substiutent valgt fra karboksy og C)-C4-alkoksykarbonyl.
Andre foretrukne forbindelser med formel I på fri form eller saltform inkluderer der R<1 >er fenyl som eventuelt er substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halo, cyano, Ci-Cg-alkyl, Q-Cg-alkyltio, -SO-Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy og Ci-Cg-haloalkoksy, eller fenyl som er kondensert med en heterocyklisk ring med 3 til 8 ringatomer hvorav opptil 4 kan være karbonatomer og opptil 4 kan være heteroatomer; og
R<2> er C3-Cg-cykloalkyl som eventuelt er substituert med minst en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy og karboksy-Ci-Cg-alkoksy.
Ytterligere foretrukne forbindelser med formel I på fri form eller saltform inkluderer de der R<1> er fenyl som eventuelt er substituert med en, to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av halo, cyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkyltio, -SO-Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy og Ci-C4-haloalkoksy, eller fenyl som er kondensert med en heterocyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer hvorav opptil 4 kan være karbonatomer og opptil 2 kan være heteroatomer; og
R<2> er C5-C7-cykloalkyl som eventuelt er substituert med minst en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy og karboksy-Ci-C4-alkoksy.
Forbindelsene som er representert ved formel I er i stand til å danne syreaddisjonssalter, særlig farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I inkluderer de av uorganiske syrer, for eksempel hydrohalogensyrer, slik som hydrofluorsyre, saltsyre, hydrobromsyre eller hydroiodsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre; og organiske syrer, for eksempel alifatiske monokarboksylsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre og smørsyre, alifatiske hydroksysyrer, slik som melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller eplesyre, dikarboksylsyrer, slik som maleinsyre eller ravsyre, aromatiske karboksylsyrer slik som benzosyre, p-klorbenzosyre, difenyleddiksyre eller trifenyleddiksyre, aromatiske hydroksysyrer, slik som o-hydroksybenzosyre, p-hydroksybenzosyre, l-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre eller 3-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre, og sulfonsyrer, slik som metansulfonsyre eller benzensulfonsyre.
Disse saltene kan fremstilles fra forbindelser med formel I ved kjente saltdannende prosedyrer.
Forbindelser med formel I som inneholder sure, for eksempel karboksyl, grupper er også i stand til å danne salter med baser, i særdeleshet farmasøytisk akseptable baser slik som de som er velkjente innenfor fagområdet; slike egnede salter inkluderer metallsalter, i særdeleshet alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter slik som natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, eller salter med ammoniakk eller farmasøytisk akseptable organiske aminer eller heterocykliske baser slik som etanolaminer, benzyl-aminer eller pyridin. Disse saltene kan fremstilles fra forbindelser med formel I ved kjente saltdannende prosedyrer.
Forbindelsene med formel I på fri form eller saltform kan foreligge på stereoisomere former i henhold til orienteringen av enhetene som er bundet til den cykloalifatiske ringen. Oppfinnelsen omfatter både individuelt slike stereoisomerer, dvs. cis- og trans-isomerer, så vel som blandinger derav. Når R<1> eller R<2> innbefatter et asymmetrisk karbonatom, foreligger forbindelsene med formel I på fri form eller saltform i individuelle optisk aktive isomere former eller som blandinger derav, for eksempel som racemiske eller diastereomere blandinger. Oppfinnelsen omfatter både individuelle optisk aktive R- og S-isomerer så vel som blandinger, for eksempel racemiske eller diastereomere blandinger, derav.
Spesifikke spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de som er beskrevet nedenfor i eksemplene.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I på fri form eller saltform som omfatter:
(i) (A) å reagere en forbindelse med formel II
eventuelt på beskyttet form, der R<1> er som definert foran og L et utgående atom eller gruppe, for eksempel halogen eller en alifatisk eller aromatisk sulfonyloksygruppe slik som trifluormetylsulfonyloksy, med en forbindelse med formel III
eventuelt på beskyttet form, der R<2> er som definert over og X er et utgående atom eller en gruppe som er reaktiv med L i formel II for å danne en direkte binding mellom R<2> og den angitte naftyridinringen, etterfulgt av avprotonering om nødvendig; eller
(B) å reagere en forbindelse med formel I, der R er cykloalkyl substituert med en Ci-C8-alkoksykarbonylgruppe, for å omdanne alkoksykarbonylgruppen til en
karboksygruppe; og
(ii) å utvinne produktet på fri form eller saltform.
Når L i formel II er en aromatisk sulfonyloksygruppe, kan X for eksempel være en gruppe YM- der Y er halogen slik som iod og M er et metall slik som sink eller magnesium.
Fremgangsmåtevariant (A) kan bevirkes ved å benytte kjente prosedyrer for reaksjon av utgående atomer eller grupper eller analogt, for eksempel som beskrevet nedenfor i eksemplene. Når X i formel III er YM-, kan forbindelsen YMR dannes in situ ved reaksjon av metallet M og halidet YR<2>; når M er sink, bevirkes denne in situ reaksjonen passende i nærvær av dibrommetan og et trialkylsilylhalid, fortrinnsvis i et løsningsmiddel, for eksempel en eter slik som tetrahydrofuran (THF), passende reaksjonstemperaturer er fra 25 til 50°C. Reaksjonen av forbindelsen med formel II med YMR 2 kan bevirkes i nærvær av en overgangsmetallkatalysator, i særdeleshet en palladium-ketonkompleks katalysator, l,l'-bis(difenylfosinfo)ferrocen og et kvaternært ammoniumhalid slik som tetrabutylammoniumiodid, passende i et løsningsmiddel, for eksempel en blanding av en eter slik som THF og N-metylpyrrolidon(NMP), passende reaksjonstemperaturer er fra 25 til 50°C. Når det er ønskelig å minimalisere muligheten for reaksjon av funksjonelle grupper som er forskjellige fra de som deltar i den ønskede reaksjonen, kan slike funksjonelle grupper beskyttes med konvensjonelle beskyttelsesgrupper.
Fremgangsmåtevariant (B) kan bevirkes ved å benytte kjente prosedyrer for omdannelse av alkoksykarbonylgrupper til karboksygrupper, for eksempel hydrolyse med et vandig alkalimetallhydroksid, eller analogt slik som beskrevet nedenfor i eksemplene.
Forbindelser med formel II kan fremstilles som beskrevet i WO 98/18796 eller analogt, for eksempel som beskrevet nedenfor i eksemplene. Forbindelser med formel III kan fremstilles ved kjente prosedyrer, for eksempel in situ som beskrevet over og (i eksemplene) nedenfor.
Når det her er referert til beskyttede funksjonelle grupper eller til beskyttelsesgrupper, kan beskyttelsesgruppene velges i henhold til den funksjonelle gruppens natur, for eksempel som beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, 2. utgave, 1991, som også beskriver prosedyrer som er egnet for utbytting av beskyttelsesgruppene med hydrogen.
Forbindelser med formel I på fri form kan omdannes til saltform, og vice versa, på en konvensjonell måte. Forbindelsene i fri form eller saltform kan oppnås på formen av hydrater eller solvater som inneholder et løsningsmiddel som anvendes for krystallisasjon. Forbindelser med formel I kan utvinnes fra reaksjonsblandinger og renses på en konvensjonell måte. Isomerer, slik som enantiomerer, kan oppnås på en konvensjonell måte, for eksempel ved fraksjonell krystallisasjon eller asymmetrisk syntese fra tilsvarende asymmetrisk substituerte, for eksempel optisk aktive utgangsmaterialer.
Forbindelser med formel I på fri form eller saltform er nyttige som legemidler. Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også en forbindelse med formel I på fri form eller saltform for anvendelse som et legemiddel. Forbindelsene med formel I på fri form eller saltform, heretter referert til alternativt som "midler ifølge oppfinnelsen", fremviser cyklisk nukleotid fosfodiesterease (PDE) isoenzyminhiberende aktivitet, som er selektiv for type 4 isoenzym. Midler ifølge oppfinnelsen har antiinflammatoriske, anti-luftveishyperreaktivitet- og bronkodilatoregenskaper. Det har videre immunosuppressiv og THFa-sekresjonshemmende aktiviteter. De farmakologiske aktivitetene kan demonstreres i forsøksmetoder, for eksempel som følger:
PDE4 isoenzyminhibisjonsanalyse
Kloning: GATWAY flankerte PDE4 cDNA konstrukter som inneholder de kodende regionene av de tre isoenzymene, human PDE4A, human PDE4B og human PDE4D, genereres ved PCR og settes inn i GATEWAY shuttlevektoren pDONOR-201.1 tillegg tilføres et 6-histidinmerke av PCR på karboksylterminalenden av hvert av konstruktene for å lette proteinrensing. Etter sekvensverifikasjon settes PDE4 konstruktene inn i GATEWAY ekspresjonsvektoren pDEST-8. Positive rekombinanter velges ut og settes inn i E.coli stamme DHlOBac og bacmid som produseres og transfekteres inn i SF21 celler ved å benytte Bac-To-Bac (Invitrogen Life Technologies). Positive transfeksjoner utvelges og benyttes for å generere høye virale titerbeholdninger for anvendelse i proteinekspresj on.
