TWI320784B

TWI320784B - Organic compounds

Info

Publication number: TWI320784B
Application number: TW091132476A
Authority: TW
Inventors: Denholm Alastair; Hugo Keller Thomas; Mccarthy Clive; John Press Neil; John Taylor Roger
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-11-05
Filing date: 2002-11-04
Publication date: 2010-02-21
Also published as: KR20040063133A; NO329093B1; DK1443925T3; JP2005507947A; HUP0402311A3; HUP0402311A2; DE60217160D1; DE60217160T2; PT1443925E; JP4150672B2; NO20042097L; AR037517A1; CY1107532T1; CA2462211C; US20040254212A1; US7273875B2; WO2003039544A1; IL161257A0; ES2275935T3; EP1443925B8

Description

1320784 ⑴ 玫、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係關於有機化合物，其製法及其作為醫藥品之用途。本發明一方面係提供呈游離態或鹽型式之通式I化合物

其中 R1為具有多至10個碳原子之單價芳族基團，且 R2為具有多至8個環碳原子之環脂族基團。如文中使用，” C 1 - C 8 -烷基"係指直鏈或分支鏈C 1 - C 8 -烷基，其可以是，例如，甲基，乙基，正-丙基，異丙基-，正-丁基，異丁基，第二-丁基，第三-丁基，直鏈或分支鏈戊基，直鏈或分支鏈己基，直鏈或分支鏈庚基，或直鏈 φ 或分支鏈辛基。Ci-Cs-烷基較佳為烷基。如文中使用，”CrCs-烷氧基'’係指直鏈或分支鏈^-^-烷氧基，其可以是，例如，甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基'，正-丁氧基，異丁氧基，第二-丁氧基，第三 -丁氧基，·直鏈或分支鏈戊氧基，直鏈或分支鏈己氧基j . 直鏈或分支鏈庚氧基，或直鏈或分支鏈辛氧基。Ci-Cs-烷氧基較佳為-烷氧基。如文中使用，n C , - C 8 -烷基硫”係指直鏈或分支鏈C , _ C 8 - 1320784 (2) 炫> 基硫，其可以是，例如，甲基硫，乙基硫，正丙基硫，異丙基硫，正-丁基硫，異丁基硫，第二-丁基硫，第三-丁基硫，直鏈或分支鏈戊基硫，直鏈或分支鏈己基硫，直鏈或分支鏈庚基硫，或直鍵或分支鏈辛基硫。C^-Cs -院基硫較佳為虎基硫。如文中使用，"CrCs -鹵烷基"係指經由一或多種鹵原子 (較佳為1，2或3種自原子）取代之如上文定義之C^-Cs-烷基。如文中使用，"C i - C 8 -鹵烷氧基"係指經由一或多種鹵原予（較佳為1，2或3種鹵原予）取代之如上文定義之C^-Cs-烷氧基。如文中使用，” C 3 - C 8 •環烷基”係指具有8個環碳原子之環烷基，例如，單環基，例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基，其任一種皆可經由一或多種 (通常為1或2種）Ci-C^-烷基取代；或雙環基，例如，雙環庚基或雙環辛基。”C3-C8-環烷基”較佳為環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基。如文中使用，”醯基”係指烷羰基，例如，烷基羰基，其中C^-Cs -烷基可以是上述該CrCs -烷基當中一種，且其可視需_要經由一或多種鹵原子取代；環烷基羰基，例如，C3-C_8-環烷基羰基，其中C3-C8-環烷基可以是，例如，環丙基％環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基_; 在環中具1或2種選自氮，氧及硫之雜原子之5 -或6 -員雜環基藏基，例如，吱喃基羰基，四氫吱喃基凝基，峨鸣·啶基 1320784 (3) 羰基，哌啶基羰基或吡啶基羰基；芳基羰基，例如，C6-C i 〇-芳基羰基，例如，苯甲醯基；或芳烷基羰基，例如，c6 至C1Q-芳基- Ci-Cf烷基羰基，例如，苄基羰基或苯基乙基羰基。如文中使用，n C i - C 8 -烷氧基羰基”係指經由其氧原子與羰基連接之如上定義之C , - C 8 -烷氧基。如文中使用，”Ci-Cs-画烷氧基羰基”係指經由其氧原子與羰基連接之如上文定義之（^-(:8-_烷氧基。如文中使用，"CrCs-羥基烷氧基羰基”及"C^-Cs-烷氧基 -Ci-Cs-烷氧基羰基”係指如前文定義之Ci-Cs-烷氧基羰基，其中該C i - C 8 -烷氧基可分別經由羥基或另一個C , - C 8 -烷氧基取代。如文中使用，”羧基-C ! - C 8 -烷氧基”係指經由羧基取代之如上文定義之C i - C 8 -烷氧基。如文中使用，”鹵素”或π鹵”可以是氟，氣，溴或碘；其較佳為氟，氣或溴。 R1可以是，例如，苯基，其可視需要經由1或多種吸電子取代基（其較佳選自氰基，_素，羧基，胺基羰基，C^-Cs-鹵烷基aCi-Cs-自烷氧基，且較佳1或2種此種取代基）取代，及/或可視需要經由^-^-烷基，羥基，Ci-Cs-烷氧基或CrCs-哆基硫取代；或R1可以是具有多至10個環原子及 1至4個雜原子（其較佳選自氮，氧及硫）之雜環芳香族基ΪΙ ，例如，雜環基，例如，吱喃基，〇塞吩基，p比嘻基，咪哇基，P比π坐基，11夫咱基，三σ坐基，四峻基，17号吐基，異σ号。坐 1320784 奁·日! (4) 基，p比淀基，σ密淀基，達畊基，三°井基，^丨嗓基，異s朵基或苯并咪唑基，該雜環基可未經取代或，例如，經至少一個C i - C 8 -烷基，鹵素或C t - C 8 -烷氧基取代。較佳R 1基團包括（a)經由氰基，鹵素（特別是氟或氣），羧基或¢:,-(:4-鹵烷氧基取代之苯基，且其可視需要經由CrCf烷基或 Ci-Cf烷氧基取代，（b)經由（^-(：4-烷氧基取代之苯基，及 (c)具有5或6個環原子及1或2個環雜原子取代之芳香族雜環基。 R2可以是，例如，視需要經由至少一個選自Ci-Cs-烷基，CrCV烷氧基，羧基，C^-Cs-烷氧基羰基，CrCs-鹵烷氧基羰基，C^-Cs-羥基烷氧基羰基，CrCs-烷氧基-CVCs-烷氧基羰基，胺基羰基，Ci-Cs-烷基胺基羰基，二（C「C8-烷基）胺基羰基，羥基，醯基之C3-C8-環烷基，例如，環丙基，甲基環丙基，環丁基，環戊基，曱基環戊基，環己基，甲基環己基，二甲基環己基，環庚基，雙環庚基或環辛基；或視需要經由羥基，氰基，羧基-烷氧基羰基取代之C , - C 8 -烷基。R2較佳為經由C , - C 4 -烷基，羧基， C^-Cs-烷氧基-羰基或胺基羰基取代之C5-C7-環烷基。呈游離態或鹽型式之較佳式I化合物包括此等化合物，其中R1為經_由1或2種選自氰基，鹵素，羧基或胺基羰基之取代基取_代之苯基，且該苯基可視需要經由CrCs-烷氧基取代，或R1為經由CrCf烷氧基，羥基或（^-(：4-烷基硫取代之苯基，且R2為視需要經由至少一種選自（^-(：4-烷基，羧基，C^-Cs-烷氧基羰基或胺基羰基之取代基取代之 -9- 1320784 (5) 麵爾¥貢1 c 3 - c 8 -環烷基。呈游離態或鹽型式之又更佳式I化合物包括此等化合物，其中R1為經由1或多種選自氰基，鹵素，羧基或與該指定苯啶環呈間位關係之胺基羰基之取代基取代之苯基，且該苯基可視需要經由與該指定莕啶環呈鄰位關係之 CrCr烷氧基取代，或R1為經由與該指定莕啶環呈間位關係之CrCr烷氧基取代之苯基，且R2為視需要經由至少1 種選自羧基及CrCU-烷氧基羰基之取代基取代之（：5-(：7-環烷基。