PDE4 ekspresjon: Sf21 celler dyrkes til en tetthet på 2 x 106 celler/ml og infiseres med humane PDE4A, PDE4B eller PDE4D3 holdige baculovirus til en mangfoldighet av infeksjon (m.o.i.) på 1 i 72 timer. De infiserte cellene høstes ved sentrifugering på 1.400 g i 4 minutter ved 4°C og cellepelletene fryses ved -80°C. Sf21 (Spodoptera frugiperda 21) insektceller holdes rutinemessig ved tettheter på mellom 3 x 105 og 3 x 106 celler/ml i SF00 serumfritt medium (Invitrogen Life Technologies). Sf21 celler (1X109) resuspenderes i 100 ml kald (4°C) lysisbuffer (50 mM Na2HP04,200 mM NaCl, 10 mM imidazol). Celler inkuberes på is i 30 minutter og sentrifugeres deretter ved 15.000 g i 20 minutter ved 4°C.
PDE4 rensing: De 6 histidin-merkede PDE4 proteinene isoleres fra råcellelysater ved en batchvis Ni-NTA rensestrategi (QIAGEN). N-NTA harpiks forskylles først for å fjerne etanolkonserveringsmiddel og bringes til likevekt med lysisbuffer. Cellelysat tilsettes, (10 ml 50 % Ni-NTA slurryharpiks per 50 ml lysat), og roteres forsiktig i en blander ved 4°C i 1 - 2 timer. Prøvene sentrifugeres deretter ved 1.000 g i 5 minutter ved 4°C ved å benytte Denley benksentrifuge. Supernatanten fjernes og harpiksen vaskes tre ganger med 50 ml iskald vaskebuffer (50 mM Na2HP04, 300 mM NaCl og 20 mM imidazol) etterfulgt av sentrifugering ved 1.000 g i 5 minutter ved 4°C. Det 6His-merkede proteinet elueres fra harpiksen med 3 x 5 ml iskald elueringsbuffer (50 mM NaH2P04,300 mM NaCl, 250 mM imidazol) og samles opp ved sentrifugering ved 1.000 g i 5 minutter ved 4°C. Supernatantene samles før bufferutbytting og konsentrasjon ved å benytte en VivaScience 20 ml 5K 0,2 uM konsentrator. Prøver aliquoteres og lagres ved -20°C.
SDS-PAGE elektroforese: Rensede PDE4 prøver analyseres ved SDS-PAGE ved å benytte 8 - 16 % gradient mini-geler (Novex) og prøver denatureres ved 100°C i reduserende prøvebuffer (62 mM Tris-HCl pH 6,8,10 % glyserol, 3 % SDS, 5 % p-merkaptoetanol, 0,02 % bromfenol blått) i 3 minutter før fylling. Novex SeeBlue forhåndsfargede MW standarder fylles også. Geler kjøres ved en konstant 25 mA. Geler farges med GelCode kolloidal Coomassie G-250 blått fargereagens (Pierce) i henhold til produsentens prosedyre.
Western blot analyse: Prøver analyseres på Novex 8 - 16 % gradientgeler som beskrevet over. Gelen blir deretter våtflekket på Millipore Lnmobilon-P PVDF membran ved å benytte tankoverføringsmetoden med 25 mM Tris-HCl pH 8,8,192 mM glysin, 15 % metanol overføringsbuffer ved 80 mA i 16 timer. Immunoprobing utføres i TTBS buffer (20 mM Tris-HCl pH 7,6,0,9 % (vekt/vol) NaCl, 0,05 % (vol/vol) Triton X-100, 0,5 % (vekt/vol) casein) med et anti-6his monoklonalt antistoff (QIAGEN) ved 1:1000 fortynning, et antimuse IgG alkalisk fosfatasekonjungat benyttes som det andre antistoffet (Sigma A9919) ved 1:10000 fortynning og proteiner som er visualisert med BCIP/NBT substrat fremstilt fra tabletter (Sigma) i henhold til produsentens prosedyre.
PDE4 analyse: Analysene er basert på Amersham Pharmacia Biotech Scintillation Proximity Assay (SPA) teknologi. Enzym fortynnes med enzymfortynningsbuffer (10 mM Tris-HCl, Ph 7,5 som inneholder 1 mM EDTA) for å oppnå mellom 10-30 % total substrathydrolyse under analysen. Den enzymatiske reaksjonen startes ved å tilsette 10 ul fortynnet enzym til 80 ul substrat (0,1 uCi [3H]-cAMP, 1 uM cAMP) og 10 ul inhibitorløsning i en 96-brønn mikrotiterplate. Etter 30 - 60 minutter med inkubasjon ved romtemperatur stanses reaksjonen ved å tilsettes 50 ul PDE SPA perler (20 mg/ml). Etter 30 minutter sentrifugeres platen (3000 g, 10 minutter) og telles (Packard TopCount).
Inhibitorbeholdningsløsninger fremstilles i 100 % dimetylsulfoksid (DMSO) og fortynnes med DMSO/vann for å oppnå 10 konsentrasjoner for å dekke området 0-100 % inhibisjon. Konsentrasjonen av DMSO holdes konstant ved 1 % (vol/vol) gjennom hele analysen.
Konsentrasjonen hvorved 50 % inhibisjon forekommer (IC50) bestemmes fra inhibisjon - konsentrasjonskurver på en konvensjonell måte. IPDE4 isoenzymgruppen fremviser midler ifølge oppfinnelsen generelt selektivitet for inhibisjon av PDE4D isoenzym relativ til PDE4A, PDE4B og PDE4C. Forbindelsene ifølge eksempel 1, 3,10,12,14 og 15 har IC50 verdier på henholdsvis 38, 9,25,21,57 og 9 for inhibisjon av PDE4D i analysen over.
Med hensyn til deres inhibisjon av binding av PDE4, er midler ifølge oppfinnelsen nyttige ved behandlingen av tilstander mediert av PDE4, spesielt inflammatoriske tilstander. Behandling i ved hjelp av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan være symptomatisk eller profylaktisk.
Følgelig er midler ifølge oppfinnelsen nyttige ved behandling av inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer, som for eksempel resultere i reduksjon av vevskade, bronkiehyperaktivitet, modifisering eller sykdomsprogresjon. Inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer hvortil den foreliggende oppfinnelsen er anvendbar inkluderer astma av alle typer eller geneser inkludert både indre (ikke-allergisk) astma og ytre (allergisk) astma, mild astma, moderat astma, alvorlig astma, bronkittastma, treningsindusert astma, yrkesrelatert astma og astma indusert av bakterie- eller virusinfeksjon. Behandling av astma skal også forstås som å omfatte behandling av subjekter, for eksempel som er mindre enn 4 eller 5 år gamle, som viser hvesende symptomer og som er diagnostisert eller kan diagnostiseres som "wheezy infants", hvilket er en etablert pasientkategori av alvorlig medisinsk bekymring og som nå ofte identifiseres som begynnende eller tidlig fase astmatikere. (For letthets skyld henvises denne bestemte astmatiske tilstanden til som "wheezy-infant syndrom".)