呈游離態或鹽型式之其它較佳式I化合物包括此等化合物，其中R1為視需要經由1，2或3種選自由鹵基，氰基， C i - C 8 -烷基 ’ C , - C 8 -烷基硫，-S Ο - C i - C 8 -烷基，C , - C 8 -烷氧基及C i - C 8 -函烷基所組成之群組之取代基取代；或經具有 3至8個環原子（其中多至4個可以是碳原子，且多至4個可以是雜原子）之雜環稠合之苯基；且R2為視需要經由至少一種選自由羧基及羧基- CrCg -烷氧基所組成之群組之取代基取代之C3-C8-環烷基。呈游離態或鹽型式之另外較佳式I化合物包括此等化合物，其中R1為視需要經由1，2或3種選自由鹵基，氰基， C 1 - C 4_ 炫•基一 ’ C 丨-C 4-炫•基硫 ’ -SO-Ci-C；} -坑基 ’ c 丨-C 4-炫•氧基及C , - C_4-鹵烷氧基所組成之群組之取代基取代之苯基 :或經具有5或6個環原子（其中多至4個可以是碳原子，jL 多至2個可以是雜原子）之雜環稠合之苯基；且R2為視需要經由至少一種選自由羧基及羧基-Ci-Cf烷氧基所組成之 -10- 1320784 ⑹ 群組之取代基取代之c5-c7-環烷基。如式I之化合物可形成酸加成鹽，特別為醫藥上可接受之酸加成鹽。該式I化合物之醫藥上可接受酸加成鹽包括下述無機酸之加成鹽：例如，氫自酸（例如，氫氟酸，氫氣酸，氫溴酸或氫琪酸），硝酸，硫酸，罐酸；及下述有機之加成鹽：例如，脂肪族單致酸（例如，甲酸，酷酸，三氟醋酸，丙酸及丁酸），脂肪族羥酸（例如，乳酸，擰檬酸，酒石酸或蘋果酸），二羧酸（例如，馬來酸或琥珀酸），芳香族叛酸（例如，苯甲酸，對-氯苯甲酸，二苯基醋酸或三苯基醋酸），芳香族羥基酸（例如，鄰-羥基苯甲酸，對-羥基苯甲酸，1-羥基莕-2-羧酸或3-羥基莕-2-羧酸），及磺酸（例如，甲基磺酸或笨磺酸）。可藉由已知形成鹽之程序自式I化合物製成這些鹽。含酸基（例如，羧基）之式I化合物亦可以與鹼（特別為醫藥上可接受驗，例如，此等在本技藝中已熟知之驗）形成鹽；適合之此種鹽包括金屬鹽，特別為鹼金屬或驗土金屬鹽，例如，鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽或鈣鹽，或具有氨或醫藥上可接受有機胺之鹽，或雜環鹽，例如，乙醇胺，芊基胺或吡啶。可藉由已知形成鹽之程序自式I化合物製成這些鹽。根據與該_環脂肪族環連接之部份之取向，該呈游離態或鹽型式之式I化合物可以呈立體異構型式。本發明兼指個別的此種立體異構物（亦即，順式及反式異構物）及其混奋物。若R 1或R2含有一個非對稱碳原予，則該呈游離態或鹽型式之式I化合物呈個別旋光活性異構型式或其混合物 -11 - 1320784 ⑺ 發明$明續g (例如，外消旋混合物或非對映異構性混合物）型式存在。本發明兼指個別光學活性R與S異構物及其混合物，例如，外消旋混合物或非對映異構性混合物。特定更特佳式I化合物為此等在下述各實例中所述及之化合物。本發明亦提供一種製備呈游離態或鹽型式之式I化合物之方法，其包括 (i) (A)使視需要呈經保護型式之通式II化合物

其中R1如上文定義，而L為脫離原子或脫離基，例如，鹵素或脂肪族或芳香族磺醯氧基，例如，三氟甲秦磺醯氧基，與視需要呈經保護型式之通式III化合物反應，

X-R2 III 其中R2如上文定義，而X為脫離原子或脫離基，其可以與式11中之L反應，在R2與該指定萘啶環之間形成直鍵、若需要，繼而進行脫除保護作用； (B) j吏式I化合物（其中R2為經C^-Cs-烷氧基羰基經取代之環烷基）反應，將該烷氧基羰基轉化成羧基；_ (C) 就該式I化合物（其中R2為經羧基-C「C8-烷氧基取代之環脂肪族基）之製備而言，必需水解式I化合物 -12· 1320784 ⑻ ，其中R2為經CrCs-烷氧基羰基- CrCs-烷氧基取代之環脂肪族基；或 (D) 就該式I化合物（其中R1為經- SO-Ci-Cg-烷基取代之苯基）之製備而言，必需氧化式I化合物，其中R1為經C , - C 8 -烷基硫取代之苯基；並 (i i)回收該呈游離態或鹽型式之產物。若通式Π中之L為芳香族磺醯氧基，則X可以是，例如， Y Μ基團，其中Y為鹵素（例如，碘），而Μ為金屬，例如，鋅或鎂。可以使用使脫離原子或脫離基進行反應之已知方法或類似方法（例如，在下文各實例中所描述之方法）進行方法變式（Α)。若式III中之X為ΥΜ-，則可藉由該金屬及該鹵化物YR2之反應於原位置形成該化合物YMR2 ;若Μ為鋅，則該於原位置發生之反應最好在二溴甲烷及三烷基矽火充基鹵之存在下，較佳在溶劑[例如，醚，例如，四氫17夫喃 (THF)]中進行，最好的反應溫度為25至50 °C。可以於過渡金屬觸媒（特別為鈀-酮複合物觸媒，1，1 '-雙（二苯基膦基）二茂鐵及第四銨鹵化物，例如，四丁基碘化銨）之存在下，最好在溶劑（例如，醚（例如，THF)及N -甲基吡咯酮（NMP) 之混合物）.中完成該通式II化合物與YMR2之反應，最好之能Μ I官官種之此應護反保要基所護該保與用參習非由使藉要可想氏若d 〇最 P 至 50減至應 5-2反為，之 4!^ 生溫產應所反基如例 /IV 法方知已之基 ^ 成化轉基 f叛基氧烷使用使。以基可 •13- 1320784 (9) 經水性鹼金屬氫氧化物水解），或類似方法（例如，在下文各該實例中所述之方法）進行方法變式（B)。可以使用水解酯以產生羧酸之本技藝已知方法（例如，使用三氟醋酸），或類似方法（例如，在下文各該實例中所述之方法）進行方法變式（C)。可以使用使炫· &基氧化以產生亞續醯基之本技藝已知方法（例如’使用臭氧或過氧化氫），或類似方法（例如在下文各該實例中所述之方法）進行方法變式（D)。可以如WO 98/18796之方法或類似方法（例如，在下文各實例中所述之方法）製備通式11化合物。可藉由已知方法 (例如，如前文所述於原位置產生，及如下文各該實例中所述之方法）製備通式III化合物。若文中提及經保護之官能基或保護基，則可根據該官能基之性質（例如，如在 Protective Groups in Organic Synthesis， T.W. Greene and P.G.M. Wuts，John Wiley & Sons Inc,第二版 (1 99 1年）中所述）選擇該保護基，該參考資料亦描述適於經由氫取代該保護基之方法。可以使用習用方法使呈游離態型式之通式I化合物轉化成鹽型式，反之亦然。可以以水合物或含用以進行結晶作用之溶劑4媒合物之型式獲得該呈游離態或鹽型式之化合物。可以自反應混合物回收通式I化合物，並經習用歹法純化。可以使用習用方法獲得異構物（例如’鏡像異祛物）’例如，自對應非對稱性取代（例如’旋光活性）起始物質進行分餾結晶反應或非對稱合成以產生該異構物。 -14- 1320784 (10) 呈游離態或鹽型式之通式i化合物可作為藥劑。因此本發明亦提供呈游離態或鹽型式之通式I化合物以作為藥劑。該呈游離態或鹽型式之通式I化合物（下文稱為"本發明藥劑"）具有可作為第4型同功酶之環狀核穿酸磷酸二酯氣道反應過敏性及支氣管擴張劑之性質。該藥劑可具有免疫抑制活性及TNF α分泌抑制活性。以試驗方法證明該藥理活性之步驟如下： PDE4同功酶抑制作用分析選殖：藉由PCR產生含3種同功酶（人類PDE4A，人類PDE4B ，人類PDE4D)之編碼區之GATEWAY側接之PDE4 cDNA結構物，並且將其轉移至該GATEWAY往返載體pDONOR-201内。此外，可藉由PCR將6 -組織胺酸標記導至各該結構物之羧酸末端上以促進蛋白質純化。序列確證後，將該PDE4結構物轉移至該GATEWAY表現性載體pDEST-8内。選擇正熏組體，並將其移至大腸桿菌菌株DHlOBac内，然後使用Bac-To-Bac(Invitrogen Life Technologies)將所產生之穿梭質粒 (bacmid)轉移至SF21細胞内。選擇正轉移感染，並使用以產生可用在蛋白質表現性中之高效價病毒儲備物。 PDE4表現性：使Sf2 1細胞生長至每毫升2 X 1 0 6個細胞之密度，然後經^含竿狀病毒之人類PDE4A，PDE4B或PDE4D3感染至達感_染倍率（m.o.i) 1，費時72小時。於4°C下以1,400 克重力藉虫離心作用費時4分鐘，採集該已感染細胞，Ϊ1 於-80 °C下凉·結該細胞小粒。照例，在SF00 Serum Free Medium (Invitrogen Life Technologies)中維持 Sf21(Spodoptera 1320784 ⑼ frugiperda 21)昆蟲細胞之密度於每毫升3X105個細胞至3Χ

106個細胞間。使Sf21細胞（1 X 109)再懸浮於100毫升冷（4 °C )溶胞緩衝劑（50毫莫耳濃度Na2HP04，200毫莫耳濃度 NaCl，1 0毫莫耳濃度咪唑）内。在冰上培育細胞3 0分鐘，然後於4 °C下以1 5,000克重力進行離心處理，費時2 0分鐘。 PDE4純化：藉由分批式Ni-NTA純化方法（QIAGEN)自粗細胞溶菌產物離析該6 -組織胺酸標記之PDE4蛋白質。首先預洗N-NTA樹脂以移除乙醇防腐劑，然後經溶胞緩衝劑平衡。添加細胞溶菌產物，（每5 0毫升溶菌產物1 0毫升5 0 % N i - NTA漿體樹脂），並於4 °C下在混合器上溫和旋轉1 - 2小時。然後使用Denley落地型離心機，於4°C下以1，000克重力使該試樣經離心處理，費時5分鐘。移除該上層澄清液，並以5 0毫升冰冷洗滌緩衝劑（5 0毫莫耳濃度Na2HP04，300 毫莫耳濃度NaCl及2 0毫莫耳濃度咪唑）洗滌該樹脂3次，襻而於4 °C下以1，000克重力進行離心處理，費時5分鐘。以3 X 5毫升冰冷提緩衝劑（50毫莫耳濃度NaH2P04，300毫莫耳濃度NaCl，250毫莫耳濃度咪唑）自該樹脂洗提該6His-標記之蛋白質，並於4°C下藉由以1,000克重力進行離心處理收集，費時4分鐘。然後匯集該上層澄清液，接著進行緩衝劑交換，並_使用VivaScience 20毫升5K 0.2微莫耳濃度濃縮劑進行濃旆。將試樣分成各整份，並貯存於-2 0 °C下。： SDS-PAGE ―電泳：使用8-1 6%梯度小型凝膠（Novex)藉i SDS-PAGE分析已純化試樣，並於裝填前，於100°C下在還原試樣緩衝劑（62毫莫耳濃度Tris-HCl pH 6.8，1 0%甘油，3% -16- 1320784 (12) SDS，5% □-巯基乙醇，0.02%溴酚藍）内3分鐘使試樣變性。負裝填Novex SeeBlue預染之MW標準物。以恆定25毫安培（mA)操作凝膠。根據該製造者之程序，以Gelcode Colloidal Coomassie G-250 Blue Stain Reagent (Pierce)進行凝膠之染色。西方墨點法分析：如上述，在Novex 8-16%梯度凝膠上分析試樣，然後使用槽轉移法於8 0毫安培下以2 5毫莫耳濃度Tris-HCl pH 8.8，192毫莫耳濃度甘胺酸，1 5%甲醇轉移緩衝劑將該凝膠濕墨點在Millipore Immobilon-P PVDF膜上16 小時。根據該製造商之程序使用以1 : 1000稀釋率之抗-6his 單株抗體（QIAGEN)，1 : 10000稀釋率之抗鼠IgG鹼性磷酸酶結合物（作為該第二抗體，Sigma A9919)及可經自錠劑 (Sigma)製成之BCIP/NBT基質作用而被看到之蛋白質在 TTBS 緩衝劑（20 毫莫耳濃度 Tris-HCl pH 7.6 - 0.9% (w/v) NaCl，0.05% (v/v) TritonX-100，0.5%(w/v)酶蛋白）内進行免疫探測法。 PDE4 分析：該分析係根據 Amersham Pharmacia Biotech Scintillation Proximity Assay (SPA)方法。以酵素稀釋緩衝劑 (10毫莫耳濃度Tds-HCl，pH 7.5，其含1毫莫耳濃度EDTA) 稀釋酵素以_便在進行該分析時獲得1 0-30%間之總基質水解作用。_經由添加1 0微升稀酵素至9 6井微效價平皿之8_0 微升基質（0.1微居里[3H]-cAMP，1微莫耳濃度cAMP)及ί〇微升抑制劑溶液内，開始進行該酵素反應。於室溫下3 0 - 6 0 分鐘後，藉由添加50微升PDE SPA珠子（20毫克/毫升）中止 1320784 (13) 發明說·明續.頁該反應。3 0分鐘後，使該平m經離心處理（3qq〇克重力， 10分鐘）’並計數（Packard TopCount)。在100%二曱基亞颯（DMSO)中製備抑制劑儲供、，. ^ J啤W落液，並經DMSO/水稀釋，獲得1〇倍濃度以涵蓋〇_1〇〇%抑制作用^ 圍。該分析從頭至尾，保持該DMSO濃度恆定认，〜％ 1%(ν/ν)。以習用方法自抑制作用·濃度曲線測定發斗< Λ t 义王50%抑制作用之濃度（IC5〇)。在該PDE4同功酶群组中，相