Profylaktisk virkeevne ved behandling av astma vil bevises ved redusert hyppighet eller alvorlighet av symptomatiske angrep, for eksempel av akutt astmatisk eller bronkokonstriktor angrep, forbedring i lungefunksjon eller forbedret luftveishyperreaktivitet. Det kan videre bevises ved redusert behov for annen symptomatisk terapi, dvs. terapi for eller som er ment å begrense eller fjerne symptomatisk angrep når det forekommer, for eksempel antiinflammatoriske (for eksempel kortikosteroid) eller bronkodilatorisk. Profylaktisk gevinst ved astma kan i særdeleshet ses hos pasienter som er tilbøyelige til "morning dipping". "Morning dipping" er et anerkjent astmatisk syndrom, som er felles for en vesentlig prosentandel av astmatikere og som karakteriseres ved astmatisk angrep, for eksempel i timene mellom omtrent 4:00 til 6:00, dvs. ved et tidspunkt som man normalt er i vesentlig avstand fra enhver tidligere administrert symptomatisk astmaterapi.
Andre inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer og tilstander hvortil den foreliggende oppfinnelsen er anvendbar inkluderer akutt lungeskade (ALI), "sjokklunge" lungesvikt (ARDS), kronisk obstruktiv lunge-, luftveis- eller lungesykdom (COPD, COAD eller COLD), inkludert kronisk bronkitt eller kortpustethet forbundet med dette, emfysem, så vel som skjerpelse av luftveishyperreaktivitet som en konsekvens av annen legemiddelterapi, i særdeleshet annen inhalert legemiddelterapi. Oppfinnelsen er også anvendelig ved behandling av bronkitter av alle typer eller geneser inkludert for eksempel akutt, arakitisk, katarralsk, krupøs, kronisk eller ftinoid bronkitt. Ytterligere inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer hvortil den foreliggende oppfinnelsen er anvendbar inkluderer pneunoconiose (en inflammatorisk, vanligvis yrkesmessig, sykdom i lungene, som hyppig er forbundet med luftveisobstruksjon, enten kronisk eller akutt, og som er forbundet med gjentatt inhalering av støv) av alle typer eller geneser, inkludert for eksempel aluminose, antrakose, asbestose, chalikose, ptilose, siderose, silikose, tabakose og byssinose.
Når det gjelder deres antiinflammatoriske aktivitet, deres påvirkning på luftveishyper-reakti vitet og deres profil i forhold til PDE isoenzyminhibisjon, i særdeleshet som selektive type 4 inhibitorer, er midler ifølge oppfinnelsen nyttige for behandling, i særdeleshet profylaktisk behandling, av obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom. Ved vedvarende og regelmessig administrering over forlengede tidsperioder er således midler ifølge oppfinnelsen nyttige ved tilveiebringelse av avansert beskyttelse mot tilbakevendelse av bronkokonstriktor eller andre symptomatiske angrep som er konsekvenser av obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom eller for kontroll, forbedring eller reversering av grunnstatusen til slik sykdom.
Når det gjelder deres bronkodilatoraktivtet, er midler ifølge oppfinnelsen nyttige som bronkodilatorer, for eksempel for behandling av kronisk eller akutt bronkokonstriksjon, for eksempel for symptomatisk behandling av obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom.
Når det gjelder deres aktivitet som selektive inhibitorer av TNF-a frigivelse, er midler ifølge oppfinnelsen også nyttige for nedreguleringen eller inhibisjonen av TNF-a frigivelse, for eksempel for behandling av sykdommer eller tilstander der TNF-a frigivelse er implisert eller spiller en formidlende rolle, for eksempel sykdommer eller tilstander som har en etiologi som involverer eller omfatter sykelig, for eksempel uønsket, overdreven eller uregulert TNF-a frigivelse, i særdeleshet for behandling av kakeksi eller endotoksinsjokk og ved behandling av AIDS [krf. Sharief et al, Mediators of Inflammation, 1 323-338 (1992)], behandlingen av kakeksi som er forbundet med sykelig TNF-a frigivelse eller TNF-a blodserumnivåer av hvilken som helst opprinnelse, inkluderer kakeksi som er en konsekvens av for eksempel bakteriell, virus eller parasittinfeksjon eller av utarming eller forringelse av humorale eller andre organiske, for eksempel nyrefunksjon, behandling av cancer-, malaria- og vermal kakeksi, kakeksi som er forårsaket av dysfunksjon i hypofysen, sjoldbruskkjertelen eller tymuskjeitelen så vel som uremisk kakeksi og i særdeleshet behandling av AIDS relatert kakeksi, dvs. kakeksi som er en konsekvens av, eller forbundet med, HIV infeksjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendbare for behandling av septisk sjokk, for eksempel sjokktilstander som er resultatet av bakterieinfeksjon. I denne sammenheng skal det bemerkes at den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes i forbindelse med en fremgangsmåte for behandling av septisk sjokk som sådan, så vel som tilstander som er en konsekvens av eller symptomatisk for septisk sjokk, for eksempel ARDS.
Midlene ifølge oppfinnelsen er videre anvendbare for behandling av sykdommer som er en konsekvens av HIV infeksjon, for eksempel AIDS, for eksempel for å forbedre eller kontrollere fremgangen av slike sykdommer.
Når det gjelder deres profil i forhold til inhibisjon av PDE isoenzymer og/eller TNF-a frigivelsesinhibisjon, så vel som deres immunosuppressive aktivitet, er midler ifølge
oppfinnelsen også nyttige som immunosuppressive midler, for eksempel for behandling autoimmune sykdommer, i særdeleshet for behandling av autoimmune sykdommer der inflammatoriske prosesser er implisert eller som har en inflammatorisk komponent eller etiologi, eller som antiinflammatoriske midler for behandling av inflammatorisk sykdom, i særdeleshet for behandling av inflammatorisk sykdom der autoimmune reaksjoner er implisert eller som har en autoimmun komponent eller etiologi. Eksempler på slike sykdommer hvortil den foreliggende oppfinnelsen er anvendbar inkluderer autoimmune hematologiske forstyrrelser (for eksempel hemolyttisk anemi, aplastisk anemi, pure red cell anemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus
erythematosus, polykondritt, scleroderma, Wegener granulomatose, dermatomyotitt, kronisk aktiv hepatitt, myasthenia gravis, Steven-Johnson syndrom, idiopatisk sprue, autoimmun inflammatorisk tarmsykdom (for eksempel ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom), endokrin oftalmopati, Graves sykdom, sarcoidose, alveolitt, kronisk hypersensitiv pneumonitt, multippel sklerose, primær biliær sirrkose, juvenil diabetes (diabetes mellitus type I), uveitt (tidligere og senere), kertokonjungtivitt sicca og vernal konjungtivitt, interstitiell lungefibrose, psoriasis artritt og glomerulonefritt (med og uten nefrotisk syndrom, for eksempel inkludert idiopatisk nefrotisk syndrom eller minimal endringsnefropati), så vel som inflammatoriske og/eller hyperproliferative hudsykdommer slik som psoriasis, atopisk dermatitt, pemfigus og, i særdeleshet, kontaktdermatitt, for eksempel allergisk kontaktdermatitt.
Midler ifølge oppfinnelsen er i særdeleshet nyttige ved behandling av artritt, og andre reumatiske eller inflammatoriske sykdommer, spesielt for behandling av reumatoid artritt.
Som immunosuppressive midler er midler ifølge oppfinnelsen videre nyttige ved fore-bygging av transplantasjonsavvisning, for eksempel for bibeholdelse av allogene organ-transplantasjoner eller lignende, for eksempel i forbindelse med nyre-, lever-, lunge-, hjerte-, hjerte-lunge-, tarm-, benmarg-, hud- eller hornhinnetransplantasjon.