对於 PDE4A ，PDE4B及PDE4C，本發明藥劑通常具有可游_ , 」噁擇性抑制 PDE4D同功酶之性質。在上述分析中，實例i。 ^ J ， 1〇， 12 25*21 ，14及15之PDE4D抑制作用之IC50值分別為38，ξ ，57及9毫微莫耳濃度。就對於PDE4結合性之抑制作用而言’本發明藥劑可使用以治療由PDE4媒介之病症，特別為發炎性病症。根據本發明之治療法可以是症狀療法或預防療法。因此，本發明藥劑可用以治療發炎性或阻塞，K产μ .— $ |3·乳官疾病，因此可以’例如，減少組織損害’支氣管反應過敏，重修復或疾病進展。本發明適用之發炎性或阻塞性氣管疾病包括任何類型或起源之氣喘，其包括内源性（非過敏性）氣喘及外源性（過敏性）氣喘，輕氣喘，中度氣喘，嚴重氣喘，支氣管-炎的氣喘’運動誘發的氣喘’職業性氣喘及細菌或病毒-感染後，誘發之氣喘。氣喘之治療亦被理解為包括對於，例如，年紀小於4或5歲之患者之治療，其顯示& 鳴症狀，在經診斷或可診斷為"哮鳴嬰兒，，，此種診斷名稱為主要醫學行業之已確立的病患範蜂’且現在通常確認為 • 18- 1320784 (14) -WT * , ·» ♦广·- rj y) -** 發明說明續頁丨初發性或早期氣喘患者。（為方便起見，此種特定的氣喘病症被稱為"哮鳴嬰兒徵候群I。可藉由減少，例如，急性氣喘或支氣管緊縮發作之次數或嚴重性，肺功能之改進或氣管反應過敏之改進以證明預防性療法在氣喘治療上之功效。進一步可藉由減少對於其它症狀療法（亦即，當症狀發作時，針對限制或阻礙該症狀之療法，例如，抗發炎劑（例如，皮質類固醇）或支氣管擴張劑）之需要證明其功效。預防性療法在氣喘治療上之優點在易患"晨間尖峰吐氣流量下降”。”晨間尖峰吐氣流 I 量下降"被視為氣喘徵候群，其為大部份氣喘患者共有之徵狀，且其特徵為氣喘發作之時間在早上約4至6點鐘之間，亦即，其發作時間通常與前述使用之症狀氣喘療法大不相同。本發明適用之其它發炎性或阻塞性氣管疾病包括急性肺損傷（ALI);成人/急性呼吸困難徵候群（ARDS);慢性m 塞性肺病（COPD或COLD)，慢性阻塞性氣管病（COAD)，其包括慢性支氣管炎或與其有關之呼吸困難；肺氣腫及由於 0 其它藥物療法（特別為其它吸入性藥物療法）所致之氣管反應過敏惡化。本發明亦適用以治療任何類型或起因之支氣管炎，其包括，例如，急性支氣管炎，花生引起的支氣管炎，黏膜~炎的支氣管炎，哮吼性支氣管炎，慢性支氣管炎或結核牲的支氣管炎。本發明適用之其它發炎性或阻塞. 性氣管病包括任何類型或起因之肺塵沉著病（一種常見的職業性發炎性肺病（慢性或急性），其經常連帶氣管阻塞疾病且其係由重複吸入灰塵所引起），其包括，例如，鋁屑 -19- 1320784 發明說明績頁1 (15) 沉著症，碳末沉著症，石綿沉著症，石屑沉著症，鳥毛沉著症，鐵屑’沉著症，Z夕土沉著症，於塵肺及棉屑沉著症。就抗發炎活性，對於氣管反應過敏之影響及其與PDE同功酶抑制作用有關之性質（特別為可作為第4型抑制劑）而言，本發明藥劑可用於治療（更詳細地說，預防性治療）阻塞性或發炎性氣管病。因此，藉由長時間持續並定期投予本發明藥劑可提供事先預防由於阻塞性或發炎性氣管病引起的支氣管緊縮或其它症狀發作之復發，或控制，改善或逆轉此種疾病之基礎狀態。就支氣管擴張活性而言，本發明藥劑可作為支氣管擴張劍，例如，用以治療慢性或急性支氣管縮小之藥劑，例如，用以症狀治療阻塞性或發炎性氣管病之藥劑。就可為TNF - α釋放之選擇性抑制劑而言，本發明藥劑亦可用於向下調節或控制TNF - α釋放，例如，用以治療事 TNF - α釋放有關或其扮演媒介角色之疾病或病症，例如，具有涉及或包含病理之病原學之疾病或病症，例如，不想要的，過量的或未經調節的TNF - α釋放，更詳細地說，可用以治療惡病質或内毒素休克及AIDS [參閱Sharief等人，Mediators of InHammation，1 323-338( 1992)]，用以治療與疾病的TNF= α釋放或任何起因的TNF - α血清含量有關之惡病質，其包括，例如，細菌，病毒或寄生蟲感染或體液或其它器官功能（例如，腎功能）喪失或惡化後所致的惡為質，用以治療癌性的惡病質，瘧性惡病質及寄生蟲性惡病質，自腦下垂體，甲狀腺或胸腺之機能障礙所引起的惡病 -20- 1320784 (16) 發明說明绩頁^ 質及尿毒性惡病質，且，更詳細地說，用以治療與AIDS 有關之惡病質，亦即，在HIV感染後，或與其有關之惡病質。本發明該方法亦適用以治療敗血性休克，例如，細菌感染所致的休克病症。關於這點，應注意的是本發明提供一種治療敗血性休克及敗血症或休克後之病症或症狀（例如，ARDS)之方法。本發明該藥劑尚適用於治療HIV感染後所產生之疾病，例如，AIDS，例如，其可改善或控制此種疾病之演進0

就其在關於PDE同功酶之抑制作用及/或TNF- α釋放抑制作用及其免疫抑制活性而言，本發明藥劑亦可作為免疫抑制劑，例如，可使用以治療自體免疫症，更詳細地說，可用以治療包含發炎性病變之自體免疫症或具有發炎：陡成份或病原之自體免疫症；或可作為抗發炎劑，用以治療炎症，更詳細地說，可用以治療包含自體免疫反應之炎症或具有發炎性成份或病原之炎症。本發明適用之此種疾病實例包括自體免疫血液學上之病症（例如，溶血性貧血，成形不全性貧血，純紅血球貧血及自發性血小板減少症），全身性紅斑性狼瘡，多軟骨炎，硬皮病，章格納氏肉芽腫病Wegner granulomatosis)，皮肌炎，慢性活動性肝炎，重肌無力症，史約氏症候群（Steven-Johnson syndrome)，自發性熱帶口瘡，自體免疫發炎性腸病（例如，潰瘍性結腸炎及克隆氏病（Crohn's disease))，内分泌眼疾，格雷夫司 -21 - 1320784 (17) ' 从，丨苹·，sm 1 τ| 發明說明續頁丨氏症（Grave's disease)，肉瘤病，齒槽炎，慢性過敏性肺炎，多發性硬化，原發性膽汁性硬變，幼年型糖尿病（第I型糖尿病），葡萄膜炎（前及後），乾性角膜結膜炎，春季角膜結膜炎，.間質性肺纖維變性，牛皮癬關節炎，腎絲球腎炎

(其具有及未具有腎病症候群，例如，包括自發性腎病症候群或最小變化的腎病），及發炎性及/或過度增生性皮膚病，例如，牛皮癖，異位性皮膚炎，天疮瘡及更詳細地說，接觸性皮膚炎，例如，過敏性接觸皮膚炎》本發明藥劑特別可使用以治療關節炎及其它風濕性或發炎性疾病，尤其可使用以治療風濕性關節炎。作為免疫抑制劑，本發明藥劑進一步可用以預防移植物排斥，例如，可用以維持同種組織移植的器官移植物或諸如此類，例如，關於腎，肝，心臟，心臟-肺，腸，骨髓，皮膚，或角膜的移植物。

就其在抑制PDE同功酶之作用（更詳細地說，其作為選擇性第4型抑制劑之性質）而言，本發明藥劑尚可使用以治療包含組織轉缺乏之疾病，更詳細地說，由於#5缺乏所致之骨頭及關節變性症，尤其骨質疏鬆症。在這一方面，本發明藥劑尚可使用以治療過敏性炎症，例如，鼻炎，結膜炎，異位性皮膚_炎，蓴麻疹及胃腸過敏；本發明藥劑尚可作為血管擴張葉，例如，用以治療絞痛病，高血壓，局部缺+ /再灌流損1易，充血性心臟衰竭及多發性梗塞癡呆；並ΐ 使用以治療需要抑制PDE4之其它病症，例如，抑鬱，認知功能已受損之病症及疾病，其包括阿兹海默氏症（Alzheimer's -22- 丄320784 (18) disease)，帕金森氏症（Parkinson's disease)及中風。本發明該藥劑亦可併用其它藥物（例如，抗發炎藥物，支氣管擴張藥物，抗組織胺或免疫抑制藥物）作為共同治療劑，其尤其可用以治療炎症，例如，阻塞性或發炎性氣管疾病；自體免疫症或移植物排斥，例如，此等前文所述之病症；例如，可作為此種藥物治療活性之增效劑或作為 —種減少此種藥物所需劑量或潛在副作用之方法。可以在固定醫藥組合物内使本發明藥劑與該其它藥物混合或可以在該其它藥物之前，後或同時分別投予本發明藥劑。此種抗發炎藥物包括類固醇，更詳細地說，類皮質激素，例如’布地奈德（budesonide)，倍氯米松（beclamethasone)，氟替卡松（fluticasone)，西克里奈德（ciclesonide)或莫米松 (mometasone) ; LTB4拮抗劑，例如，此等在美國專利US 545 1700中所述之拮抗劑；LTD4拮抗劑，例如，孟特魯j 斯特（montelukast)及查夫魯卡斯特（zafirlukast);多巴胺受體促效劑，例如，卡麥角林（cabergoline)，漠隱亭（bromocriptine) ，羅匹尼羅（ropinirole)及4 -經基- 7- [2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基]乙基]-胺基]乙基- 2(3H)-苯并嘧唑酮與其醫藥上可接受鹽（該鹽酸鹽為Viozan®-ActraZeneca)。此種支氣管擴張I物包括抗膽素激導劑或抗蕈毒鹼劑，特別為異丙托漠铵-(ipratropium bromide)，氧托溴铵（oxitropium bromide) 及α塞托漠餐（tiotropium bromide);及召-2腎上腺素能受體也效劑’例如，舒瑞寧（salbutamol)，特布達寧（terbutaline)，舒美特羅（salmeterol)及特別為福莫特羅（formoterol)與其醫 -23- 1320784 〇9) Γϋΐϋξ" 藥上可接受鹽’及pCT國際專利公告第WO 〇〇/75114號（該文件併於本文供參考）之式I化合物（其係呈鹽或媒合物型式） ’較佳為各該實例之化合物，特別為以下通式之化合物 0

及其醫藥上可接党鹽。共治療抗組織胺藥物包括西替利唤 (cetirizine)鹽酸鹽，對位乙醯胺基酚，氯莫斯汀（clemastine) 反丁稀·二酸鹽’異丙嗔，氣雷他淀（l〇rati dine)，地洛替咬 (desloratidine)，迪芬海拉敏（diphenhydramine)及羧基特非那啶（fexofenadine)鹽酸鹽。共治療免疫抑制藥物包括，例妒，環肽’環佩托里（cyclopeptolide)或大環内醋藥物’例如，屬於環孢黴素種類之藥物，例如，環孢黴素A或G ;他克羅林（tacrolimus，亦稱為FK 506)，阿斯可徽素（ascomycin) 及雷帕徽素（rapamycin)與其各種已知同類物及衍生物。可使用本發明藥劑與類固醇，冷-2促效劑，或LTD4拮抗劑之組合抽L以治療，例如，C Ο P D或，特別為氣喘病。可使用本發_明藥劑與抗膽素激導劑或抗蕈毒鹼劑，PDE4抑制劑，多匕胺受體促效劑或LTB4拮抗劑之組合物以治奋，例如，氣喘病或，特別為COPD。可使用本發明藥劑及免疫抑制藥物以治療任何需要如上述免疫抑制治療之疾 -24- 1320784 (20) 海辱桐病或病症。本發明藥劑之其它有用共治療組合物包括具有PDE3抑制劑[例如，此等在WO 00/66123中所揭示之抑劑，例如，雷比辛諾（revizinone)，西-拉斯達米德（ci-lostamide)，愛密匹月宗（amipizone)，西誇登（siguazodan)，卡巴熱佘（carbazeran)

，比莫登（bemoradan)，莫達匹腙（motapizone)及，特別為米尼諾（milrinone)，依据西莫（enoximone)及匹莫彭登 (pimopendan)]之組合物，其尤其可用以治療血管及/或支氣管之急性或慢性阻塞及/或急性或慢性發炎之病症，例如 ’阻塞性支氣管炎，支氣管性氣喘病或COPD。根據前述，本發明亦提供一種治療經由PDE4媒介之疾病之方法，其包括對需要治療之患者（特別為人類患者）投予有效量之如上述通式I化合物或其醫藥上可接受鹽。本發明另一方面係提供如上述之通式I化合物或其醫藥上可接受鹽以製備用以治療經由PDE4媒介之疾病之藥物。

根據前述’本發明亦提供一種治療炎症（特別為阻塞性或發炎性氣管病）之方法，其包括對需要治療之患者（特別為人類患者）投予有效量之如上述通式I化合物或其醫藥上可接受鹽。本發明另一方面係提供如上述之通式I化人物或其醫I上可接受鹽以製備用以治療炎症（特別為阻塞性或發炎j·生氣管病）之藥物。 _ 可藉由任何適合方法投予本發明該藥劑，例如，〇服-，例如，呈錠劑或膠囊型式；非經腸的結藥，例如，靜脈内法射；局部性塗敷至皮膚，例如，用以治療牛皮癖；鼻内 -25- 1320784 (21) 一二—-J· ** ·_..，ιΙ 投藥，例如，用以治療鼻炎；或藉由吸入法投藥，特別用以治療阻塞性或發炎性氣管病。本發明另一面亦提供一種藥物組合物，其含呈游離態型式或呈其醫藥上可接受鹽之型式之通式I化合物作為活性成份，且其可視需要併用醫藥上可接受稀釋劑或賦形劑。可使用習用稀釋劑或賦形劑及蓋儉（galenic)技藝中已知

之方法製備此種組合物。因此，口服劑型可包括錠劑，膠囊及受控釋放之調配物，例如，包膠或基質溶解調配物，滲透系統調配物或離子交換樹脂調配物。局部用藥之調配物可以呈下述型式：乳膏，油膏，凝膠或經皮傳遞系統 (例如，貼劑）。吸入用藥之組合物可包含氣溶膠或其它可霧化調配物或乾粉末調配物。

當該組合物含氣溶膠調配物時，其較佳含，例如，氫-氟-烷烴（HFA)推進劑，例如，HFA 134a或HFA 227或這些化合物之混合物；且其尚可含一或多種本技藝已知之助溶劑，例如，乙醇（多至2 0重量％);及/或一或多種表面活化劑，例如，油酸或三油酸山梨糖醇酐酯；及/或一或多種膨脹劑，例如，乳糖。當該組合物含乾粉末調配物時，其較佳含，例如，具所要顆粒九小分佈之通式I化合物（其顆粒直徑高至1 〇微米）（其可裨需要併用稀釋劑或載劑）及有助於防止由於水份導致產物特性變質之化合物。 _ 當該組合物已霧化之調配物時，其較佳含，例如，通式I化合物（其已溶解或懸浮在含水之媒劑内），助溶劑（例 -26- 1320784 (22) 如，乙醇或丙二醇）及安定劑（其可以是表面活化劑）。本發明亦包含（A)呈游離態型式之如上述通式I化合物，或呈可吸入型式之其醫藥上可接受鹽或媒合物型式；（B) 含呈可吸入型式之此種化合物及呈可吸入型式之醫藥上可接受媒劑型詩之可吸入藥物；（C)含呈可吸入型式之此種化合物及吸入用裝置之醫藥產物；及（D)含呈可吸入型式之此種化合物之吸入用裝置。實踐本發明所使用之劑量當然根據，例如，欲治療之特定病症，所要療效及用藥方法而異。通常，口服用之適合曰常劑量約0.5至200毫克，而吸入用藥之適合日常劑量約 0.1至1 0毫克。本發明可藉由下述實例說明。各該實例中所使用之6-胺基-8-溴-1，7-葚啶之製法如WO 98/18796所述。實例1: 4_[8-(3-氰基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己烷羧哮乙酯 6-胺基- 8-(3-氰基苯基）-1.7-茬啶添加6-胺基-8 -溴-1，7-莕啶（4.007克），三苯基膦（0.37克）及3 -氰基苯基二羥基硼烷（3.23克）至四氫呋喃（THF)(8 0毫升）及2當量濃度碳酸鈉（3 4毫升，水性）之混合物内。於氬氣下使該混^合物脫氣3次，然後添加雙（二亞苄丙酮）鈀（0) (0.4克），_並於氬氣下再使該混合物脫氣3次。於80°C在氬氣下使該混合物加熱1 6小時，然後冷卻並過濾。使該麁合物經醋酸乙酯稀釋，並先後經2當量濃度氫氧化鈉及鹽水洗蘇。在较酸納上乾燥後，蒸發該有機層，並使其 -27- 1320784 (23) 發曰IS确讀n 懸浮在瞇中。如此獲得之該固體沉殺物即為該標題化合物’將其濾出。·溶點182-184 °c ° HRMS[M+H]+實測值= 247.1。