Når det gjelder deres profil i forbindelse med inhibisjon av PDE isoenzymer, i særdeleshet deres profil som selektive type 4 inhibitorer, er midler ifølge oppfinnelsen videre nyttige for behandling av sykdom som involverer vevskalsiumutarming, i særdeleshet degenerative sykdommer i ben og ledd som involverer kalsiumutarming, spesielt osteo-porose. I denne sammenheng er de videre nyttige for behandling av allergiske inflammatoriske sykdommer, slik som rhinitt, konjungtivitt, atopisk dermatitt, uticaria og gastrointestinale allergier; som vasodilatorer, for eksempel for behandling av angina, hypertensjon, iskemi/reperfusjonsskade, kongestiv hjertesvikt og multippel infarkt demens; og for behandling av andre tilstander der inhibisjon av PDE 4 er indikert, for eksempel depresjon, tilstander og sykdommer karakterisert ved svekket kognitiv funksjon inkludert Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og slag.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også nyttige som koterapeutiske midler i kombinasjon med andre legemiddelsubstanser slik som antiinflammatoriske, bronkodilatoriske, antihistamin eller immunosuppressive legemiddelsubstanser, særlig ved behandling av inflammatoriske sykdommer for eksempel obstruktive eller inflammatoriske luftveissykdommer, autoimmune sykdommer eller transplantasjonawisning slik som de som er nevnt over, for eksempel som potensierende midler for terapeutisk aktivitet av slike legemidler eller som et middel for å redusere nødvendig dosering eller potensielle bivirkninger av slike legemidler. Et middel ifølge oppfinnelsen kan blandes med den andre legemiddelsubstansen i en fastsatt farmasøytisk sammensetning eller den kan administreres separat, før, samtidig med eller etter den andre legemiddelsubstansen. Slike antiinflammatoriske legemidler inkluderer steroider, i særdeleshet glukokortikosteroider, slik som budesonid, beclametason, fluticason, ciclesonid eller mometason, LTB4 antagonister, slik som de som er beskrevet i US 5.451.700 og LTD4 antagonister, slik som montelukast og zafirlukast, dopaminreseptoragonister, slik som kabergolin, bromokriptin, ropinirol og 4-hydroksy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyletoksy)propyl]-sulfonyl]etyl]-amino]etyl]-2(3H)-benzotiazolon og farmasøytisk akseptable salter derav (hydrokloridet er Viozan® - AstraZeneca). Slike bronkodilatoriske legemidler inkluderer antikolineriske eller antimuskarinmidler, i særdeleshet ipratropiumbromid, oksitropiumbromid og tiotropiumbromid, og beta-2 adrenoseptoragonister slik som salbutamol, terbutalin, salmeterol og, spesielt formoterol og farmasøytisk akseptable salter derav, og forbindelser (på fri form eller saltform eller solvatform) med formel I i PCT internasjonal publikasjon nr WO 00/75114, fortrinnsvis forbindelser ifølge eksemplene derav, spesielt en forbindelse med formelen
og farmasøytisk akseptable salter derav. Koterapeutiske antihistamin legemiddelsubstanser som inkluderer cetirizinhydroklorid, acetaminofen, clemastinfumarat, prometazin, loratidin, desloratidin, difenhydramin og feksofenadinhydroklorid. Koterapeutiske immunosuppressive legemiddelsubstanser inkluderer for eksempel cyklopeptid, cyklopeptolid eller makrolidlegemiddelsubstanser, for eksempel legemidler som tilhører cyklosporinklassen, for eksempel cyklosporin A og G, legemiddelsubstansene tacrolimus (også kjent som FK506), ascomycin og rapamycin og deres forskjellige kjente jevnbyrdige og derivater.
Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og steroider, beta-2 agonister eller LTD4 antagonister kan benyttes for eksempel ved behandling av COPD eller, spesielt astma. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og antikolinergiske eller antimuskarinmidler, PDE4 inhibitorer, dopaminreseptoragonister eller LTB4 antagonister kan for eksempel benyttes ved behandling av astma eller i særdeleshet COPD. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og immunosuppressive legemiddelsubstanser kan benyttes ved behandling av en hvilken som helst sykdom eller tilstand som krever immunosuppressiv behandling som tidligere beskrevet.
Andre nyttige koterapeutiske kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen inkluderer kombinasjoner med PDE3 inhibitorer slik som de som er beskrevet i WO 00/66123, for eksempel revizinon, ci-lostamid, amipizon, siguazodan, carbazeran, bemoradan, motapizon og i særdeleshet milrinon, enoksimon og pimopendan, spesielt for behandling av tilstander som er karakterisert ved akutt eller kronisk obstruksjon av kar og/eller bronkier og/eller akutt eller kronisk inflammasjon, for eksempel akutt obstruktiv bronkitt, bronkieastma eller COPD.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand mediert av PDE4.
Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for nedregulering eller inhibisjon av TNF-a frigivelse.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som beskrevet i det foregående for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammatorisk sykdom, i særdeleshet en obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom.
Midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved enhver passende rute, for eksempel oralt, for eksempel på formen av en tablett eller kapsel; parenteralt, for eksempel intravenøst; topisk på huden, for eksempel ved behandling av psoriasis; intranasalt, for eksempel ved behandling av rhinitt; eller ved inhalasjon, i særdeleshet ved behandling av obstruktive eller inflammatoriske luftveissykdommer.
Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen også en farmasøytisk sammensetning, i henhold til krav 9, som omfatter en forbindelse med formel I på fri form eller på formen av et farmasøytisk akseptabelt salt derav som aktiv ingrediens, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer for dette. Slike sammensetninger kan fremstilles ved å benytte konvensjonelle fortynningsmidler eller eksipienter og teknikker som er kjent innenfor det galeniske fagområdet. Orale doseringsformer kan således inkludere tabletter, kapsler og kontrollerte frigivelses-formuleringer slik som innkapslede eller matriseoppløsningsformuleringer, osmotiske systemformuleringer eller ionebytteformuleringer. Formuleringer for topisk administrering kan ta form som kremer, salver, geler eller transdermale tilførselssystemer, for eksempel plastere. Sammensetninger for inhalering kan omfatte aerosol eller andre forstøvbare formuleringer eller pulverformuleringer.
Når sammensetningen omfatter en aerosolformulering, inneholder den fortrinnsvis for eksempel en hydro-fluor-alkan (HFA) drivgass slik som HFA134a eller HFA227 eller en blanding av disse, og kan inneholde et eller flere ko-løsningsmidler som er kjent innenfor fagområdet, slik som etanol (opptil 20 vekt-%), og/eller et eller flere overflateaktive stoffer, slik som oljesyre eller sorbitantrioleat, og/eller et eller flere bulkmidler, slik som laktose.
Når sammensetningen omfatter en tørr pulverformulering, inneholder den fortrinnsvis for eksempel en forbindelse med formel I med en partikkeldiameter på opptil 10 mikrometer, eventuelt sammen med et fortynningsmiddel eller bærer, slik som laktose, av den ønskede partikkelstørrelsesfordelingen og en forbindelse som hjelper til å beskytte mot produktytelsesforringelse på grunn av fukt.
Når sammensetningen omfatter en forstøvningsformulering, inneholder den fortrinnsvis for eksempel en forbindelse med formel I enten oppløst eller suspendert, i et bindemiddelholdig vann, et koløsningsmiddel slik som etanol eller propylenglykol og en stabilisator, som kan være et overflateaktivt stoff.
Doseringer som benyttes ved anvendelse av midler ifølge oppfinnelsen vil naturligvis variere avhengig for eksempel av den aktuelle tilstanden som skal behandles, den ønskede effekten og administreirngsmåten. Generelt er egnede daglige doseringer for oral administrering i en størrelsesorden fra 0,5 til 200 mg, mens egnede daglige doseringer for administrering ved inhalering er av størrelsesorden fra 0,1 til 10 mg.
Oppfinnelsen er illustrert med de følgende eksemplene. 6-amino-8-brom-l,7-naftyridin som er benyttet i eksemplene er fremstilt som beskrevet i WO 98/18796.
Eksempel 1:4-[8-(3-cyanofenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyre etyester
6- amino- 8-( 3- cvanofenyl)- l J- naftvridin
Til en blanding av tetrahydrofuran (THF) (80 ml) og 2 N natriumkarbonat (34 ml, vandig) tilsettes 6-amino-8-brom-l,7-naftyridin (4,007 g), trifenylfosfin (0,37 g) og 3-cyanofenylborsyre (3,23 g). Blandingen avgasses under argon tre ganger og deretter tilsettes bis(dibenzylidenaceton)palladium (0) (0,4 g) og blandingen avgasses under argon ytterligere tre ganger. Blandingen varmes ved 80°C under argon i 16 timer og avkjøles og filtreres deretter. Blandingen fortynnes med etylacetat og vaskes med 2 N natriumhydroksid og deretter saltoppløsning. Etter tørking over natriumsulfat fordampes det organiske laget og suspenderes i eter. Det faste presipitatet som således oppnås er tittelforbindelsen, som filtreres fra. Smp 182 - 184°C. HRMS [M+H]<+> funnet = 247,1.
6- trifluonnetansulfonvl- 8-( 3- cvanofenvl)- 1. 7- naftvridin - Forbindelse A
Til en løsning av 6-amino-8-(3-cyanofenyl)-l,7-naftyridin (4,058 g) i dimetylformamid (DMF) (22 ml) under argon ved 0°C tilsettes trifluormetansulfonsyre (11 ml). Blandingen røres ved 0°C i 10 minutter og deretter tilsettes natriumnitritt (2,26 g) langsomt. Kjølebadet fjernes deretter og blandingen røres ved romtemperatur i 3 timer. Den oppnådde blandingen fortynnes med etylacetat og vaskes med vann, 2 M NaOH og vann igjen. Det organiske laget tørkes over natriumsulfat, konsentreres deretter under vakuum og renses ved kolonnekromatografi ved å eluere med 10:0,5 toluemaceton til å gi tittelforbindelsen. Smp 102 - 104°C. MS (m/e) 0 380,1
4- iodcvkloheksankarboksvlsvreetvlester - Forbindelse B
Til en kald (0°C) rørt løsning av 4-hydroksycykloheksankarboksylsyreetylester (1,0 g, 5,80 mmol) i 1:2 CH2CVCCI4 (52 ml) tilsettes trifenylfosfin (1,82 g, 6,96 mmol) imidazol (473 mg, 6,96 mmol) og iod (1,79 g, 7,08 mmol). Reaksjonsblandingen varmes til romtemperatur og røres over natten. Reaksjonen quenches ved tilsetning av mettet natriumtiosulfat (ca 50 ml) og røres inntil løsningen blir klar. Lagene separeres og det vandige laget ekstraheres med CH2CI2 (3 x 30 ml). De forenede organiske fasene vaskes med natriumtiosulfat (30 ml), saltoppløsning (30 ml), tørkes med vannfri MgSC>4, filtreres og fordampes ved redusert trykk til et oljeaktig fast stoff. Rensing ved flashkromatografi, kiselgel 15-40 kvalitetsgrad silika, ved å eluere med 3 % etylacetat/ isoheksan gir tittelforbindelsen som en klar fargeløs olje.
4- r8-( 3- cvanofenvlV[ l Jlnaftvridin- 6- yll- cvkloheksankarboksylsvreetvlester
En kolbe fylles med aktivert sinkstøv (742 mg, 11,13 mmol), THF (1,80 ml) og 1,2-dibrommetan (25 ul, 0,284 mmol). Suspensjonen varmes til refluks i 3 minutter og hensettes deretter til avkjøling før trimetylsilylklorid (29 ul, 0,227 mmol) tilsettes. Blandingen røres i 15 minutter, deretter tilsettes forbindelse B (1,60 g, 5,67 mmol) og blandingen røres ved 35°C i 1,5 timer. En annen kolbe fylles med Pd (dibenzyliden-aceton)2 (101 mg, 0,176 mmol), l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen (98 mg, 0,176 mmol), N-metylpyrrolidinon (NMP) (3 ml):THF (1 ml), tetrabutylammoniumiodid (2,79 g, 7,56 mmol) og forbindelse A (956 mg, 2,52 mmol) og innholdet tilsettes til den første kolben ved 35°C. Reaksjonen røres i 2 timer, stoppes deretter ved tilsetning av vann (15 ml) og røres i 10 minutter. Etylacetat (40 ml) tilsettes deretter og røres i 5 minutter. Lagene separeres og det organiske laget vaskes med 5 % sitronsyre (25 ml), vann (2 x 25 ml) og saltoppløsning (40 ml), tørkes med vannfri MgSCM, filtreres og fordampes til en brun viskøs olje. Rensing foregår ved tørr flashkromatografi ved å benytte 15-40 kvalitetsgrad kieselgelsilika, og ved å eluere med 30 % etylacetat/iso-heksan til å gi tittelforbindelsen som en orange gummi. MH<+> 386,0.
Eksempel 2: 4-[8-(3-cyanofenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyre
En løsning av litiumhydroksid (6,5 mg, 0,155 mmol) i vann (160 ul) tilsettes til en løsning av 4-[8-(3-cyanofenyl)-[ 1,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyreetylester (60 mg, 0,155 mmol) i NMP (0,16 ml). Ved ferdigstillelse fortynnes reaksjonen med vann og vaskes med etylacetat (5 ml). Det vandige laget surgjøres med 5 % sitronsyre og produktet ekstraheres over i etylacetat. Det organiske laget tørkes over saltopp-løsning (10 ml) og vannfri MgSC>4, filtreres og fordampes. Rensing ved flashkromatografi ved å benytte kieselgel 40 - 63 kvalitetsgrad silika og å eluere med 1,5 % CH3OH: 0,5 % CH3COOH:diklormetan gir tittelforbindelsen. MH<+> 357,0 smp 179,8-180,3°C.
Eksempel 3: 4-[8-(3-cyanofenyl)-[1,7]naftyridin-6-yI]-cykloheksankarboksylsyre kaliumsalt
4-[8-(3-cyanofenyl)-[l57]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyre (24 mg, 0,067 mol) oppløses i metanol (ca 2 ml) og vannfri K2CO3 (4,6 mg, 0,035 mmol) tilsettes. Suspensjonen ultrasonikeres i 15 minutter eller inntil K2CO3 er oppløst. Fordampning av metanolen og påfølgende finfordeling av det oppnådde saltet med både etylacetat og dietyleter etterfulgt av tørking gir tittelforbindelsen. MH<+> 357,0 (morsyre). Smp
>250°C.
Eksempel 4: 4-[8-(3-karbamoylfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksyl-syre
Natriumhydroksid (4 M, 0,5 ml) tilsettes til en løsning av 4-[8-(3-cyanofenyl)-[l,7] naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyreetylester (65 mg, 0,168 mmol) i NMP/CH3OH/H2O (0,50 ml, 8:1:1) og løsningen hensettes med røring overnatten. Løsningen surgjøres med vandig 5 % sitronsyre og ekstraheres over etylacetat (3x10 ml). Det organiske laget tørkes over saltoppløsning, vannfri MgSCM, filtreres og fordampes ved redusert trykk til en gul gummi. Rensing ved massespektroskopiguidet preparativ HPLC (kolonne: Xterra ms c8 5 um 19 x 50 mm) for å gi tittelforbindelsen. MH<+> APCI 376,0.
EksempelS: 4-[8-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cyklolieksan-karboksylsyreester
Denne fremstilles analogt med eksempel 4, rensing ved massespektroskopiguidet preparativ HPLC (kolonne: Xterra c8 5 um 19 x 50 mm) gir tittelforbindelsen. MH<+ >APCI 377,1.
Eksempel 6: 4-[8-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksan-karboksylsyreester
Denne fremstilles analogt med eksempel 1, fra trifluormetansulfonsyre 8-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-[l,7]naftyridin-6-ylester som utgangsmateriale. MH<+> APCI 409,0.
Eksempel 7: 4-[8-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksan-karboksylsyre
Denne fremstilles analogt med eksempel 2, fra produktet i eksempel 6, der produktet renses ved massespektroskopiguidet HPLC (kolonne: Xterra ms c8 5 um 19 x 50 mm) for å gi tittelforbindelsen som en gul gummi. MHT 381,1.
Eksempel 8: 4-[8-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksan-karboksylsyrenatriumsalt
Denne fremstilles analogt med eksempel 3, fra produktet i eksempel 7, ved å benytte vannfri Na2C03. MH<+> 381,1 (morsyre ble observert).
Eksempler 9 til 19
Ved prosedyrer som er analoge med de passende eksemplene over, og ved å benytte passende utgangsmaterialer, er forbindelser med formel I oppnådd som identifisert i tabell I sammen med massespektroskopiske karakteriserende data (MS:APCI MH<+>). Forbindelsene er oppnådd på fri form, bortsett fra eksempel 11 som er isolert som kaliumsaltet.
Eksempel 10: 4-[8-(3-metoksyfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksyl-syre
Kaliumhydroksid (2 M, 0,9 ml) tilsettes til en løsning av 4-[8-(3-metoksyfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyreetylester (230 mg, 0,6 mmol) THF/ etanol (6 ml:2 ml) og varmes ved 80°C i 3 timer. Løsningen fortynnes deretter med etylacetat (120 ml) og ekstraheres med vann. Det vandige laget tas til pH 4 med 1 M HC1 til å gi et hvitt presipitat, som ekstraheres over i diklormetan (DCM). DCM laget vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til å gi det ønskede produktet. Smp 209-212°C. MS (AP<+>) 362,9.