_6 -三學，τ $蹲赫某-8 - (3 -氰基笨基」-1 1 7 -夺症.:.i^·合物A

於〇°c在氬氣下添加三氟甲烷磺酸（11毫升）至6-胺基 •8-(3-氰基苯基l·1，7-茶咬（4.058克）之二甲基甲酶胺（DMF) (22毫升）溶液内。於〇°C下攪拌該混合物’費時1 0分鐘，然後緩慢添加亞硝酸納（2.2 6克）。移除該冷卻浴，並於室溫下攪拌該混合物，費時3分鐘。使所形成混合物經醋酸乙酯稀釋，並經水’ 2莫耳濃度Na0H洗條’最後再經水洗蘇。使該有機層在硫酸納上乾燥’然後經真空濃縮’並藉由柱式層析法純化，經10 : 0.5甲苯：丙酮溶析，產生該標題化合物。熔點 102-104°C。MS(m/e) = 380.1。 k碘-瑗？.忮斿醴乙酯-化合物B 添加三苯基膦（1_82克，6.96毫莫耳），咪唑（473毫克，6.96 毫莫耳），及碘（1.79克，7.08毫莫耳）至4-羥基-環己烷羧酸乙酯（1.0克，5.80毫莫耳）之1:2(：112(：12/〇(：14(52毫升）冷（〇 °C )攪掉溶液内。使該反應溫熱至室溫並攪拌一夜。藉由添加飽和硫代硫酸鈉（約5 〇毫升）中止該反應，並攪拌直到孩溶液變（透明為止。分離各該層，並以CH2C12(3 X 30毫升）萃取該_水性層。以硫代硫酸鈉（3 〇毫升），鹽水（3 〇毫升·) 洗條該化合有機相’經無水MgS〇4乾燥，過濾並於減壓卞蒸發，得到一種油性固體。藉由乾式驟層分析法（使用反6似1£6115-4〇級矽石，經3%醋酸乙酯/異己烷溶析）純化’ 1320784 (24) 奁日月调賴得到如透明無色油之該標題化合物。 4-「8-(3-氰基-笨基）-1.7-苯啶-6-基1-環己烷羟酸乙酯

將活性鋅粉（742毫克，11.13毫莫耳），THF( 1.80毫升）及 1 , 2 -二溴甲烷（2 5微升，0.284毫莫耳）裝入燒瓶内。使該懸浮液加熱至回流，費時3分鐘，然後使其冷卻，接著添加三甲基甲矽烷基氣（29微升，0.227毫莫耳）。攪拌該混合物，費時15分鐘。然後添加化合物B( 1.60克，5.67毫莫耳），並於3 5 °C下攪拌該混合物，費時1.5小時。將Pd(二亞芊基丙酮）2(101毫克，0.1 76毫莫耳），1，厂-雙（二苯基-膦基）二茂鐵（98毫克，0.176毫莫耳），N -甲基吡咯啶酮（NMP)(3毫升）；THF( 1毫升），四丁基碘化銨（2_79克，7_56毫莫耳）及化合物A( 956毫克，2.52毫莫耳）裝入第二燒瓶内，並於35 °C下將該内容物加入該第一燒瓶内。攪拌該反應，費時2 小時，然後經由添加水（1 5毫升）並攪拌1 0分鐘中止該反應。接著添加醋酸乙酯（4 0毫升），並攪拌5分鐘。分離該層，並以5 %擰檬酸（2 5毫升），水（2 X 2 5毫升），及鹽水（4 0毫升）洗滌該有機層，經無水MgS04乾燥，過濾並蒸發至褐色黏性油。可藉由乾式驟層分析法（使用1 5 - 4 0級Keiselgel石夕石，經3 0 %醋酸乙酯/異己烷溶析）進行純化，產生如橘色樹膠之該標^題化合物。MH+ 386.0。實例2 : 4:[8-(3-氰基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸添加氫氧化鋰（6.5毫克，0.1 55毫莫耳）之水（160微升）渣液至4-[8-(3 -氰基-苯基）-[1，7]莕啶-6 -基]-環己烷羧酸乙酯（60毫克，0.155毫莫耳）之ΝΜΡ(0.16毫升）溶液内。一旦 -29- 1320784 (25) 完成添加時，使該反應經水稀釋並經醋酸乙酯（5毫升）洗滌。使該水性層經5 %檸檬酸酸化，並在醋酸乙酯内萃取該產物。使該有機層在鹽水（10毫升）及無水MgS04上乾燥，過濾並蒸發。藉由驟層分析法（使用Keiselgel 40-60級矽石，並經1.5% CH3OH : 0.5% CH3COOH :二氯甲烷溶析）進行純化，得到該標題化合物。MH+ 357.0。熔點179.8-180.3 t 。實例3 : 4-[8-(3-氰基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸钾鹽使4-[8-(3-氰基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸（24 毫克，0.067毫莫耳）溶解在甲醇（約2毫升）内，並添加無水 K2C03(4_6毫克，0.035毫莫耳）。使該懸浮液經超音波處理 1 5分鐘，或直到該1<：2(：03溶解為止。蒸發該甲醇，接著使用醋酸乙酯及二乙醚濕磨該所形成鹽，繼而進行乾燥，$ 得到該標題化合物。MH+ 357.0(母酸）。熔點>250°C。實例4 : 4 - [ 8 - ( 3 -胺甲醯基-苯基）-[1，7 ]莕啶-6 -基]-環己烷羧酸添加氫氧化鈉（4莫耳濃度，0.5毫升）至4-[8-(3-氰基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸乙酯（65毫克，0.168毫莫耳）之 NMP/_CH3OH/H2O(0.50 毫升，8 : 1 ： 1)溶液内，並攪拌該溶液；-夜。使該溶液經水性5 %檸檬酸酸化，並在醋酸乙§旨（3义10毫升）内進行萃取。使該有機層在鹽水，無水MgS04上乾燥，過濾並於減壓下蒸發，產生一種黃色樹膠。藉由質譜測定法引導的製備HPLC(管柱：Xterra ms c8 5 -30- 1320784 (26) —-- ·--.二―—_ 微米1 9 X 5 0毫米）進行純化，得到該標題化合物。MH+ APCI 376.0 » 實例5: 3-[6-(4-羧基-環己基）-[1，7]莕啶-8-基]-苯甲酸以類似實例4之方法製備，藉由質譜測定法引導的製備 HPLC(管柱：Xterra ms c8 5微米1 9 X 50毫米）進行純化，得到該標題化合物。MH+ APCI 377.1。實例6: 4-[8-(5 -氟-2-甲氧基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸乙酯以類似實例1之方法自三氟甲烷磺酸8 - ( 5 -氟-2 -甲氧基-苯基）-[1，7 ]萘啶-6 -基酯（作為該起始物質）製成該標題化合物。MH+ APCI 409.0。實例7: 4-[8-(5 -氟-2-甲氧基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸以類似實例2之方法自該實例6之產物製備該產物，使多產物經由質譜測定法引導的HPLC(管柱：Xterra ms c8 5微米 1 9 X 5 0毫米）純化，得到如黃色樹膠之該標題化合物。MH+ 381_1 。實例8: 4-[8-(5 -氟-2-甲氧基-苯基）-[1，7]茬啶-6-基]-環己烷羧酸鈉鹽使用無也Na2C03以類似實例3之方法自該實例7之產物製備該標題化合物。MH+ 3 8 1.1 (已發現之母酸）。：實例9至1 9 _

藉由類似上述適當的實例之程序，並使用適合的起始物質，獲得式I化合物，其在表I中與質譜測定法的資料（M S 1320784 香ΐ藤補¥] .—---- :i---i (27) :APCI MH+) —起經確認。除了實例1 1以該鈉鹽型式經離析不同外，各該化合物係呈游離態型式獲得。