4-|" 8-( 3- metoksvfenvl)-[ L71naftvridin- 6- vl]- cvkloheksankarboksvlsvreetvlester
Denne forbindelsen fremstilles på en analog måte som forbindelse 4-[8-(3-cyanofenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyreetylester fra trifluormetansulfonsyre 8-
(3-metoksyfenyl)-[l,7]naftyridin-6-ylester. Rensing foregår ved kromatografi etterfulgt av finfordeling med eter til å gi et hvitt fast stoff. MS (AP<+>) 391,0.
Trifluormetansulfons yre 8-( 3- metoksvfenvlV|" 1, 71naftvridin- 6- vlester
Denne forbindelsen fremstilles på en analog måte som forbindelse A. MS (TOF ES+) 381,97.
Eksempel 11: Kalium {4-[8-(3-cyanofenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksyloksy}-acetat
Kaliumkarbonat (10,1 mg, 0,074 mmol) i vann (1 ml) tilsettes til en løsning av {4-[8-(3-cyanofenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksyloksy}-eddiksyre (59 mg, 0,15 mmol) i metanol (6 ml). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 30 minutter, filtreres og konsentreres. Produktet lyofiliseres fra vann (x3) og tørkes deretter ved 40°C under vakuum i 18 timer. Omkrystallisering fra CH^CVeter gir produktet. Smp 148-150°C (dekomponering) MS (ES<+>) [M+H]<+> 388,1635.
( 4-[ 8-( 3- cvanofenvl)-[ 1J1naftvridin- 6- vfl- cvkloheksvloksvl - eddiksvre
Trifluoreddiksyre (TFA) (2 ml) tilsettes til en løsning av {4-[8-(3-cyanofenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksyloksy}-eddiksyre tert-butylester (182 mg, 0,41 mmol) i CH2CI2 (2 ml) ved 0°C. Løsningen røres ved romtemperatur i 1 time, konsentreres og behandles azeotropisk med toluen (x3). Rensing ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med 7 % metanol i CH2C12 gir produktet. MS (ES<*>) [M+H]<+> 388,04 ;( 4-[" 8-( 3- cvanofenyl)-[ 1. 71naftvridin- 6- yll- cykloheksyloksv) - eddiksvre tert- butylester ;1,2-dibrometan (12 ul) tilsettes til en slurry av sinkstøv (589 mg, 9,0 mmol) i tetrahydrofuran (THF) (0,9 ml). Blandingen varmes ved tilbakeløp i 3 minutter for deretter å hensettes til å avkjøles til romtemperatur. Trimetylsilylklorid (TMSCI) (15 ul) tilsettes og blandingen røres ved romtemperatur i 30 minutter. (4-iodcykloheksyloksy)-eddiksyre tert-butylester (cis:trans = ca 1:1) (680 mg, 2,0 mmol) i THF (1 ml) tilsettes med en sprøyte og blandingen varmes ved 40°C i 2 timer. En løsning av B114NI, dvs tetrabutylammoniumiodid (1,1 g, 3,0 mmol), Pd(dba)2 dvs palladiumdibenzylidenaceton (40 mg, 0,07 mmol), dppf dvs l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen (39 mg, 0,07 mmol) og ;forbindelse A (372 mg, 1,0 mmol) i THF (2 ml)/NMP (2 ml) tilsettes og blandingen varmes ved 40°C i 18 timer og avkjøles deretter til romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat og filtreres over celitt. Filtratet vaskes med mettet vandig NH4C1 (xl), 10 % vandig sitronsyre (xl), vann (xl) og saltoppløsning (xl), tørkes (MgSC>4), filtreres og konsentreres. Rensing ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med 30 % etylacetat i isoheksan gir transproduktet. MS (ES<+>) [M+H]<+> 444,10. ;( 4- iodcykloheksvloksy)- eddiksvre tetr- butylester ;Trifenylfosfin (1,18 g, 4,49 mmol), imidazol (0,31 g, 4,49 mmol) og iod (1,14 g, 4,49 mmol) tilsettes til en løsning av (4-hydroksycykloheksyloksy)-eddiksyre tert-butylester (cis:trans = ca 1:1) = (0,86 g, 3,74 mmol) en blanding av CH2C12 (10 ml)/CCl4 (20 ml) ved 0°C. Kjølebadet fjernes og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 18 timer. Mettet vandig Na2S203 (10 ml) tilsettes og blandingen røres i 15 minutter. Lagene separeres og det vandige reekstraheres med CH2C12 (x3). De forenede organiske ekstraktene vaskes med saltoppløsning (xl), tørkes (Na2S04), filtreres og konsentreres. Rensing ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med 5 % etylacetat i isoheksan gir produktet. ;Eksempel 12: 4-[8-(3-fluorfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyre ;Litiumhydroksid (1 M (vandig), 24,3 ml, 24,3 mmol) tilsettes til en løsning av 4-[8-(3-fluorfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyre etylester (4,60 g, 12,14 mmol) i THF/metanol (40 ml:20 ml) og røres ved romtemperatur over natten. De organiske løsningsmidlene fjernes ved fordampning, deretter fortynnes den vandige resten med vann og gjøres basisk til pH 9 med 1 M KOH. Det vandige laget blir deretter vasket med etylacetat (3x). Det vandige laget surgjøres til pH 4 med 1 M HC1 til å gi et hvitt presipitat, som ekstraheres over i etylacetat. Etylacetatlaget tørkes deretter over natriumsulfat, og filtreres og konsentreres til å gi det ønskede produktet som et gult skum. Ytterligere finfordeling med 1 M HC1 gir produktet som et blekt gult pulver (2,153 g). MS (AP*) 350,6.
4- f 8-( 3- fluorfenvlV f 1. 7] naftvridin- 6- vn- cvkloheksankarboksvlsvre et<y>lester
Denne forbindelsen fremstilles på en analog måte som forbindelse 4-[8-(3-cyanofenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyre etylester fra trifluormetansulfonsyre 8-
(3-fluorfenyl)-[l,7]naftyridin-6-ylester. Rensing utføres ved kromatografi etterfulgt av finfordeling med eter til å gi et hvit fast stoff. MS (AP<+>) 378,98.
Trifluormetansulfonsvre 8-( 3- fluorfenvlV[ 1Jlnafrvridin- 6- vlester
Denne forbindelsen fremstilles på en analog måte med forbindelse A. MS (TOF ES+) 372,87.
Eksempel 14: 4- [8-(3-trifluormetoksyfenyl)-[1,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksan-karboksylsyre
Kaliumhydroksid (2 M (vandig), 2,5 ml) tilsettes til en løsning av 4-[8-(3-trifluor-metoksyfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyreetylester (250 mg, 0,56 mmol) i etanol (10 ml) og røres ved 45°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og surgjøres med konsentrert HC1 til pH 3. Blandingen røres i 2 timer, filtreres deretter, og filterkaken vaskes med vann til å gi produktet som et hvitt pulver (218 mg). MS (AP+) 417,65.
4-[ 8-( 3- tirfluormetoksvfenvl)-[ l Jlnaftyridin- 6- vll- cvkloheksankarboksylsvreetvlester
Denne forbindelsen fremstilles på en analog måte med forbindelse 4-[8-(3-cyanofenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyreetylester fra trifluormetansulfonsyre 8-(3-trifluormetoksyfenyl)-[l,7]naftyridin-6-ylester. Rensing utføres med kromatografi etterfulgt av finfordeling med eter til å gi et hvit fast stoff. MS (AP<+>) 445
Trifluormetansulfonsvre 8-( 3- fluorfenyl)-[ 1. 71naftvridin- 6- vlester
Denne forbindelsen fremstilles på en analog måte med forbindelse A. MS (TOF ES+) 438,3.