表I 實例號數 R' R2 MS 9 A 368.6 10 0L0CHi 362.9 11 & χτ。人 388.184 12 0k 350.6 13 0LC1 XT1" 367.0 14 χ/〇Η 417.65 15 - 379.05

-32- 1320784 (28)

發胡説巧續頁 • .‘ . ' ‘ 二二!- I 16 0 χ/〇Η 395.87 17 0k„, χ/0Η 347.06 18 V F 、丨 386.8 19 〇~~f 灯。人 407.16 20 灯。丄 377.12 21 ό XX。人 381.16 22 ό X^0H 333.71

實例1 0 :心[8 - ( 3 -甲氧基-苯基）-[1，7 ]莕啶-6 -基]-環己烷羧酸添加氫氧化鉀（2莫耳濃度，0_9毫升）至4-[8-(3 -甲氧基- •33- 1320784 (29) 苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸乙酯（230毫克，0.6毫莫耳）之THF/乙醇（6毫升：2毫升）溶液内，並於80°C下加熱3 小時。然後以醋酸乙酯（120毫升）稀釋該溶液，並經水萃取。使用1莫耳濃度HC1使該水性層之pH達到4，得到一種白色沉澱物，使其在二氣甲烷（DCM)中經萃取。以水洗滌該DCM層，然後在硫酸鎂上乾燥，過濾並蒸發，產生該所要產物。熔點 209-2 1 2 °C。MS (AP + ) 362.9。 4-Γ8-Π-甲氣基-笨基）-「1.71:啶-6 -基1-環己烷韙酸乙酯以類似製備化合物4 - [ 8 - ( 3 -氰基-苯基）-[1，7 ]莕啶-6 -基]-環己烷羧酸乙酯之方法，自三氟甲烷磺酸8 - (3 -甲氧基 -苯基）-[1,7 ]苯啶-6 -基酯製備本化合物。藉由層析法進行純化，繼而經醚濕磨，得到一種白色固體。MS (AP+) 391.0。三氟甲烷磺酸-8-(3 -甲氣基-笨基）-「1.71苯啶-6-基酯以類似製備化合物A之方法製備本化合物。MS (TOF ES + ) 384.97 0 實例11: {4-[8-(3 -氰基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己氧基}- 酷酸钟添加碳酸鉀（10.1毫克，0.074毫莫耳）之水（1毫升）溶液至 {4-[8-(3-氰基-苯基）-[1,7]莕啶-6-基]-環己氧基}-醋酸（59 毫克，0.1 5-產莫耳）之甲醇（6毫升）溶液内。於室溫下攪拌該反應混舍物，費時3 0分鐘，過滤並濃縮。自水（X 3 )凍乾該產物，然後於4 0 °C下利用真空乾燥，費時1 8小時。Ϊ] CH2C12/醚進行再結晶作用，得到該產物。熔點148-150°C分解）。MS(ES + )[M + H]+ 388.1 635。 1320784 (30) .-- ；-- ·- . -¾ {4-「8-η-氰基-笨某）-Π.71^啶-6-基1-環己氣基丨-醋酸於0°C下添加三氟醋酸（TFA)(2毫升）至{4-[8-(3-氰基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己氧基}-醋酸第三-丁酯（182毫克，0.41毫莫耳）之CH2C12(2毫升）溶液内。於室溫下攪拌該溶液，費時1小時，濃縮，並經甲苯（x3)共沸。在矽膠上藉由層析法（經7%甲醇之CH2C12溶析）純化，得到該產物。MS (ES + )[M + H]+ 388.04。 {4-「8-(3-氰基-苯基）-「1,71苯啶-6-基卜環己氣基卜醋酸第三-丁酯添加1,2 -二溴乙烷（1 2微升）至鋅粉（589毫克，9.0毫莫耳）之四氫呋喃（THF)(0.9毫升）漿體内。於回流下使該混合物加熱3分鐘，然後使其冷卻至室溫。添加三甲基甲矽烷基氣（TMSC1)( 1 5微升），並於室溫下攪拌該混合物，費時30 分鐘。藉由注射器添加（4 -碘-環己氧基）-醋酸第三-丁酉旨 (順式：反式=約1 : 1 )(680毫克，2_0毫莫耳）之THF(1毫升），然後於4 0 °C下，使該混合物加熱2小時。添加Bu4NI (亦即，四丁基碘化銨）（1.1克，3.0毫莫耳），Pd(dba)2(亦即，二亞芊丙酮鈀）（40毫克，0.07毫莫耳），dppf(亦即，1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵）（39毫克，0.07毫莫耳）及化合物A(372毫克，1.0毫莫耳）之THF(2毫升）/NMP(2毫升）溶液，並於40 °C下使該j昆合物加熱1 8小時，然後使其冷卻至室溫。以醋酸乙酯稀釋該混合物，應使其在赛力特矽藻土（Celite) 上過濾。以飽和水性NH4C1 ( X 1) 1 0 %水性檸檬酸（X 1)，水（X 1) 及鹽水（X 1)洗滌該濾出物，在MgS04上乾燥，過濾並濃縮。 •35· (31)

發明袢明壤頁 1 在石夕化，膠上經由層析法（以3 〇〇/。醋酸乙酯之異己烷溶析）純于到該反式產物。MS (ES+)[M + H]+ 444.10。 )-醋酸第三-丁酯於〇C下添加三苯基膦（丨.18克，4.49毫莫耳），咪唑（0.31 > 4 4 Ο — ·49毫莫耳）及碘（1·14克，4·49毫莫耳）至（4-羥基-環己敦基1 '±'卜酷酸第三-丁酯（順式：反式=約1 : 1)(0.86克，3.74 &耳）之CH2C12(10毫升）/CCl4(2 0毫升）混合物溶液内。移除参'

A今郜浴，並於室溫下攪拌該反應混合物，費時丨8小時。、•尺_L 、、知飽和水性Na2S203( 1 0毫升），並攪拌該混合物，眚時1气八刀鐘。分離各該層，並以CH2C12(x3)再萃取該水性層 X鹽水（xl)洗務該化合有機萃取物，在Na2S〇4上乾燥，過擴、％、亚濃縮。在矽膠上經由層析法（以5 %醋酸乙酯之異己少冗 5女 4r- +折）純化，得到該產物。 Λ例12 : 4_[8_(3_氟苯基莕啶-6_基-環己烷羧酸添加氫氧化鋰（1莫耳濃度（aq)，24.3毫升，24.3毫莫耳）至4-[8·(3-氟苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸乙酯（4 6〇克’ 12,14毫莫耳）之THF/甲醇（40毫升：20毫升）溶液内，並於室溫下攪拌一夜。經由蒸發移除該有機溶劑，然後以水稀釋該水性殘留物，並經1莫耳濃度ΚΟΗ鹼化至ρΗ 9 然後以醋醆__乙g旨（3 X)洗蘇該水性層。使該水性層經1莫耳濃度HC1 S良化至pH 4，得到一種白色沉澱物，使其在醋竣乙酯内經萃取。然後使該醋酸乙酯層在硫酸鈉上乾燥，g 滤並濃縮，得到如黃色發泡體之所要產物。進一步經1莫耳濃度HC1濕磨處理得到如淺黃色粉末之該產物（2.153克） -36- 1320784 (32) 。MS (AP + ) 350.6。 4-「8-η -氟笨基）-「1.71苯啶-6-基-環己烷羟酸乙酯以類似製備化合物4-[8-(3-氰基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基-環己烷羧酸乙酯之方法自三氟甲烷磺酸8-(3 -氟苯基 )-[1，7]莕啶-6-基酯製備本化合物。藉由層析法純化，繼而經醚濕磨，得到一種白色固體。MS (AP+) 378.98。三氣甲烷磺酸8 - ( 3 -氟笨基）-「1.7 1苯啶-6 -基酯以類似製備化合物A之方法製備本化合物。MS (TOF ES + ) 372.87 ° 實例14:4-[8-(3-三氟甲氧基苯基）-[1，7]莕啶-6-基-環己烷羧酸添加氫氧化鉀（2莫耳濃度（aq)，2.5毫升）至4-[8-(3-三氟甲氧基苯基）-[1，7]莕啶-6-基-環己烷羧酸乙酯（250毫克， 0.56毫莫耳）之乙醇（10毫升）溶液内，並於45°C下攪拌1 <J、時。以水稀釋該反應混合物，並使其約濃HC1酸化至pH 3。攪拌該混合物，費時2小時，然後過濾，並以水洗滌該濾併，得到如白色粉末之該產物（218毫克）。MS (AP+) 417.65。 4 -『8-(3-三氣甲氩基笨基「1.71莫啶-6-基-環己烷羟酸乙 |§_ 以類似製^希化合物4-[8-(3 -氰基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基-環己烷羧_酸乙酯之方法自三氟甲烷磺酸8-(3-氟甲氧基萃基）-[1，7]苯啶-6-基酯製備本化合物。藉由層析法純化二繼而經醚濕磨，得到一種白色固體。MS (AP + ) 445。三氣甲烷磺酸8 -〔3 -氣笨某）-「1 . 7 1笨啶-6 -基酯 1320784 (33) 發明說明 _· i. '-·： T. 以類似製備化合物A之方法製備本化合物。MS (TOF ES+) 438.3。實例15 : 4-[ 8-(3-甲基烷硫基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己燒幾酸於氬氣下，添加氫氧化鋰（168毫克，1.76毫莫耳）之水（1.7 毫升）至4-[8-(3-甲基烷硫基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸乙酯（650毫克，1.6毫莫耳）之THF( 3.2毫升）溶液内。添加甲醇以維持溶液（4毫升）並於室溫下攪拌該混合物，費時5小時。使該混合物蒸發至乾燥，然後分溶在醋酸乙酯與水之間。使該水性層酸化至pH 2，然後經醋酸乙酯萃取，並在硫酸鎂上乾燥。經蒸發，得到一種綠色樹膠，使其先後自甲醇及DCM/二乙醚再蒸發，得到一種黃色/綠色發泡體。使該發泡體先後經3 : 1己烷：二乙醚，2 : 1己烷 :二乙醚，醋酸乙酯/己烷/醚混合物，及5: 1二乙醚：$ 醇濕磨處理，得到一種略帶灰的白色固體。然後使其自乙醇再晶化，產生該標題化合物。熔點177.6-178.2 °C，MS (AP+) 379.05 。 4-「8-〔3 -甲基某-苽基）-「1.71萁啶-6-基1-環己烷斿酸乙酯以類似製備4 - [ 8 - ( 3 -氰基-苯基）-[1，7 ]莕啶-6 -基]-環己烷羧酸乙I之方法自該類似物起始物質製成本化合物。 MS (ΑΡ + ) 4_07_2。：實例1 6 :心[8 - ( 3 -甲烷亞磺醯基-苯基）-[1，7 ]莕啶-6 -基]-备己烷羧酸使4 - [ 8 - ( 3 -甲基烷硫基-苯基）-[1，7 ]莕啶-6 -基]-環己烷 -38- 1320784 (34) 丨颗1¾賴羧酸（30毫克，0.079毫莫耳）之THF( 1.4毫升）溶液在鹽/冰浴中冷卻，並添加歐克森（Oxone)(14.5毫克，0.024毫莫耳）之水（0.5毫升）。1 5分鐘後，使該反應混合物溫熱至室溫，再經3 0分鐘後，添加更多歐克森（14.5毫克）。以醋酸乙酯 /水稀釋該混合物，並以酷酸乙醋萃取該水性層。以鹽水洗務該化合有機層，然後在硫酸鎂上乾燥。進行過滤，繼而蒸發，產生一種由標題化合物及4-[8-(3 -甲基磺醯基-笨基）-[1,7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸組成之發泡體。MS (AP+) 395.87 ° 實例 9 ， 13， 17， 18， 22 以類似實例1 0之程序製備這些實例之化合物，且可以經離析呈該游離態酸或鹽（例如，該鉀鹽）型式。實例 1 9，2 0，2 1 以類似實例1 1之程序製備這些實例之化合物，且可以攀離析呈該游離態酸或鹽（例如，該鉀鹽）型式。 -39-

Claims

1320784 第091132476號專利申請案

專利範圍替換本(95年9月）拾、申請專利範圍 1. 一種呈游離態或鹽型式之通式I化合物

其中：冬基 ·南基 1 - C 8 -燒基硫 1 - C 8 ·鹵燒乳原子的雜環 _ C 8 -壤坑基。之苯基：鹵 C^-Cc烷基 C 1 C 4 -南院環原子的雜 C3~Cg-^. ^ R1為苯基或經1或2個選自下列之基取代之、氰基、羧基、胺基羰基、Ci-Cg-烷基、C 基、-SpCO-Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-烷氧基、C 基及與含有1或2個氧原子之具有5或6個環稠合之苯基； R2為經羧基或C^-Cr烷氧基羰基取代之C3- 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1為苯基或經1或2個選自下列之基取代基、氰基、羧基、胺基羰基、Ci-CV烷基、硫基、-ShOhC^-Cc烷基、CrCc烷氧基、氧基及與含有1或2個氧原子之具有5或6個環稠合之苯基；且 R2為經羧基或C^-Cf烷氧基羰基取代之基0 3.根據申請專.利範圍第1項之化合物，其係為4-[8-(3-氰基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸乙酯，4-[8-(3- 1320784

氰基-苯基）-[1，7]萘啶-6-基]-環己烷羧酸，4-[8-(3-氰基 -苯基）-[1,7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸鉀鹽，4-[8-(3-胺甲醯基·苯基）-[1,7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸，3-[6-(4-羧基 -環己基）-[1,7]苯啶-8-基]-苯甲酸，4-[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-[1，7]苯啶-6-基]-環己烷羧酸乙酯，4-[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-[1，7]莕啶-6-基]-環己烷羧酸，或 4-[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-[1，7]荅啶-6-基]-環己烷羧酸納鹽。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2如下表中所列示：

實例 R1 Ri 9 A 10 11 12 13 ό., -2- 1320784 14 15 0k。， 16 ^Xs/CH» I XT1" 17 0k, XT1- 18 F 19 Φ> 0—J j〇T。人 20 XT人 -3- 1320784

21 • 灯。人 22 0

5 . —種具有PDE4抑制活性之醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，且其可視需要併用醫藥上可接受稀釋劑或媒劑。 6. —種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物用以製備治療藉由PDE4媒介之病症之藥物之用途》 7. —種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物用以製備可向下調節或抑制THF - α釋放之藥物之用途。.. 8. —種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物用以製備治療發炎性疾病之藥物之用途。

9. 一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物用以製備治療阻塞性或發炎性氣道疾病之藥物之用途。 10. —種製備呈游離態或鹽型式之式I化合物之方法，其包括 (i) (A) 使視需要呈經保護型式之通式II化合物

R1 其中R1如申請專利範圍第1項所定義，且L為脫離原 -4-

1320784 子或脫離基團，與視需要呈經保護型式之通式III化合物反應， X-R2 III 其中R2如申請專利範圍第1項所定義，且X為脫離原子或脫離基，其可以與通式II中之L反應以在R2 與該指定莕啶環之間形成一個直鍵，若必要，繼而進行脫除保護作用； (B) 使通式I化合物（其中R2為經由Ci-Cp烷氧基羰基經取代之環烷基）反應，將該烷氧基羰基轉化成羧基； (C) 就該式I化合物（其中R2為經羧基-Ci-CV烷氧基取代之環脂肪族基）之製備而言，必需水解式I化合物，其中R2為經Ci-Cs-烷氧基羰基-CrCV烷氧基取代之環脂肪族基；或 (D) 就該式I化合物（其中R1為經- SO-CrCs-烷基取代之苯基）之製備而言，必需氧化式I化合物，其中 R1為經C i - C 8 -烷基硫取代之苯基；並 Cii)回收該呈游離態或鹽型式之產物。