Eksempel 15: 4-[8-(3-metylsulfanylfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksan-karboksylsyre
Litiumhydroksid (168 mg, 1,76 mmol) i vann (1,7 ml) tilsettes til en løsning av 4-[8-(3-metylsulfanylfenyl)-[ 1,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyreetylester (650 mg, 1,6 mmol) i THF (3,2 ml) under argon. Metanol tilsettes for å vedlikeholde løsningen (4 ml) og blandingen røres ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen fordampes til tørrhet og fordeles deretter mellom etylacetat og vann. Det vandige laget surgjøres til pH 2 og ekstraheres deretter over i etylacetat og tørkes over magnesiumsulfat. Fordampning gir en grønn gummi som igjen fordampes fra metanol og deretter DCM/dietyleter til å gi et gult/grønt skum. Skummet finfordeles med 3:1 heksamdietyleter, 2:1 heksamdietyleter, etylacetat/heksan/eterblandinger og til slutt 5:1 dietyleter:etanol til å gi et offwhite fast stoff. Dette omkrystalliseres så fra etanol til å gi tittelforbindelsen. Smp 177,6-178,2°C, MS (AP<+>) 379,05
4-[ 8-( 3- metylsulfanvlfenvl)-[ l J1naftvridin- 6- vll- cvkloheksankarboksvlsvreetvlester
Denne forbindelsen fremstilles på en analog måte med 4-[8-(3-cyanofenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyreetylester fra det analoge utgangs-materialet. MS (AP<+>) 407,2.
Eksempel 16: 4-[8-(3-metansuIfinyIfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykIoheksan-karboksylsyre
En løsning av 4-[8-(3-metansulfanylfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksyl-syre (30 mg, 0,079 mmol) i THF (1,4 ml) avkjøles i et salt/isbad og okson (14,5 mg, 0,024 mmol) i vann (0,5 ml) tilsettes. Etter 15 minutter varmes reaksjonsblandingen til romtemperatur og etter ytterligere 30 minutter tilsettes mer okson (14,5 mg). Blandingen fortynnes med etylacetat/vann og det vandige laget ekstraheres med etylacetat. De forenede organiske lagene vaskes med saltoppløsning og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Filtrering etterfulgt av fordampning gir et skum bestående av tittelforbindelsen og 4-[8-(3-metylsulfonylfenyl)-[ 1,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksan-karboksylsyre. MS (AP<+>) 395,87
Eksempler 9,13,17,18 og 22
Forbindelser ifølge disse eksempelene fremstilles ved en analog prosedyre som i eksempel 10 og kan isoleres enten som den frie syren eller som et salt, f. eks kaliumsalt.
Eksempler 19,20 og 21
Forbindelser ifølge disse eksemplene fremstilles ved en analog prosedyre som i eksempel 11 og kan isoleres enten som den frie syren eller som et salt, f.eks kaliumsalt.
Claims (14)
1.
Forbindelse med formel I
på fri form eller saltform, der
R<1> er en monovalent aromatisk gruppe med opptil 10 karbonatomer, og R<2> er C3-C8-cykloalkyl som eventuelt er substituert med minst en substituent valgt fra Ci-C4-alkyl, karboksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl og aminokarbonyl.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, der
R<1> er fenyl som er substituert med en eller to substituenter valgt fra cyano, halogen, karboksy eller aminokarbonyl, og eventuelt med Ci-Cg-alkoksy, eller R<1> er fenyl substituert med Ci-C4-alkoksy, hydroksy eller Ci-C4-alkyltio.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, der
R<1> er fenyl som er substituert med en eller to substituenter valgt fra cyano, halogen, karboksy eller aminokarbonyl meta til den angitte naftyridinringen og eventuelt med C\-C4-alkoksy orto til den angitte naftyridinringen, eller R<1> er fenyl som er substituert med Ci-C4-alkoksy meta til den angitte naftyridinringen, og
R<2> er C5-C7-cykloalkyl som eventuelt er substituert med minst en substituent valgt fra karboksy og C1-C4 alkoksykarbonyl.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, der
R<1> er fenyl som eventuelt er substituert med en, to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkyltio, -SO-Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy og Ci-Cg-halogenalkoksy, eller fenyl kondensert med en heterocyklisk ring med 3 til 8 ringatomer hvorav opptil 4 kan være karbonatomer og opptil 4 kan være heteroatomer; og
Ra er C3-C8-cykloalkyl som eventuelt er substituert med minst en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy og karboksy-Ci-Cs-alkoksy.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, der
R<1> er fenyl som eventuelt er substituert med en, to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, C-i-C4-alkyl, Ci-C4-alkyltio, -SO-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy og Ci-C4-halogenalkoksy, eller fenyl som er kondensert med en heterocyklisk ring med 5 eller 6 ringatomer hvorav opptil 4 kan være karbonatomer og opptil 2 kan være heteroatomer; og
R er C5-C7-cykloalkyl som eventuelt er substituert med minst en substituent valgt fra gruppen bestående av karboksy og karboksy-Ci-C4-alkoksy.
6.
Forbindelser ifølge krav 1, som er 4-[8-(3-cyanofenyl)-[l,7]naftyirdin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyreetylester, 4-[8-(3-cyanofenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyre, 4-[8(3-cyanofenyl)-[ 1,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyrekaliumsalt, 4-[8(3-karbamoylfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksylsyre, 3-[6-(4-karboksycykloheksyl)-[ 1,7]naftyridin-8-yl]-benzosyre, 4-[8-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-[ 1,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksankarboksyl-syreetylester, 4-[8-(5-fluor-2-fluor-2-metoksyfenyl)-[l,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksan-karboksylsyre eller 4-[8-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-[ 1,7]naftyridin-6-yl]-cykloheksan-karboksylsyrenatriumsalt.
7.
Forbindelse ifølge krav 1, der R<1> og R<2> er som opplistet i den følgende tabellen:
8.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene for anvendelse som et legemiddel.
9.
Farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
10.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene 1 til 7, til fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand mediert av PDE4.
11.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, til fremstilling av et medikament for nedregulering eller inhibisjon av TNF-a frigivelse.
12.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, til fremstilling av et medikament for behandling av en inflammatorisk sykdom.
13.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, til fremstilling av et medikament for behandling av en obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom.
14.
Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1 som omfatter (i) (A) å reagere en forbindelse med formel II
eventuelt på beskyttet form, der R<1> er som definert over og L et utgående atom eller gruppe, med en forbindelse med formel III
som eventuelt er på beskyttet form, der R<2> er som definert over og X er et utgående atom eller gruppe som er reaktiv med L i formel II for å danne en direkte binding mellom R<2> og den angitte naftyridinringen, etterfulgt av avbeskyttelse om nødvendig, eller (B) å reagere en forbindelse med formel I, der R<2> er cykloalkyl substituert med en Ci-Cg-alkoksykarbonylgruppe, for å omdanne alkoksykarbonylgruppen til en karboksygruppe, og (ii) å utvinne produktet på fri form eller saltform.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0126511A GB0126511D0 (en) | 2001-11-05 | 2001-11-05 | Organic compounds |
GB0209882A GB0209882D0 (en) | 2002-04-30 | 2002-04-30 | Organic compounds |
PCT/EP2002/012300 WO2003039544A1 (en) | 2001-11-05 | 2002-11-04 | Naphtyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20042097L NO20042097L (no) | 2004-05-21 |
NO329093B1 true NO329093B1 (no) | 2010-08-23 |
Family
ID=26246741
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20042097A NO329093B1 (no) | 2001-11-05 | 2004-05-21 | Naftyridinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse samt farmasoytisk sammensetning omfattende en slik forbindelse |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7273875B2 (no) |
EP (1) | EP1443925B8 (no) |
JP (1) | JP4150672B2 (no) |
KR (1) | KR100623548B1 (no) |
CN (1) | CN1298324C (no) |
AR (1) | AR037517A1 (no) |
AT (1) | ATE349209T1 (no) |
BR (1) | BR0213877A (no) |
CA (1) | CA2462211C (no) |
CY (1) | CY1107532T1 (no) |
DE (1) | DE60217160T2 (no) |
DK (1) | DK1443925T3 (no) |
ES (1) | ES2275935T3 (no) |
HK (1) | HK1069970A1 (no) |
HU (1) | HUP0402311A3 (no) |
IL (2) | IL161257A0 (no) |
MX (1) | MXPA04004264A (no) |
MY (1) | MY130622A (no) |
NO (1) | NO329093B1 (no) |
NZ (1) | NZ532586A (no) |
PE (1) | PE20030535A1 (no) |
PL (1) | PL368286A1 (no) |
PT (1) | PT1443925E (no) |
RU (1) | RU2296764C2 (no) |
TW (1) | TWI320784B (no) |
WO (1) | WO2003039544A1 (no) |
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2211344B1 (es) * | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2251866B1 (es) * | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
ES2251867B1 (es) * | 2004-06-21 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20080049113A (ko) | 2005-10-21 | 2008-06-03 | 노파르티스 아게 | Il-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도 |
GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0601951D0 (en) * | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
SI2013211T1 (sl) | 2006-04-21 | 2012-07-31 | Novartis Ag | Purinski derivati za uporabo kot agonisti receptorja adenozina A A |
ATE502943T1 (de) | 2006-09-29 | 2011-04-15 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
EP2089393A1 (en) | 2006-10-30 | 2009-08-19 | Novartis AG | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
DK2104535T3 (da) | 2007-01-10 | 2011-04-04 | Irm Llc | Forbindelser og sammensætninger som kanalaktiverende proteaseinhibitorer |
ES2320954B1 (es) * | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorio Almirall S.A. | Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona. |
JP5244904B2 (ja) | 2007-05-07 | 2013-07-24 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物 |
WO2009013286A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR069637A1 (es) | 2007-12-10 | 2010-02-10 | Novartis Ag | Derivados de pirazinas |
JP5584138B2 (ja) | 2008-01-11 | 2014-09-03 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類 |
US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
JP2011522860A (ja) | 2008-06-10 | 2011-08-04 | ノバルティス アーゲー | 上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体 |
JP2012516345A (ja) | 2009-01-29 | 2012-07-19 | ノバルティス アーゲー | 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
AU2010283806A1 (en) | 2009-08-12 | 2012-03-01 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
ES2709108T3 (es) | 2009-08-17 | 2019-04-15 | Intellikine Llc | Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos |
AU2010284972A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-03-08 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
CN102548536A (zh) * | 2009-10-01 | 2012-07-04 | 爱尔康研究有限公司 | 奥洛他定组合物及其用途 |
EP2813227A1 (en) | 2009-10-22 | 2014-12-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
LT2593452T (lt) | 2010-07-14 | 2017-04-10 | Novartis Ag | Heterocikliniai junginiai, kaip ip receptoriaus agonistai |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
US9127000B2 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-08 | Intellikine, LLC. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2012116217A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
TW201311149A (zh) * | 2011-06-24 | 2013-03-16 | Ishihara Sangyo Kaisha | 有害生物防治劑 |
UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
BR112014006223A8 (pt) | 2011-09-15 | 2018-01-09 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação |
WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
CN103946221B (zh) | 2011-09-16 | 2016-08-03 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物 |
WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
US9056867B2 (en) | 2011-09-16 | 2015-06-16 | Novartis Ag | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
JP6130391B2 (ja) | 2011-11-23 | 2017-05-17 | インテリカイン, エルエルシー | Mtor阻害剤を使用する強化された治療レジメン |
JP6073923B2 (ja) | 2012-01-13 | 2017-02-01 | ノバルティス アーゲー | 肺動脈高血圧症(pah)および関連障害の治療のためのip受容体アゴニストとしての縮合ピロール |
US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
CN104245701A (zh) | 2012-04-03 | 2014-12-24 | 诺华有限公司 | 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用 |
CN103969300B (zh) * | 2013-01-24 | 2016-08-17 | 湖北大学 | 一种识别cgg三核苷酸重复序列的双功能电活性探针、探针的制备及试剂盒 |
ES2637719T3 (es) | 2013-02-13 | 2017-10-16 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP |
WO2014128585A1 (en) | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Pfizer Inc. | Azabenzimidazole compounds as inhibitors of pde4 isozymes for the treatment of cns and other disorders |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
ES2769181T3 (es) | 2013-03-14 | 2020-06-24 | Dart Neuroscience Cayman Ltd | Compuestos de piridina y de pirazina sustituidos como inhibidores de PDE4 |
EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
GB201305668D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Avs6 Integrin Antagonists |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
AU2014391610B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-01-25 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
US10004732B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
WO2016012896A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidine compounds |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
MX2017001461A (es) | 2014-07-31 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Terapia de combinacion. |
EP3177624B1 (en) | 2014-08-06 | 2019-05-01 | Pfizer Inc | Imidazopyridazine compounds |
GB201417094D0 (en) * | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201417002D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
CN106146491B (zh) * | 2015-03-27 | 2017-12-12 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 被芳基或杂芳基取代的5‑羟基‑1,7‑萘啶化合物、其制备方法及其制药用途 |
GB201604680D0 (en) | 2016-03-21 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical Compounds |
EP3902567A2 (en) | 2018-12-28 | 2021-11-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of respiratory disorders with arachidonate15-lipoxygenase (alox15) inhibitors |
BR112021024668A2 (pt) | 2019-06-10 | 2022-05-31 | Novartis Ag | Derivado de piridina e pirazina para o tratamento de fc, dpoc e bronquiectasia |
CN110339192A (zh) * | 2019-08-22 | 2019-10-18 | 吉林大学 | 一种掌叶防己碱用于治疗急性肺损伤的实验方法 |
PE20220346A1 (es) | 2019-08-28 | 2022-03-14 | Novartis Ag | Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades |
TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗tslp抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE903911A1 (en) * | 1989-11-20 | 1991-05-22 | Ici Plc | Diazine derivatives |
GB9622386D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
DE69839887D1 (de) | 1997-10-02 | 2008-09-25 | Eisai R&D Man Co Ltd | Kondensierte pyridinderivate |
JP2002114684A (ja) | 2000-10-03 | 2002-04-16 | Eisai Co Ltd | 尿路疾患治療剤 |
-
2002
- 2002-11-01 MY MYPI20024102A patent/MY130622A/en unknown
- 2002-11-01 AR ARP020104187A patent/AR037517A1/es unknown
- 2002-11-04 PE PE2002001073A patent/PE20030535A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-04 RU RU2004117169/04A patent/RU2296764C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 AT AT02787554T patent/ATE349209T1/de active
- 2002-11-04 US US10/494,223 patent/US7273875B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-04 EP EP02787554A patent/EP1443925B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-04 NZ NZ532586A patent/NZ532586A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 TW TW091132476A patent/TWI320784B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 KR KR1020047006772A patent/KR100623548B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 JP JP2003541835A patent/JP4150672B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-04 IL IL16125702A patent/IL161257A0/xx unknown
- 2002-11-04 HU HU0402311A patent/HUP0402311A3/hu unknown
- 2002-11-04 WO PCT/EP2002/012300 patent/WO2003039544A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-04 MX MXPA04004264A patent/MXPA04004264A/es active IP Right Grant
- 2002-11-04 PL PL02368286A patent/PL368286A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-04 DK DK02787554T patent/DK1443925T3/da active
- 2002-11-04 PT PT02787554T patent/PT1443925E/pt unknown
- 2002-11-04 ES ES02787554T patent/ES2275935T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-04 BR BR0213877-8A patent/BR0213877A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-11-04 CN CNB028214897A patent/CN1298324C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-04 DE DE60217160T patent/DE60217160T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-04 CA CA2462211A patent/CA2462211C/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-01 IL IL161257A patent/IL161257A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-21 NO NO20042097A patent/NO329093B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-20 HK HK05100545A patent/HK1069970A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-06 CY CY20071100316T patent/CY1107532T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO329093B1 (no) | Naftyridinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse samt farmasoytisk sammensetning omfattende en slik forbindelse | |
CA2569125C (en) | Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists | |
US8431703B2 (en) | Pyrrolopyridine compounds and their use in treating disease | |
US7888383B2 (en) | Organic compounds | |
SK1942001A3 (en) | 1h-imidazopyridine derivatives | |
JP2009541464A (ja) | トロパンの尿素誘導体、その調製およびその治療用途 | |
WO2007144127A1 (en) | Pyrrole derivatives with crth2 receptor modulator activity | |
AU2007323336A1 (en) | 5-sulfanylmethyl-[1,2,4] triazol[1, 5-a] pyrimidin-7-ol derivatives as CXCR2 antagonists | |
WO2005085245A1 (en) | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides | |
EP2139881B1 (en) | Quinolines and their therapeutic use | |
JP4508875B2 (ja) | Pde4阻害剤としての[1,7]ナフチリジン | |
AU2002351826B2 (en) | Naphtyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (PDE4) inhibitors | |
AU2002351826A1 (en) | Naphtyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (PDE4) inhibitors | |
MX2008007677A (en) | Organic compounds | |
SA109300431B1 (ar) | 5 – ميثيليدين – 1، 3 – ثيازوليدين – 2، 4 – ديونات بها استبدال كمثبطات لـ كيناز pim |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |